2002 m.
1
“Sveikatos mokslai” Nr.6
ISSN 1392-6373
SVEIKATOS
2002’6
MOKSLAI
HEALTH SCIENCES
Visuomenës
sveikata
Medicina
Slauga
Public
Health
Medicine
Nursing
Vilnius, 2002
2
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
INKSTØ PAÞEIDIMO MECHANIZMAI
SERGANT GLOMERULOPATIJOMIS
J.MASALSKIENË
Kauno medicinos universiteto Vaikø ligø klinika
Raktaþodþiai: glomerulonefritas, patogenezë, imuninë sistema.
Santrauka
Glomerulonefritas yra daþniausia lëtinio inkstø funkcijos nepakankamumo prieþastis, todël
pastaraisiais metais pradëta tyrinëti làsteliniø
ir molekuliniø pokyèiø reikðmë inkstø paþeidimui. Vis daugëja moksliniø darbø, árodanèiø,
kad glomerulonefrito gydymo perspektyvos susijusios su tam tikrø jo patogenezës grandþiø
slopinimu (komplemento sistemos, leukocitø adhezijos, molekuliø, oksidantø, proteaziø, citokinø, aktyvintø T làsteliø). Taigi naujas glomerulø ligø patogenezës suvokimas ateityje leis
jas specifiðkiau ir efektyviau gydyti.
ÁVADAS
Klinikiniai, imunopatologiniai ir eksperimentiniai
tyrimai árodë, kad visø formø þmogaus glomerulonefrito atsiradimas yra imuninio glomerulø paþeidimo
rezultatas [1, 2]. Ðis teiginys patvirtintas tiriant inkstø
biopsijos preparatus, kuriuose rasta imunoglobulinø,
komplemento sistemos baltymø, limfohemopoezinës
sistemos làsteliø ir imuniniø kompleksø [3].
Glomerulonefrito sukëlëjai daþnai yra neþinomi,
iðskyrus postreptokokiná glomerulonefrità, kurá sukelia β hemolizinis streptokokas, ar krioglobulineminá
membranoproliferaciná glomerulonefrità, kurio atsiradimo prieþastis yra hepatito C virusas. Taigi tikëtina, kad dauguma etiologiniø veiksniø (infekcija, vaistai, toksinës medþiagos) sukelia panaðius imuninius
pokyèius glomeruluose, todël glomerulonefrito atsiradimo bûdai gali bûti bendri [1].
Imunopatogeneziniai inkstø glomerulø paþeidimo
mechanizmai skirstomi á pirminius (humoralinës ir làstelinës imuninës sistemos faktoriai) ir antrinius (uþdegimo mediatoriai ir limfohemopoezinës làstelës) [4].
Pirminiai glomerulonefrito iðsivystymo mechanizmai suprantami kaip faktoriai, pradedantys glomeru-
lø paþeidimà. Vien tik ðie faktoriai retai sukelia ilgalaiká ir þenklø glomerulø paþeidimà. Paskutiná ðimtmetá árodyta humoralinës imuninës sistemos, kuriai
priklauso aktyvinti B limfocitai ir antikûnai, reikðmë
glomerulonefrito iðsivystymui [3, 4]. Làstelinës imuninës sistemos, kuriai priskiriami aktyvinti T limfocitai, reikðmë glomerulø paþeidimui pradëta nagrinëti
tik pastaraisiais metais, todël jos vaidmuo nëra visai
iðtirtas. Taigi imuninis glomerulø paþeidimas ávyksta
sàveikaujant làstelinës ir humoralinës imuniniø sistemø aktyvintiems elementams [2]. Vykstant ðiai sàveikai aktyvinamos inkstø glomerulø làstelës ir iðskiriami uþdegimo mediatoriai (citokinai, làsteliø augimo faktoriai, reaktyvieji deguonies metabolitai, bioaktyvûs lipidai ir kt.) [1, 4].
Antrinius glomerulonefrito iðsivystymo mechanizmus sudaro limfohemopoezinës làstelës ir uþdegimo
mediatoriø kaskados. Jie sustiprina pirminiø glomerulø paþeidimo mechanizmø poveiká [3, 4], didina
proteinurijà ir maþina glomerulø filtracijos greitá [1].
Be to, antriniai uþdegimo mediatoriai þaloja glomerulø struktûrà, sukelia jø nekrozæ, trombozæ, sklerozæ ir pusmënuliø susidarymà [1].
Antriniai glomerulonefrito iðsivystymo mechanizmai skirstomi á pagrindinius ir nepagrindinius.
Pagrindiniai:
l limfohemopoezinës làstelës – polimorfonukleariniai leukocitai (PMNL), monocitai, trombocitai;
l aktyvinti komplemento sistemos komponentai.
Nepagrindiniai:
l limfohemopoeziniø ar paties glomerulo làsteliø produktai - citokinai ir làsteliø augimo faktoriai
(IL 1, IL 6, IL 8, TNFα, TGFβ ir kt.);
l reaktyvaus deguonies metabolitai (H2O2 ir kt.);
l bioaktyvûs lipidai (trombocitus aktyvuojantis
faktorius (PAF), eikosanoidai);
l proteazës;
l vazoaktyvios medþiagos (endotelinas1 ir azoto monoksidas (NO)) [3, 4, 5, 6].
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
Humoralinës imuninës sistemos sukeltas glomerulø paþeidimas
Antikûnø (AT) sukeltas glomerulø paþeidimas yra
B limfocitø imuninio atsako á antigenà (AG) rezultatas. Humoralinës imuninës sistemos poveikis glomerulams pasireiðkia dviem pagrindiniais mechanizmais:
1. Antikûnø (AT) sàveika su antigenu (AG) vyksta paèiame glomerule (su imuniniø kompleksø formavimusi ar be jo) dalyvaujant komplementui. Klasiðkas to pavyzdys yra AT glomerulø bazinei membranai (GBM) formavimasis.
2. AT sàveika su AG vyksta kraujotakoje, formuojasi imuniniai kompleksai, kurie patenka á inkstus,
þaloja tiek patá glomerulà, tiek (arba) jo kanalëlius.
Toks glomerulonefritas vadinamas imunokompleksiniu [3, 4, 6].
B limfocitams aktyvinti reikalingi T limfocitai helperiai, kurie atpaþásta AG dalyvaujant þmogaus HLA
sistemai. Ðis teiginys leidþia manyti, kad rizika iðsivystyti imuniniam glomerulø paþeidimui yra paveldima ir susijusi su þmogaus HLA sistema [4].
Antikûnai, kurie sukelia imuniniø kompleksø formavimàsi paèiuose glomeruluose (in situ), gali susidaryti ávairioms inksto glomerulo struktûroms.
1. Glomerulø bazinë membrana (GBM). AT daþniausiai formuojasi heteropolisacharidiniam GBM
kompleksui, daþniausiai IV tipo kolageno molekulëms,
sukeldami anti-GBM nefrità [1]. Anti-GBM antikûnø
randama sergant ir kitomis glomerulonefrito formomis. Postreptokokinio glomerulonefrito metu gali atsirasti cirkuliuojanèiø antikûnø IV tipo kolageno molekulëms, lamininui, heparino sulfato proteoglikanui.
Be to, streptokoko M proteinas turi panaðià amino rûgðèiø sudëtá kaip ir þmogaus GBM, o tai didina galimybæ formuotis AT prieð GBM streptokokinës infekcijos
metu [3, 4]. Antikûnai glomerulø bazinæ membranà
pasiekia per endotelio làsteliø tarpus ir, jungdamiesi
prie jos, paþeidþia GBM struktûrà ir funkcijà. Taèiau
kad glomerulø struktûros bûtø paþeidþiamos visiðkai
reikia antriniø mediatoriø. Anti-GBM antikûnai aktyvina komplemento C5a ir C3b komponentus, kurie chemotaksio bûdu pritraukia polimorfonuklearinius leukocitus (PMNL), ávyksta glomerulø infiltracija ir prasideda ankstyva uþdegimo fazë (ryðkiausia po 60 min.,
maþëjanti po 24 val.). Árodyta, kad ðioje uþdegimo
fazëje dalyvauja membranas atakuojantis kompleksas (C5b-9), priklausantis komplemento sistemai. Eksperimentinio anti-GBM glomerulonefrito, sukelto heterologinio antiserumo, metu nustatyta, kad antra glomerulø paþeidimo fazë ávyksta po 5-7 dienø, kai for-
3
muojasi antikûnai imunizuoto gyvûno heterologiniams
AT, kurie ðiuo metu yra kaip AG, iðsidëstæ iðilgai GBM
[3, 4, 5, 6].
2. Mezangiumo matricos komponentai. Mezangiumo matrica pasiþymi panaðia antigenine struktûra
kaip ir GBM, taèiau ji labiau apsaugota nuo nefrotoksiniø AT poveikio, nes AT pirmiausia jungiasi prie GBM
[3, 4].
3. Glomerulø epitelio, mezangiumo ir endotelio
làstelës. Ðiø làsteliø imuninis paþeidimas gali vykti
in situ formuojantis imuniniams kompleksams arba
tik sutrinkant normaliai jø funkcijai, be kompleksø
formavimosi. Antikûnø poveikis glomerulo epitelinëms
làstelëms nagrinëjamas naudojant eksperimentiná Heymann nefrità [3, 4, 5, 6]. Nustatyti du pagrindiniai
nefritogeniniai AG, dalyvaujantys ðio nefrito patogenezëje – glikoproteinas “megalinas” ir receptoriams
priklausantis baltymas (RAP) [7], dël kuriø susidaro
subepiteliniai imuniniai kompleksai [3, 4, 5, 6]. AT
peptidazei IV, β1 integrinui, lamininui ir antiglikolipidiniai AT greitina komplemento aktyvinimà, kuris
yra pagrindinis mediatorius ðio nefrito patogenezëje
[4]. Antikûnø poveikis glomerulo mezangiumo làstelëms nagrinëjamas naudojant eksperimentiná anti-Thy
1 nefrità [3, 4, 5, 6]. Ðio nefrito modelyje iðskiriamos
dvi ligos fazës: mezangiumo làsteliø irimas (1-2 dienos) ir mezangiumo làsteliø proliferacija (4-14 dienø). Mezangiumo làsteliø irimas ávyksta tiesiogiai jas
veikiant AT, komplemento sistemos baltymams (C5b9), o proliferuoja á lygiøjø raumenø làsteles panaðios
mezangiumo làstelës. AT sàveika su endotelio làstelëmis nagrinëjama anti-ACE eksperimentinio nefrito
modelyje [3, 4, 5, 6].
Cirkuliuojanèiø imuniniø kompleksø poveikis inkstø
glomerulams, jø sukeltas imunokompleksinis glomerulonefritas tyrinëjamas jau beveik 65 metus. Antigenai, kurie gali sukelti þmogaus imunokompleksiná glomerulonefrità, patenka ið iðorës (svetimo serumo baltymai, vaistai, maisto antigenai, bakterijos, virusai,
parazitai, grybeliai, mikoplazma) ar yra endogeniniai (nukleino rûgðtys, auglio antigenai, branduoliniai
ne DNR antigenai, eritrocitø antigenai, inkstø kanalëliø antigenai) [3, 4, 5, 6]. Tai, kad cirkuliuojantys
imuniniai kompleksai (CIK) patenka á inkstø glomerulus, yra reikðmingi keletas faktoriø [3, 4, 5, 6]:
1. Antigeno imunogeniðkumas ir pastovi bei pakankama jo koncentracija kraujotakoje.
2. CIK dydis, antikûno-antigeno santykis juose lemia CIK pasiðalinimo ið kraujotakos greitá (greitesnis
pasiðalinimas maþina glomerulonefrito iðsivystymo ri-
4
“Sveikatos mokslai” Nr.6
zikà). Dideli CIK glomerulus pasiekia nedideliu kiekiu, nes fagocituojami mononuklearinës fagocitinës
sistemos. Maþesni CIK laisvai praeina per glomerulø
filtraciná barjerà. Nustatyta, kad daþniausiai á glomerulus patenka vidutinio dydþio imuniniai kompleksai,
kuriuose antigeno ir antikûno santykis yra 2:2.
3. Mononuklearinës fagocitinës sistemos (MFS)
aktyvumas. Eksperimentuose árodyta, kad stimuliuojant MFS ávairiais biologiniais stimuliatoriais maþëja
imuniniø kompleksø patekimas á inkstø glomerulus.
4. Imuniniø kompleksø elektrinis krûvis. CIK, kuriø sudëtyje yra katijoniniø antigenø, pasiþymi didesniu nefrotoksiðkumu nei anijoninius ar neutralius AG
turintys CIK.
5. Didelis kraujotakos greitis inkstuose ir didelis
transkapiliarinio slëgio gradientas sudaro sàlygas patekti CIK á inkstus ir paþeisti glomerulus.
6. CIK pokyèiai paèiame glomerule. Glomeruluose esantys imuniniai kompleksai dël in situ vykstanèiø reakcijø visà laikà keièiasi, didëja, tvirtëja jø
struktûra. Antra vertus, veikiant komplemento sistemai imuniniai kompleksai tirpsta ir paðalinami ið organizmo.
7. CIK susidarymo vieta. Glomerulø mezangiume susidaræ imuniniai kompleksai pirmiausiai sukelia mezangiumo làsteliø iðveðëjimà ir matricos iðsiplëtimà [1]. Kapiliaro vidiniame pavirðiuje susidaræ
imuniniai kompleksai (subendoteliniai depozitai) chemotaksio bûdu ið kraujotakos pritraukia neutrofilus ir
makrofagus, kartu sukeldami jø prilipimà prie kapiliaro sienelës ir imuniná uþdegimà [1, 8]. Prieðingai,
iðoriniame kapiliaro sienelës pavirðiuje susiformavæ
panaðios sudëties imuniniai kompleksai (subepiteliniai depozitai) uþdegimo nesukelia [1].
Taigi, kai tik nefritogeniniai imuniniai kompleksai
ásitvirtina glomeruluose, juose sukeliamas uþdegimas,
kuriame aktyviai dalyvauja antriniai uþdegimo mediatoriai ir limfohemopoezinës làstelës.
Làstelinës imuninës sistemos sukelti glomerulø paþeidimai
Glomerulø paþeidimà gali sukelti T limfocitams
priklausantys faktoriai. Skirtingai nuo B limfocitø, T
limfocitai tiesiogiai sujungti antigeno negali. Antigenas jungiasi prie antigenà sujungianèios làstelës receptoriø, atpaþástamas audiniø suderinamumo komplekso (MHC) II klasës baltymø, paverèiamas ir jungiasi prie limfocito T helperio (CD4+) receptoriø. T
helperiai proliferuoja, pasidalija á dvi pagrindines klases (Th1, Th2) ir iðskiria ávairius tirpius limfokinus,
2002 m.
kurie lemia vëlesnius imuninius glomerulø pokyèius
[3]. Th1 limfocitai iðskiria interleukinà 2 (IL 2), interferonà ã (IFN ã), naviko nekrozës faktoriø β (TNF β), o
Th2 limfocitai – IL 4, IL 5, IL 6, IL 9, IL 10 ir IL 13 [9].
Pastaruoju metu daugëja duomenø, árodanèiø, kad
pusmënulinio glomerulonefrito patogenezëje dalyvauja T làstelës. Eksperimentais su pelëmis árodyta, kad
esant nepakankamai IgM biosintezei pusmënulinis glomerulonefritas iðsivysto implantavus AG á GBM [10].
Atliekant panaðius eksperimentus su þiurkëmis nustatyta, kad glomerulø paþeidimas maþëja esant T làsteliø trûkumui ar skiriant IL 1 receptoriø antagonistus
[11].
Shaloub nuomone, þmogaus minimaliø pakitimø
nefrozinis sindromas yra limfocitø iðskiriamø tirpiø
limfokinø ar kraujagysliø pralaidumo faktoriaus sukeltas glomerulø paþeidimas [3, 4, 5, 6].
Antriniai glomerulø paþeidimo tarpininkai
Aktyvinti ir iðskirti antriniai uþdegimo mediatoriai
ir limfohemopoezinës làstelës sustiprina ir papildo pirminiø imunopatogenetiniø veiksniø pradëtà glomerulø paþeidimà.
Polimorfonukleariniai leukocitai (PMNL) yra vieni ið pagrindiniø uþdegimo làsteliø. Paprastai jie veikia kaip efektorinës làstelës, naikina opsonizuotas ir
neopsonizuotas antigenø daleles ir iðskiria reaktyviojo deguonies metabolitus, fermentus, toksinius katijoninius proteinus [6]. McColl ir Showell 1994 metais
árodë, kad PMNL nëra paprastos efektorinës làstelës
[12]. Jos dalyvauja ankstyvose uþdegimo fazëse ir iðskiria daugybæ mediatoriø (arachidono rûgðties metabolitus, trombocitø aktyvinimo faktorius, citokinus),
kurie reguliuoja uþdegimo atsakà. PMNL á uþdegimo
þidiná glomeruluose migruoja veikiami chemotaksiniø faktoriø (komplemento C3a, C5a, alfa chemokinø), o endotelio barjerà praeina ir GBM struktûrà veikia anksèiau iðvardytø iðskiriamø mediatoriø dëka.
Monocitai ir makrofagai dalyvauja daugelyje glomerulø ligø, taèiau jie ypaè svarbûs pusmënulinio ir
poinfekcinio glomerulonefrito iðsivystymo patogenezei. Ðios làstelës glomerulus pasiekia per kraujotakà,
prisijungdamos prie adhezijos molekuliø glomeruluose, taèiau galimas jø iðveðëjimas in situ [13]. Monocitai vykdo fagocitozæ, apdoroja antigenà, iðskiria citokinus, proteazes ir kitus uþdegimo mediatorius [5].
Trombocitø reikðmë glomerulonefrito atsiradimui
nëra visiðkai iðtirta. Trombocitai prie GBM prilimpa
Fc adhezijos receptoriø dëka, suaktyvëjus koaguliacinei sistemai, dël tromboksano A2 (TxA2) ir trombo-
2002 m.
5
“Sveikatos mokslai” Nr.6
citus aktyvinanèio faktoriaus (PAF) poveikio. Suaktyvinti trombocitai iðskiria biologiðkai aktyvius junginius (PAF, TxA2, trombocitø faktoriø 4, augimo faktorius ir kt.), kurie aktyvina glomeruluose komplemento sistemà, chemotaksiðkai veikia leukocitus, sukelia
vazokonstrikcijà, todël inkstuose sulëtëja plazmos tëkmës greitis, sumaþëja GFG ir natrio iðsiskyrimas [3,
4, 5].
Komplemento sistemà sudaro 21 kraujo plazmos
baltymas, làsteliø membranø receptoriai ir reguliuojantys baltymai. Komplemento kaskada skirstoma á
tris pagrindinius funkcinius vienetus: klasikiná ir alternatyviná aktyvinimo bûdus bei bendrà galutiná, formuojantis membranas atakuojanèiam kompleksui
C5b-9 (1 pav.). Ið pradþiø aktyvinamas C1, paskui C4,
C2, C3 ir likusieji komponentai, jiems jungiantis prie
imunoglobulinø (IgG1, IgG2, IgG3 ar IgM) Fc fragmento. Tai – klasikinis komplemento sistemos aktyvinimo bûdas. Alternatyviuoju bûdu komplemento sistemà gali aktyvinti audiniø irimo produktai, polisacharidai ar mikroorganizmø endotoksinai. Aktyvinimas pradedamas nuo C3, aplenkiant pirmuosius kom1 pav. Komplemento aktyvinimo bûdai.
KLASIKINIS
AT-AG (IgM, IgE)
kompleksai
+
ALTERNATYVUS
Endotoksinas,
polisacharidai,
IgA, IgE
+
ANKSTYVI KOMPONENTAI
(Faktorius B, D, C3)
ANKSTYVI KOMPONENTAI
(C1, C 4, C2)
C3
Konvertazë
C3
Konvertazë
C4b, 2a
C3b, Bb
P
Glomerulø paþeidime dalyvaujantys citokinai ir làsteliø augimo faktoriai.
C3NeF
KILPOS
SUSTIPRINIMAS
C3b
C3
ponentus (1 pav.). IgA, izoliuoti GBM komponentai
taip pat aktyvina komplementà alternatyviuoju aktyvinimo bûdu, taèiau C3 molekuliø sunaudojimas nëra
pakankamai þenklus.
Aktyvinti komplemento sistemos komponentai glomerulus veikia keliais skirtingais mechanizmais:
1) chemotaksinis C5a faktorius skatina granulocitø ir monocitø migracijà;
2) C3a didina kraujagysliø pralaidumà;
3) C5b-9 glomerulus veikia tiesiogiai, ardydamas
jø filtraciná barjerà ir sukeldamas proteinurijà [4, 6,
14].
Reaktyvieji deguonies metabolitai jungiasi su polinesoèiosiomis riebalø rûgðtimis, suardo lipidø struktûrà làsteliø pavirðiuje, todël padidëja làsteliø laidumas jonø transportavimui (pvz., K+) [5]. Jau Rehan
1985 m. ir Johnson 1987 m. eksperimentuose su gyvûnais árodë, kad suleidus reaktyviojo deguonies metabolitø á inkstø arterijà atsiranda proteinurija ir paþeidþiami glomerulai [15, 16].
Paskutiná deðimtmetá buvo atrasti du nauji mediatoriai – endotelinas 1 ir azoto monoksidas (NO) [4].
Glomerulø uþdegime dalyvaujantys mediatoriai stimuliuoja endotelino 1 gamybà glomerulo ir proksimaliniø kanalëliø làstelëse [17]. Endotelinas 1 sukelia vazokonstrikcijà, mezangiumo làsteliø iðveðëjimà,
padeda leukocitams prilipti prie endotelio làsteliø [4].
Blokuojant endotelino 1 receptorius, maþëja vazokonstrikcija ir glomerulø paþeidimas [18]. NO reikðmë glomerulonefrito iðsivystymui nëra visiðkai iðaiðkinta. Já gali gaminti leukocitai ir glomerulo làstelës,
C3a
GALUTINIAI
KOMPONENTAI
C5-9
C5a
C5b-9
MEMBRANAS ATAKUOJANTIS
KOMPLEKSAS (MAC)
Sutrumpinimai: AT – antikûnas
AG - antigenas
C3NeF – C3 nefritinis faktorius (IgG autoantikûnas)
Citokinas/Làsteliø augimo faktorius
Epidermio augimo faktorius (EGF)
Transformuojantis augimo faktorius
alfa (TGF á)
Bazinis fibroblastø augimo faktorius
(b FGF)
Makrofagø kolonijà stimuliuojantis
faktorius (M CSF)
Insulinoidinis augimo faktorius (IGF 1)
Interleukinas 1 (IL 1)
Interleukinas 6 (IL 6)
Interleukinas 8 (IL 8)
Interleukinas 10 (IL 10)
Interferonas gama (IFN ã)
Trombocitams priklausantis augimo
faktorius (PDGF)
Transformuojantis augimo faktorius
beta 1 (TGF â1)
Naviko nekrozës faktorius alfa (TNF á)
?
?
Làstelë gamintoja
Glomerulø
Kaulø èiulpø
–
Tromb/Mf
–
Mf
Mes/Endo/Epi
Mf
Mes/Endo
Mes
Mes/Endo
Mes/Endo
Endo/Mes
Mes
?
Mf/T
Tromb/Mf
Tromb/Mf
Mf/PMNL/T/B
Mf
T/B/Mf
?
Mes/Endo
Mf/Tromb
Mes/Endo
Mes
Mf/Tromb/T
Mf/PMNL/T
Sutrumpinimai: ?-neþinoma; Endo - endotelio làstelës; Mes - mezangiumo làstelës; Mf - makrofagai; PMNL - polimorfonukleariniai leukocitai; T - T limfocitai; B - B limfocitai; Tromb - trombocitai.
6
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2 pav. Glomerulø paþeidimo mechanizmai.
ANTIKÛNØ SANKAUPA
GLOMERULUOSE
AKTYVINTOS LÀSTELËS
KOMPLEMENTAS
C5b-9
C5a
GEL
PMNL/Trombocitai
Makrofagai
Mezangiumo
làstelës
Citokinai/Augimo faktoriai/Oksidantai
Proteazës/Bioaktyvûs lipidai
Kapiliaro sienelës paþeidimas
Proteinurija
Uþdegiminis patogenezës
kelias
Neuþdegiminis patogenezës
kelias
Fibrinas
Pusmënuliai
Sutrumpinimai: GEL – glomerulø epitelio làstelës, PMNL – polimorfonuklearinës làstelës.
jam bûdingas tiek apsauginis (slopina trombocitø sulipimà, palaiko pastovø plazmos tëkmës greitá inkstuose), tiek þalojantis poveikis (skatina citokinø ir reaktyviojo deguonies metabolitø gamybà) [4].
Citokinai sudaro didþiausià endogeniniø uþdegimo mediatoriø grupæ. Atsiþvelgiant á cheminæ struktûrà citokinai priskiriami prie baltymø ar glikoproteinø. Jie atlieka cheminá “ryðininkø” tarp làsteliø vaidmená [19]. Citokinams priskiriami interleukinai (IL),
interferonai (IF), polipeptidiniai làsteliø augimo faktoriai ir naviko nekrozës faktorius (TNF) [6]. Citokinus gali gaminti tiek uþdegime dalyvaujanèios làstelës (ypaè leukocitai, makrofagai, limfocitai), tiek ir
paþeistos paties inkstø audinio làstelës (þr. lentelæ)
[3, 4, 6]. Iðsiskyræ nesujungti citokinai cirkuliuoja laisvai ar randami fiksuoti ant làsteliø pavirðiaus (IL 1α,
TNF), kiti, susijungæ su proteoglikanais, randami ekstralàsteliniame tarpe arba ant làsteliø pavirðiaus junginiuose su heparino sulfatu [6].
Prieðuþdegiminiai citokinai (IL 1 ir TNFα) uþima
centrinæ vietà glomerulonefrito patogenezëje [20]. Anti-GBM glomerulonefrito modelyje jie sukelia protei-
2002 m.
nurijà, o blokuojant ðiø citokinø receptorius slopinama makrofagø funkcija ir lëtëja pusmënulinio glomerulonefrito progresavimas [21]. Nesenai iðskirtas treèias prieðuþdegiminis citokinas – makrofagø migracijà slopinantis faktorius (MIF), kurio daug iðsiskiria
makrofagø kaupimosi vietose. Jis dalyvauja paþeidþiant þidininius glomerulus ir tubulointersticiná audiná [22].
Interleukinas 6 yra daugiafunkcinis citokinas. Jis
lemia làsteliø prilipimà prie glomerulø kapiliarø sienelës, mezangiumo làsteliø iðveðëjimà [23, 24]. Iðsiskyræ dël imuninio paþeidimo átakos inkstuose ið mezangiumo làsteliø, monocitø ar T làsteliø, IL 1, IL 6,
TNF α aktyvina komplementà glomerulo epitelio làstelëse ir dar labiau skatina uþdegimà [25].
Eksperimentiniuose glomerulonefrito modeliuose
interferonas ã sukelia mezangiumo matricos iðsiplëtimà, taèiau, stimuliuodamas TGF β gamybà, maþina
mezangiumo làsteliø iðveðëjimà [26].
Làsteliø augimo faktoriai (trombocitø augimo faktorius, TGF β), iðsiskyræ ið intersticinio audinio ar uþdegiminiø làsteliø esant glomerulonefritui, sukelia ekstralàstelinës matricos (intersticinio audinio) iðsiplëtimà ir inkstø funkcijos nepakankamumà [4]. Ekstralàstelinës matricos kaupimàsi gali skatinti ir kiti làsteliø augimo faktoriai (epidermio, fibroblastø, insulinoidiniai) [5].
APIBENDRINIMAS
Imuniná glomerulø paþeidimà ir dël to iðsivystantá
glomerulonefrità sàlyginai galima suskirstyti á neuþdegiminá ir uþdegiminá (2 pav.) [1].
Neuþdegiminë patogenezë, kuriai vykstant paþeidþiamos glomerulø epitelio làstelës, bûdinga minimaliø pakitimø nefropatijai, þidininei segmentinei glomerulosklerozei ir membraninei nefropatijai. Sergant
ðiomis glomerulopatijomis þenkliai padidëja glomerulø laidumas, taèiau infiltracija uþdegimo làstelëmis ar paties glomerulo làsteliø iðveðëjimas bûna nedidelis [1]. Tai siejama su cirkuliuojanèiø, su imunoglobulinais nesusijusiø, kraujagysliø pralaidumo faktoriø iðsiskyrimu ið imuniniø làsteliø [27, 28, 29].
Membraninës nefropatijos patogenezëje dalyvauja
subepiteliniai imuniniai kompleksai (IgG, C3) ir komplemento komponentas C5b-9 [1].
Kitoms glomerulopatijoms – poinfekciniam glomerulonefritui, imunoglobulino A nefropatijai, greitai progresuojanèiam glomerulonefritui, lupus nefritui,
membranoproliferaciniam glomerulonefritui – bûdinga uþdegiminë patogenezë, kuriai esant daugëja pa-
2002 m.
7
“Sveikatos mokslai” Nr.6
ties glomerulo làsteliø (ypaè mezangiumo) bei vyksta jo infiltracija uþdegiminëmis làstelëmis (2 pav.).
Dël ðiø procesø átakos iðskiriami antriniai uþdegimo
mediatoriai, kurie dar labiau didina glomerulø paþeidimà – þaloja jø bazinæ membranà, skatina sklerozinius procesus inkstuose bei didina proteinurijà [1].
Literatûra
1.
Courser W.G. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl 1):10-15.
2.
Couser W.G. Glomerulonephritis. Lancet 1999;353:150914.
3.
Eddy A.A, Michael A.F. Immunopathogenic mechanisms
of glomerular injury. In: Tisher C.C., Brenner B.M, editors. Renal Pathology: with clinical and functional correlations. 2nd ed. Philadelphia: Lippincot Press; 1994.p.162-206.
4.
Eddy A.A. Immune mechanisms of glomerular injury. In:
Barrat TM, Avner ED, Harmon WE, editors. Pediatric nephrology. 4 th
ed. Pennsylvania: Williams & Wilkins Press; 1999.p.641-669.
5.
Glotz D., Druet P. Immune mechanisms of glomerular damage. In: Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., editors. Clinical Nephrology. 2 nd ed. Oxford: Oxford University Press; 1998. p.375395.
6.
Savil J., Rees A.J. Mechanisms of glomerular injury. In:
Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., editors. Clinical Nephrology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 1998. 403-439.
7.
Farquhar S., Saito A., Kerjaschki D. et al. The Heymann
nephritis antigenic complex: megalin (gp330) and RAP. J Am Soc
Nephrol 1995;42:700-709.
8.
Adler S., Brady H.R. Cell adhesion molecules and the glomerulopathies. Am. J. Med. 1999;107:371.
9.
Ring G.H., Lakkis F.G. T lymphocyte-derived cytokines in
experimental glomerulonephritis: testing the Th1/Th2 hypothesis. Nephrol. Dial. Transplant. 1998;13:1101-1103.
10. Li S., Holdsworth S.R., Tipping P.G. Antibidy independed
crescentic glomerulonephritis in chain deficient mice. Kidney Int.
1997;55:672-678.
11. Atkins R.C. Interleukin-1 in crescentic glomerulonephritis.
Kidney Int 1995;48:576-586.
12. McColl S.R., Showell H.J. Neutrophil-derived inflammatory mediators. In: Hellewell P.G., Williams T.J., ed. Immunopharmacology of neutrophils. London: Academic Press; 1994. P.95-114.
13. Lan H.Y., Nikokic-Paterson D.J., Mu W. et al. Local macrophage proliferation in the progression of glomerular and tubulointerstitial injury in rat anti-GBM glomerulonephritis. Kidney Int.
1995;48:753-760.
14. Brandt J., Pippin J., Schulze M., et al. Role of the complement membrane attack complex (C5b-9) in mediating experimental
mesangioproliferative glomerulonephritis. Kidney Int. 1996;49:335343.
15. Johnson R.J. Participation of the myeloperoxidase-H2O2halide system in immune-complex nephritis. Kidney Int. 1987;32:342349.
16. Rehan A., Johnson K.J., Wiggins R.C. et al. Role of oxygen
radicals in phorbol myristate-induced glomerular injury. Kidney Int.
1985;27:501-503.
17. Zoja C., Morigi M., Figliuzzi M. et al. Proximal tubular
cell synthesis and secretion of endotelin-1 on challenge with albumin and other proteins. Am. J. Kidney. Dis. 1995;26:934-941.
18. Benigni A., Remuzzi G. Endothelin receptor antagonists:
which are the therapeutic perspectives in renal diseases? Nephrol.
Dial. Transplant. 1998;13:5-7.
19. Cale C. Cytokines and macrophages: implications for normal and abnormal renal development. Pediatr. Neprol. 1999;13:709715.
20. Atkins R.C., Nikolic-Paterson D.J., Song Q. et al. Modulators of crescentic glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol.
1996;7:2271-2278.
21. Lan H.Y., Nikolic-Peterson D.J., Zarama M. et al. Interleukin-1 receptor antagonist halts the progression of crescentic glomerulonephritis in rat. Kidney Int. 1995;47:1303-1309.
22. Atkins R.C., Nikolic-Paterson D.J., Bucala R., et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF)- potential perspectives for
immune-intervention in renal disease. Nephrol. Dial. Transplant.
1998;13:2719-2720.
23. Eitner F., Westerhuis R., Burg M. et al. Role of interleukin6 in mediating mesangial cell proliferation and matrix production in
vivo. Kidney Int. 1997;51:69-78.
24. Leonard M.L., Ryan M.P., Watson A.J. et al. Role of MAP
kinase pathways in mediating IL-6 production in human primary mesangial and proximal tubular cells. Kidney Int 1999;56:1366-1377.
25. Laufer J., Oren R., Farzam N. et al. Differential cytokine
regulation of complement proteins in human glomerular epithelial
cells. Nephron. 1997;76:276-283.
26. Johnson R.J. Modulation of experimental mesangial cell
proliferation and matrix expansion in glomerulonephritis with antibody to platelet-derived growth factor. J. of Exp. Med. 1995;47:121125.
27. Savin V.J., Sharma R., Sharma M. et al. Circulating factor
associated with increased permeability to albumin in recurrent focal
segmental glomerulosclerosis. N. Engl. J. Med. 1996;334:878-883.
28. Sharma M., Sharma R., McCarthy E.T. et al. “The FSGS
factor”: enrichment and in vivo effect of activity from focal segmental glomerulosclerosis plasma. J. Am. Soc. Nephrol. 1999;10:552-561.
29. Cheung P.K.,Baller J.F.W., Bakker W.W. Oxygen-dependent injury by a human plasma factor associated with minimal change disease. Pediatr. Nephrol. 1998;12:452-458.
PATHOGENESIS OF KIDNEY DAMAGE IN GLOMERULONEPHRITIS
J.Masalskienë
Summary
Key words: glomerulonephritis, pathogenesis, immune system.
Glomerular disease remains the most common cause of end-stage disease worldwide, so major advances have been made recently
in understanding the cellular and molecular mechanisms which mediate these disorders. As understanding of these areas evolves, numerous new therapeutic strategies can introduce including agents which
selectively block or inhibit complement effects, leukocyte adhesion
molecules, oxidants, proteases, cytokines, activated T cells. Thus,
these changes in basic understanding of the mechanisms of glomerular disease are likely to translate into new and more specific and
effective forms of therapy in the next decade.
Gauta2002-09-23
¦
8
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
VAIKØ GLOMERULOPATIJOS LIETUVOJE
1995-2001 METØ INKSTØ BIOPSIJØ DUOMENIMIS
A.LAURINAVIÈIUS, G.ÐALKUS
Vilniaus universitetas, Valstybinis patologijos centras
Raktaþodþiai: vaikai, glomerulopatija, glomerulonefritas, daþnis, minimaliø pakitimø liga, þidininë segmentinë glomerulosklerozë, membraninë nefropatija, IgA nefropatija, membranoproliferacinis glomerulonefritas, inkstø biopsija, inkstø ligos.
Santrauka
Retrospektyvinës vaikø nefrologiniø ligoniø 157
natyviniø inkstø biopsijø (1995–2001 m.) analizës duomenimis, nustatyta pirminiø glomerulopatijø morfologinë struktûra Lietuvoje. Pirminës glomerulopatijos (104) sudarë 71,7 proc.
visø informatyviø biopsijø (145). Neinformatyvios biopsijos (12) sudarë 7,6 proc. visø biopsijø. Daþniausia glomerulopatijos forma buvo IgA
nefropatija (32,7 proc.), ypaè daþnai diagnozuota vaikø, vyresniø nei 10 metø, amþiaus grupëje (40,6 proc.). Membranoproliferacinis glomerulonefritas buvo retas (6,7 proc.), palyginti
su anksèiau nustatytu jo daþniu Lietuvos biopsinëje medþiagoje (22,6 proc.) – tada dominavo suaugusieji. Difuzinis endokapiliarinis proliferacinis (ûminis postinfekcinis) glomerulonefritas sudarë 9,6 proc. glomerulopatijø ir buvo
patikimai daþnesnis vaikø iki 10 metø amþiaus
grupëje (17,5 proc.) nei tarp vyresniø vaikø (4,7
proc., P=0,04). Diagnozuoti 5 (4,8 proc.) ekstrakapiliarinio proliferacinio glomerulonefrito
atvejai 12-16 metø amþiuje. Minimaliø pakitimø ligos (12,5 proc.) ir þidininës segmentinës
glomerulosklerozës (16,3 proc.) daþnis greièiausiai yra susijæs su inkstø biopsijos indikacijø
ypatumais vaikø nefrozinio sindromo atveju. Patikimø duomenø apie ðiø glomerulopatijø daþnëjimà pastaraisiais metais ar vyresnio amþiaus
vaikø grupëje nerasta. Per visà laikotarpá buvo
diagnozuotas tik vienas (1,0 proc.) membraninës nefropatijos atvejis.
ÁVADAS
Literatûros duomenys apie glomerulopatijø bei glo-
merulonefritø daþná vaikø inkstø biopsinëje medþiagoje atspindi þymius skirtumus ávairiose pasaulio ðalyse, rasinëse bei amþiaus grupëse, taip pat daþnio
pokyèius pastaraisiais deðimtmeèiais. Vienose ðalyse
(Jungtinëse Amerikos Valstijose, Pietø Afrikoje, Indijoje, Pietø Korëjoje, Saudo Arabijoje) atkreipiamas dëmesys á nefroziniø glomerulopatijø formø daþnëjimà,
kuriø vis didesnæ dalá sudaro þidininë segmentinë glomerulosklerozë (ÞSGS) [1-7]. JAV ypaè pastebimas
ÞSGS santykinis daþnëjimas tarp paaugliø ir juodaodþiø vaikø, nors idiopatinio nefrozinio sindromo daþnis populiacijoje nepadidëjo, t.y. santykinai maþëjo
minimaliø pakitimø ligos (MPL) dalis [2; 6]. Tuo tarpu
kai kuriose Afrikos ðalyse pagrindinæ vaikø nefrozinio sindromo dalá sudaro membraninë nefropatija, asocijuota su virusinio hepatito B infekcija [8], arba
membranoproliferacinis glomerulonefritas (GN) [9].
Lenkijoje taip pat pastebëtas membranoproliferacinio GN daþnëjimas vaikø amþiuje [10]. Italijoje vaikø nefrozinio sindromo struktûroje pirmà vietà tebeuþima MPL, po to ÞSGS ir membranoproliferacinis
GN [11].
Morfologiniø inksto paþeidimo tipø santykinis daþnis biopsinëje medþiagoje þymiai priklauso nuo nefrologø taktikos ir indikacijø biopsijai. Ypaè tai svarbu
vaikø idiopatinio nefrozinio sindromo atveju, kuomet
daugelyje ðaliø laikomasi rekomendacijos atlikti inkstø biopsijà tik esant neefektyviai steroidiniø preparatø terapijai [12]. Taigi vertinant vaikø glomerulopatijø struktûrà biopsiniø tyrimø duomenimis, reikia atsiþvelgti á nefrologø taktikos ypatumus ðalyje bei á populiacinius sergamumo glomerulø ligomis duomenis.
Antra vertus, duomenys apie glomerulopatijas biopsinëje medþiagoje vertingi ir todël, kad atspindi nefrologø taktikà ir jos galimus skirtumus vaikø amþiaus
grupëse bei tiriamuoju laikotarpiu.
Lietuvoje praktiðkai visos vaikø nefrologiniø ligoniø inkstø biopsijos pastaraisiais metais tiriamos Valstybiniame patologijos centre, taigi mûsø biopsinës medþiagos analizë praktiðkai atspindi visos Lietuvos vaikø inkstø biopsijø duomenis. Siekdami nustatyti vai-
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
kø pirminiø glomerulopatijø morfologinæ struktûrà Lietuvoje, atlikome retrospektyvinæ septyneriø metø inkstø biopsinës medþiagos analizæ.
TYRIMO MEDÞIAGA IR METODAI
Retrospektyviai analizavome vaikø natyviniø inkstø bioptatus, gautus ið septyniø Lietuvos nefrologijos
skyriø bei klinikø ir tirtus Valstybiniame patologijos
centre 1995–2001 metais. Per ðá laikotarpá atllikti 157
natyvinio inksto biopsiniai tyrimai. Pagrindinë bioptatø dalis gauta ið Respublikinës vaikø universitetinës
ligoninës (108) ir Kauno medicinos universiteto klinikø (30); kiti bioptatai gauti ið Vilniaus miesto universitetinës ligoninës, Vilniaus univesiteto ligoninës “Santariðkiø klinikos”, Vilniaus Antakalnio universitetinës,
Klaipëdos jûrininkø ir Ðiauliø ligoniniø. Atvejai suklasifikuoti pagal darbinæ inkstø ligø bei glomerulopatijø klasifikacijà. Ávertinti bioptatø siuntimuose pateikti klinikiniai ir demografiniai pacientø duomenys.
Kiekybiniai duomenys pateikiami kaip aritmetiniai vidurkiai su standartinio kvadratinio nukrypimo intervalu (M±σ). Kokybiniai duomenys pateikiami kaip absoliutûs ir santykiniai (proc.) daþniai. Daþniø skirtumo patikimumas ávertintas remiantis Fisherio tikslaus
testo statistika. Pokyèiams per tiriamàjá laikotarpá ávertinti palyginome pirmøjø ketveriø metø (1995-1998)
ir paskutiniøjø trejø metø (1999-2001) duomenis. Skirtumams vaikø amþiaus grupëse ávertinti palyginome
vaikø iki 10 metø ir vaikø nuo 11 iki 16 metø amþiaus
duomenis.
1 lentelë. Informatyviø natyvinio inksto bioptatø pasiskirstymas pagal
ligø grupes.
Ligø grupë
9
“Sveikatos mokslai” Nr.6
Pirminës glomerulopatijos
1995-1998
n
proc.
54
71,1
1999-2001
n
proc.
50
72,5
Iðð viso
n
proc.
104
71,7
Antrinës glomerulopatijos
Tubulointersticinës inkstø ligos
Kitos bûklës
Iðð viso
4
5
13
76
3
8
8
69
7
13
21
145
5,3
6,6
17,1
100,0
4,3
11,6
11,6
100,0
4,8
9,0
14,5
100,0
2 lentelë. Pirminiø glomerulopatijø morfologiniø tipø daþnis ir ligoniø
pasiskirstymas pagal lytá.
Morfologinis tipas
Minimaliø pakitimø liga
Þidininë segmentinë glomerulosklerozë
Membraninë nefropatija
Difuzinis endokapiliarinis proliferacinis GN
Ekstrakapiliarinis proliferacinis GN
Mezangioproliferacinis GN
tarp jo IgA nefropatija
Membranoproliferacinis GN
Iðð viso
Skaièius
N
%
13
12,5
17
16,3
1
1,0
10
9,6
5
4,8
51
49,0
34
32,7
7
6,7
104 100,0
Lytis
M
V
4
9
12
5
1
0
2
8
3
2
24
27
14
20
4
3
50
54
REZULTATAI
Ið atliktø 157 natyvinio inksto biopsiniø tyrimø 12
(7,6 proc.) biopsijø buvo neinformatyvios, neinformatyviø biopsijø dalis per lyginamàjá laikotarpá neþymiai sumaþëjo (nuo 8,4 proc. iki 6,8 proc.). Likusiø
145 informatyviø biopsijø didþiàjà dalá (71,7 proc.)
sudarë pirminës glomerulopatijos ir glomerulonefritai; diagnozuotø ligø grupiø santykis per ðá laikotarpá
praktiðkai nekito (1 lentelë). Vidutinis glomerulø skaièius viename informatyviame bioptate buvo 14,6±9,1
ir per tiriamàjá laikotarpá þymiau nekito (atitinkamai
14,2±8,3 ir 15,0±9,8).
Duomenys apie pirminiø glomerulopatijø morfologiniø formø daþná ir ligoniø lytá pateikti 2-oje lentelëje. Pirminiø glomerulopatijø grupëje vyravo mezangioproliferacinis GN (49,0%), pagrindinæ jo dalá sudarë IgA nefropatija (32,7% visø pirminiø glomerulopatijø). Santykinai daþnai buvo diagnozuotas difuzinis endokapiliarinis (ûminis postinfekcinis) GN (9,6
proc.). Gerokai retesnis buvo membranoproliferacinis glomerulonefritas (6,7 proc.). Diagnozuoti 5 (4,8
proc.) ekstrakapiliarinio proliferacinio GN atvejai: 3
ið jø buvo maþai imuniniai, 2 atvejais imunofluorescencijos tyrimas buvo neinformatyvus. Ið nefroziniø
glomerulopatijø minimaliø pakitimø liga (MPL) diagnozuota kiek reèiau (12,5 proc.) negu þidininë segmentinë glomerulosklerozë (ÞSGS) (16,3 proc.) ir kartu
sudarë 28,8 proc. biopsijø. Per visà laikotarpá diagno3 lentelë. Pirminiø glomerulopatijø morfologiniø tipø daþnis vaikø amþiaus grupëse.
Morfologinis tipas
Iki 10 metø
11-16 metø
Minimaliø pakitimø liga
Þidininë segmentinë glomerulosklerozë
Membraninë nefropatija
Difuzinis endokapiliarinis proliferacinis GN
Ekstrakapiliarinis proliferacinis GN
Mezangioproliferacinis GN
tarp jo IgA nefropatija
Membranoproliferacinis GN
Iðð viso
N
7
9
0
7
0
15
8
2
40
N
6
8
1
3
5
36
26
5
64
proc.
17,5
22,5
0
17,5
0
37,5
20,0
5,0
100,0
proc.
9,4
12,5
1,6
4,7
7,8
56,2
40,6
7,8
100,0
Skirtumo
patikimumas
P=0,24
P=0,43
P=1,0
P=0,04
P=0,15
P=0,32
P=0,03
P=0,70
4 lentelë. Pirminiø glomerulopatijø morfologiniø tipø daþnio palyginimas 1995-1998 ir 1999-2001 metais.
Morfologinis tipas
Minimaliø pakitimø liga
Þidininë segmentinë glomerulosklerozë
Membraninë nefropatija
Difuzinis endokapiliarinis proliferacinis GN
Ekstrakapiliarinis proliferacinis GN
Mezangioproliferacinis GN
tarp jo IgA nefropatija
Membranoproliferacinis GN
Iðð viso
1995-1998
N
proc.
4
7,4
8
14,8
0
0
7
13,0
3
5,6
28
51,8
16
29,6
4
7,4
54
100,0
1999-2001
N
proc.
9
18,0
9
18,0
1
2,0
3
6,0
2
4,0
23
46,0
18
36,0
3
6,0
50
100,0
10
“Sveikatos mokslai” Nr.6
zuota tik viena membraninë nefropatija. Statistiðkai
patikimo ligoniø netolygaus pasiskirstymo pagal lytá
ávairiose glomerulopatijø grupëse neaptikta.
Glomerulopatijø daþnis dviejose vaikø amþiaus
grupëse pateiktas 3 lentelëje. Vaikø, vyresniø nei 10
metø amþiaus, grupëje patikimai daþniau buvo diagnozuota IgA nefropatija (40,6 proc. lyginant su 20,0
proc., P=0,03). Patikimai sumaþëjo difuzinio endokapiliarinio GN dalis (4,7 proc. lyginant su 17,5 proc.,
P=0,04). Vaikø iki 10 metø amþiaus grupëje ir MPL,
ir ÞSGS buvo pastebimai daþnesnës, taèiau ðie skirtumai nebuvo statistiðkai patikimi. Atkreiptinas dëmesys, kad MPL ir ÞSGS tarpusavio santykis ðiose
amþiaus grupëse buvo panaðus (7/9=0,78 ir 6/8=0,75).
Tarp vyresniø vaikø nefrozinës nefropatijos (MPL,
ÞSGS ir membraninë nefropatija), vertinant jas kartu,
buvo santykinai retesnës (23,4 proc. lyginant su 40,0
proc.), taèiau ðis skirtumas nesiekë statistinio patikimumo (P=0,08).
Glomerulopatijø daþnio pokyèiai per tiriamàjá laikotarpá pateikti 4 lentelëje. Nors statistiðkai patikimø
pokyèiø neaptikta, pastebima nefroziniø glomerulopatijø daþnëjimo tendencija. Ið jø kiek þenkliau padidëjo MPL dalis (nuo 7,4 proc. iki 18,0 proc.), tuo
tarpu ÞSGS dalis kito neþymiai (nuo 14,8 proc. iki
18,0 proc.). MPL ir ÞSGS tarpusavio santykis per lyginamuosius laikotarpius pasikeitë nuo 1:2 iki 1:1, t.y.
ÞSGS pirmuoju laikotarpiu buvo diagnozuojama daþniau nei MPL. Ádomu tai, kad glomerulø vidutinis
kiekis ðiø dviejø glomerulopatijø bioptatuose praktiðkai nesiskyrë (duomenys nepateikti), taigi galimi biopsinio tyrimo informatyvumo pokyèiai per tiriamàjá laikotarpá neturëjo daryti átakos ðiø glomerulopatijø diagnozavimui.
APTARIMAS
Mûsø tyrimo rezultatai atskleidþia pirminiø glomerulopatijø ypatumus Lietuvos vaikø biopsinëje medþiagoje, ið dalies atspindinèius sergamumà jomis ir
ið dalies priklausanèius nuo indikacijø inkstø biopsijai ypatumø ávairiø klinikiniø sindromø atveju.
Kaip ir daugelyje ðaliø, daþniausia glomerulopatija buvo IgA nefropatija, sudariusi 32,7 proc. visø pirminiø glomerulopatijø. Ðis daþnis taip pat labai panaðus á penkeriø metø Lietuvos vaikø ir suaugusiøjø inkstø biopsijø analizës rezultatus, kai IgA nefropatija sudarë 29,7 proc. [13]. Paþymëtina, kad IgA nefropatija
buvo þymiai daþnesnë vyresniø nei 10 metø vaikø
grupëje ir sudarë net 41 proc. glomerulopatijø (lyginant su 20 proc. tarp jaunesniø vaikø, P=0,03).
2002 m.
Membranoproliferacinis GN buvo santykinai retai
diagnozuotas ir tesudarë tik 6,7 proc. vaikø glomerulopatijø. Tai pastebimai maþiau nei kitose ðalyse, ið
jø Lenkijoje [10], Italijoje [11] ar Nigerijoje [9], kuriose ðis GN sudaro þymiai didesnæ vaikø sergamumo GN dalá; tai gali bûti susijæ su persistuojanèiomis
lëtinëmis bakterinëmis bei virusinëmis infekcijomis,
t.y. galëtø atspindëti blogesnæ socialinæ ekonominæ
vaikø bûklæ. Mûsø tyrimo duomenys taip pat prieðtarauja ir mûsø ankstesnio tyrimo (suaugusiø ir vaikø
inkstø biopsijø) duomenims – membranoproliferacinis GN tada buvo antra pagal daþná glomerulopatijø
forma (22,6%) [13]. Tai netiesiogiai rodo, kad membranoproliferacinis GN – viena ið sunkiausiø GN formø - Lietuvoje yra daugiau suaugusiøjø, o ne vaikø
nefrologijos problema.
Difuzinis endokapiliarinis proliferacinis (ûminis
postinfekcinis) GN buvo patikimai daþnesnis vaikø
iki 10 metø amþiaus grupëje (17,5 proc.) nei tarp vyresniø vaikø (4,7 proc., P=0,04).
Per tiriamàjá laikotarpá diagnozuoti 5 ekstrakapiliarinio proliferacinio GN atvejai, visi vaikai buvo vyresnio amþiaus (12-16 metø) [14].
Vaikø idiopatinio nefrozinio sindromo kontekste
maþdaug vienodà glomerulopatijø dalá sudarë MPL
(12,5 proc.) ir ÞSGS (16,3 proc.). Ðis daþnis artimas
Italijos autoriø duomenims [11], taèiau pastebëtina,
kad mûsø medþiagoje ÞSGS buvo kiek daþnesnë nei
MPL; ðis ypatumas buvo greièiau sàlygotas dvigubai
didesnio ÞSGS daþnio (palyginti su MPL) 1995-1998
metais nei vëlesniu laikotarpiu. Mes neaptikome patikimo ÞSGS daþnëjimo per tiriamàjá laikotarpá ar jos
ryðio su vyresniu vaiko amþiumi, skirtingai nei kai
kuriø kitø ðaliø autoriai [2; 4; 5; 7]. Prieðingai, per
tiriamàjá laikotarpá pastebëta MPL ir ÞSGS iðsilyginimo tendencija greièiausiai atspindi kiek padidëjusá
vaikø nefrologø aktyvumà inkstø biopsijø indikacijø
poþiûriu esant nefroziniam sindromui.
IÐVADOS
1. Lietuvos vaikø inkstø biopsijø duomenimis, pirminiø glomerulopatijø struktûroje daþniausia forma
buvo IgA nefropatija (32,7 proc.), ypaè daþnai diagnozuota vaikø, vyresniø nei 10 metø, amþiaus grupëje (40,6 proc.).
2. Membranoproliferacinis GN buvo retas (6,7
proc.) vaikø biopsinëje medþiagoje, palyginti su anksèiau nustatytu jo daþniu Lietuvos biopsinëje medþiagoje (22,6 proc.), kurioje dominavo suaugusieji.
3. MPL (12,5 proc.) ir ÞSGS (16,3 proc.) daþnis
2002 m.
11
“Sveikatos mokslai” Nr.6
vaikø biopsinëje medþiagoje maþdaug atitinka kitø
Europos ðaliø duomenis ir greièiausiai yra susijæs su
inkstø biopsijos indikacijø ypatumais vaikø nefrozinio sindromo atveju. Patikimø duomenø apie ðiø glomerulopatijø daþnëjimà pastaraisiais metais ar vyresnio amþiaus vaikø grupëje nerasta.
Literatûra
1.
al-Rasheed S.A., al-Mugeiren M.M., al-Salloum A.A., alSohaibani M.O. Childhood renal diseases in Saudi Arabia. A clinicopathological study of 167 cases. Int.Urol.Nephrol., 1996, 28,607-613.
2.
Baqi N., Singh A., Balachandra S., Ahmad H., Nicastri A.,
Kytinski S., Homel P., Tejani A. The paucity of minimal change disease in adolescents with primary nephrotic syndrome. Pediatr.Nephrol.,
1998, 12,105-107.
3.
Choi I.J., Jeong H.J., Han D.S., Lee J.S., Choi K.H., Kang
S.W., Ha S.K., Lee H.Y., Kim P.K. An analysis of 4,514 cases of renal
biopsy in Korea. Yonsei.Med.J., 2001, 42,247-254.
4.
Gulati S., Sharma A.P., Sharma R.K., Gupta A. Changing
trends of histopathology in childhood nephrotic syndrome. Am.J.Kidney Dis., 1999, 34,646-650.
5.
Bonilla-Felix M., Parra C., Dajani T., Ferris M., Swinford
R.D., Portman R.J., Verani R. Changing patterns in the histopathology
of idiopathic nephrotic syndrome in children. Kidney Int., 1999,
55,1885-1890.
6.
Srivastava T., Simon S.D., Alon U.S. High incidence of
focal segmental glomerulosclerosis in nephrotic syndrome of childhood. Pediatr.Nephrol., 1999, 13,13-18.
7.
Adhikari M., Bhimma R., Coovadia H.M. Focal segmental
glomerulosclerosis in children from KwaZulu/Natal, South Africa.
Clin.Nephrol., 2001, 55,16-24.
8.
van Buuren A.J., Bates W.D., Muller N. Nephrotic syndrome in Namibian children. S.Afr.Med.J. 1999, 89,1088-1091.
9.
Asinobi A.O., Gbadegesin R.A., Adeyemo A.A., Akang E.E.,
Arowolo F.A., Abiola O.A., Osinusi K. The predominance of membranoproliferative glomerulonephritis in childhood nephrotic syndrome in Ibadan, Nigeria. West Afr.J.Med., 1999, 18,203-206.
10. Salwa-Zurawska W., Bortkiewicz E., Wozniak A., Dworacki G., Maciejewski J. Morphological and clinical aspects of membrano-proliferative glomerulonephritis in children. Pol.J.Pathol., 1996,
47,215-24.
11. Coppo R., Gianoglio B., Porcellini M.G., Maringhini S. Frequency of renal diseases and clinical indications for renal biopsy in
children (report of the Italian National Registry of Renal Biopsies in
Children). Group of Renal Immunopathology of the Italian Society of
Pediatric Nephrology and Group of Renal Immunopathology of the
Italian Society of Nephrology. Nephrol.Dial.Transplant., 1998, 13,293297.
12. Tarshish P., Tobin J.N., Bernstein J., Edelmann C.M. Jr. Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic
syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children. J.Am.Soc.Nephrol., 1997, 8,769-776.
13. Kasteckas M., Vaiðnoras T., Laurinavièius A. Pirminës glomerulopatijos Lietuvoje (1995-1999 metø inkstø bioptatø duomenø
retrospektyvi analizë). Medicina, 2001, 37,429-432.
14. Hattori M., Kurayama H., Koitabashi Y.: Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis in children.
J.Am.Soc.Nephrol. 2001, 12,1493-1500.
CHILDHOOD GLOMERULOPATHIES IN LITHUANIA BASED ON
ANALYSIS OF RENAL BIOPSY CASES (1995-2001)
A.Laurinavièius, G.Ðalkus
Summary
Key words: children, glomerulopathy, glomerulonephritis, incidence, minimal change disease, focal segment glomerulosclerosis,
membranous nephropathy, IgA nephropathy, membranoproliferative
glomerulonephritis, renal biopsy, kidney disease.
A retrospective study of 157 native kidney biopsies, investigated
at the National Centre of Pathology during 1995–2001 period, was
carried out. Primary glomerulopathies constituted 104 cases (71.7%
of all 145 informative biopsies). Non-informative biopsies (12) constituted 7.6%. The most frequent glomerulopathy was IgA nefropathy
(32.7%), especially commonly diagnosed (40.6%) in the children older than 10 years of age. Membranoproliferative glomerulonephritis
was a rare entity (6.7%) in contrast to previously reported high incidence (22,6%) in Lithuanian biopsy data where adults predominated.
Diffuse endocapillary proliferative (acute postinfectious) glomerulonephritis constituted 9,6% of the glomerulopathies and was significantly more frequent in the 10-year-olds or younger (17.5 versus 4.7%,
P=0.04). Five cases (4.8%) of extracapillary proliferative glomerulonephritis were diagnosed – all of them in 12-16-year-old patients.
Incidence of minimal change disease (12.5%) and focal segmental
glomerulosclerosis (16.3%) was presumably related to the pecularities in the renal biopsy indications in the setting of childhood nephrotic syndrome. No reliable evidence of the relative increase of these
two glomerulopathies during the period or in the group older patients
was obtained. Only one case of membranous nephropathy (1.0%)
was diagnosed during the period.
Gauta 2002-09-24
¦
12
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
MINIMALIØ POKYÈIØ NEFROZINIS SINDROMAS
R.ÈERKAUSKIENË
Respublikinë Vilniaus universitetinë vaikø ligoninë
Raktaþodþiai: minimaliø pokyèiø nefrozinis sindromas, vaikai, etiologija, patogenezë, klinika, komplikacijos, gydymas.
Santrauka
Straipsnyje pateikiama glausta vaikø minimaliø pokyèiø nefrozinio sindromo (MPNS) etiopatogenezës,
klinikiniø simptomø, ligos atkryèiø rizikos faktoriø,
galimø tromboemboliniø ir infekciniø komplikacijø apþvalga. Pateikiama diferenciacija nuo kitø nefrozinio
sindromo formø. Nurodomos naujausios ávairiø autoriø rekomenduojamos gydymo schemos. MPNS - daþniausia vaikø nefrozinio sindromo forma. Svarbiausi
klinikiniai ligos poþymiai – viso kûno patinimai, neretai dël to vaikas pirmiausia patenka pas akiø gydytojà ar alergologà; proteinurija > 3 g/l; hipoalbuminemija < 25 g/l; padidëjæs lipidø kiekis kraujyje; hiperkoaguliacija. Daugiausia serga 1-6 metø vaikai, daþniau berniukai. Ligos etiologija nëra aiðki. Apie 6080% atvejø bûna ligos atkryèiai, kuriø daþnumo rizika siejama su jaunu vaiko amþiumi, maþu baltymo
kiekiu kraujyje, proteinurijos iðnykimo greièiu. Priklausomai nuo atsako á gliukokortikoidus, skiriamos
kelios MPNS formos: daþnai recidyvuojantis, nuo steroidø priklausomas ir steroidams atsparus. Daþniausiai pasitaiko tromboembolinës ir infekcinës komplikacijos. Ligos prognozë paprastai bûna gera.
ÁVADAS
Minimaliø pokyèiø nefrozinis sindromas (MPNS),
dar vadinamas idiopatiniu, lipoidine nefroze arba minimaliø pokyèiø nefropatija – daþniausia vaikø nefrozinio sindromo (NS) forma, pasitaikanti net 76,4%
visø NS atvejø (1, 10).
Etiologija nëra aiðki. Manoma, kad liga gali bûti
susijusi su þmogaus leukocitø antigenø (HLA, human
leukocyte antigen, angl.) sistema, T làsteliø disfunkcija. Svarbiausi ligos klinikiniai poþymiai - proteinurija > 3 g/l, (>40 mg/m2 kûno pavirðiaus ploto/val.;
proteinurija selektyvi, t. y. 80% atvejø - albuminurija), hipoalbuminemija < 25 g/l, hiper- ir dislipidemija, hiperkoaguliacija, masyvus kûno patinimas. Apie
60-80% vaikø liga recidyvuoja. Kodël vieniems vaikams liga daþnai recidyvuoja, atkryèiai kartojasi daþnai, kitiems remisija trunka keletà metø? Recidyvø
daþná bandoma sieti su vaiko amþiumi, þemu baltymo kiekiu kraujyje, remisijos periodo trukme iki naujo recidyvo. Gydymas gliukokortikoidais daþniausiai
efektyvus. Jeigu MPNS daþnai recidyvuoja (DRNS) ar
yra nuo steroidø priklausomas (SPNS), skiriami imunosupresiniai vaistai (ciklofosfamidas, chlorambucilis, ciklosporinas). Bandoma gydyti levamizoliu. Palyginus su kitomis glomerulopatijomis, retai iðsivysto inkstø
funkcijos nepakankamumas. Dël hiperlipidemijos (cholesterolio, trigliceridø, maþo tankio lipidø), padidëjusio
trombocitø skaièiaus, koaguliacijos suaktyvëjimo ir hipervolemijos galimos tromboembolinës komplikacijos,
ypaè DRNS atveju. Maþas baltymø kiekis kraujyje, ypaè
imunoglobulinø, gydymas imunosupresantais labai padidina infekcijø rizikà.
Tarptautiniø vaikø inkstø ligø tyrimø duomenimis (International Study of Kidney Disease in Children, 1981)
per metus MPNS randamas 2-7/100 000 vaikø iki 18
metø (1, 2, 3, 4), daþniau serga 1-6 metø vaikai (4, 8).
MPNS daþniau serga berniukai negu mergaitës,
atitinkamai kaip 2:1 (8, 9, 23, 26). Kai kurie ðaltiniai
nurodo, kad net 2/3 visø serganèiujø MPNS yra berniukai (1). Steroidams jautrus nefrozinis sindromas
(SJNS) 4 kartus daþnesnis nei steroidams atsparus NS.
Pastebëtas etniniø grupiø skirtumas. Manoma, kad lemiamà reikðmæ turi genai (8). Paprastai atokioji iðeitis bûna gera (10, 11, 12).
ETIOLOGIJA
Ligos etiologija ir patogenezë iki ðiol nëra aiðki.
Genetinë dispozicija siejama su HLA sistema. Ádomu,
kad randamos skirtingos alelës ávairiose ðalyse, atsakingos uþ ligos tikimybæ ir atkryèio daþnumà netgi
skirtinguose tos paèios ðalies regionuose (13, 14, 15).
Kai kurie autoriai mano, kad HLA nustatymas gali padëti nuspëti, ar bus sëkmingas gydymas alkilinanèiais
preparatais (13).
Ligos patogenezëje svarbus vaidmuo tenka imuninei sistemai: padidëjæs T làsteliø aktyvumas (pa-
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
cientai, sergantys Hodþkino liga, turi didesnæ rizikà
NS iðsivystyti), sutrikusi Th1/Th2 pusiausvyra, padidëjusi IL-8, IL-13, TNFα (tumoro nekrozës faktorius)
koncentracija kraujo serume, Th2 citokinø gamyba.
Taèiau kodël iðlieka normalus IL-12? J.Masalskienë
savo daktaro disertacijoje tyrë citokinø, dalyvaujanèiø uþdegiminiame inkstø procese, átakà glomerulonefrito patogenezei, aktyvumui bei baigèiai. Buvo rastas nepakitæs IL-6 kiekis kraujyje, bet padidëjæs jo
iðsiskyrimas su ðlapimu SJNS sergantiems vaikams.
Pateikiama iðvada, kad nereikëtø sieti klinikiniø ir
laboratoriniø pokyèiø su IL- 6 pokyèiais, esant SNJS
(20). Kodël sutrinka T limfocitø pusiausvyra, kurie
veiksniai sutrikdo glomerulinæ filtracijà, lieka neaiðku (9, 17, 18, 19).
Þinomas ryðys su alerginëmis ligomis, manoma,
kad Ig E padidëjimas galëtø bûti sutrikusios organizmo imunoreguliacijos atspindys (16).
Apraðyta nemaþai atvejø, kai NS iðsivystë po vabzdþiø ákandimo, vakcinacijø ar infekcijos (21, 22).
PATOGENEZË
Glomerulø pralaidumas
Didelis glomerulø pralaidumas albuminui (taip vadinama selektyvi proteinurija) siejamas su glomerulø
filtracijos barjero (GFB), kurá sudaro kraujagysliø endotelis, glomerulø pamatinë membrana ir visceralinio epitelio làstelës (podocitai) neigiamo krûvio netekimu. Tuomet taip pat neigiamà krûvá turintys maþo
molekulinio svorio baltymai nebesulaikomi ir filtruojami. Tai sàlygoja hiperalbuminurijà, hipoalbuminemijà. Dël to sumaþëja plazmos onkotinis slëgis, didëja transkapiliarinë plazmos vandens filtracija, formuojasi edemos (9, 27).
Glomerulø pralaidumas padidëja ir dël tam tikrø
cirkuliuojanèiø plazmoje proteinurijos mediatoriø iðsiskyrimo (28) bei struktûriniø glomerulø epitelio làsteliø (podocitø) pokyèiø (29).
Patinimø atsiradimas aiðkinamas sutrikusia Na ekskrecija, Na/K apykaitos sutrikimu distaliniuose glomerulø kanalëliuose, Na/Li kotransporto padidëjimu.
Daugiau plazmos vandens patenka á intersticiná audiná, atsiranda antrinë hipovolemija, lydima ortostatinës hipotenzijos, tachikardijos, periferiniø kraujagysliø spazmo, pilvo skausmo, viduriavimo, oligurijos ir
kartais ûmaus inkstø funkcijos nepakankamumo (25,
24).
Elektrolitø pokyèiai
Ádomu, kad kai kuriems pacientams bûna hiponat-
13
remija (þinoma kaip pseudohiponatremija). Manoma,
kad tai susijæ su þymiai padidëjusiu lipidø kiekiu kraujyje. Hiponatremija ir hemokoncentracija - geriausi
sumaþëjusio ekstraceliulinio tûrio rodikliai (24).
Bendras Ca kiekis daþnai bûna sumaþëjæs, nors
jonizuotas Ca kraujyje bûna normalus. Ði disproporcija atsiranda dël maþo su baltymais suriðto Ca kiekio. Neseniai atlikti tyrimai parodë, kad kaulø homeostazës pokyèiai vaikams gydant trumpu steroidø kursu buvo laikini ir nesutrikdë vaikø augimo (30).
Albuminø metabolizmas
Manoma, kad sergant NS albuminø sintezë kepenyse sumaþëja, bûna blogas atsakas á hipoalbuminemijà. Dël didelio glomerulø pralaidumo netenkama
ne tik albuminø, bet ir kitø plazmos baltymø, pvz.,
imunoglobulinø. Dël to padidëja infekcijø rizika, gali
sutrikti vaikø mityba bei augimas (9).
Kreðëjimo sistema
Þemas antitrombino III bei plazminogeno kiekis
(netenkama su ðlapimu), kraujo sutirðtëjimas (Ht padidëjimas), VII, VIII, X, I kreðëjimo faktoriø bei trombocitø skaièiaus ir agregacijos padidëjimas didina
tromboemboliniø komplikacijø rizikà (9, 31, 32).
Apraðyti plauèiø arterijos trombozës bei embolijos, smegenø sagitalinio sinuso, giliøjø kojø venø, þarnø pasaito arterijø tromboziø atvejai (32).
Lipidø apykaitos sutrikimas
Sutrikæs lipidø metabolizmas yra vienas ið NS poþymiø. Jis pasireiðkia padidëjusiu bendro cholesterolio, maþo tankio (MTL), labai maþo tankio lipidø
(LMTL) bei lipoproteino a (Lp a), trigliceridø kiekiu
kraujyje. Visi ðie lipidai vadinami aterogeniniais. Hipoalbuminemija, hipovolemija stimuliuoja lipoproteinø sintezæ kepenyse. Padidëjæs cholesterolio kiekis
atvirkðèiai proporcingas albumino kiekiui kraujyje (9).
Trigliceridø padidëjimas siejamas su sumaþëjusia lipolize LMTL plazmoje dël þemo plazmos lipoproteinlipazës aktyvumo. Tyrimai parodë, kad Lp a kiekis
kai kuriems vaikams lieka padidëjæs pasveikus ir taip
padidina tromboziø, aterosklerozës ir ilgainiui kardiovaskuliniø ligø rizikà (33, 34, 35).
KLINIKINIAI SIMPTOMAI
Ligos pradþioje vaikai skundþiasi nuovargiu, pablykðta. Dauguma tëvø atkreipia dëmesá á tamsesná,
koncentruotà, putojantá ðlapimà, sumaþëjusá iðskiriamà jo kieká. Kûno patinimai – pirmas klinikinis poþy-
14
“Sveikatos mokslai” Nr.6
mis, á kurá atkreipiamas dëmesys. Neretai dël to vaikas pirmiausia patenka pas akiø gydytojà ar alergologà. Vis stiprëjantis kûno patinimas sàlygoja skysèio
pleuroje, pilvo ertmëje, odos átrûkimø (strijø) atsiradimà. Arterinis kraujo spaudimas (AKS) daþniausiai bûna normalus, nors 14% padidëja ligos pradþioje (9).
Dël hipovolemijos gali vystytis ortostatinë hipotenzija. Neretai vaikams skauda pilvà (24, 25).
MPNS reikia diferencijuoti nuo kitø ligø, kurioms
bûdingas nefrozinis sindromas – þidininës segmentinës glomerulosklerozës (klinika ir vaiko amþius panaðûs ligos pradþioje); membranoproliferacinio glomerulonefrito; membraninës nefropatijos (daþniau serga vyresni nei 6 metø vaikai); ágimto NS; paveldimø (Alporto sindromas) ir sisteminiø ligø (amiloidozë, raudonoji
vilkligë). Kartais NS gali bûti ir sergant poinfekciniu
glomerulonefritu, sifiliu, tuberkulioze (1, 7, 9).
MPNS GYDYMAS
Daþniausiai MPNS gydymas kortikosteroidais bûna efektyvus; pagal tai, koks yra atsakas, nustatyta
keletas apibrëþimø, kurie padeda tolimesnio gydymo
taktikai (1 lentelë). Prieð gydymà inkstø biopsija paprastai neatliekama (5). Jei remisija nepasiekiama,
NS lydi nefritinis sindromas (hematurija, padidëjæs
kraujo spaudimas, sumaþëjæs glomerulø filtracijos
greitis), rekomenduojama atlikti inkstø biopsijà (37).
Histologiniame preparate paprastai bûna minimalûs
pokyèiai glomeruluose, elektroniniu mikroskopu matomas podocitø kojyèiø susiliejimas ar iðnykimas.
Daugybë studijø parodë, kad NS gydyti bûtina (38).
Gydymas paremtas ðiais principais (APN, 1994):
Bûtina imunosupresija ir kt. (albumino infuzijos,
diuretikai, antikoaguliantai) gydymas.
Kiek ámanoma greièiau pasiekti remisijà dël galimø komplikacijø rizikos.
Uþkirsti kelià recidyvams.
Gydymas turi bûti kiek ámanoma maþiau toksiðkas.
1. Prednizolonas (P)
Pagrindinis vaikø NS gydymas paremtas gliukokortikoidø (P) terapija. Remiantis aukðèiau iðvardytais principais buvo bandoma surasti optimaliausià gydymo prednizolonu kursà, ypaè gydant pirmàjá epizodà (2, 26, 39, 40). Hodson E.M. ir kt. (Cochrane
database) (38) atliko trylikos randomizuotø kontroliuojamø tyrimø metaanalizæ. Penkiø centrø palyginamasis
tyrimas parodë, kad ilgesnis (3 mën.) pradinio epizodo gydymo P kursas, lyginant su trumpesniu (2 mën.)
2002 m.
þymiai sumaþino recidyvø rizikà per 12-24 mën. be
neigiamø pasekmiø. Buvo padaryta iðvada, kad pirmas ligos epizodas turëtø bûti gydomas nuo 3 iki 6
mënesiø. Siûloma standartinë (APN, 1994-1998) pirmojo ligos epizodo ir recidyvø gydymo P schema pateikta 2 lentelëje.
Jeigu po 4 savaièiø proteinurija neiðnyksta, kalbama apie steroidams atsparø NS. Taikoma metilprednizolono pulsinë terapija (9, 43) (3 lentelë).
Daþnai recidyvuojantis NS, ypaè nuo steroidø priklausomas NS, ilgai gydomas P, todël neretai atsiranda nepageidaujamas steroidø poveikis: kuðingoidinio
tipo veido bei sprando sustorëjimas, odos átrûkimai,
nutukimas, padidëjæs AKS, katarakta, osteoporozë,
maþaûgystë, skrandþio opa ir psichoemociniai sutrikimai.
2. Citotoksiniai preparatai
Daugiau kaip trisdeðimt metø daþnai recidyvuojanèio (SJNS) gydymui buvo taikomi ciklofosfamidas
ir chlorambucilis. Buvo atlikta 38 centrø gydymo protokolø metaanalizë, iðnagrinëti 1504 vaikø gydymo
protokolai (K.Latta, C. von Schnakenburg, J.Ehrich,
2001) (41).
Iðvados:
Kumuliacinë vaistø dozë buvo aukðtesnë vaikams,
sirgusiems DRNS, negu SPNS.
Mirtingumo daþnis siekë apie 1%.
Leukopenija atsirado 1/3 vaikø.
1 lentelë. Minimaliø pokyèiø nefrozinio sindromo apibrëþimai.
(pagal APN* nefrozës tyrimus, 1994 ir tarptautinës vaikø inkstø ligø asociacijos nuostatas, 1981).
Dalinë remisija
Visiška remisija
Recidyvas
Dažnai recidyvuojantis
nefrozinis sindromas (DRNS)
Nuo steroidø priklausomas
nefrozinis sindromas (SPNS)
*
Visi NS simptomai išnyko, liko proteinurija <40
mg/m 2/val.
Visi NS simptomai išnyko, proteinurija <4
mg/m 2/val.
Proteinurija >40 mg/m 2/val. tris dienas ið eilës
Maþiausiai du recidyvai per 6 mën. arba 4 recidyvai
per 12 mën.
Kai yra 2 ið eilës greiti recidyvai, t.y. gydant
pradieniui arba po 14 dienø, nutraukus gydymà, arba
2 greiti recidyvai ið keturiø per 6 mën.
Arbeitsgemeischaft für pädiatrische Nephrology (APN).
2 lentelë. Standartinë gydymo prednizolonu schema.
Pradinis
epizodas
Recidyvas
60 mg/m 2/p arba 2 mg/kg/p
(didþiausia 80 mg/p), padalinta á3
dalis. Trukmë - 6 sav.
60 mg/m 2/p arba 2 mg/kg/p
(didþiausia 80 mg/p), padalinta á3
dalis iki trijø normaliø ðlapimo tyrimø
arba 4 sav.
Po to 40 mg/m2/48 val. arba
1,3 mg/kg/48 val. Trukmë - 6
sav.
Po to 40 mg/m2/48 val. arba
1,3 mg/kg/48 val. Trukmë - 4
sav.
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
Sunki bakterinë infekcija iðsivystë 1,5% vaikams,
gydytiems ciklofosfamidu ir 6,8 % chlorambuciliu gydytiems.
Rekomenduojama: gydyti ciklofosfamidu 2-3 mg/
kg/parà. Standartinio gydymo trukmë - 8-12 savaièiø.
Chlorambucilis dël didesnio paðalinio poveikio turëtø
bûti antro pasirinkimo vaistas.
3. Ciklosporinas A (Cy A)
Literatûros duomenimis, apie 30% pacientø po gydymo citostatiniais vaistais NS vis tiek recidyvuoja
(5, 42, 44). Tuomet rekomenduojamas gydymas Cy A,
kuomet 80-90% vaikø pasiekiama remisija. Deja, nutraukus gydymà net 90 % ligoniø vël recidyvuoja NS.
Rekomenduojama saugi Cy A dozë - 100-150 mg/m2
(5 mg/kg kûno svorio).
Cy A paðalinis poveikis: hipertonija, dantenø hiperplazija, hipertrichozë, polinkis á hiperurikemijà,
retai pasitaikanèios hipomagnezemija ir kepenø funkcijos sutrikimas. Siekiant iðvengti ðiø reiðkiniø, rekomenduojama Cy A koncentracija kraujo serume 80160 ng/ml (atliekant vaisto koncentracijos kraujyje
matavimà kas 12 val. monokloniniø radioizotopø tyrimø bûdu). Gydant vaikus Cy A, rekomenduojama
galimà nefrotoksiná vaisto poveiká kontroliuoti atliekant inkstø biopsijà. Normalus kreatinino kiekis kraujyje daþnai neatspindi pokyèiø inkstuose (44).
4. Levamizolis
Gydymas levamizoliu kaip T làsteliø stimuliatoriumi pradëtas nuo 1980 metø. Remiantis atliktø tyrimø duomenimis, siûloma skirti levamizolá 1,5-4 mg/
kg/parai du kartus per savaitæ. Gydoma 1-18 mënesiø. Remisija paprastai pasiekiama 60-80% atvejø.
Vienintelis nepageidaujamas vaisto poveikis – nuo dozës priklausoma neutropenija (9).
3 lentelë. Rekomenduojamas nefrozinio sindromo gydymas pagal Salcedo et al. (9).
15
5. Antikoaguliantai
Hiperlipidemija, dislipidemija ir hiperkoaguliacija – daþni metaboliniai sutrikimai sergantiems NS,
dël kuriø galimos tromboembolinës komplikacijos. Hiperkoaguliacijà didina ir gydymas gliukokortikoidais.
Dël ðiø iðvardytø prieþasèiø rekomenduojamas gydymas antikoaguliantais: acetilsalicilo rûgðtimi, dipiridamoliu, þuvø taukais.
Rekomenduojama acetilsalicilo rûgðties dozë – 2
mg/kg kas antrà dienà, dipiridamolis skiriamas po 510 mg/kg parai, dozæ dalijant á 3 dalis. Gydoma maþiausiai 8 savaites (9). Dietos papildymas þuvø taukais, kuriuose daug ilgø grandiniø omega-3-polinesoèiøjø riebalø rûgðèiø, sumaþina LMTL sintezæ kepenyse, tuo bûdu sumaþina plazmos trigliceridø koncentracijà, maþina kraujo klampumà ir trombocitø agregacijà (6).
6. Diuretikai
Gydymas diuretikais nëra bûtinas daugeliui vaikø, serganèiø NS. Skiriamas tik tuo atveju, kai yra
ryðkus skysèiø perteklius organizme ir ryðkios edemos. Rekomenduojamos furozemido dozës: 1-2 mg/
kg per os kas 4 val. Taip pat rekomenduojami tiazidiniai diuretikai.
7. Albuminas
Taikomas, kai yra ryðkios viso kûno edemos, skystis pilvo ertmëje ir pleuroje, kvëpavimo sutrikimai,
labai þema serumo albumino koncentracija. Paprastai skiriama albumino dozë – 1 g/kg – turëtø bûti sulaðinama per 3 val. Po to á venà suleidþiama furozemido. Ðià procedûrà galima kartoti 2-3 kartus per dienà stacionaro sàlygomis. Dël per greitos albumino
infuzijos galima skysèiø perkrova, hipertenzija ir ðirdies veiklos sutrikimai. Bûtina stebëti dël alerginiø
reakcijø.
Bendrai rekomenduojamas nefrozinio sindromo gydymas pateikiamas 3 lentelëje.
Dozës ir gydymo trukmë
I Kortikosteroidai
Prednizolonas
Metilprednizolonas
II Kiti preparatai
Ciklofosfamidas
Chlorambucilis
Ciklosporinas A
Levamizolis
Antikoaguliantai
III Papildomas gydymas
Režimas ir dieta
Diuretikai
Albuminas
2 mg/kg/d. per os 6 sav., po to 2 mg/kg pradieniui 6 sav.
10-30 mg/kg á venà per 30 min pradieniui iki 4-6 doziø
(maksimali dozë parai – 1,000 mg)
3 mg/kg/d. per os 8 sav. arba 2 mg/kg/d. per os 12 sav.
0,1-0,3 mg/kg/d. per os 8 sav.
5-7 mg/kg/d. mažiausiai 8 sav.
1,5-4,0 mg/kg per os du kartus per savaitê 1-18 mën.
acetilsalicilo rûgðtis 2 mg/kg pradieniui;
dipiridamolis 5-10 mg/kg/d., dozæ dalijant á3dalis
normalus aktyvumas; bedruskë dieta
furozemidas 1-2 mg/kg kas 4 h per os
albumino infuzija 1g/kg per 3 val., po to furozemidas 1-2
mg/kg; kartoti kas 6 h 1-2 d.
PROGNOZË
Prognozë paprastai gera. Tik apie 3% vaikø iðsivysto steroidams atsparus nefrozinis sindromas. Inkstø
funkcija blogëja maþiau nei 1% pacientø. Daþniausia
mirties prieþastis – infekcinës komplikacijos (9).
Literatûra
1. Primary nephrotic syndrome in children: clinical significance
of histopathologic variants of minimal change and of diffuse mesangial
hypercellularity. A Report of the International Study of Kidney Disease in Children. Kidney Int. 1981;20(6):765-71.
16
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology
from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. A
report of the International Study of Kidney Disease in Children. Kidney Int. 1978;13(2):159-65.
3. Chesney R.W. The idiopathic nephrotic syndrome. Curr Opin
Pediatr. 1999;11(2):158-61.
4. Kher K.K, Sweet M., Makker S.P. Nephrotic syndrome in children. Curr Probl Pediatr. 1988;18(4):197-251.
5. Brodehl J. Nephrotisches Syndrom bei Glomerularer
Minimallasion und fokal segmentaler Glomerulosklerose. Manuale
nephrologicum 1994, VIII, 2.6.1.
6. Heemskerk J.W., Vossen R.C., van Dam-Mieras M.C. Polyunsaturated fatty acids and function of platelets and endothelial cells.
Curr. Opin.Lipidol. 1996, (7): 24-29.
7. Bonilla-Felix M., Parra C., Dajani T., Ferris M., Swinford R.D.,
Portman R.J., Verani R. Changing patterns in the histopathology of
idiopathic nephrotic syndrome in children. Kidney Int.
1999;55(5):1885-90.
8. McKinney P.A., Feltbower R.G., Brocklebank J.T., Fitzpatrick
M.M. Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire, UK. Pediatr Nephrol. 2001;16(12):1040-4.
9. Salcedo J.R., Thabet M.A., Latta K., Chan J.C. Nephrosis in
childhood. Nephron. 1995; 71(4):373-85.
10. Minimal change nephrotic syndrome in children: deaths during the first 5 to 15 years’ observation. Report of the International
Study of Kidney Disease in Children. Pediatrics. 1984;73(4):497-501.
11. Zurowska A., Balasz I., Zagozdzon I., Marczak E., Long- term
study of unselected MCNS in children. Pediatr. Nephrol 14: C 69, P
91.
12. Mak S.K., Short C.D., Mallick N.P. Long-term outcome of
adult-onset minimal-change nephropathy. Nephrol Dial Transplant.
1996;11(11):2192-201.
13. Konrad M., Mytilineos J., Ruder H., Opelz G., Scharer K.
HLA-DR7 predicts the response to alkylating agents in steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 1997;11(1):16-9.
14. Dippell J., Wonne R. Atopie, HLA-system und steroidsensibles
nephrotisches Syndrom im Kindesalter Monatsschr Kinderheilkd.
1981;129(12):684-7.
15. Karabay-Bayazit A., Noyan A., Bayazit Y., Ozel A., Anarat
A. HLAs in children with minimal change disease and other types of
nephrotic syndrome in the southern part of Turkey. Turk J Pediatr.
2001;43(1):24-8.
16. Lin C.Y., Lee B.H., Lin C.C., Chen W.P. A study of the relationship between childhood nephrotic syndrome and allergic diseases.
Chest. 1990;97(6):1408-11.
17. Sahali D., Pawlak A., Valanciute A., Grimbert P., Lang P.,
Remy P., Bensman A., Guellen G. A novel approach to investigation
of the pathogenesis of active minimal-change nephrotic syndrome
using subtracted cDNA library screening. J Am Soc Nephrol.
2002;13(5):1238-47.
18. Valanèiûtë A., Kaltenis P., Jankauskienë A., Èerkauskienë R.,
Firantienë R., Tamoðiûnas V., Sahali D. Alterations assotiated with
minimal change nephrotic syndrome. Acta medica Lithuanica.2001.T.
8, Nr. 2.
19. Stefanovic V., Golubovic E., Mitic-Zlatkovic M., Vlahovic
P., Jovanovic O., Bogdanovic R. Interleukin-12 and interferon-gamma
production in childhood idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr
Nephrol. 1998;12(6):463-6.
20. Masalskienë J. Vaikø, serganèiø ûminiu postreptokokiniu
glomerulonefritu ir steroidams jautriu nefroziniu sindromu, interleukino6 pokyèiø tyrimai. Daktaro disertacija. Kaunas, 2002.
21. Tasic V. Nephrotic syndrome in a child after a bee sting.
2002 m.
Pediatr Nephrol. 2000;15(3-4):245-7.
22. Blowey D.L. Nephrotic syndrome associated with an EpsteinBarr virus infection. Pediatr Nephrol. 1996;10(4):507-8.
23. Yap H.K., Han E.J., Heng C.K., Gong W.K. Risk factors for
steroid dependency in children with idiopathic nephrotic syndrome.
Pediatr Nephrol. 2001;16(12):1049-52.
24. Amil B., Santos F., Ordonez F.A., Martinez V., Malaga S.
Severe acute abdominal pain in a patient with steroid- sensitive idiopathic nephritic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2002.
25. Orth S.R., Ritz E. Nephrotic syndrome. Internist (Berl).
1998;39(12):1246-52.
26. Constantinescu A.R., Shah H.B., Foote E.F., Weiss L.S. Predicting first- year relapses in children with nephritic syndrome.
Pediarics, 200. Vol. 105(3): 492-495.
27. Vande Walle J.G., Donckerwolcke R.A. Pathogenesis of edema
formation in the nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2001;16(3):28393.
28. Garin E.H. Circulating mediators of proteinuria in idiopathic
minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2000;14(89):872-8.
29. Smoyer W.E., Mundel P. Regulation of podocyte structure
during the development of nephrotic syndrome. J Mol Med. 1998;76(34):172-83.
30. Kano K., Hoshi M., Nishikura K., Yamada Y., Arisaka O. Skeletal effects of short-term prednisolone therapy in children with steroid-responsive nephritic syndrome. Clin. Exp. Nephrol. (2001 ) 5: 4043.
31. Tkaczyk M., Owczarek D., Puczko-Nogal B., Makosiej R.,
Rogowska-Kalisz A., Ptasnik W., Finke D. Activation of coagulation
cascade in children during an idiopathic nephrotic syndrome relapse
Pol Merkuriusz Lek. 2000;8(46):226-7.
32. Lilova M.I., Velkovski I.G., Topalov I.B. Thromboembolic
complications in children with nephritic syndrome in Bulgaria (19741996). Pediatr. Nephrol. (2000) 15: 47- 78.
33. Garnotel R., Roussel B., Pennaforte F., Randoux A., Gillery P.
Changes in serum lipoprotein(a) levels in children with corticosensitive
nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 1996;10(6):699-701.
34. Nakahara C., Kobayashi K., Hamaguchi H., Kanemoto K.,
Kashiwagi R., Matsui A. Plasma lipoprotein (a) levels in children with
minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 1999;13(8):65761
35. Warwick G. L., Packard C.J. Lipoprotein metabolism in the
nephrotic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant (1993 ) 8: 385- 396.
36. The primary nephrotic syndrome in children. Identification of
patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. A report of the International Study of Kidney
Disease in Children. J Pediatr. 1981;98(4):561-4.
37. Gulati S., Sharma A.P., Sharma R.K., Gupta A., Gupta R.K.
Do current recommendations for kidney biopsy in nephrotic syndrome
need modifications? Pediatr Nephrol. 2002;17(6):404-8.
38. Hodson E.M., Knight J.F., Willis N.S., Craig J.C. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database
Syst Rev. 2000;(4):CD001533.
39. Brodehl J., Krohn H.P., Ehrich J.H. The treatment of minimal
change nephrotic syndrome (lipoid nephrosis): cooperative studies of
the Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie (APN). Klin
Padiatr. 1982;194(3):162-5.
40. Takeda A., Takimoto H., Mizusawa Y., Simoda M. Prediction
of subsequent relapse in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2001;16(11):888-93.
41. Latta K., von Schnakenburg C., Ehrich J.H. A meta-analysis
of cytotoxic treatment for frequently relapsing nephrotic syndrome in
2002 m.
17
“Sveikatos mokslai” Nr.6
children. Pediatr Nephrol. 2001;16(3):271-82.
42. Brodehl J. In what order should one introduce cyclophosphamide or chlorambucil, cyclosporine or levamisole in a child with
steroid-dependent frequently relapsing nephrotic syndrome? Pediatr
Nephrol. 1993;7(5):514.
43. Hogg R.J., Portman R.J., Milliner D., Lemley K.V., Eddy A.,
Ingelfinger J. Evaluation and management of proteinuria and nephrotic syndrome in children: recommendations from a pediatric nephrology panel established at the National Kidney Foundation conference on proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, and
elimination (PARADE). Pediatrics. 2000;105(6):1242-9.
44. Inoue Y., Iijima K., Nakamura H. Two - year cyclosporine
treatment in children with teroid- dependent nephritic syndrome.
Pediatr. Nephrol.1999 (13 ): 33-38.
mes, relapse risk factors, possible thromboembolic and infectious complications are described. Differentiation from other forms of the nephrotic syndrome (NS) as well as the newest treatment schemes are
presented. MCNS is the most common form of the NS in children.
Main clinical symptoms and signs are edema, proteinuria > 3 g/l,
hypoalbuminemia < 25 g/l, hyperlipidemia, signs of hypercoagulation. The disease presents itself most commonly at the age of 1 to 6
years. Boys suffer from it more often than girls. Etiology of the disease
is unknown. In 60-80% of cases the MCNS recurs. Risk factors of
relapses are young age, low serum protein level, relapse rate. Several forms of the MCNS are distinguished depending on the response to
steroid therapy: frequently relapsing, steroid – dependent and steroid
– resistant. Most common complications are infectious and thromboembolic events. The outcome of the disease is usually good.
MINIMAL CHANGE NEPHROTIC SYNDROME
R.Èerkauskienë
Summary
Key words: minimal changes nephrotic changes, children, ethiopathogenesis, clinical features, complication, treatment.
A short review on the minimal change nephrotic syndrome
(MCNS) is given in the article. Etiopathogenesis, clinical sympto-
Gauta2002-09-16
¦
MEMBRANINË NEFROPATIJA
(Apþvalginis straipsnis)
I.BUMBLYTË
Kauno medicinos universiteto Nefrologijos klinika
Raktaþodþiai: membraninë nefropatija, etiologija, patogenezë, patomorfologija, klinika, gydymas, prognozë.
Santrauka
Straipsnyje pateiktas dabartinis poþiûris á
membraninës nefropatijos prieþastis ir patogenezæ, apraðyti morfologiniai pokyèiai inkstuose, apþvelgtos ávairios gydymo schemos bei jø
efektyvumas, pateiktos gydymo rekomendacijos pagal ligoniø rizikos grupes.
ÁVADAS
Membraninë nefropatija ir þidininë segmentinë glomerulosklerozë yra dvi daþniausios nefrozinio sindromo prieþastys suaugusiems (2, 17). Terminas “membraninë nefropatija” visø pirma atspindi histologinius
pokyèius, matomus ðviesiniu mikroskopu. Tai sustorëjusi glomerulø bazinë membrana be làsteliø proliferacijos ir infiltracijos. Kadangi daþniausiai uþdegi-
minës reakcijos nebûna, todël vadinama nefropatija,
o ne nefritu.
ETIOLOGIJA
70-80% atvejø membraninës nefropatijos prieþastis iðlieka neaiðki. Tokià nefropatijà vadiname idiopatine. 20-30% atvejø prieþastis nustatoma, ir tada
nefropatijà vadiname antrine.
Antrinës membraninës nefropatijos prieþasèiø yra
daug ir ávairiø (1 lentelë). Daugeliu atvejø (pvz., sergant hepatitu B, tiroiditu) glomeruluose, imuniniø kompleksø sudëtyje randami specifiniai antigenai. Tai árodo
neabejotinà ryðá tarp antrinës nefropatijos ir jà sukëlusios ligos (7). Kai kuriais atvejais prieþastis iðaiðkëja tik po keliø mënesiø ar metø nuo membraninës
nefropatijos klinikos pradþios. Tokia situacija daþna
sergant ávairiomis vëþinëmis ligomis (7).
Antrinës membraninës nefropatijos prieþastys skiriasi pagal amþiaus grupes. Vaikø amþiuje, nors ir
retai, randamos membraninës nefropatijos, daþniau-
www.sam.lt/Publikacijos
18
“Sveikatos mokslai” Nr.6
sia prieþastis yra sisteminë raudonoji vilkligë. Membraninës formos lupus nefritas ypatingas tuo, jog ligos
pradþioje daþnai nebûna ekstrarenaliniø, vilkligei bûdingø poþymiø, o serologiniø tyrimø vilkligei nustatyti rezultatai bûna neigiami (21, 38). Tokiu atveju
reikëtø atlikti elektroninæ mikroskopijà, kuri parodytø vilkligei bûdingus specifinius tubuloretikulinius intarpus glomerulø endotelio làstelëse (21, 38), arba reikia toliau stebëti ligoná laukiant, kol iðryðkës klinikiniai bei serologiniai poþymiai.
Kita vaikø amþiuje sutinkama membraninës nefropatijos prieþastis - tai hepatitas B, ypaè daþna endeminëse zonose, kur yra daug asimptominiø hepatito B viruso neðiotojø (22, 25, 26). Atlikus kraujo tyrimus, paprastai randamas normalus transaminaziø kiekis, pavirðinis hepatito B antigenas, antikûnai prieð
ðerdiná antigenà ir e-antigenas. Manoma, jog glomeruluose atsideda e-antigenas ir prieð já susidaræ antikûnai. Membraninei nefropatijai, sukeltai hepatito B,
kaip ir vilkligës atveju, bûdinga hipokomplementemija (44). Vaikams skirtingai nei suaugusiems daþnai
spontaniðkai iðnyksta proteinurija (25). Gydymas kortikosteroidais yra kontraindikuotinas, nes tai gali sukelti viruso replikacijà ir lëtiná aktyvø hepatità (25,
44). Rekomenduojamas prieðvirusinis gydymas (26).
Vyresniame amþiuje (> 60 m.) daþniausia antrinës
membraninës nefropatijos prieþastis – vëþinës ligos
(pvz., plauèiø ar storosios þarnos vëþys). Manoma,
jog vëþio antigenai atsideda glomeruluose, vëliau prie
jø prisijungia antikûnai ir aktyvuojama komplemento
sistema. Visa tai sukelia glomerulø epitelio làsteliø
(podocitø) ir bazinës membranos paþeidimà (5). Ádomu tai, jog paðalinus ar iðgydþius vëþinæ ligà, pokyèiai glomeruluose regresuoja. Kadangi inkstø paþeidimas gali kliniðkai pasireikðti anksèiau nei vëþys,
todël visus vyresnio amþiaus þmones su proteinurija
ar nefroziniu sindromu reikia nuodugniai ir pakartotinai tirti dël vëþio, ypaè esant anemijai, slaptam kraujavimui ið virðkinimo trakto, svorio kritimui. Padidëjæs eritrocitø nusëdimo greitis (60-100 mm/h) nebûtinai susijæs su vëþiu. Jis bûna padidëjæs net 20% ligoniø su nefroziniu sindromu (5).
Antrinæ membraninæ nefropatijà gali sukelti ir kai
kurie vaistai. 7% ligoniø, gydomø penicillaminu, ir
1-3% gydomø aukso preparatais, randama membraninë nefropatija. Jos atsiradimo laikas gali svyruoti
tarp 6-12 mën. ir 3-4 m. nuo gydymo ðiais vaistais
pradþios (15, 16, 24). Membraninæ nefropatijà gali
sukelti cistinurijos gydymui skiriamas tioproninas.
Nutraukus ðiuos vaistus per pirmus mënesius protei-
2002 m.
1 lentelë. Antrinës membraninës nefropatijos prieþastys.
Priežastys
Vëþiniai susirgimai
Infekcinës ligos
Vaistai
Imuninës ligos
Kitos
Pavyzdžiai
Plauèiø, krûties, storosios þarnos,
inkstø vëþys
Leukemija
Limfomos
Maliarija
Hepatitai B ir C
Sifilis
Penicilinas
Aukso preparatai
Kaptoprilis (retai)
Sisteminë raudonoji vilkligë Tiroiditas
Reumatoidinis artritas
Sarkoidozë (retai)
Lëtinë inksto transplantato
atmetimo reakcija
nurija gali toliau didëti, taèiau po 9-12 mën., o retais
atvejais tik po 2-3 m. proteinurija visai iðnyksta (15,
16). Nesteroidiniai prieðuþdegiminiai vaistai paprastai sukelia minimaliø pakitimø nefropatijà, taèiau diklofenakas gali sukelti ir membraninës nefropatijos
vystymàsi (32).
Prie retesniø membraninës nefropatijos prieþasèiø
priskiriamas sifilis, hepatitas C, sarkoidozë, Sjogreno
sindromas, lëtinë transplantato atmetimo reakcija,
kaptoprilis ir kitos (19, 33).
Membraninë nefropatija gali bûti kartu su kitomis
glomerulø ligomis, pvz., þidinine glomeruloskleroze,
diabetine nefropatija, IgA nefropatija (14, 39, 40). Iðlieka neaiðku, ar ðios glomerulø ligos susijusios su
membranine nefropatija, ar jos savarankiðkos. Vis daþniau literatûroje apraðomi atvejai, kai jau esant
membraninei nefropatijai iðsivysto ir pusmënulinis glomerulonefritas (iki 5% atvejø) (20, 34, 39).
Be glomerulø ligø kartais membraninë nefropatija
bûna lydima ûmaus intersticinio nefrito su antikûnais
prieð kanalëliø bazinæ membranà (23).
PATOGENEZË
Membraninæ nefropatijà sukelia antigeno ir antikûnø kompleksai, kurie atsideda subepiteliniame tarpe, t.y. tarp podocitø ir glomerulø bazinës membranos. Kadangi ðie kompleksai yra atskirti nuo glomerulø kapiliaruose cirkuliuojanèio kraujo, todël ir uþdegiminës reakcijos (komplemento sistemos ir citokinø aktyvacijos) nebûna arba ji bûna maþai iðreikðta. Imuniniai kompleksai susidaro dviem keliais: 1)
katijoninis antigenas, lengvai praeidamas anijoniná
glomerulø bazinës membranos barjerà, patenka á subepiteliná tarpà, 2) susidaro cirkuliuojantys antikûnai
prieð normaliai esantá subepiteliniame tarpe endogeniná antigenà (1,42). Manoma, jog idiopatinæ memb-
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
raninæ nefropatijà sukelia autoantikûnai prieð endogeninius antigenus subepiteliniame tarpe (1). Antrinës membraninës nefropatijos (pvz., lupus nefrito, hepatito B ir kt.) metu susidaro cirkuliuojantys antigenai ar antigeno-antikûno kompleksai, kurie kaupiasi
ir mezangiume, ir subendoteliniame tarpe (12, 21, 37).
Kas sukelia autoantikûnø gamybà idiopatinës membraninës nefropatijos metu, iðlieka neaiðku. Tyrinëjamos genø ir aplinkos poveikio galimybës.
PATOMORFOLOGIJA
Idiopatinës membraninës nefropatijos pradþioje
glomerulai þiûrint ðviesiniu mikroskopu atrodo nepakitæ. Daugëjant imuniniø kompleksø subepiteliniame
tarpe, glomerulø kapiliarø sienelë atrodo vis storesnë
ir nelygesnë. Imunofluorescentinës mikroskopijos metu
matomi imuniniai kompleksai su IgG ir komplementu, iðsidëstæ granulëmis pagal glomerulø bazinæ
membranà. Tikslià imuniniø kompleksø kaupimosi vietà galima nustatyti tik elektroniniu mikroskopu. Pagal tai skiriamos 4 idiopatinës membraninës nefropatijos vystymosi stadijos: I stadija - kai imuniniai kompleksai matomi ant glomerulø bazinës membranos;
II stadija - kai kompleksai dalinai apgaubiami bazinës membranos; III stadija - kai jie pilnai inkorporuojami á bazinæ membranà ir IV stadija - kai kapiliarø sienelë tampa difuziðkai sustorëjusi. Gaila, taèiau daþniausiai koreliacijos tarp ðiø morfologiniø stadijø ir klinikos nëra (7). Vienais atvejais imuniniø kompleksø susidarymas ir atsidëjimas vyksta bangomis,
kitais atvejais - pastoviai.
Remiantis vien morfologiniu vaizdu, nustatyti antrinës membraninës nefropatijos prieþastá yra labai sunku. Pavyzdþiui, lupus nefrito atveju matysime imuninius kompleksus ne tik subepiteliniame, bet ir subendoteliniame tarpe, bus mezangiumo proliferacija,
imunofluorescencija parodys ne tik IgG , bet ir kitø Ig
buvimà. Taikant specialius antikûnus, galima nustatyti specifinius antigenus, pvz., embriogeniná vëþio
antigenà.
KLINIKA
Net 60-70% atvejø membraninë nefropatija manifestuoja nefroziniu sindromu (proteinurija ≥ 3,5 g/d,
hipoalbuminemija, patinimai, hipercholesterolemija).
Kiti 30-40% atvejø pasireiðkia asimptomine subnefrozine proteinurija (≤ 3,5 g/d) (7, 9). Tokie ligoniai
iðaiðkinami atsitiktinai, nes jie nieko blogo nejauèia.
Ligos pradþioje inkstø funkcija paprastai bûna normali ir tik 10% atvejø aptinkama padidëjusi kreatini-
19
no koncentracija kraujyje. Be proteinurijos, ðlapimo
tyrime kartais randama ir mikrohematurija - apie 3040% atvejø. Granuliuotieji cilindrai randami iki 1020% atvejø. Hipertenzija, kaip ir inkstø nepakankamumas, retai bûna ligos pradþioje - apie 10-20% atvejø (7).
Nefrozinis sindromas sergant membranine nefropatija daþnai bûna labai sunkus ir komplikuotas. Skysèiai kaupiasi pilvo, pleuros bei perikardo ertmëse.
Nuo 10 iki 30% atvejø iðsivysto tromboembolinës komplikacijos, viena ið jø - inkstø venø trombozë (7). Nefroziná sindromà lydinti antrinë hiperlipidemija (padidëjæs maþo tankio ir sumaþëjæs didelio tankio lipoproteinø kiekis) greitina aterosklerozës progresavimà.
DIAGNOSTIKA
Membraninæ nefropatijà galima nustatyti tik atlikus inksto biopsijà ir histologinius tyrimus. Idiopatinë
nefropatija diagnozuojama atmetus visas galimas antrinës nefropatijos prieþastis (1 lentelë). Jei ligonio amþius yra tarp 20 ir 55 metø, tai didesnë idiopatinës
nefropatijos tikimybë (7). Vyresniems nei 60 metø daþnai membraninë nefropatija bûna sukelta vëþio (iki
20% atvejø), todël visi tyrimai turi bûti nukreipti ðia
linkme (krûtinës làstos rentgenografija, mamografija,
prostatos specifinio antigeno tyrimas, tyrimas dël slapto kraujavimo ið virðkinimo trakto). Átariant kitas galimas antrinës nefropatijos prieþastis, reikia tirti kraujyje komplemento sistemos profilá, antinuklearinius
antikûnus, reumatoidiná faktoriø, krioglobulinus, skydliaukës antikûnus, hepatito B pavirðiná antigenà, antikûnus prieð hepatità C.
IDIOPATINËS MEMBRANINËS NEFROPATIJOS
NATÛRALI EIGA IR GYDYMAS
Parenkant gydymà, labai svarbu þinoti natûralià,
t.y. negydomos ligos eigà. Keliø studijø (18, 31, 25)
rezultatø apibendrinimas parodë, jog 5-20% serganèiøjø idiopatine membranine nefropatija bûna spontaninë pilna proteinurijos remisija, 25-40% atvejø dalinë remisija, kai proteinurija sumaþëja iki 2 ir maþiau g per dienà. 14% ligoniø liga progresuoja iki
galutinës inkstø nepakankamumo stadijos per 5m.,
35% - 10 m. ir 41% - 15 m.
Pritaikius pusiau kiekybiná metodà buvo sudarytas
algoritmas, leidþiantis apskaièiuoti ligos progresavimo rizikà (10, 28). Iðaiðkëjo, jog didþiausià prognostinæ vertæ turi pradinis kreatinino klirensas ir proteinurijos dydis bei jø kitimas per pirmuosius 6 sekimo
mënesius. Remiantis ðiuo algoritmu buvo iðskirtos 3
20
“Sveikatos mokslai” Nr.6
ligoniø rizikos grupës: 1) maþos rizikos grupë, kai
ligos nustatymo metu yra normalus kreatinino kiekis
serume ir jo klirensas, o proteinurija < 3,5 g/d. Pilna
remisija ðioje grupëje ypaè bûdinga vaikams ir moterims; 2) vidutinës rizikos grupë, kai kreatinino kiekis
ir klirensas yra normalus ar arti normos, o proteinurija 6 mën. laikotarpyje svyruoja nuo ≥ 3,5 g/d iki 6 g/
d; 3) didelës rizikos grupë, kai 6 mën. laikotarpyje
proteinurija iðlieka ≥ 6 g/d, o kreatinino kiekis kraujo
serume laikosi aukðèiau normos ar net kyla. Papildomi ðios grupës poþymiai - tai hipertenzija ir biopsinëje medþiagoje randamas intersticiumo paþeidimas bei
glomerulø sklerozë. Vyriðka lytis ir vyresnis amþius
(> 50 m.) taip pat susijæ su bloga prognoze.
Kadangi kol kas nëra pakankamai duomenø, árodanèiø ilgalaikës imunosupresijos efektyvumà gydant
idiopatinæ membraninæ nefropatijà, o negydant daliai
ligoniø ávyksta spontaninë remisija, todël rekomenduojama gydymà parinkti pagal rizikos grupes. Jei
ligonis priskiriamas maþos rizikos grupei (asimptominë subnefrozinë proteinurija ≤ 3,5 g/d. su gera inkstø
funkcija), imunosupresinis gydymas nerekomenduojamas (35, 41, 43)). 300 ðios grupës ligoniø sekimas
parodë, jog tik maþiau nei 8% per 5 m. iðsivystë inkstø nepakankamumas (7). Esant hipertenzijai siûloma
skirti angiotenzinà konvertuojanèio fermento (AKF) inhibitorius, kurie be arterinio kraujospûdþio maþina ir
proteinurijà (7). Maþos rizikos ligonius reikia toliau
periodiðkai sekti dël galimo ligos progresavimo.
Vidutinës rizikos ligonius su nefrozinio lygio proteinurija ≥ 3,5 g/d, taèiau be klinikos arba su patinimais, pilnai koreguojamais diuretikais, siûloma tik
sekti, nes net iki 65% atvejø gali iðsivystyti pilna ar
dalinë remisija per 3 ar 4 metus (28, 35, 41). Ypaè
gera prognoze ðioje grupëje pasiþymi moterys, vaikai bei jaunuoliai su gera inkstø funkcija ir be glomerulø sklerozës bei intersticiumo paþeidimø (10).
Imunosupresiná gydymà vidutinës rizikos ligoniams
siûloma pradëti, kai nefrozinis sindromas tampa simptominiu (ryðkûs patinimai, hiperlipidemija, proteinurija > 6-10 g/d.) ir kai padidëja kreatinino koncentracija kraujo serume (10, 35).
Didelës rizikos ligoniams, kuriems jau ligos pradþioje randamas sunkus nefrozinis sindromas, padidëjusi kreatinino koncentracija, glomerulø ir intersticiumo sklerozë, imunosupresinis gydymas rekomenduojamas ið karto. Ypaè aktyviai siûloma gydyti vyresnius
nei 50 m. vyrus su nefroziniu sindromu (10, 28).
Imunosupresiniam gydymui pirmiausia buvo pradëti skirti kortikosteroidai, taèiau daugelio studijø re-
2002 m.
zultatai parodë, jog gydymas vien tik kortikosteroidais nëra pakankamai efektyvus (9, 11). Dabar vis
daugëja duomenø, árodanèiø, jog geresni rezultatai
gaunami skiriant kortikosteroidus su citotoksiniais
vaistais (4, 20, 30). Citotoksiniai vaistai gali greièiau
sukelti remisijà ir taip sumaþinti glomerulø paþeidimà ûmioje ligos stadijoje. Kuo greièiau pasiekiama
remisija, tuo greièiau koreguojami lipidø apykaitos ir
kreðumo sutrikimai, gerëja ilgalaikë ligos prognozë.
Vadovaujant garsiam italø nefrologui Ponticelli buvo atlikta daug randomizuotø studijø, kurios parodë,
jog ligos pradþioje paskyrus 6 mënesiø gydymo kursà kortikosteroidais ir citotoksiniais vaistais po 10 metø
statistiðkai reikðmingai padaugëjo remisijos ir sumaþëjo inkstø nepakankamumo atvejø (31): galutinis
inkstø nepakankamumas buvo 40% negydytø ligoniø
ir tik 8% gydytø, remisija - 88% gydytø ir 47% negydytø ligoniø.
Ponticelli pasiûlë keletà gydymo schemø: 1) gydymo pradþioje metilprednizolono pulsai po 1 g á
venà 3 dienas ið eilës, po to vienà mënesá per os skirti prednizolonà (0,5 mg/kg), kità mënesá - chlorambucilà (0,2 mg/kg) ir t.t. Kurso trukmë - 6 mënesiai; 2)
ciklofosfamidas per os 1,5 mg/kg/d. ir prednizolonas
60-100 mg kas antra diena. Kurso trukmë - iki 12 mën.
Vis daugëja nuomoniø, jog intraveninis ciklofosfamidas yra maþiau efektyvus nei peroralinis (7), taèiau galutiniø árodymø dar nëra. Nuomonës skiriasi ir
dël idiopatinës membraninës nefropatijos gydymo, kai
jau yra lëtinis inkstø nepakankamumas. Prospektyvinë
randomizuota 26 ligoniø studija parodë, jog kreatinino koncentracijai pasiekus 202-238 µmol/l, o proteinurijai - 11-12,5 g/d., gydymas nei prednizolonu, nei
prednizolonu su intraveniniu ciklofosfamidu ligos progresavimo nesustabdo (13). Kuo toliau paþengusi liga, tuo maþesnis citotoksiniø vaistø efektas.
Vis plaèiau idiopatinës membraninës nefropatijos
gydymui naudojamas ciklosporinas. Kol dar nëra galutiniø duomenø, rekomenduojama skirti tik ciklosporinà tada, kai nëra atsako á paskirtà adekvatø gydymà citotoksiniais vaistais (8, 27). Ciklosporinà siûloma skirti 6-12 mënesiø po 4-6 mg/kg/d, palaikant
jo koncentracijà kraujyje 120-200 ng/ml.
Nustatyti optimalià imunosupresijos trukmæ mokslininkams kol kas nepavyko. Ðiam tikslui reikëtø sekti, ar tæsiasi imuniniø kompleksø atsidëjimas glomeruluose. Proteinurijos dydis neatspindi ligos aktyvumo, nes glomerulø kapiliaro sienelës paþeidimas persistuoja ilgà laikà. Eksperimentuose tyrinëjamas aktyvaus uþdegimo þymuo - komplemento kompleksas
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
C 5b-9, kuris iðsiskiria su ðlapimu (3). Ðio metodo trûkumas yra tas, jog komplementas gali bûti aktyvuotas vykstant ir kanalëliø, o ne tik glomerulø uþdegiminiam paþeidimui. Imuninio proceso aktyvumà rodo C3c radimas biopsinëje inksto medþiagoje (36),
taèiau inkstø biopsija negali bûti taikoma ligos aktyvumo monitoriavimui.
NESPECIFINIS GYDYMAS
Visiems ligoniams, sergantiems membranine nefropatija ne remisijos stadijoje, rekomenduojama skirti AKF inhibitorius ar angiotenzino receptoriø blokatorius, nes tyrinëjant kitas inkstø ligas buvo árodyta,
jog jie ne tik koreguoja hipertenzijà, bet ir lëtina inkstø
ligos progresavimà (29). Kuo didesnë proteinurija, tuo
reikia siekti maþesnio diastolinio spaudimo: jei proteinurija 1-2 g/d., tai siekti 80 mmHg, jei proteinurija 2-3 g/d., tik - 75 mmHg.
Ligonius su persistuojanèiu nefroziniu sindromu ir
hipercholesterolemija siûloma gydyti statinais, nors
galutiniø patvirtinanèiø árodymø apie jø poveiká inkstø ligos progresavimui nëra (7). Literatûroje skelbiami eksperimentiniai darbai, rodantys, jog lipidus maþinantys vaistai lëtina inkstø nepakankamumo progresavimà, greièiausiai, apsaugodami nuo aterosklerozës vystymosi (23).
Neþiûrint daþnø tromboemboliniø komplikacijø,
nesiûloma skirti antikoaguliantus profilaktiðkai. Jie
skiriami tik jau iðsivysèius komplikacijai ar ypatingos rizikos ligoniams, pvz., su ryðkia hipoalbuminemija (< 20 g/l) (28).
Literatûra
1. Austin H.A. 3d. Antonovych T.T., MacKay K. et al. NIH Conference. Membranous nephropathy. Ann Intern Med 1992; 116:672.
2. Braden G.L., Mulhern J.G., O’Shea M.H. et al. Changing incidence of glomerular disease in adults. Am J.Kidney Dis 2000; 35:878.
3. Brenchley P.E., Coupes B.,Short C.D. et al. Urinary C3dg and
C5b-9 indicate active immune disease in human membranous nephropathy. Kidney Int 1992; 41:933.
4. Bruns F.J. Adler S.,Fraley D.S.,Segel D.P. Sustained remission
of membranous glomerulonephritis after cyclophosphamide and prednisone. Ann Intern Med 1991; 114:725.
5. Burstein D.M., Korbet S.M., Schwartz M.M. Membranous glomerulonephritis and malignancy. Am J Kidney Dis 1993, 22:5.
6. Cameron J.S., Healy M.J.,Adu D. The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate day prednisolone in idiopathic membranous nephropathy in adults. Q J Med 1990; 74:133.
7. Cattran D.C. Membranous nephropathy. Primer on Kidney Diseases.Academic Press. Third Edition. 2001; 158-164.
8. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A. et al. Cyclosporine in
patients with steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial. Kidney Int 2001; 59:1484.
9. Cattran D.C. Idiopathic membranous glomerulonephritis. Kid-
21
ney Int 2001; 59:1983.
10. Cattran D.C., Pei Y., Greenwood C.M. et al. Validation of
predictive model of idiopathic membranous nephropathy: its clinical
and research implications. Kidney Int 1997;51:501.
11. Cattran D.C., Delmore T., Roscoe J. et al. A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous
nephropathy. N Engl J Med 1989; 320:210.
12. Davenport A., Maciver A.G., Hall C.l., MacKenzie J.C. Do
mesangial immune complex deposis affect the renal prognosis in
membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol 1994;41:271.
13. Falk R.J., Hogan S.L., Muller K.E. et al. Treatment of progressive membranous glomerulopathy. A randomized trial comparing cyclophosphamide and corticosteroids with corticosteroids alone. Ann
Intern Med 1992; 116:438.
14. Furuta T., Seino J., Saito T. et al. Insulin deposits in membranous nephropathy associated with diabetes mellitus. Clin Nephrol
1992;37:65.
15. Hall C.T., Jawad S., Harrison P.R. et al. Natural course of
penicillamine nephropathy. A long-term study of 33 patients. Br Med
J 1988; 296-1083.
16. Hall C.L., Fothergill H.J.,Blackwell N.M. et al. The natural
course of gold nephropathy: Long term study of 21 patients. Br Med J
1987; 295:745.
17. Haas M., Mechan S.M., Karrison T.G., Spargo B.H. Changing
etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: A comparison of
renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney
Dis 1997;30:621.
18. Hogan S.T., Muller K.E., Jemnette J.C., Falk R.J. A review of
therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy. Am J
Kidney Dis 1995; 25:862.
19. Hunte W., Al-Ghraoui F.,Cohen R.J. Secondary syphilis and
the nephrotic syndrome. J AM Soc Nephrol 1993; 3:1351.
20. Jindal K.K., West M., Bear R., Goldstein M. Long-term benefits of therapy with cyclophosphamide and prednisone in patients with
membranous glomerulonephritis and impaired renal function. Am J
Kidney Dis 1992:19:61.
21. Jennette J.C., Iskandar S.S., Dalldorf F.G. Pathologic differentiation between lupus and nonlupus membranous glomerulopathy.
Kidney Int 1983;24:377.
22. Jonhson R.J., Couser W.G. Hepatitis B infection and renal
disease: Clinical, immunopathogenetic and therapeutic considerations. Kidney Int 1990; 37:663.
23. Katz A., Fisch A.J. Santamaria P. et al. Role of antibodies to
tubulointerstitial nephritis antigen in human anti-tubular basement
membrane nephritis associated with membranous nephropathy. Am J
Med 1992;93-691.
24. Katz W.A., Blogett R.C., Pietrysko R.G. Proteinuria in goldtreated rheumatoid athritis. Ann Intern Med 1984; 101-176.
25. Lai K.N., Li P.K., Lui S.F. et al. Membranous nephropathy
related to hepatitis B virus in adults. N Engl J Med 1991; 324:1457.
26. Lin C.Y., Lo S. Treatment of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy with adenosine arabinoside and thymic extract.
Kidney Int 1991; 39:301.
27. Muirhead N. Management of idiopathic membranous nephropathy: Evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl 1999,
70:847.
28. Pei Y., Cattran D., Grenwood C. Predicting chronic renal insufficiency in idiopathic membranous glomerulonephritis, Kidney
Int 1992:42:960.
29. Peterson J.C., Adler S., Burkart J.M. et al. Blood pressure
control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Am Intern Med 1995;123:754.
22
“Sveikatos mokslai” Nr.6
30. Ponticelli C., Altieri P., Scolari F. et al. A randomized study
comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998; 9:444.
31. Ponticelli C., Zucchelli P., Passerini P. et al. A 10-year followup of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil
in membranous nephropathy. Kidney Int 1995; 48:1000.
32. Radford M.G.,Holley K.E., Grande J.P. et al. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. JAMA 1996; 276:466.
33. O’Regan S.,Fong J.S., de Chadarevian J.P. et al. Treponemal
antigens in congenital and acquired syphylitic nephritis: Demonstration by immunofluorescence studies. Ann Intern Med 1976; 85:325.
34. Sano T., Kamata K., Shigematsu H., Kobayashi Y. A case of
anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis superimposed on membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2000;
15:1238.
35. Schieppati A., Mosconi I., Perna A. et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med
1993; 329:85.
36. Schulze M., Pruchno C.J., Burns M. et al. Glomerular C3c
localization indicates ongoing immune deposit formation and complement activation in experimental glomerulonephritis. Am J Pathol
1993; 142:179.
37. Tatekoschi Y., Tochimaru H., Nagata Y., Itami N. Immunopathogenetic mechanisms of hepatitis B virus-related glomerulopathy. Kidney Int Suppl 1991;35:534.
38. The Southwest Pediatric nephrology Study Group. Comparison of idiopathic and systemic lupus erythermatosus-associated membranous glomerulopathy in children. Am J Kidney Dis 1986; 7:115.
39. Tse W.Y., Howie A.J., Adu D. et al. Association of vasculitic
glomerulonephritis with membranous nephropathy:A report of 10 cases. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:1017.
2002 m.
40. Wakai S., Magil A.B. Focal glomerulosclerosis in idiopathic
membranous glomerulonephritis. Kidney Int 1992; 41:428.
41. Wakai S., Magil A.B. Focal glomerulosclerosis in idiopathic
membranous glomerulonephritis. Kidney Int 1992;41:428.
42. Wasserstein A.G. Membranous glomerulonephritis. J Am Soc
Nephrol 1997; 8:664.
43. Wu Q., Jinde K., Mishina M. et al. Analysis of prognostic
predictors in idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis
2001; 37:380.
44. Yoshikawa N., Ito H.,Yamala Y. et al. Membranous glomerulonephritis associated with hepatitis B antigen in children. A comparison with idiopathic membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol
1985; 23:28.
MEMBRANOUS NEPHROPATHY (REVIEW)
I.Bumblytë
Summary
Key words: membranous nephropathy, ethiology, pathogenesis,
pathomorphology, clinical picture, treatment, prognosis.
The article represents a review of the recent data on ethiology,
pathogenesis, morphology, clinical features, treatment and prognosis
of membranous nephropathy.
Gauta 2002-09-18
¦
VAIKØ ÞIDININË SEGMENTINË GLOMERULOSKLEROZË
P.KALTENIS
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikø ligø klinikos Pediatrijos centras
Raktaþodþiai: þidininë segmentinë glomerulosklerozë, klinika, gydymas, vaikai.
Santrauka
Ðio apþvalginio straipsnio tikslas – pateikti naujausius literatûros duomenis apie vaikø sergamumà þidinine segmentine glomeruloskleroze
(ÞSGS), jos klinikinius poþymius, eigà, gydymà ir baigtá.
ÞSGS yra viena daþniausiø vaikø pirminio nefrozinio sindromo formø; galbût pastaraisiais me-
tais ji daþnëja. Jos etiologija iki ðiol neaiðki.
Pirmà kartà ja suserga daugiausia ikimokyklinio amþiaus vaikai. ÞSGS pradþia bûna panaði
á minimaliø pokyèiø nefropatijos pradþià, tik
daþniau pasireiðkia hematurija, hipertenzija.
Tiksliai diagnozë nustatoma tik atlikus inkstø
biopsijà.
ÞSGS gydymas sunkus ir sudëtingas. Visada pradedama gydyti gliukokortikoidais, taèiau jø
veiksmingumas daþniausiai bûna nepakankamas, todël tenka gydyti smûginëmis ðiø vaistø
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
dozëmis, juos derinti su kitais imunosupresantais (ciklofosfamidu, ciklosporinu). Kad ir kaip
bûtø gydoma, remisijà pavyksta pasiekti tik apie
60% ligoniø. ÞSGS neretai recidyvuoja ir po
inkstø persodinimo.
Straipsnio pabaigoje pateikta ðiek tiek duomenø apie paveldimàjà þidininæ segmentinæ glomerulosklerozæ.
Þidininë segmentinë glomerulosklerozë (ÞSGS) –
daugelio prieþasèiø sukeliama lëtinë inkstø liga, daþniausiai pasireiðkianti nefroziniu sindromu. Pirmà kartà
ji identifikuota 1957 m. (17).
Tikràjá sergamumà þidinine segmentine glomeruloskleroze nustatyti sunku, nes ji diagnozuojama
tik inkstø biopsijos bûdu. ÞSGS nustatoma maþdaug
10% vaikø, kuriems yra nefrozinis sindromas. A. Laurinavièiaus ir G. Ðalkaus inkstø bioptatø analizës duomenimis (13), 1995–2001 metais Lietuvoje ÞSGS sudarë 16% visø vaikø pirminiø glomerulopatijø. Tai
daugiau atspindi indikacijø biopsijai pasirinkimà, o
ne realø sergamumà, nes ÞSGS – sunki liga ir dël jos
inkstø biopsijos daromos daþniau negu dël daugelio
kitø glomerulø ligø. Yra duomenø, kad ÞSGS santykinai (ið pirminio nefrozinio sindromo atvejø) daþnëja
(3).
ÞSGS etiologija daþniausiai bûna neaiðki. Tai vadinamoji idiopatinë, arba pirminë, þidininë segmentinë glomerulosklerozë. ÞSGS gali pasireikðti ir þmonëms, sergantiems kitomis ligomis – ávairiomis glomerulonefrito formomis, hipertenzija, diabetine nefropatija, nutukimu, ÞIV infekcija, sklerodermija, refliuksine nefropatija, vieno inksto agenezija (dël sumaþëjusios bendrosios inkstø masës), limfoma. Tokiais
atvejais þidininë segmentinë glomerulosklerozë vadinama antrine.
Ðios ligos patogenezë nelabai iðtirta. Kamuolëliø
sklerozæ gali sukelti ar jos progresavimà skatinti sumaþëjæs veikianèiø kamuolëliø skaièius, padidëjæs
kraujospûdis, proteinurija, hiperlipidemija. Manoma,
kad kol kas nenustatytos prieþastys aktyvina limfocitus, kurie iðskiria limfokinus, o ðie didina kapiliarø
laidumà, skatina inkstø kamuolëliø matricos susidarymà ir maþina jos irimà. Ið veiksniø, galinèiø sukelti
ar skatinti kamuolëliø sklerozæ, minimi trombocitinis
augimo faktorius (angl. PDGF), transformuojantis augimo faktorius-β (angl. TGF-β) (9) ir kiti. PDGF ir TGFb susidarymà reguliuoja II angiotenzinas. Þalingai gali
veikti deguonies radikalai.
Patologiniø pakitimø pobûdá ir apimtá rodo ligos
23
pavadinimas – bûna pakitæ tik kai kurie kamuolëliai,
o pakitimai apima tik jo dalá (segmentà). Pradiniu periodu kamuolëliai bûna padidëjæ. Pakitusiuose kamuolëliuose kai kurie kapiliarai esti subliuðkæ, mezangiumo tarpinës medþiagos padaugëjæ, jame susikaupæ hialino, neretai esti difuziðkai padaugëjæ mezangiumo làsteliø; iðveðëjæ podocitai atðokæ nuo pamatinës membranos. Sklerozuoti segmentai daþnai bûna
suaugæ su kamuolëlio kapsule. Pirmiausia kamuolëliai pakinta gilesniuose þievës sluoksniuose (jukstameduliariai). Pakitimai laipsniðkai didëja, kol kamuolëliai visiðkai sklerozuoja. Daþnai bûna kanalëliø atrofija, intersticinio audinio infiltracija ir fibrozë.
Skiriama keletas ligos formø: periferinë, vartinë,
kolapsinë, mazginë (12). Vaikams daþniausiai bûna
periferinë forma. Savotiðka ÞSGS forma yra vadinamoji kolapsinë glomerulopatija, siejama su ÞIV, parvovirusine infekcija (15, 20), bet pasitaikanti ir be
aiðkios prieþasties. Tai ypaè blogos baigties ÞSGS,
kurios neveikia joks gydymas ir dël kurios greitai sutrinka inkstø funkcija (6).
Apie 50% vaikø suserga iki 6 metø. Liga daþniausiai pastebima, kai vaikas patinsta. Maþdaug treèdaliui vaikø pakyla kraujospûdis. Periferinio kraujo tyrimas rodo padidëjusá ENG. Ðlapime bûna daug baltymø (iki 3 g/l ir daugiau), cilindrø, maþiau kaip pusei ligoniø – eritrocitø. Kraujo serume esti sumaþëjusi baltymø, albumino, padaugëjusi cholesterolio, beta lipoproteinø koncentracija. Ligai progresuojant padaugëja ðlapalo ir kreatinino.
Kliniðkai þidininæ segmentinæ glomerulosklerozæ
galima tik átarti, nes jos pradþia ir klinikinë iðraiðka
labai panaði á minimaliø pokyèiø nefropatijos (MPN).
Tiksliai nustatyti galima tik morfologiðkai iðtyrus inkstø
bioptatà. Biopsija atliekama, kai standartinis gydymas gliukokortikoidais bûna neveiksmingas. Bioptate
turi bûti pakankamai glomerulø, nes dël þidininio ligos pobûdþio pakitusiø glomerulø á bioptatà gali nepatekti. Diferencijuoti gali padëti proteinurijos selektyvumo tyrimas.
Kadangi ligos pradþioje þidininæ segmentinæ glomerulosklerozæ bûna sunku atskirti nuo MPN, pradedama gydyti gliukokortikoidais (prednizolonu) pagal
pastarosios gydymo schemà. Jei po 4-6 sav. proteinurija neiðnyksta, darytina inkstø biopsija. Nustaèius,
kad vaikas serga þidinine segmentine glomeruloskleroze, bandoma gydyti ávairiais bûdais. Toliau apraðyta keletas siûlomø gydymo schemø. Kuris bûdas geriausias, kol kas nenustatyta.
1. Gydoma prednizolonu po 40 mg/m2 kûno pavir-
24
“Sveikatos mokslai” Nr.6
ðiaus ploto pradieniui iki 12 mënesiø. Daugelio literatûros ðaltiniø analizë rodo, kad gydymas vien gliukokortikoidais ne toks veiksmingas kaip kombinuotas
gydymas.
2. Gydoma pulsinëmis metilprednizolono dozëmis
kartu su prednizonu pradieniui (1 lentelë). Jei po 10
sav. gydymo pagal apraðytàjà schemà liga neaprimsta arba dar tebegydant vël atsinaujina, papildomai
gydoma ciklofosfamidu po 2 mg/kg arba chlorambuciliu po 0,2 mg/kg per parà; ðiais vaistais gydoma 2-3
mënesius. Yra keletas panaðaus gydymo modifikacijø (1). Kumuliacinë (bendroji) ciklofosfamido dozë turëtø bûti maþesnë kaip 250 mg/kg, o chlorambucilio
– maþesnë kaip 8 mg/kg (12).
3. Kai ÞSGS atspari steroidams, gydoma ciklofosfamidu á venà po 500 mg/m2 kas mënuo 6 mënesius.
Pirmuosius 2 mënesius kartu gydoma ir prednizonu
(arba prednizolonu) po 60 mg/m2 per parà kasdien,
po to 4 mënesius kas antra diena, paskui 6 mënesius
po 30 mg/m2 kas antra diena. Po 1 metø gliukokortikoido dozë kas mënuo maþinama po 10 mg ir per 2-6
mënesius gydymas nutraukiamas. Ið taip gydytø 10
ligoniø 7 ligoniams per 3 mënesius ávyko visiðka re1 lentelë. JAV Stanfordo ir Kalifornijos universitetø vaikø þidininës segmentinës glomerulosklerozës gydymo schema (pagal W.R. Griswold et
al., 1987).
Gydymo
Metilprednizolono (MP)
savaitës
dozavimas ávenà
1–2
30 mg/kg* 3 kartus per savaitê
3–10
30 mg/kg* kart¹ per savaitê
11–18
30 mg/kg* kas 2 savaites
19–50
30 mg/kg* kas 4 savaites
51–82
30 mg/kg* kas 8 savaites
MP doziø
skaièius
6
8
4
8
4
Prednizono dozavimas
–
2 mg/kg** pradieniui
Mažinama arba ne
Lëtai maþinama
Lëtai maþinama
*Didþiausia dozë – 1000 mg.
** Didþiausia dozë – 60 mg.
2 lentelë. Þidininës segmentinës glomerulosklerozës gydymo schema
pagal F.B. Waldo et al. (22).
Gydymo
trukmë
2 savaitës
6 savaitës
5 mënesiai
6 mënesiai
Metilprednizolono (MP)
dozavimas ávenà
30 mg/kg* 3 kartus per savaitê
30 mg/kg* kart¹ per savaitê
30 mg/kg* kas 2 savaites
30 mg/kg* kas 4 savaites
Prednizono dozavimas
pradieniui
–
2 mg/kg (iki 80 mg)
1 mg/kg (iki 40 mg)
0,5 mg/kg (iki 20 mg)
Ciklosporino dozavimas
per par¹
–
6 mg/kg (iki 300 mg)
3 mg/kg (iki 150 mg)
3 mg/kg (iki 150 mg)
* Didþiausia dozë – 1000 mg.
3 lentelë. Þidininës segmentinës glomerulosklerozës gydymo schema
pagal P. Hari et al. (11).
Gydymo
savaitës
0–2
3–10
11–42
43–46
47–52
Gliukokortikoidø* dozavimas á
ven¹
6 kartus pradieniui
Kas 2 savaites
Kas 4 savaites
–
–
Prednizolono dozavimas
pradieniui
1,5 mg/kg
1 mg/kg
1 mg/kg
0,5 mg/kg
0,5 mg/kg
Ciklofosfamido dozavimas
per par¹
–
2 mg/kg
Iki 14-osios savaitës
–
–
* Metilprednizolono 30 mg/kg arba deksametazono 5 mg/kg.
2002 m.
misija, vienam – dalinë remisija (16).
4. Gydymo schema pagal F.B. Waldo et al. (22):
gydoma metilprednizolono pulsinëmis dozëmis, prednizonu pradieniui ir ciklosporinu (2 lentelë).
Ciklosporinas gali padidinti kreatinino koncentracijà, sukelti hipertenzijà, hipertrichozæ, dantenø hiperplazijà. Nefrotoksinë ciklosporino dozë – daugiau
kaip 6 mg/kg per parà. Kol kas neaiðku, ar ciklosporinas gali sustabdyti ÞSGS progresavimà (19).
Suaugusiuosius (kartais ir vaikus) bandoma gydyti
ir naujesniais imunosupresantais – mikofenolato mofetiliu (5, 10), takrolimu (18). Gydymo rezultatai vertinami teigiamai, taèiau galutinës iðvados apie ðiø vaistø veiksmingumà daryti dar negalima.
Bandoma gydyti ir pakaitiniu plazmos perpylimu
(plazmafereze) (7), vinkristinu. Ligos progresavimà gali
sulëtinti angiotenzinà konvertuojanèio fermento inhibitoriai. Dël polinkio hiperkoaguliacijai (padidëjusios
trombocitø agregacijos, fibrinogeno kiekio) gali bûti
tikslinga gydyti trombocitø agregacijà slopinanèiais
vaistais (pvz., dipiridamoliu). Jei reikia, gydoma ir
simptomus veikianèiais vaistais (diuretikais, kraujospûdá maþinanèiais ir kt.).
Gydymas vien prednizolonu bûna veiksmingas vidutiniðkai 25%, o gydymas kitais minëtais bûdais –
iki 60% ligoniø. Kitiems anksèiau ar vëliau sutrinka
inkstø funkcija. Blogos prognozës rodikliai yra padidëjusi kreatinino koncentracija, nepraeinantis nefrozinis sindromas, ûminio inkstø nepakankamumo epizodai (12).
Nuo 15 iki 55% ligoniø ði liga recidyvuoja ir po
inkstø persodinimo (4).
Paveldimoji þidininë segmentinë glomerulosklerozë. Neabejotinai yra kelios genetinës ÞSGS formos.
Liga gali bûti paveldima autosominiu dominantiniu ir
autosominiu recesyviniu bûdu. Ji gali bûti susijusi su
tam tikrais HLA aleliais.
I tipo autosominës dominantinës ÞSGS genas lokalizuojasi 19q13 chromosomoje (14). Ðis genas koduoja alfa-4 - aktinino sintezæ. Ði forma tiek genetiðkai, tiek kliniðkai yra nevienalytë (23).
II tipo autosominës dominantinës ÞSGS genas lokalizuojasi 11 chromosomoje (11q21-q22) (2).
Autosominës recesyvinës ÞSGS geno lokusas yra
1q25-q31 chromosomoje (21), kuris ið dalies sutampa
su autosominio recesyvinio steroidams atsparaus idiopatinio nefrozinio sindromo (SRN1) geno vieta. Autosominio recesyvinio nefrozinio sindromo genas NPHS2
koduoja glomerulø baltymo podocino sintezæ.
Neretai genø mutacijø randama ir sporadinës (ne-
2002 m.
25
“Sveikatos mokslai” Nr.6
ðeiminës) ÞSGS atvejais. Tai gali bûti dël recesyvinio
paveldëjimo bûdo arba naujø mutacijø.
Paveldimoji ÞSGS kliniðkai ið esmës nesiskiria nuo
ágytosios. Ji daþniausiai bûna atspari steroidams, taèiau jos eiga ir progresavimo greitis esti ávairûs. Genetiðkai tirti tikslinga, kad bûtø galima tiksliau nustatyti ðios ligos kilmæ, numatyti tolesnæ jos eigà ir pasirinkti tinkamesná gydymo bûdà.
Literatûra
1.
Adhikari M., Bhimma R., Coovadia H.M. Intensive pulse
therapies for focal glomerulosclerosis in South African children. Pediatr Nephrol 1997; 11:423-8.
2.
Amberger J.S., Hamosh A., McKusick V.A. Morbid anatomy of the human genome. In: The metabolic and molecular bases of
inherited disease / Ed. by Scriver CR et al. 8th ed. New York: McGrawHill, 2001, Vol. 1:47–125.
3.
Bonilla-Felix M., Parra C., Dajani T., Ferris M., Swinford
R.D., Portman R.J., Verani R. Changing patterns in histopathology of
idiopathic nephrotic syndrome in children. Kidney Int 1999;55:1885–
90.
4.
Burgess E. Management of focal segmental glomerulosclerosis: Evidence-based recommendations. Kidney Int 1999; 55 (Suppl.
70):S26–S32.
5.
Choi M.J., Eustace J.A., Gimenez L.F., Atta M.G., Scheel
P.J., Sothinathan R., Briggs W.A. Mycophenolate mofetil treatment
for primary glomerular diseases. Kidney Int 2002;61:1098-114.
6.
Detwiler R.K., Falk R.F., Hogan S.L., Jennette J.C. Collapsing glomerulopathy: a clinically and pathologically distinct variant
of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 1994; 45:1416–24.
7.
Franke D., Zimmering M., Wolfish N., Ehrich E.H.H., Filler G. Treatment of FSGS with plasma exchange and immunadsorption. Pediatr Nephrol 2000; 14:965–9.
8.
Griswold W.R., Tune B.M., Reznik V.M., Vazquez M., Prime D.J., Brock P., Mendoza S.A. Treatment of childhood prednisoneresistant nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis
with intravenous methylprednisolone and oral alkylating agents. Nephron 1987;46:73-7.
9.
Gupta S., Clarkson M.R., Duggan J., Brady H.R. Connective tissue growth factor: Potential role in glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis. Kidney Int 2000; 58:1389–99.
10. Hafez M.H., Safwat M.M., Elsawy M. Resistant glomerular diseases in adults and children: effect of mycophenolate mofetil
(MMF) treatment (abstract). Nephrol Dial Transplant 2000; 15:A89.
11. Hari P., Bagga A., Jindal N., Srivastava R.N. Treatment of
focal glomerulosclerosis with pulse steroids and oral cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2001;16:901–5.
12. Ichikawa I, Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis.
Pediatr Nephrol 1996; 10:374–91.
13. Laurinavièius A., Ðalkus G. Vaikø glomerulopatijos Lietuvoje 1995-2001 metø inkstø biopsijø duomenimis. Sveikatos mokslai
2002.
14. Mathis B.J., Kim S.H., Calabrese K., Haas M., Seidman J.G., Seidman C.E., Pollak M.R. A locus for inherited focal segmental glomerulosclerosis maps to chromosome 19q13. Kidney Int
1998; 53:282–6.
15. Moudgil A., Nast C.C., Bagga A., Wei L., Nurmamet A.,
Cohen A.H. et al. Association of parvovirus B19 infection with idiopathic collapsing glomerulopathy. Kidney Int 2001; 59:2126–33.
16. Rennert W.P., Kala U.K., Jacobs D., Goetsch, Verhaart S.
Pulse cyclophophamide for steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 1999; 13:113–6.
17. Rich A.R. A hitherto undescribed vulnerability of the juxta-medullary glomeruli in lipoid nephrosis. Bull Johns Hopkins Hosp
1957;100:173–86.
18. Segarra A., Vila J., Pou L., Arbos M.A., Quiles M., Piera
L.L. Efficacy and safety of tacrolimus+steroid in patients with cyclosporin resistant or dependent idiopathic focal glomerulosclerosis (abstract). Nephrol Dial Transplant 2000; 15:A90.
19. Singh A., Tejani C., Tejani A. One-center experience with
cyclosporine in refractory nephrotic syndrome in children. Pediatr
Nephrol 1999; 13:26–32.
20. Tanawattanacharoen S., Falk R.J., Jennette J.C., Kopp J.B.
Parvovirus B19 DNA in kidney tissue of patients with focal segmental
glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 2000; 35:1166–74.
21. Tsukaguchi H., Yager H., Dawborn J., Jost L., Cohlmia J.,
Abreu P.F. et al. A locus for adolescent and adult onset familial focal
segmental glomerulosclerosis on chromosome 1q25-31. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1674–80.
22. Waldo F.B., Benfield M.R., Kohaut E.C. Therapy of focal
and segmental glomerulosclerosis with methylprednisolone, cyclosporine A, and prednisone. Pediatr Nephrol 1998;12:397-400.
23. Winn M.P., Conlon P.J., Lynn K.L., Howell D.N., Gross D.A.,
Rogala A.R. et al. Clinical and genetic heterogeneity in familial focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 1999; 55:1241-6.
FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS IN CHILDREN
P.Kaltenis
Summary
Key words: focal segmental glomerulosclerosis, clinical presentation, treatment, children.
The aim of this review is to give the newest published data on
prevalence of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in childhood, its clinical presentation, course, treatment and outcome.
FSGS is one of most commonly encountered forms of the nephrotic syndrome in children. Possibly, its incidence even increases in
recent years. Etiology of FSGS is not clear. Most often it manifests
itself for the first time in preschool years. Its beginning is similar to
that of minimal change nephropathy, only hematuria and hypertension are revealed more often. Precise diagnosis is made by kidney
biopsy.
Treatment of FSGS is difficult and complex task. Therapy always
is started with glucocorticoids, however, their efficacy is often not
sufficient. For this reason pulse doses of steroids are used along with
other immunosuppressive agents (cyclophosphamide, cyclosporine).
Irrespective of treatment, remission is achieved only in approximately 60 % of patients. FSGS often recurs in transplanted kidneys.
Some remarks are given on hereditary forms of focal segmental
glomerulosclerosis.
Gauta 2002-09-18
¦
26
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
PROTEINURIJA – INKSTØ PAÞEIDIMO VEIKSNYS
IR JOS MAÞINIMO REIKÐMË
V.BAÈIULIS
Vilniaus universiteto Vaikø ligø klinika
Raktaþodþiai: inkstø nepakankamumas, proteinurija, gydymas.
Santrauka
Proteinurijos dydis yra inkstø nepakankamumo
prognostinis rodiklis. Proteinurija ir kanalëliø
atrofija siejami su inkstø nepakankamumo progresavimu. Pastarøjø metø studijos rodo, kad
rûkymas taip pat yra inkstø nepakankamumo
progresavimo veiksnys. Be to, tyrimai rodo, kad
padidëjæs arterinis kraujospûdis yra susijæs su
greitesniu inkstø nepakankamumo atsiradimu.
Inkstø paþeidimà sàlygoja ðie veiksniai: citokinai, kraujagysles veikianèios medþiagos, chemokinai, augimo faktoriai. Naujausi tyrimai rodo, kad pradinëje inkstø fibrozës fazëje vazokonstrikcinës medþiagos atlieka labai svarbø
vaidmená. Kai uþdegimas paþeidþia inkstus, padidëja angiotenzino II koncentracija (ANG II).
ANG II iðderina augimo faktoriø (transformuojanèio augimo faktoriaus beta, tumoro nekrozës faktoriaus alfa, nuklearinio faktoriaus kB),
kai kuriø chemokinø ir kraujagysles veikianèiø medþiagø (endotelino, tromboksano A2,
prostaglandinø) gamybà. Progresuojant inkstø
ligoms inkstø parenchimoje atsiranda fibrozës
þidiniai, kurie paþeidþia glomerulus, intresticiumà ir kraujagysles. Fibrozës procese daugiausia dalyvauja glomerulø mezangiumo làstelës, intersticiumo fibroblastai ir kraujagysliø
lygiøjø raumenø làstelës. Gydymo priemonës,
veikianèios ðias làsteles, turëtø sumaþinti ar sustabdyti inkstø ir kraujagysliø sklerozæ bei tuo
paèiu sumaþintø inkstø ligomis serganèiøjø mirtingumà.
ÁVADAS
Progresuojant inkstø ligoms fibroziniai pakitimai
atsiranda ne tik glomeruluose, jie aptinkami intersticiume ir kraujagyslëse. Paprastai glomerulai, inter-
sticiumas ir kraujagslës paþeidþiami vienu metu ir
intersticiumo fibrozë ar glomerulø bei kraujagysliø
sklerozë, veikdami kartu, gilina inkstø paþeidimà (1).
Fibrozës procesas inkstuose nesiskiria nuo ðio proceso, kuris vyksta kituose audiniuose. Ðiame straipsnyje pateikiama inkstø nepakankamumo epidemiologiniai duomenys, inkstø paþeidimo mechanizmai ir proteinurijos, kaip svarbiausio inkstø paþeidimo faktoriaus, gydymo metodai.
INKSTØ PAÞEIDIMO EPIDEMIOLOGIJA IR
SKLEROZËS MECHANIZMAI
Epidemiologija. Europos ðalyse naujø lëtinio inkstø funkcijos nepakankamumo (LIFN) atvejø per metus pasitaiko 15-20 ið 100 000 gyventojø, o LIFN serga 40-100 ið 100 000 gyventojø. Vaikø lëtiniu inkstø
funkcijos nepakankamumu per metus suserga 6-10 ið
1 mln. vaikø, o LIFN paplitimas yra 20-50 ið 1 mln.
vaikø. Tarp jø terminalinis inkstø funkcijos nepakankamumas (TIFN) iðsivysto 4-5 atvejais ið 1 mln. vaikø
(2). 1998 metais vaikø LIFN (GFG <80 ml/min/1,73
m2) paplitimas Lietuvoje buvo 48 ið 1 mln. vaikø (3).
Manoma, jei LIFN prasideda, tai procesas negráþtamas, jis sukelia inkstø sklerozæ. Pastaraisiais metais
atliktos studijos akivaizdþiai parodë, kad inkstø sklerozë daugumoje atvejø yra negráþtamas procesas, pasibaigiantis terminaliniu inkstø nepakankamumu. Vidutiniðkai inkstø funkcija maþëja 4 ml/min./1,73 m2
per metus, net kai ligonis laikosi dietos ir kontroliuojamas jo kraujospûdis.
Inkstø paþeidimo progresavimo prognostiniai rodikliai. Iðtyrus 840 ligoniø nustatyta, kad svarbiausi
inkstø nefrosklerozës arba lëtino nepakankamumo progresavimo rizikos veiksniai yra pirminë inkstø liga ir
proteinurija (4). Ávertinus 42 klinikinius ir laboratorinius rodiklius buvo iðaiðkinti 5 veiksniai, turintys reikðmës inkstø paþeidimui progresuoti: 1) policistinë inkstø
liga, 2) didesnë pradinë proteinurija, 3) maþesnë pradinë serumo transferino koncentracija, 4) didesnis pradinis arterinis kraujospûdis ir 5) maþesnë pradinë di-
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
delio tankio lipidø koncentracija. Kiekvienas ið ðiø
veiksniø átakojo inkstø nepakankamumo progresavimà maþdaug 15-20% atvejø. Inkstø nepakankamumas greièiau progresavo vyrams nei moterims. Vyrams þymiai daþniau LIFN progresavo dël glomerulonefrito ir hipertenzinës nefrosklerozës. Pradinis proteinurijos dydis átakoja inkstø funkcijà. Ligoniams, kuriø proteinurija buvo 1-3 g/l, lëtinis inkstø nepakankamumas progresavo reikðmingai lëèiau nei ligoniams, kuriø proteinurija buvo >3 g/l. Tyrimai rodo,
kad suaugusiems ir vaikams, kurie serga cukriniu diabetu, rûkymas þalingai veikia inkstø funkcijà ir yra
inkstø sklerozës rizikos veiksnys (5). Rûkymas padidina vidutiná arteriná kraujospûdá, ðirdies susitraukimø daþná, vazopresino ir arginino koncentracijà. Rûkant glomerulinës filtracijos greitis (GFG) sumaþëja
nuo 120 iki 102 ml/min./1,73 m2 (15%). Ligoniams,
sergantiems IgA nefropatija, rûkymas padidina vidutiná arteriná kraujospûdá ir sukelia pastovià mikroalbuminurijà.
Proteinurija – inkstø ligø progresavimo veiksnys.
Pradinë proteinurija yra svarbiausias prognostinis rodiklis, sàlygojantis inkstø GFG maþëjimà. Kai GFG
25-55 ml/min./1,73 m2, proteinurija >1 g/l bûna 27%
ligoniø, o kai GFG 13-24 ml/min./1,73 m2, proteinurija >1 g/l randama 44% ligoniø. Inkstø funkcija maþëja lëèiau, jei gerai kontroliuojamas kraujospûdis (4).
Inkstø funkcijos maþëjimui sulëtinti siûloma arteriná
kraujospûdá palaikyti ties 50 procentile, o suaugusiems
maþiau kaip 125/75 mmHg. Dël glomerulø paþeidimo didesnis kiekis baltymø patenka á kanalëlius. Baltymus kanalëliø epitelinës làstelës reabsorbuoja endocitozës bûdu. Nustatyta, kad kai kurie baltymai yra
toksiðki kanalëliø làstelëms. Taip pat baltymai stimuliuoja kanalëliø làsteles gaminti citokinus, chemokinus ir tarplàstelinës medþiagos baltymus. Ðitai sukelia kanalëliø ir intersticiumo uþdegimà ir sklerozæ.
Glomerulø uþdegimo ir sklerozës reikðmë. Daugiausia yra tyrinëtas glomerulosklerozës procesas.
Glomerulus gali paþeisti imuniniai kompleksai, medþiagø apykaitos sutrikimai, toksinës medþiagos,
trombozë, obstrukcija, amiloidas. Bet kuris ið ðiø veiksniø stimuliuoja glomerulo làsteles proliferuoti, sekretuoti prouþdegiminius citokinus, galiausiai prasideda
làsteliø apoptozë ar nekrozë ir kaupiasi tarplàstelinë
medþiaga. Esant pradiniam inkstø paþeidimui vëliau
paþeidþiami ir sveiki nefronai. Sumaþëjus nefronø
skaièiui toliau glomerulus paþeidþia padidëjæs hemodinaminis krûvis, kadangi padidëja filtracija ir glomerulo kapiliarø átempimas, taip pat glomerulø skle-
27
rozës procese labai svarbø vaidmená atlieka angiotenzinas II (ANG II), endotelinas (ET), deguonies radikalai ir transformuojantis beta1 faktorius. Mezangiumo làstelës sklerozës procese uþima centrinæ vietà,
nes gamina daugiausia tarplàstelinës medþiagos. Sklerozës procese aktyviai dalyvauja làstelës branduolio
faktoriaus kB ðeimos genai. Leukocitø susitelkimas
skatina mezangiumo làsteliø proliferacijà, padidëja
lygiøjø raumenø alfa aktino ir tarplàstelinës medþiagos komponentø gamyba, iðskiriama daugybë citokinø ir augimo faktoriø (6).
Kanalëliø ir intersticiumo uþdegimo ir sklerozës
reikðmë. Neseniai vël buvo atkreiptas dëmesys á senà pastebëjimà, kad maþëjantis GFG geriausiai koreliuoja su kanalëliø atrofijos laipsniu (tubulointersticine fibroze). Kanalëliø paþeidimo mechanizmai yra
ðie: 1) sutrinka làsteliø sintezës ir degradacijos procesai, 2) proliferuoja initersticiumo fibroblastai ir padaugëja tarplàstelinës medþiagos, 3) iðsiskiria citokinai, chemokinai ir pritraukia leukocitus. Tubulointersticinës fibrozës procese svarbiausias vaidmuo tenka
kanalëliø epiteliniø làsteliø paþeidimui. Paþeistos kanalëliø epitelinës làstelës, kaip ir glomerulø mezangiumo làstelës, sekretuoja á intersticiumà ávairius uþdegimo faktorius. Svarbiausi ið jø yra ANG II, deguonies radikalai, endotelinas, TGF-beta1, komplementas, augimo faktoriai, citokinai ir kiti uþdegimo mediatoriai (7). Uþdegimo mediatoriai aktyvina intersticiumo fibroblastus, jie proliferuoja, iðskiria molekules, kurios skatina fibrozæ, gamina daug tarplàstelinës medþiagos. Eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai
rodo, kad proteinurija ir kanalëliø atrofija glaudþiai
siejasi su inkstø funkcijos maþëjimu. Didelë proteinurija skatina kanalëliø làsteliø apoptozæ ir kanalëliø
atrofijà.
Kraujagysliø sklerozës reikðmë. Kraujagysliø lygiøjø raumenø làstelës, veikiamos uþdegimo mediatoriø, iðemijos, endotelio iðskirtø faktoriø, proliferuoja ir gamina tarplàstelinæ medþiagà. Kraujagyliø sklerozës svarbiausi veiksniai, kaip ir glomerulø ar intersticiumo, yra ANG II, endotelinas, deguonies radikalai ir TGF-beta1 (8).
Hipertenzijos reikðmë. Keletas ilgalaikiø tyrimø
parodë, kad didesnis arterinis kraujospûdis lemia greitesná inkstø funkcijos maþëjimà inkstø ligomis sergantiems ligoniams. Perry ir bendr. (9) 14 metø stebëjo 12 000 ligoniø, serganèiø arterine hipertenzija.
Ið jø terminalinis inkstø nepakankamumas atsirado 245
(2%). Kitoje klinikinëje studijoje 16 metø buvo stebima 333000 suaugusiøjø (10). Ið jø terminalinis inkstø
28
“Sveikatos mokslai” Nr.6
funkcijos nepakankamumas atsirado 814 (0.25%) atvejø. Ðioje grupëje nustatytas stiprus ryðys tarp arterinio kraujospûdþio padidëjimo ir lëtinio inkstø funkcijos nepakankamumo. Ligoniams, kuriø AKS buvo
didelis (>210 mmH), terminalinio LIFN tikimybë buvo 22 kartus didesnë nei individams, kuriø kraujospûdis buvo normalus (<120/80 mmHg).
Làsteliniai ir molekuliniai progresuojanèio inkstø
paþeidimo mechanizmai. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad progresuojant inkstø uþdegimui pakinta ávairiø citokinø, kraujagysles veikianèiø medþiagø, chemotaksá sukelianèiø molekuliø ir augimo faktoriø gamyba (1 lentelë). Neseniai nustatyta, kad vazokonstrikciniai veiksniai yra labai svarbûs pradiniame inkstø paþeidimo etape. 1990-øjø pradþioje samprata, kad
ANG II, kaip sudedamoji renino angiotenzino siste1 lentelë. Faktoriai, kuriø gamyba padidëja progresuojant inkstø nepakankamumui.
2002 m.
mos dalis, reguliuoja kraujagysliø tonusà, homeostazæ ir kraujospûdá, pradëjo keistis (11). Tyrimai parodë, kad ANG II reguliuoja làsteliø augimà ir tarplàstelinës medþiagos gamybà ir yra svarbi molekulë, kuri
perduoda signalus làstelëms, kaip ir kiti citokinai. Paaiðkëjo, kad vietiðkai gaminamas ANG II yra svarbus
uþdegimo mediatorius. Pakitusi ANG II gamyba yra
inkstø paþeidimo pagrindinë prieþastis. ANG II stimuliuoja transformuojanèio augimo faktoriaus-beta1
(TGF-beta1), tumoro nekrozës faktoriaus alfa (TNFalfa), nuklearinio faktoriaus kB (NF-kB), làsteliø adhezijos molekules (ICAM-1), kraujagysliø adhezijos
molekulæ-1 (VCAM-1), monocitø chemoatrakciná peptidà-1 (MCP-1) ir osteopontinà. Kitø kraujagysles veikianèiø medþiagø (endotelino, tromboksano A2, ir prostaglandinø) sintezë taip pat pakinta. Uþdegiminis atsakas susideda ið dviejø procesø – uþdegimo ir gijimo (1 pav.). Ávykus pirminiam paþeidimui, bûna trys
uþdegimo fazës: 1) padidëja kraujagysliø pralaidumas, 2) audinius infiltruoja leukocitai, 3) atstatomas
audiniø vientisumas (2 pav.).
GYDYMAS
Proteinurija yra nespecifinis inkstø paþeidimo rodiklis. Ji bûna sergant daugeliu inkstø ligø (2 lentelë).
3 lentelë. Proteinurijos maþinimo priemonës.
2 lentelë. Ligos, kuriomis sergant AKF inhibitoriai, ANG receptoriø antagonistai ir nedehidropiridino kalcio kanalø antagonistai sumaþina
proteinurijà.
2002 m.
29
“Sveikatos mokslai” Nr.6
↑ Kraujagysliø pralaidumas
VEGF
PG
NF-kB,
TNF-α
ANG II
Leukocitai infiltruoja
parenchim¹
Làsteliø proliferacija
Tarplàstelinës medþiagos
gamybos reguliavimas
Uždegiminiø
reiðkiniø
pasibaigimas
VCAM, ICAM,
E-selektinas, MCP-1,
RANTES, IL-8
Adhezija
Migracija per endotelá
Chemotaksis
Gijimas
Lëtinis
uždegimas
Lëtinio uþdegimo
progresavimas
Ûmus
uždegimas
FIBROZË
1 pav. Molekuliniai inkstø paþeidimo mechanizmai. ANG II reguliuoja
genø ekspresijà per specifinius receptorius, kurie galiausiai pakeièia
sklerozës procese dalyvaujanèiø làsteliø branduolio transkripcinius
faktorius. Dalyvaujant NF-kB ðeimos faktoriams skatinamas atgaliα susidarymas. VEGF – kraujanis ryðys ir padidëja ANG II bei TNF-α
gysliø endotelio augimo faktorius, PG – prostaglandinai, VCAM – kraujagysliø làsteliø adhezijos molekulë, ICAM – làsteliø adhezijos molekulës, MCP-1 – monocitø chemotaksio baltymas-1, RANTES – beta
klasës chemokinas, kurá ekspresuoja ir sekratuoja normalios T làstelës.
Monocitai
ANG II
Adhezinës
molekulës
GLOMERULO KAPILIARAS
↑ Kraujagysliø
pralaidumas
Chemokinai
Endotelis
Mezangiumas
kaupia
makromolekules
Mezangiumo
làstelës
TGF-β
PDGF
Monocitai/
makrofagai
Vietinis
ANG II
Ûmi uþdegiminë reakcija
Kalogenas
Fibronektinas
Lëtinë uþdegiminë reakcija
PAŽEIDŽIAMI GLOMERULAI
2 pav. Glomerulø paþeidimo mechanizmai, kuriø prieþastis - padidëjæs
β – transformuointrakapiliarinis slëgis, proteinurija ir ANG II. TGF-β
β, PDGF – trombocitø iðskirtas augimo faktojantis augimo faktorius-β
rius.
Pirmiausia reikia gydyti pirminæ ligà, kuri yra proteinurijos prieþastis. Jei sumaþëja proteinurija, tai inkstø fibrozë progresuoja lëèiau. Proteinurijos maþinimo
Proteinurijos sumaþëjimas %
Slëgis
priemonës pateikiamos 3 lentelëje. Inkstus apsauganèiu veikimu pasiþymi AKF inhibitoriai, ANG receptoriø antagonistai, kalcio kanalø antagonistai (nedehidropiridino dariniai). Dehidropiridino dariniai – nifedipinas ir kiti neturi antiproteinurinio poveikio. Antiproteinuriná poveiká turinèius vaistus reikia skirti, kai
proteinurija daugiau kaip 0,5 g/l. Diabetu sergantiems
ligoniams antiproteinuriniai vaistai skiriami, kai atsiranda mikroalbuminurija. Labai svarbu kontroliuoti
kraujospûdá, hiperlipidemijà, vartoti dietà su sumaþintu druskos ir baltymø kiekiu bei atsisakyti þalingø
áproèiø (12).
Vilniaus universitetinës vaikø ligoninës Pediatrijos centre 23 ligoniai, sergantys lëtiniu glomerulonefritu, buvo gydyti enalapriliu. Vidutinë gydymo enalapriliu trukmë 2,7±0,8 mënesio. Prieð skiriant enalaprilá, vidutinë proteinurija buvo 1,8 ±0,9 g/l, o po
gydymo ji reikðmingai sumaþëjo iki 0,93±0,9 g/l (p
<0,02). Devyniolika vaikø, kurie sirgo lëtiniu glomerulonefritu, buvo gydyti kalcio kanalø antagonistu verapamiliu. Prieð gydymà vidutinë proteinurija buvo
0,99±0,66 g/l. Ketvirtà gydymo verapamiliu savaitæ
proteinurija reikðmingai sumaþëjo iki 0,53±0,44 g/l
(p<0,016) ir baigus gydymà po 2 savaièiø ji buvo
0,61±0,51 g/l (p<0,049). Ið 19 ligoniø, serganèiø glomerulonefritu, proteinurija, gydant verapamiliu, reikðmingai sumaþëjo 13 ligoniø (68%), o 6 ligoniams proteinurija gydymo eigoje reikðmingai nepakito. Trylikai ligoniø proteinurija atskirais atvejais sumaþëjo vidutiniðkai 66,4% (32-99%), verapamilio dozë koreliavo su proteinurijos sumaþëjimo laipsniu (r=0,602;
p <0,006). Antiproteinurinis verapamilio poveikis bu-
120
100
r=0,602
p <0,006
80
60
40
20
0
-20 0
2
4
Verapamilio dozë, mg/kg/parà
3 pav. Ryðys tarp verapamilio dozës ir proteinurijos sumaþëjimo.
6
30
“Sveikatos mokslai” Nr.6
vo labiau iðreikðtas ligoniams, kurie vartojo didesnæ
verapamilio dozæ (3 pav.) (13).
Nefrosklerozës gydymo ateities perspektyva
Bandant apsaugoti inkstus nuo randëjimo ir inkstø
nepakankamumo pirmiausia buvo ieðkoma bûdø, kaip
sumaþinti glomerulosklerozæ. Vëliau buvo atkreiptas
dëmesys á kanalëliø paþeidimo svarbà. Kadangi sklerozës procese dalyvauja mezenchiminës, epitelinës,
endotelinës ir kitos làstelës bei citokinai, tai pastaraisiais metais ieðkoma bûdø, kaip paveikti ávairiø
faktoriø sintezæ, kad bûtø galima sulëtinti sklerozës
procesà.
Netiesiogiai veikiantys vaistai. Eksperimentiðkai
ir kliniðkai buvo nustatytos glomerulopatijø, vaskulopatijø ir tubulointersticiniø ligø gydymo ir profilaktikos netiesioginio poveikio priemonës. Inkstø sklerozës ir nepakankamumo progresavimas lëtëja koreguojant kraujospûdá, maþinant glomerulø hiperfiltracijà, proteinurijà, hiperglikemijà ir hiperlipidemijà.
Gydymo tikslas bûtø atrasti priemones, kurios, slopindamos citokinø, pritraukianèiø leukocitus á uþdegimo þidiná, gamybà, maþintø inkstø uþdegimà (14).
Daugiausia þadantys nauji gydymo metodai yra monocitø chemoatrakcinio baltymo-1 (MCP-1), kuris reguliuojamas aktyvinus normaliø T-làsteliø ekspresijà
ir sekrecijà (RANTES), ir IL-8 sintezës iðderinimas,
chemokinø gamybos ar aktyvinimo slopinimas bei receptoriø antagonistø panaudojimas.
Tiesioginiai mezenchimos fibrogenezës antagonistai. Naujausia koncepcija numato sukurti preparatus,
kurie tiesiogiai veiktø mezangiumo làsteles, fibroblastus ir kraujagysliø lygiøjø raumenø làsteles, kad
bûtø slopinama fibrogenezë. Angiotenzino II (AII) receptoriai aptinkami ant visø trijø rûðiø làsteliø. Jei
blokuojami AII receptoriai, tai maþëja glomerulosklerozë, intersticiumo fibrozë ir kraujagysliø sklerozë. Genø tyrimai parodë, kad AII ir endotelino receptoriø lokalizacija chromosomoje ið dalies sutampa
(15). ET receptoriø antagonistai sumaþina kraujagysliø paþeidimà, mezangiumo làsteliø proliferacijà ir
inkstø fibroblastø susikaupimà.
Antiserumas prieð TGF-beta1 sumaþina glomerulosklerozæ ir kraujagysliø intimos hiperplazijà. Bandomas preparatas perfenidonas blokuoja TGF-beta1
latentinëje bûklëje, tuo tarpu dekorinas slopina aktyvø TGF-beta1. AKF inhibitoriai ir AII receptoriø agonistai sumaþina, bet nenormalizuoja TGF-beta1 gamybos. TGF-beta1 stimuliuoja jungiamojo audinio augimo faktoriaus (CTGF) gamybà. Ðio faktoriaus supresija bûtø alternatyva TGF-beta1 faktoriaus slopi-
2002 m.
nimui. Esant mezangioproliferaciniam glomerulonefritui trombocitø iðskirto augimo faktoriaus (PDGF) specifinio receptoriaus tirozinkinazës selektyvûs inhibitoriai sumaþina mazangiumo làsteliø proliferacijà,
matrikso sintezæ ir intersticiumo fibrozæ (16). Statinai, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzimo A reduktazës
inhibitoriai maþina serumo cholesterolio koncentracijà. Jø poveikis fibrogenezei yra nevienodas. Statinai maþina ekstrarenaliniø karaujagysliø lygiøjø raumenø làsteliø mitogenezæ. Proliferacijà slopina simvastatinas, bet ne provastatinas. Ðie statinai slopina
kolageno iðskyrimà ið mezangiumo làsteliø, inkstø þievës fibroblastø. Molekuliniu lygiu statinai blokuoja
intralàsteliniø baltymø sintezæ, kurie yra bûtini fibloblastø proliferacijai. Naujai sintetinami praparatai,
kurie blokuoja ðá procesà, gali bûti vartojami fibrogenezei slopinti (17). Fosfodiesterazës inhibitoriai (teofilinas) sumaþina intralàstelinio ciklinio nukleotido
kieká ir sutrikdo fibroblastø funkcijà. Pentoksifilinas
iðderina fibroblastø mitogenezæ ir kolageno sintezæ.
Dipiridamolis yra kitas vaistas, kuris padidina intralàstelinio ciklinio nukleotido kieká ir slopina mezangiumo làsteliø, aortos lygiøjø raumenø làsteliø ir intersticiumo fibroblastø funkcijà, taip pat jis slopina
trombocitø agregacijà (18). Eksperimentiniai tyrimai
rodo, kad heparinas slopina kraujagysliø lygiøjø raumenø làsteliø, mezangiumo làsteliø ir fibroblastø mitogenezæ. Imunosupresantas mikofenolato mofetilis
maþina T ir B limfocitø, kraujagysliø lygiøjø raumenø
làsteliø, mezangiumo làsteliø ir fibroblastø proliferacijà (19)
Kolageno sintezë ir degradacija. Preparatai, kurie
slopina kolageno sintezëje dalyvaujanèiø fermentø
prolilo-4-hidroksilazës, C-proteinazës ir lizilo oksidazës sintezæ, sumaþina inkstø sklerozæ, taèiau ðis
gydymo bûdas sukelia daug paðaliniø reakcijø. Natûralus hormonas relaksinas atpalaiduoja gaktikaulio sàvarþà ir gimdos kaklelá prieð gimdymà. Tyrimai rodo,
kad relaksinas sumaþina intersticinæ fibrozæ ir lëtina
inkstø nepakankamumo progresavimà (20). Naujas
preparatas perfenidonas skatina kalogeno degradacijà ir maþina sklerozæ gydant eksperimentiná þiurkiø
glomerulonefrità ir inkstø obstrukcijà (21).
IÐVADOS
1. Proteinurija yra inkstø paþeidimo ir nefrosklerozës veiksnys.
2. Proteinurijos maþinimas lëtina inkstø funkcijos nepakankamumo progresavimà.
2002 m.
31
“Sveikatos mokslai” Nr.6
Literatûra
1.
El Nahas A.M. Pathways to renal fibrosis. Exp Nephrol,
1995, 3, 71-75.
2.
Baèiulis V. Peritoninë dializë. Vilius, 2000, p. 1-305.
3.
Pundzienë B., Masalskienë J., Dobilienë D., Baèiulis V.
Lëtinis vaikø inkstø funkcijos nepakankamumas. Medicina, 1998, 34,
priedas 6, 71-74.
4.
Hunsicker L.G., Adler S., Caggiula A., England B.K., Greene T., Kusek J.W., Rogers N.L., Teschan P.E. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease
Study. Kidney Int, 1997, 51, 1908-1919.
5.
Couper J.J., Staples A.J., Cocciolone R., Nairn J., Badcock
N., Henning P. Relationship of smoking and albuminuria in children
with insulin-dependent diabetes. Diabet Med, 1994, 11, 666-669.
6.
Stokes M.B., Holler S., Cui Y., Hudkins K.L., Eitner F., Fogo A., Alpers C.E. Expression of decorin, biglycan, and collagen type
I in human renal fibrosing disease. Kidney Int, 2000, 57, 487-498.
7.
Becker G.J., Hewitson D. The role of tubulointerstitial injury in chronic renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2000, 9,
133-148.
8.
Greene E.L., Lu G., Zhang D., Egan B.M. Signaling events
mediating the additive effects of olsic acid and angiotensin II on
vascular smooth muscle migration. Hypertension, 2001, 37, 308-312.
9.
Perry H.M. Jr, Miller J.P., Fornoff J.R., Baty J.D., Sambhi
M.P., Rutan G., Moskowitz D.W., Carmody S.E. Early predictors of
15-year end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension, 1995, 25, 587-594.
10. Klag M.J., Whelton P.K., Randall B.L., Neaton J.D, Brancati F.L., Ford C.E., Shulman N.B., Stamler J. Blood pressure and endstage renal disease in men. N Engl J Med, 1996, 334, 13-18.
11. Ichikawa I., Harris R.C. Angiotensin actions in the kidney:
renewed insight into the old hormone. Kidney Int, 1991, 40, 583-596.
12. Hebert L.A., Wilmer W.A., Falkenhain M.E. Renoprotection: one or many therapies? Kidney Int, 2001, 59(4), 1211-1226.
13. Baèiulis V., Baèiulienë E. Antiproteinurinis verapamilio poveikis gydant vaikus, serganèius glomerulonefritu. Medicina, 1998,
34, 51-56.
14. Rovin B.H. Chemokine blockade as a therapy for renal
disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2000, 13, 225-232.
15. Naicker S., Bhoola K.D. Endothelins, vasoactive mediators of renal function in health and disease. Pharmacol Ther, 2001,
27, 2130-2134.
16. Gilbert R.E., Kelly D.J., McKay T., Chadban S.J., Hill P.A.,
Cooper M.E., Atkins R.C., Nikolic-Paterson D.J. PDGF signal transduction inhibition ameliorates experimental mesangial proliferative
glomerulonephritis. Am J Pathol, 2001, 59, 1324-1332.
17. O’Donnell M.P. Renal tubulointerstitial fibrosis: new
thoughts on its development and progression. Postgrad Med, 2000,
108, 159-172.
18. Hewitson T.D., Tait M., Martic M., Kelynack K.J., Becker
G.J. Dipyridamole inhibits in vitro renal myofibroblast proliferation
and collagen synthesis. J Am Soc Nephrol, 2001, 12, 705A.
19. Badid C., Vincent M., McGregor B., Melin M., Hadj-Aissa
A., Veysseyre C., Hartmann D.J., Desmouliere A., Laville M. Mycophenolate mofetil reduces myofibroblast infiltration and collagen III
deposition in rat remnant kidney. Kidney Int, 2000, 58, 51-61.
20. Garber S.L., Mirochnik Y., Brecklin C.S., Unemori E.N.,
Singh A.K., Slobodskoy L., Grove B.H., Arruda J.A.L., Dunea G. Relaxin decreases renal interstitial fibrosis and slows progression of renal disease. Kidney Int, 2001, 59, 876-882.
21. Shimizu T., Kuroda T., Hata S., Fukagawa M., Margolin
S.B., Kurokawa K. Pirfenidone improves renal function and fibrosis in
the post-obstructed kidney. Kidney Int, 1998, 54, 99-109.
22. Pisoni R., Ruggenenti P., Sangalli F., Lepre M.S., Remuzzi
A., Remuzzi G. Effect of high dose ramipril with or without indomethacin on glomerular selectivity. Kidney Int, 2002, 62(3), 1010-1019.
23. Laverman G.D., Navis G., Henning R.H., De Jong P.E., De
Zeeuw D. Dual renin-angiotensin system blockade at optimal doses
for proteinuria. Kidney Int, 2002, 62(3), 1020-1025.
24. Garcia de Vinuesa S., Luno J., Gomez-Campdera F., Ridao
N., Sanchez M., Dall’Anese C., Valderrabano F. Effect of strict blood
pressure control on proteinuria in renal patients treated with different
antihypertensive drugs. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16 Suppl 1,
78-81.
25. Boero R., Rollino C., Massara C., Vagelli G., Gonella M.,
Berto I.M., Bajardi P., Perosa P., Malcangi U., Giorgi M.P., Ghezzi
P.M., Borzumati M., Baroni A.M., Cogno C,. Triolo G., Angelini D.,
Antonelli A., Quarello F. Verapamil versus amlodipine in proteinuric
non-diabetic nephropathies treated with trandolapril (VVANNTT study): design of a prospective randomized multicenter trial. J Nephrol,
2001, 14(1), 15-18.
26. Amuchastegui S.C., Azzollini N., Mister M., Pezzotta A.,
Perico N., Remuzzi G. Chronic allograft nephropathy in the rat is
improved by angiotensin II receptor blockade but not by calcium
channel antagonism. J Am Soc Nephrol, 1998, 9(10), 1948-1955.
27. Odabas A.R., Cetinkaya R., Selcuk Y., Bilen H. Effect of
losartan treatment on the proteinuria in normotensive patients having
proteinuria due to secondary amyloidosis. Ups J Med Sci, 2001, 106(3),
183-188.
PROTEINURIA – THE FACTOR OF RENAL DAMAGE AND THE
SIGNIFICNACE OF REDUCTION OF IT
V.Baèiulis
Summary
Key words: renal insufficiency, proteinuria, treatment.
The amount of protein in the urine is a strong predictor of subsequent loss of renal function. Proteinuria and tubular atrophy have
been linked with progressive renal insufficiency. In the last few years
several studies have indicated that smoking is also a risk factor in the
progression of renal disease. In addition, a number of studies have
suggested that higher levels of blood pressure are associated with a
faster decline in renal function. A number of cytokines, vasoactive
compounds, chemoattractant molecules and growth factors are upregulated during the course of progressive renal disease. Recent data
indicate that vasoconstrictor substances have a key role in the initial
phases of this process. In particular, angiotensin II is increased following the development of renal injury. Angiotensin in turn upregulates
the expression of other factors including: transforming growth factor
ß, tumor necrosis factor α, nuclear factor kB and several chemoattractant compounds. Other vasoactive compounds (endothelin, thromboxane A2 and prostaglandins) may also be upregulated during the
course of progressive renal disease. Progressive renal disease is associated with the development of fibrosing lesions not only in the glomerulus, but also in the interstitial and vascular compartments of the
kidney. The mechanisms involved in fibrosis are to a large extent
shared by the glomerular mesangial cell, tubulointerstitial fibroblast
and vascular smooth muscle cell. The treatment strategies focused
on any one of these cells are likely to be of universal benefit in the
abrogation of the ongoing renal scarring and reducing the progressive
vascular sclerosis so often ultimately responsible for the excessive
mortality seen in patients with renal failure.
Gauta 2002-09-16
32
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
MEMBRANOPROLIFERACINIS GLOMERULONEFRITAS
V.KUZMINSKIS, L.RAZUKEVIÈIENË
Kauno medicinos universiteto Nefrologijos klinika
Raktaþodþiai: membranoproliferacinis glomerulonefritas, etiopatogenezë, patomorfologija, klinika, gydymas, prognozë.
Santrauka
Nagrinëjama membranoproliferacinio glomerulonefrito etiopatogenezë, klinika, diagnostika,
gydymas ir prognozë. Pateikiami Lietuvoje atlikto tyrimo duomenys apie ðios ligos klinikinius pasireiðkimo poþymius bei jø vertæ prognozuojant lëtinio inkstø nepakankamumo iðsivystymà.
ÁVADAS
Membranoproliferacinis
glomerulonefritas
(MPGN), dar vadinamas mezangiokapiliariniu, lobulariniu, yra daþniausia nefrozinio sindromo prieþastis
Lietuvoje (6). Tuo tarpu iðsivysèiusiose ðalyse per pastaruosius du deðimtmeèius jo daþnis labai sumaþëjo
– tai sietina su geresne lëtiniø infekcijø kontrole. Ið
tikrøjø idiopatiniø (pirminiø) ðios ligos formø nëra tiek
daug, kaip manyta prieð 15-20 metø. Kadangi 12-15%
vaikø, atsiradus nefroziniam sindromui, biopsijose randamas MPGN, ðios ligos diagnostika ir gydymas aktualus ðeimos gydytojams ir pediatrams.
Morfologija. MPGN bûdinga mezanginiø làsteliø
proliferacija, nelàstelinio matrikso padaugëjimas bei
glomerulø kapiliarø sieneliø sustorëjimas ir (tai labai
svarbu diferencijuojant nuo kitø patologijø) glomerulø kapiliarø sieneliø dvigubi kontûrai. Skiriami 3
MPGN tipai. Daþniausiai pasitaikanèio I tipo atvejais
kapiliarø sienelës sustorëjimas ir matomi dvigubi kontûrai yra dël mezangiumo làsteliø bei matrikso áaugimo á jà (interpozicijos). Imunohistologiðkai tiriant tarp
endotelio ir bazinës membranos kapiliarø sienelëje
randama grûdëtø imunoglobulinø ir komplemento
komponentø sankaupø. MPGN II tipo atvejais irgi nustatomas mezangiumo iðveðëjimas bei matrikso padaugëjimas, taèiau kapiliarø sienelëse, Bowmano kapsulëse, kanalëliuose, peritubuliniuose kapiliaruose, tiriant elektroniniu mikroskopu, randama tanki medþiaga. Jos gali bûti ir bluþnies bei akiø kapiliaruose,
todël ðis MPGN tipas dar vadinamas tankiø sankaupø
liga (dense deposit disease). Ðios medþiagos prigimtis ir kilmë iki ðiol nëra aiðki. Imunofluorescencinio
tyrimo metu kapiliarø sienelëse randamas tik komplementas C3.
III tipo (panaðaus á I) atveju randamos imunoglobulinø G ir M bei komplemento C3 frakcijø grûdëtos
sankaupos kapiliarø sienelëse su glomerulø bazinës
membranos laminacija ir sutrûkinëjimais (10).
Etiopatogenezë. Manoma, kad minëti morfologiniai pakitimai vystosi dël ðiø prieþasèiø: a) dël imuniniø kompleksø (I tipas) ar neþinomos kilmës tankiø
intarpø (II tipas) kaupimosi po kapiliarø endoteliu arba jø bazinëje membranoje; b) dël mezangiumo suaktyvinimo, lydimo mezangiocitø proliferacijos ir matrikso daugëjimo; c) dël uþdegiminiø làsteliø, daugiausia monocitø, migracijos á uþdegimo paþeistus glomerulus.
Ðiø trijø procesø seka ir tarpusavio sàveika nëra
aiðki. Neaiðki ir esamos komplemento sistemos aktyvinimo (klasikinës - I tipo MPGN, alternatyvios - II
tipo) bei dël to daþnai iki 60% atvejø pasitaikanèios
hipokomplementemijos prigimtis, taèiau viena aiðku
– hipokomplementemijos laipsnis nekoreliuoja nei su
ligos klinikinës eigos sunkumu, nei su jos prognoze
(10).
MPGN gali bûti idiopatinis (pirminis) ir antrinis.
Tarp prieþasèiø, sukelianèiø antriná MPGN, daþniausios yra ávairios lëtinës infekcijos (hepatitas B, o ypaè
hepatitas C, bakterinis endokarditas, ðuntnefritas, maliarija, ðistozomiazë, abscesai), autoimuninës ligos
(raudonoji vilkligë, sisteminë sklerozë), augliai, leukemijos, limfomos (1).
Klinika. Daugiau nei pusei ligoniø, susirgusiø
MPGN, liga prasideda nefroziniu sindromu, apie 20%
atvejø bûna ne nefrozinës kilmës proteinurijos su mikrohematurija derinys.
Inkstø funkcijos nepakankamumas ligos pradþioje
bûna 20-25% ligoniø, arterinë hipertenzija - daugiau
nei pusei. Maþiau nei deðimtadalio susirgusiøjø MPGN
ligos eiga yra greita ir nepalanki - ûminis nefritinis
sindromas, greitas inkstø funkcijos blogëjimas, “pus-
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
mënuliai” glomeruluose inkstø biopsinëje medþiagoje.
Ðia liga sergantiesiems bûdinga anemija, taèiau
ji daþnai nekoreliuoja su lëtinio inkstø nepakankamumo laipsniu, o siejama su aktyvuoto komplemento
buvimu ant eritrocitø pavirðiaus (10).
MPGN galima átarti, kai vaikui ar jaunam þmogui
atsiranda makrohematurijos su proteinurija epizodai,
kai anemija neatitinka inkstø funkcijos sutrikimo laipsnio, yra hipokomplementemija, o ypaè kai tai vystosi
esant lëtinei infekcijai. Taèiau pagrindinis bûdas nustatyti diagnozei yra inksto biopsija.
Daþnai MPGN klinika esti banguojanti: paûmëjimus gali keisti ávairios trukmës remisijos, kurios 56% ligoniø gali bûti netgi visiðkos. Per 10 metø nuo
ligos pradþios mirðta arba pasiekia galutiná (terminaliná) inkstø nepakankamumà apie 50% ligoniø, o per
20 metø - 90% (1).
Blogos prognozës poþymiai yra jau ligos pradþioje nustatytas inkstø nepakankamumas, didelë proteinurija ir arterinë hipertenzija, o inkstø biopsijoje ryðkûs kanalëliø ir intersticiumo pakitimai (10).
Gydymas. Jeigu MPGN yra susijæs su þinoma infekcija, reikia aktyviai jà gydyti. Pavyzdþiui, aktyvus ir kokybiðkas bakterinio endokardito, pûlingos infekcijos gydymas gali lemti visiðkà MPGN remisijà
ar net iðgijimà. Ilgalaikës remisijos gali bûti gydant
hepatitus B ir C.
Tuo tarpu idiopatinio MPGN gydymo bûdai bei jø
efektyvumas yra gana neaiðkûs, o vykusiø tyrimø (deja, daugiausia be kontroliniø grupiø) rezultatai prieðtaringi.
Gliukokortikoidø efektyvumas árodytas gydant idiopatiná I tipo MPGN vaikams. Skiriant po 2 mg/kg prednisolono kas antrà dienà metus laiko, po to 3-7 metus
vartojant vis maþesnes dozes, daugumai vaikø inkstø
funkcija iðliko stabili (9). Tarptautinio vaikø inkstø ligø
tyrimo, kuris buvo kontroliuojamas (t.y. buvo gydymo
ir kontrolinës grupës), duomenimis, 3-4 metus skiriant
alternatyviai prednisolonà stabili inkstø funkcija iðliko
61% vaikø, o kontrolinëje - tik 12% (8).
Nors toks ilgas gliukokortikoidø vartojimas buvo
lydimas ðalutinio poveikio, manoma, kad vaikus, serganèius MPGN, reikia ilgai ir atkakliai jais gydyti.
Tuo tarpu suaugusiems gliukokortikoidø efektyvumas sistemingai nebuvo tirtas, o retrospektyviniai tyrimai jokios jø naudos nerodo (2, 5).
Trombocitø agregacijà maþinanèiø vaistø efektyvumo tyrimai rëmësi stebëtu trombocitø suvartojimo
padidëjimu sergant MPGN ir darant prielaidà, kad tai
gali turëti átakos glomerulø paþeidimui.
33
Metus laiko vartotas aspirinas (975 mg per dienà)
kartu su dipiridamoliu (225 mg per dienà) sulëtino
glomerulø filtracijos maþëjimà iki 1,3 ml/min., tuo
tarpu kontrolinëje grupëje jis buvo 19,6 ml/min. Galutinis inkstø nepakankamumas per 3-5 metus iðsivystë 14% ligoniø, o kontrolinëje - 47% (2). Taèiau
stebint ðiuos ligonius 10 metø gydymo ir kontrolinës
grupës rezultatai nesiskyrë (4).
Netiesioginio veikimo antikoaguliantø (varfarino)
kartu su trombocitus veikianèiais vaistais vartojimas
buvo lydimas komplikacijø, susijusiø su kraujavimais,
todël jø buvo atsisakyta (3).
Taigi gydant ligoná, sergantá idiopatiniu MPGN, lieka daug neaiðkumø. Jeigu proteinurija ne nefrozinë,
patariama speficinio gydymo netaikyti. Vaikams patartinas ilgalaikis alternatyvus gydymas gliukokortikoidais.
Suaugusiems su aiðkiu nefroziniu sindromu galima pabandyti skirti prednisolonà 120 mg kas antrà
dienà 12-16 savaièiø, esant efektui - maþinti dozæ iki
20-30 mg kas antrà dienà, o palaikomàjà prednisolono dozæ taikyti kelerius metus.
Antiagregantø vartojimo nauda neaiðki.
Lietuvos duomenys
Mûsø tyrimo duomenimis, MPGN buvo nustatytas
18,6% ið 280 inkstø biopsijø, atliktø 1995-1999 m.
Lietuvoje ir tirtø Valstybiniame patologijos centre (7).
Tuo tarpu tarp ligoniø, kuriems biopsinëje medþiagoje buvo glomerulonefritai, MPGN buvo aptiktas 26,8%
atvejø.
Vyrø buvo 3,7 karto daugiau nei moterø, ligoniø
amþiaus vidurkis – 42,9±16,6 metø.
80,8% ligoniø iðaiðkinta arterinë hipertenzija, net
63,5% - anemija, o 59,6% ligoniø su MPGN biopsijos
atlikimo metu jau buvo lëtinis inkstø nepakankamumas. 9,6% ligoniø buvo greit progresuojantis inkstø
nepakankamumas.
Vienmate analize iðanalizavus pradiniø (biopsijos
atlikimo metu) MPGN poþymiø prognozinæ svarbà lëtinio inkstø nepakankamumo raidai nustatyta, kad jà
patikimai prognozuoja jau inkstø biopsijos metu esantis inkstø nepakankamumas, arterinë hipertenzija, rytinë proteinurija ( ≥ 1g/lg) bei inkstø bioptate rasta glomerulø sklerozë (≥ 20%) ir intersticiumo fibrozë (≥ 20%).
Liekamosios inkstø funkcijos iðlikimo 5 metus tikimybë sergant MPGN buvo 73,2%.
Apibendrinant galima padaryti iðvadà, kad membranoproliferacinis glomerulonefritas yra viena ið daþniausiø glomerulonefrito formø Lietuvoje. Ligos pradþioje daugumai ligoniø esti ryðki klinika, o kliniki-
34
“Sveikatos mokslai” Nr.6
niø poþymiø ryðkumas koreliuoja su lëtinio inkstø nepakankamumo rizika.
Literatûra
1.
D’Amico G.,Fornasieri A. Membranoproliferative glomerulonephritis and cryoglobulinemia. Primer on kidney diseases. Academic Press, 2001, 147-153.
2.
Cameron J.S., Turner D.R., Heaton J. et al. Idiopathic mesangiocapillary glomerulonephritis. Comparison of types I and II in
children and adults and long-term prognosis. Am.J.Med., 1983,74:469.
3.
Cattran D.C.,Cardella C.J., Roscoe J.M. et al. Results of
controled drug trial in membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int.; 1985; 27:436.
4.
Donadio J.V., Anderson C.F., Mitchell J.C. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis. A prospective trial of platelet-inhibitor therapy. N.Engl. J.Med., 1984; 310:1421.
5.
Donadio J.V., Jr. Offord K.P. Reassessment of treatment results in membranoproliferative glomerulonephritis, with emphasis of
life-table analysis. Am.J. Kidney Dis.; 1989; 14:175.
6.
Miglinas M., Kuzminskis V., Priluckienë J. Nefroziniu sindromu pasireiðkianèios glomerulopatijos (96 atvejø analizë). Medicina, 1998; 34:29-32.
7.
Razukevièienë L. Daþniausiø glomerulopatijø klinikinës,
morfologinës ypatybës ir lëtinio inkstø nepakankamumo raidos prognozavimas. Dakt. Dis.santr., Kaunas, 2002.
2002 m.
8.
Tarshish P., Berstein J., Tobin J., Edelman C. Treatment of
mesangiocapillary glomerulonephritis with alternate-day prednisone:
A Report of the international Study of Kidney Disease in Children.
Pediatr. Nephrol. 1992; 6:123.
9.
West C.D. Childhood membranoproliferative glomerulonephritis. An approach to management. Kidney Int., 1986, 29:1077.
10. Willams D.G. Mesangiocopillary glomerulonephritis. Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford University Press, 1998,
591-612.
MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS
V.Kuzminskis, L.Razukevièienë
Summary
Key words: membranoproliferative glomerulonephritis, etiopathogenesis, clinical syndroms, treatment, prognosis.
Etiopathogenesis, clinical syndromes, diagnosis, treatment and
prognosis of membranoproliferative glomerulonephritis are described. Lithuanian data about clinical signs and symptoms at the moment of renal biopsy and analysis of its prognostic value are analysed.
Gauta 2002-09-27
¦
GREITAI PROGRESUOJANTIS GLOMERULONEFRITAS
B.PUNDZIENË
Kauno medicinos universiteto Vaikø ligø klinika
Raktaþodþiai: greitai progresuojantis glomerulonefritas, pusmënulinis glomerulonefritas, klinika, diagnostika.
Santrauka
Straipsnyje pateikiama literatûros apþvalga apie
greitai progresuojanèio glomerulonefrito morfologijà,
prieþastis, klinikines formas, diagnostikà bei gydymo
galimybes.
ÁVADAS
Greitai progresuojantis glomerulonefritas (GPGN)
– tai sunkiausia glomerulø uþdegiminë liga, prasidedanti staiga ir pasireiðkianti labai greitu inkstø funkcijos blogëjimu (dienomis, savaitëmis), o morfologiðkai randami glomerulø pusmënuliai bei fibrinoidinë
nekrozë.
Terminas greitai progresuojantis glomerulonefritas
daugiau atspindi klinikinæ ligos eigà, taèiau literatû-
roje neretai pasitaiko morfologinio proceso esmæ nusakantys terminai – sinonimai:
pusmënulinis glomerulonefritas (PGN),
nekrozuojantis glomerulonefritas (NGN).
MORFOLOGIJA
Morfologiðkai – tai proliferacinis ekstrakapiliarinis glomerulonefritas (GN), kurio metu proliferuojant
iðoriniam Baumano kapsulës lapeliui susidaro storas
fibroblastø, makrofagø bei epiteliniø làsteliø sluoksnis, sudarantis pusmënulá. Jis spaudþia glomerulo kapiliarus. Vykstant autoimuniniams ir uþdegiminiams
procesams, dalyvaujant koaguliacijos bei uþdegimo
faktoriams, T làstelëms, Baumano ertmëje susidaro
fibrino sankaupos ir nekrozës plotai (fibrinoidinës nekrozës þidiniai), intersticiniame audinyje uþdegiminë infiltracija. Tolesnëje proceso stadijoje vystosi intersticiumo fibrozë ir glomerulø sklerozë (1, 3, 14).
Kai kuriuose glomeruluose làsteliø sankaupos ið-
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
sidësèiusios netolygiai, gali bûti susikaupusios ávairiuose glomerulo segmentuose. Tai besiformuojantys
pusmënuliai, kuriuos galima pavadinti pusmënuliø
“segmentais”. Toks vaizdas gali bûti apibûdintas kaip
segmentinis þidininis glomerulonefritas. Kitais atvejais proliferacija gali bûti labai iðplitusi ir uþpildyti
visà Baumano kapsulës ertmæ – visiðkai susiformavæs
pusmënulis (1).
Imunofluorescencinës mikroskopijos metu galima
stebëti bûdingà linijiná antikûnø glomerulø bazinei
membranai (anti–GBM) ðvytëjimà 5-10% net ir nerandant kraujyje cirkuliuojanèiø anti-GBM antikûnø.
Tipinis linijinis imuniniø kompleksø ðvytëjimas, kaip
bûna Gudpaðèerio (Goodpasture) sindromo metu, vaikams pasitaiko retai. Tai bûdinga suaugusiøjø liga.
Treèdaliui vaikø pusmënulinis GN bûna su negausiais
subendoteliniais imuniniais kompleksais – tai idiopatinis GN (1). Kartais imunoglobulinø depozicija bûna
mezangiume. Tai bûdinga IgA nefropatijai ar Henocho-Schonleino purpurai. Taèiau neimuniniø GN atveju imuniniø kompleksø gali ir visai nebûti (3, 15), o
bûti tik infiltracija, pusmënuliai, fibrinoidinë nekrozë
ar sklerozei bûdingi pokyèiai ðviesinës mikroskopijos preparatuose.
Greitai progresuojanèio GN atveju pusmënuliai susidaro ~ 50-70% ir daugiau glomerulø, dël to labai
greitai blogëja inkstø funkcija.
Pusmënulinis GN histologiðkai gali bûti ne toks
aktyvus ir susidarius pusmënuliams maþesniame glomerulø kiekyje, funkcija blogëja ne taip greitai ir kai
kurie autoriai (Cole B.R.) já vadina poûmiu GN. Daþniausiai jis bûna su nefroziniu sindromu (1).
Neretai klinikinëje praktikoje, kai morfologiðkai
iðtiriamas inkstø bioptatas, formuluojama darbinë
diagnozë, apibendrinanti klinikinæ eigà ir morfologinius radinius, pavyzdþiui, – greitai progresuojantis pusmënulinis ir þidininis nekrozuojantis glomerulonefritas.
PRIEÞASTYS IR PAPLITIMAS
Greitai progresuojantis glomerulonefritas gali bûti
pirminë liga (idiopatinis pusmënulinis GN), taèiau
daþniausiai tai bûna antrinis GN – kitos sisteminës
ligos iðraiðka (3, 4, 6, 7, 11, 12, 13).
Daþniausiai tai suaugusiøjø liga (40-50 m.). Ja daþniau serga vyrai (12), taèiau, kai kuriø autoriø duomenimis, ði liga pasitaiko abiem lytims panaðiu daþnumu. (11). Priklausomai nuo jà sukëlusiø prieþasèiø
liga gali pasireikðti ávairiame amþiuje, taip pat ir vaikams. Ji retai bûna ikimokykliniame amþiuje, daþ-
35
niau vyresniems vaikams (3).
GPGN sunku apibrëþti kaip savarankiðkà ligà. Kadangi daþniausiai ji pasitaiko sergant kitomis sisteminëmis ligomis, jos klinika susipina su daugelio organø paþeidimu ir gali bûti traktuojama kaip sisteminës ligos iðraiðka. Tik neaptikæ kitø sisteminës ligos
poþymiø jà galime pavadinti tiesiog greitai progresuojanèiu GN. Jo patogenezës esmë – autoimuniniai
procesai; po kurio laiko, ligai progresuojant gali paaiðkëti, kad GN ir buvo sisteminës ligos pradþia. Dël
to atsiradus ûminio greitai progresuojanèio nefrito
simptomams bûtina ligoná labai atidþiai tirti ir ieðkoti
kitø sisteminës ligos poþymiø.
Yra þinoma daugybë prieþasèiø ir rizikos faktoriø
vystytis greitai progresuojanèiam nefritui, dël to ir klinika yra labai ávairi, su daugybe klinikiniø, imunologiniø bei laboratoriniø poþymiø.
Pagrindinës greitai progresuojanèio GN prieþastys:
l Antikûnø glomerulø bazinei membranai (anti–
GBM) sukelta liga.
l Pirminiai sisteminiai vaskulitai: mikroskopinis
poliarteritas, Wegenerio granulomatozë, ChurgoStrausso sindromas.
l Sisteminës ligos: sisteminë raudonoji vilkligë,
miðri krioglobulinemija, Henocho-Schonleino purpura, Becheto sindromas ir kt.
l Pirminiai glomerulonefritai: membranoproliferacinis GN, IgA nefropatija, membraninë nefropatija.
l Susijæ su infekcijomis GN: ûminis poinfekcinis glomerulonefritas, ðuntinis nefritas, endokardito
ar sepsio sukeltas GN.
l Piktybinës ligos: karcinoma, limfoma.
l Vaistø sukeltas GN: hidralazinas, penicilaminas ir kt.
Pagal patomorfologinius pakitimus greitai progresuojantis GN klasifikuojamas á tris grupes (11):
1) anti-GBM antikûnø sukeltas (sudaro apie 3%
visø prieþasèiø);
2) imuniniø kompleksø sukeltas (apie 45%);
3) maþai imuninis (angl. Pauci-immune disease)
(apie 50%).
Kiti autoriai nurodo kitoká ðiø 3 GPGN grupiø paplitimo daþná (15):
1. Anti-GBM antikûnø sukeltas (I tipas) pusmënulinis GN pasitaiko 20% ligoniø. Jeigu liga susijusi su
kraujavimais ið plauèiø, vadinama Goodpastur’e liga.
2. Imuniniø kompleksø sukeltas (II tipas) sudaro
30-40% visø pusmënuliniø GN. Tai daþniausiai antri-
36
“Sveikatos mokslai” Nr.6
niai, kitø sisteminiø ligø sukelti GN.
3. Be imuniniø kompleksø (III tipas) GN sudaro
apie 40% visø pusmënuliniø GN. Jie daþniausiai susijæ su teigiamais antikûnais neutrofilø citoplazmos antigenams (angl. antineutrophil cytoplasmic antibody
– ANCA). Tai glomerulonefritai, susijæ su sisteminiu
nekrozuojanèiu vaskulitu, kurio metu paþeidþiami ir
glomerulø kapiliarai (Wegenerio granulomatozë
(WG), mikroskopinis poliangitas).
Vaikams daþniausiai pasitaiko imuniniø komleksø
GPGN (1).
Remiantis patologiniais pakitimais, randamais
biopsijoje, ir klinikiniais bei imunologiniais procesais,
vykstanèiais ligos metu, galima bûtø pateikti tokias
greitai progresuojanèio GN prieþasèiø grupes (11):
Anti-GBM antikûnø sàlygotas GN
l Goodpastur’e sindromas
l Anti-GBM liga (kai paþeisti tik inkstai)
Pastaba. 10-40% gali bûti teigiamas ANCA titras.
Imuniniø kompleksø sàlygotas GN
l Poinfekcinis
l Sepsinio proceso sukeltas
l Sisteminiø kraujagysliø ligø sàlygotas
l Lupus nefritas
l Henocho-Schonleino purpura
l Miðri krioglobulinemija
l Imunoglobulino A nefropatija
l Membranoproliferacinis GN
l Idiopatinis
Pastaba. Gali bûti teigiamas ANCA titras.
Maþai imuninis GN
l Wegenerio granulomatozë (WG)
l Mikroskopinis poliangitas (MPA)
l Apsiribojantis tik inkstø paþeidimu nekrozuojantis pusmënulinis GN
l Churgo-Strausso sindromas
Pastaba. 80-90% bûna ANCA teigiamas.
GPGN diagnostika
Vaikams GPGN daþniausiai prasideda nefritiniu
sindromu: skysèiø susilaikymu, azotemija, proteinurija ir hematurija, daþnai makrohematurija. Kartais
hematurija gali bûti kelias dienas ar savaites iki pasireiðkiant kitiems simptomams. Gali bûti taip, kad átariamas ûminis postreptokokinis GN, taèiau inkstø funkcija labiau sumaþëjusi negu tikimasi, ryðkesnë anemija, ryðkesni klinikiniai ir biocheminiai nefrozinio
2002 m.
sindromo poþymiai. Oligurija gali uþsitæsti. Anamnezëje gali bûti prodrominë infekcija, bet ji daþniau esti virusinë negu bakterinë. Daþniausiai bûna gana ryðki
hipertenzija; suaugusiems pasitaiko reèiau (1).
Daliai vaikø liga gali prasidëti ryðkiu nefroziniu
sindromu, net anasarka. Dël padidëjusio intravazalinio skysèio kiekio gali bûti ryðki hipertenzija. Tokiems
ligoniams daþniausiai esti ryðkiai sumaþëjusi glomerulinë filtracija.
Simptomø deriniai ir ryðkumas gali bûti ávairus.
Diagnozei patikslinti turëtø bûti atliekami laboratoriniai ðlapimo, serologiniai bei imunologiniai tyrimai.
Serologiniai tyrimai suteikia reikðmingos informacijos apie GPGN prieþastis. Randami antikûnai neutrofilø citoplazmos antigenams (ANCA), komplemento frakcijos C3, C4, krioglobulinai, anti-GBM antikûnai, kiekybinis imunoglobulinø tyrimas netiesiogiai
rodo imuniniø kompleksø ligos galimybæ. Átarus infekciná procesà ir jo sukeltà GPGN atliekami kraujo
pasëliai, hepatitø markeriai, tiriama dël ÞIV. Kraujo
ir ðlapimo baltymø elektroforezë patvirtintø lengvø
grandiniø depozitø ligà, eozinofilija kraujyje – hipersensityviná tubulointersticiná nefrità, ASO titro nustatymas suteiktø informacijos apie postreptokokiná nefrità, ENG bûna ryðkiai padidëjæs ir gerai koreliuoja
su ligos aktyvumu. Informatyviausias poþymis – ANCA.
Jis rodo esant nekrozuojantá sisteminá vaskulità ir labai svarbus pasirenkant gydymà (13).
Laboratoriniai tyrimai
l Ðlapimo tyrimai: proteinurija bûna beveik visada, taèiau daþnai nesiekia nefrozinio lygio: 2-3 g/
24 val.
l Hematurija bûna ávairaus laipsnio, taèiau tai
beveik visada esti pirmasis inkstø paþeidimo poþymis.
l Kraujo tyrimai: Eritrocitø kiekis gali bûti normalus, taèiau gali bûti anemija kaip inkstø ligos progresavimo rodiklis ar kraujavimo á virðkinimo traktà
pasekmë. Churgo-Strausso sindromui bûdinga eozinofilija didesnë kaip 13%.
l ENG padidëjimas yra nespecifinis poþymis, bet
rodo ligos aktyvumà.
l CRB padidëja ir koreliuoja su ligos aktyvumu.
l Serumo kreatinino padidëjimas, audiniø enzimø (laktatdehidrogenazës-LDH) aktyvumo padidëjimas sukelia raumenø skausmus.
l Antikûnø branduoliø antigenams (angl. antinuclear antibody – ANA) tyrimas pasiþymi dideliu jautrumu (98%) sisteminei raudonajai vilkligei, bet jo spe-
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
cifiðkumas maþas. Reakcija teigiama 30-50% ligoniø, serganèiø kitomis kolageninëmis ligomis. Antikûnø dvispiralei DNR (anti-DNR) titro padidëjimas
svarbus sisteminës raudonosios vilkligës diagnostikos,
ligos eigos stebëjimo ir gydymo efektyvumo rodiklis.
Antikûnø koncentracija siejasi su ligos aktyvumu ir
glomerulonefrito iðsivystymu. ANCA asocijuotø ligø
metu jø titras esti normalus.
l ANCA nustatyta ELISA metodu bûna 2 tipø: citoplazminiai antinukleariniai antikûnai (cANCA) ir perinukleariniai antikûnai (pANCA). Daugiau kaip 80%
mikroskopinio poliarterito atvejø yra teigiama pANCA.
Apie 90% pacientø, serganèiø WG, bûna teigiama
cANCA, ypaè kai paþeidþiami plauèiai. Taèiau ðie
rodikliai nëra patognominiai. Ir esant WG gali bûti
padidëjæs pANCA titras, o kai kam ið serganèiøjø MPA
galima nustatyti teigiamà cANCA.
l Krioglobulinai. Miðrios krioglobulinemijos atveju simptomai labai panaðûs á ANCA asocijuotø ligø, taèiau ðioms nëra bûdinga krioglobulinø buvimas.
l Hepatitø markeriai. Hepatitas B yra susijæs su
mazginiu poliarteritu, o hepatitas C su krioglobulinemija.
l Cirkuliuojantys imuniniai kompleksai bei anti-GBM antikûnai gali bûti randami esant Goodpastur’e sindromui arba anti-GBM ligos metu (kai paþeisti
tik inkstai).
KLINIKINIAI SIMPTOMAI
Kadangi pagrindinës GPGN prieþastys yra sisteminës ligos, tai daugybë simptomø esti susijæ su daugelio organø sistemø paþeidimais.
Prodromas: (su ANCA susijusio GN) daþniausiai á
gripà panaðûs simptomai, pasireiðkiantys aukðta temperatûra, artralgijomis, raumenø skausmais, anoreksija bei svorio kritimu.
l Po prodromo daþniausiai bûna pilvo skausmas,
odoje atsiranda skausmingø mazgeliø arba opø, esti
migruojantys sànariø skausmai.
l Jeigu átraukiami virðutiniai kvëpavimo takai,
pasireiðkia sinusitu, kosuliu ir kraujavimu ið virðutiniø kvëpavimo takø.
Tiriant objektyviai:
l Hipertenzija gali bûti, taèiau nebûtinai.
l Pakitimai odoje:
– leukocitoklastinis vaskulitas (40-60%), daþniau
kojose;
– nekrozuojantis vaskulitas lemia skausmingø
mazgeliø odoje susidarymà, nekrozës þidinëlius bei
opas;
37
– ligoniams esant WG ar Churgo-Strausso sindromui taip pat gali bûti granulominiø mazgeliø odoje.
l Nervø sistema:
– daugybiniai mononeuritai. Nervø sistemos paþeidimas labai bûdingas ANCA asocijuotam GN. Taip
esti dël epineuriniø arterijø bei arterioliø uþdegiminiø pakitimø – dël to ávyksta nervinio audinio iðemija;
– centrinës nervø sistemos paþeidimas pasireiðkia smegenø apdangalø kraujagysliø paþeidimu ir meninginiais simptomais;
– nervø sistemos paþeidimai bûna 30% pacientø su mikroskopiniu poliangitu ir 70% esant ChurgoStrausso sindromui.
l Kaulø-raumenø sistema:
– skausmà sukelia uþdegimo faktoriø padaugëjimas raumenø kraujagyslëse;
– kaulø-raumenø sistema paþeidþiama 60% ligoniø, serganèiø ANCA asocijuotu GN;
– sànariø uþdegimas – labai bûdingas simptomas, daþnai bûna simetriðkas, migruojantis ir daþniausiai apima smulkiuosius sànarius;
– sànariø skausmai taip pat gali bûti gana daþnai, taèiau tai nëra vaskulito aktyvumo poþymis.
l Virðkinimo trakto simptomai:
– virðkinimo trakto kraujagysliø paþeidimas lemia gleiviniø ischemijà ir opëjimà. Tai sukelia pilvo
skausmus bei galimà kraujavimà á virðkinimo traktà,
kuris daþniausiai esti slaptas;
– sunkiausia ischemijos þarnyne sukelta komplikacija gali bûti invaginacija ar pankreatitas;
– virðkinimo trakto kraujagysliø paþeidimas pasitaiko maþdaug 50% ligoniø su teigiama ANCA.
l Inkstø paþeidimai:
– biopsijos metu randamas proliferacinis nekrozuojantis glomerulonefritas;
– jeigu liga nemanifestuoja inkstø paþeidimu, tai
daþniausiai bûna tik mikrohematurija;
– vyraujantys inkstø paþeidimai bûna:
mikroskopinio vaskulito atveju – 90% ligoniø,
Wegenerio granulomatozës – 80%,
Churgo-Strausso sindromo – 45%.
l Kvëpavimo sistema:
– gali bûti tik neþymûs, greitai praeinantys plauèiø infiltratai iki grësmingø kraujavimø á plauèius dël
alveoliø kapiliarito. Masyvios kraujosruvos plauèiuose bei kraujavimas ið virðutiniø kvëpavimo takø yra
viena ið mirtinø komplikacijø;
– plauèiø paþeidimø paplitimas:
38
“Sveikatos mokslai” Nr.6
vaskulitø metu – 50% ligoniø,
WG – 90% ligoniø,
Churgo-Strausso sindromo – 80% atvejø;
– virðutiniø kvëpavimo takø paþeidimai gali pasireikðti ir sinusitu, vidurinës ausies uþdegimu, opëjanèiu nosies gleivinës paþeidimu, ir subglotine stenoze.
l Akiø paþeidimai:
– iritas, uveitas bei konjunktyvitas nustatomas
maþdaug 2% ligoniø.
Nepaisant aiðkios ligos klinikos, laboratoriniø tyrimø duomenø, blogëjanèios inkstø funkcijos, pusmënulinio GN diagnozë daugiau grindþiama biopsijos
duomenimis. Klinikiniai poþymiai ir jø ryðkumas priklauso nuo glomeruluose susidariusiø pusmënuliø kiekio (5, 12).
Inkstø biopsija atliekama átarus besivystantá GPGN,
t.y. diagnostikos tikslu bei proceso aktyvumui ávertinti. Ávertinus glomerulø paþeidimo laipsná, sklerozës ir intersticiumo fibrozës apimtá galima numatyti
prognozæ (9, 15).
Ûminá procesà rodytø purûs làsteliniai pusmënuliai
bei intersticiumo uþdegiminë infiltracija. Glomerulø
sklerozës ir fibroziniø pakitimø buvimas biopsinëje medþiagoje rodo blogà tolimàjà prognozæ ir galimà proceso progresavimà iki galutinio inkstø funkcijos nepakankamumo. Esant ryðkiems sklerozës bei fibrozinio
proceso poþymiams, t.y. ryðkiems neatitaisomiems pakitimams, diagnozavus lëtinæ inkstø ligà kontraindikuotinas imunosupresinis gydymas. Tokiu atveju ligoná
reikia ruoðti pakaitinei inkstø terapijai (9, 10).
Biopsija gali suteikti informacijos apie gydymo
efektyvumà. Skubiai atlikti biopsijà kartais reikia ir
dël to, kad kai kurios kitos ligos pagal ðlapimo tyrimà
ir glomerulø filtracijos greièio maþëjimà gali priminti pusmënuliná GN, taèiau jø gydymas ið esmës skiriasi. Taip yra diabetinës nefropatijos, trombozinës
mikroangiopatijos, ûminës tubulinës nekrozës, ûminio intersticinio nefrito ir kt. ligø atvejais.
GYDYMAS
Jeigu gydymas pradëtas laiku ir yra pakankamai
aktyvus, ðalinantis ligos prieþastá, tuomet galima tikëtis sustabdyti ligos progresavimà ir inkstø funkcijos
blogëjimà (8, 11). Kadangi GPGN nëra daþna liga, be
to, labai skirtingos já sukëlusios prieþastys ir eiga, dël
to nëra atlikta klinikiniø studijø, ypaè vaikø, nëra sudaryta aiðkiø schemø ar standartø, kaip gydyti ir kiek
laiko tæsti paskirtus medikamentus (8).
Gydymo tikslai:
2002 m.
l ðalinti ligà sukëlusià prieþastá (gydyti pagrindinæ ligà, kuri sukëlë GN);
l kontroliuoti pagrindines organizmo funkcijas
ir simptomus;
l atkurti inkstø funkcijà.
Daugeliu atvejø gydymui skiriami kortikosteroidai. Kita vaistø grupë – imunosupresantai: ciklofosfamidas, azatioprinas. Kreðumà maþinantys arba trombolitikai reikalingi esant kreðumo sutrikimams. Plazmaferezë – skystosios plazmos dalies su joje esanèiais antikûnais pakeitimas kitais skysèiais arba donorine plazma be antikûnø taip pat gali bûti efektyvi
gydant kai kurias GPGN formas (8, 9, 10).
Inkstø funkcijai atkurti arba jai pakeisti, jeigu tæsiasi anurija, pradedama dializë. o funkcijai nesusitvarkius – inksto transplantacija (11).
Pulsinë terapija vaikams (1):
Metilprednizolono pulsai á venà gydant gretai progresuojantá GN:
1. 30 mg/kg metilprednizolono (nevirðijant 1 g) á
venà per 60–90 min. kas antrà dienà, ið viso 6 kartus.
l labai gerai koreguojant elektrolitø disbalansà
bei hipertenzijà,
l nuolat monitoriuojant gyvybines funkcijas.
2. Toliau tæsiant prednizolonà per burnà 2 mg/kg
1 mën.
3. Maþinimas: 2mg/kg alternatyviai kas antrà dienà 1 mënesá; po to dozæ maþinti 50% kas mënesá,
skiriant dozæ kas antrà dienà, o likus 0,2 mg/kg po
mënesio gydymà galima baigti.
Su ANCA susijusiø ligø gydymui siûlomas kombinuotas gydymas kortikosteroidais ir ciklofosfamidu.
Gydant tik steroidais paûmëjimø rizika yra 3 kartus
didesnë negu gydant kombinuotai. Gydymo sëkmë priklauso ir nuo to, koks kreatinino kiekis buvo pradedant gydymà, dël to labai svarbu negaiðti ir nelaukti,
kol inkstø funkcija ryðkiai pablogës, bet gydymà pradëti kuo skubiau.
Jeigu inkstø funkcija pablogëja tiek, kad reikia dializiø, gydymas skiriamas lygiagreèiai, tæsiant dializes.
Siûlomas kombinuoto gydymo protokolas (11):
l Metilprednizolonas 7 mg/kg á venà (nevirðijant 1 g) 3 d. paeiliui. Po to tæsiamas gydymas per
burnà prednizolonu 1mg/kg (nevirðijant 80 mg) kasdien 3 savaites, po to 2 mg/kg (nevirðijant 120 mg)
kas antrà dienà 3 mën. Ði dozë yra maþinama 25%
kas 4 savaitës, kol pabaigiama.
l Ciklofosfamidas skiriamas á venà ar per bur-
2002 m.
39
“Sveikatos mokslai” Nr.6
nà. Á venà skiriama pradþioje 0,5 g/m2 arba per burnà
– 2 mg/kg. Maksimali dozë á venà 1 g/m2. Skiriant
per burnà ar á venà ciklofosfamidas yra panaðaus efektyvumo, taèiau dël to diskutuojama, ypaè gydant WG.
Daugiau ðalininkø uþ gydymà per burnà. Gydymo á
venà pranaðumas galbût tas, kad susidaro maþesnë
kumuliacinë dozë negu vartojant per burnà.
Kitas protokolas, daþnai ir sëkmingai naudojamas
Europoje, yra kombinuotas gydymas su azatioprinu
po ávadinio 3 mënesiø gydymo ciklofosfamidu. Azatioprinas duodamas per burnà 2 mg/kg vienà kartà
per dienà 6-12 mënesiø.
Jeigu gydant minëta schema efekto nëra arba inkstø
funkcija blogëja, gali bûti naudinga skirti plazmaferezæ. Imuniniø kompleksø sukelto GN metu, o ypaè
jeigu kraujyje yra cirkuliuojanèiø imuniniø kompleksø – plazmaferezë gydymui naudinga jau paèioje pradþioje (9).
Dar vienas bûdas siekiant remisijos yra intraveninis imunoglobulinas, antitimocitiniai antikûnai bei
þmogaus monokloniniai antikûnai prieð CD4 ir CD25.
Taèiau ðio gydymo literatûroje apraðomi tik pavieniai
atvejai.
PROGNOZË
Baigtys daþniausiai priklauso nuo glomerulonefrità sukëlusios prieþasties, nuo inkstø funkcijos nepakankamumo laipsnio iki diagnozës nustatymo ir gydymo pradþios bei nuo morfologiniø pokyèiø inkstuose, t.y. nuo susidariusiø pusmënuliø glomeruluose kiekio. Jeigu pusmënuliai yra 70–80% ir daugiau glomerulø, tai daþniausiai liga progresuoja iki galutinio inkstø funkcijos nepakankamumo (5).
Atkins ir Thomson duomenimis (1), 20% suaugusiøjø ið karto liga progresuoja iki galutinio inkstø funkcijos nepakankamumo (IFN), 50% lëtinis IFN iðsivysto per 1 metus, 75% – per 2 metus.
Vaikams baigtys daþniausiai bûna geresnës ir gydant galima tikëtis visiðko funkcijos atsitaisymo, ypaè
jei GPGN bûna dël postreptokokinio nefrito. Taèiau
tai taip pat priklauso nuo glomerulø, kuriuose susidaræ pusmënuliai, kiekio.
Literatûra
1.
Cole B.R., Salinas-Madrigal L. Acute Proliferative Glomerulonephritis and Crescentic Glomerulonephritis. In: Barratt T.M, Avner E.D, HarmosW.E, Pediatric Nephrology, 4th ed., 1999, P 669–
689.
2.
Bolton W.K. Treatment of crescentic glomerulonephritis.
Nephrol. 1995, 1:257-268.
3.
Bolton W.K. Rapidly progressive glomerulonephritis, Semin. Nephrol. 1996, 16:517-526.
4.
Bolton W.K. Goodpasture’s syndrome. Kidney Int. 1996;
50:1753.
5.
Hogan S.L., Nachman P.H., Wilkman A.S. et al.: Prognostic markers in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibodyassociated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis. J. Am.
Soc. Nehprol. 1996 Jan; 7(1): 23-32.
6.
Jayne D.R, Glaskin G., Pusey C.D.: ANCA and predicting
relapse in systemic vasculitis. QJM 1995 Feb; 88(2): 127-33.
7.
Jennette J.C.: Renal Involvement in Systemic Vasculitis.
Hepinstall’s Pathology of Kidney, 5th ed 1998: 1059-1094.
8.
Jindal K.K. Management of idiopathic crescentic and diffuse proliferative glomerulonephritis: Evidens-based recommendations.
Kidney Int., Vol. 55, Suppl. 70 1999, S-33-S-40.
9.
Levy J.B., Turner A.N., Rees A.J., Pusey C.D. Long-term
outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease
treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern.
Med. 2001; 134:1033.
10. Nachman P.H., Hogan S.L., Jennette J.C.: Treatment response and relapse in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis. J. Am. Soc.
Nephrol. 1996 Jan; 7(1): 33-39.
11. Owens K.C., Rapidly Progressive Glomerulonephritis, Med.
J. 2002, Vol. 3, N 1.
12. Ress A.J., Cameron J.S. Crescentic glomerulonephritis. In:
Cameron J.S., Davison A.M., Grunfeld J.P., Kerr D.N.S., Ritz E., eds.
Oxford textbook of Clinical Nephrology, Vol. 1. Oxford: Oxford University Press, 1998,: 625-646.
13. Savige J., Davies D., Falk R.J.: Antineutrophil cytoplasmic
antibodies and associated diseases: a review of the clinical and laboratory features. Kidney Int. 2000, Mar: 57(3): 846-62.
14. Turner A.N., Rees A.J. Antiglomerular basement disease.
In: Cameron J.S., Davison A.M., Grunfeld J.P., Kerr D.N.S., Ritz E.,
eds. Oxford textbook of Clinical Nephrology, Vol. 1. Oxford: Oxford
University Press, 1998, 647-666.
15. Wilkowski M.J., Bolton W.K. Crescentic Glomerulonephritis. In: Glassok R.J., Current Therapy in Nephrology and Hypertension, 4th ed, 1998, 216-219.
RAPIDLY PROGRESSIVE GLOMERULONEPHRITIS
B.Pundzienë
Summary
Key words: rapidly progressive glomerulonephritis, crescentic glomerulonephritis, clinical manifestation, diagnostics.
The purpose of this article is to present literature review about
morphology, etiology, clinical forms, diagnostics and treatment of
rapidly progressive glomerulonephritis.
Gauta 2002-09-30
¦
40
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
IMUNOGLOBULINO A NEFROPATIJA
V.BAÈIULIS, A.LAURINAVIÈIUS
Vilniaus universiteto Vaikø ligø klinika, Valstybinis patologijos centras
Raktaþodþiai: IgA nefropatija, glomerulonefritas, patogenezë, gydymas, vaikai.
Santrauka
IgA nefropatija (IgAN), kuri dar vadinama Berger liga, labiausiai pasaulyje paplitusi pirminio glomerulonefrito forma. Neretai ligos eiga
bûna besimptomë. IgAN diagnozuojama, kai atsiranda makrohematurija arba kai atliekant ðlapimo tyrimà nustatoma mikrohematurija. Ligai
progresuojant 10-30 proc. ligoniø per 10-20 metø atsiranda lëtinis inkstø funkcijos nepakankamumas (LIFN). LIFN rizikos veiksniai yra proteinurija, hipertenzija ir lytis. Ligos patogenezë nëra þinoma ir specifinio gydymo nëra. Gydoma prieðuþdegiminiais, antihipertenziniais ir
antiproteinuriniais vaistais. Per pastaruosius 10
metø atsirado nemaþai naujø duomenø apie
vaikø IgAN. Paaiðkëjo, kad vaikø ir suaugusiøjø IgAN yra svarbi lëtinio inkstø nepakankamumo prieþastis. Ðiame straipsnyje apþvelgiama IgAN etiologija, patogenezë, klinika ir gydymas.
ÁVADAS
IgA nefropatija yra daþniausia pirminiø glomerulonefritø forma. Kai buvo atrasta IgAN, ji buvo laikoma gerybine liga su gera prognoze. Taèiau ilgalaikës
studijos parodë, kad 20-50 proc. suaugusiøjø, serganèiø IgAN, atsiranda lëtinis inkstø funkcijos nepakankamumas. Seniau literatûroje buvo nurodoma, kad vaikams IgAN prognozë gera. Taèiau naujausi tyrimai
nepatvirtina ðios nuomonës (1). IgAN patogenezë vis
dar neþinoma ir efektyviø gydymo metodø nëra. Pastaraisiais metais susikaupë naujø duomenø apie vaikø IgAN, kurie bus apþvelgti ðiame straipsnyje.
EPIDEMIOLOGIJA
IgAN paplitimas yra skirtingas ávairiose ðalyse. Japonijoje, Prancûzijoje, Italijoje, Australijoje IgAN sudaro 18-40 proc. ið visø pirminiø glomerulonefritø,
tuo tarpu JAV, Anglijoje, Kanadoje ði forma nustatoma
tik 2-10 proc. ligoniø. Lietuvos valstybinio patologijos centro duomenimis, ið 157 vaikø inkstø biopsijø
(1995-2001 m.) pirminiø glomerulopatijø buvo 104
(71,7 proc.). Daþniausia glomerulopatijos forma buvo IgA nefropatija (32,7 proc.). Ðiuos skirtumus bandoma aiðkinti rasiø skirtumais, geografiniais, aplinkos ir genetiniais veiksniais, skirtingais inkstø biopsijos paruoðimo ir vertinimo metodais (2). Australijoje,
kur gyventojø sudëtis miðri, sergamumas visø rasiniø
grupiø yra panaðus. Japonijoje didelis IgAN paplitimas gali bûti siejamas su reguliarias profilaktiniais
vaikø ir suaugusiøjø ðlapimo tyrimais, atliekamais vienà kartà per metus.
GENETINIAI VEIKSNIAI
Manoma, kad genetiniai veiksniai yra labai svarbûs IgAN patogenezëje. Genetiniai veiksniai sàlygoja ne tik polinká sirgti glomerulonefritu, bet taip pat
átakoja patologinio proceso sunkumà ir IgAN eigà (3).
Ðeiminiai veiksniai. Tiriant ðeimas, serganèias
IgAN, árodyta, kad IgAN atsirasti turi reikðmës genetiniai veiksniai. Jei ligonis sirgo IgAN, liga diagnozuojama 9,6 proc. broliø ir seserø. Giminystës ryðys
tarp serganèiøjø IgAN randamas 14-60 proc. ligoniø.
Ðeimø tyrimas rodo, kad ðeiminis polinkis sirgti IgAN
aptinkamas daþnai ir kad genetiniai faktoriai átakoja
IgAN eigà.
Þmogaus leukocitø antigenø genai. Sergantiesiems
IgAN daþniau randami kai kurie audiniø tapatumo I
klasës (HLA-B12, Bw35, B37) ir II klasës (HLA-DR1,
DR4) antigenai. Neseniai nustatyta, kad IgAN patogenezëje yra svarbûs trys II klasës antigenai (DP, DQ,
DR). Nustatytas ryðys tarp polinkio sirgti IgAN ir DQB1,
DQw7, DQâ3b (DQ7), DQB (DQw4/8/9) ir D-DR4
antigenø. Taèiau në vieno ið ðiø antigenø ryðys su IgAN
pastoviai nepatvirtintas. Reikalingi didelio skaièiaus
ligoniø ir ðeimø tyrimai, kad bûtø galima padaryti galutines iðvadas (4).
Komplemento (C) reikðmë. C4 koduoja du didþiojo audiniø tapatumo komplekso lokusais (C4A ir C4B).
Homozigotinis C4 fenotipas reikðmingai daþniau aptinkamas ligoniams, kurie serga IgAN. C3 kartu su B
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
faktoriumi yra svarbûs aktyvinant alternatyvøjá komplemento kelià. C3 genas yra polimorfinis ir turi dvi
pagrindines aleles (F ir S). Sergantiesiems IgAN þymiai daþniau randama C3FF fenotipas nei sveikiesiems.
IgA reikðmë. Esant IgAN, serume randama padidëjæs IgA kiekis, taip pat bûna daugiau làsteliø, produkuojanèiø IgA, ir in vitro ligoniø periferinio kraujo monocitai gamina daugiau IgA. Pakitusi IgA sintezë nustatyta ir ligoniø sveikiems giminëms. Ðie duomenys
rodo, kad genetiniai veiksniai atlieka lemiamà vaidmená IgAN patogenezëje. Bandant nustatyti IgA sintezës molekulinius mechanizmus, atrastas imunoglobulino A sunkiosios grandies sintezæ perjungianèio pereinamojo regiono geno ir Iá1 transkripcijà reguliuojanèio geno polimorfizmas.
Imunoglobulinø klasës sintezës perjungimas. Imunoglobulino A sunkiosios grandies sintezæ reguliuojanèio geno perjungiantis regionas yra labai svarbus pereinant nuo vienø imunoglobulinø klasës sintezës á kitos klasës imunoglobulinø sintezæ. Ðiø genø polimorfizmas sàlygoja imunoglobulinø sunkiosios grandies molekulinius skirtumus. Ðio geno Sµ ir Sá regionai galbût
átakoja imunoglobulinø sunkiosios grandies sintezës perjungiantá regionà. Literatûroje nurodoma, kad esant
IgAN daþniau randama homozigotø, kurie turi alelæ,
koduojanèià IgM sintezës perjungimo regionà (Sµ). Taèiau ðiø duomenø nepatvirtina kiti autoriai. Pastebëta,
kad ligoniams, kuriems histologiðkai yra difuzinë mezangiumo proliferacija, bûna sumaþëjæs 2,6/2,1 kb Sµ
heterozigotiðkumas. Ðie duomenys rodo, kad imunoglobulino sunkiosios grandies geno perjungimo regionas neátakoja polinkio sirgti IgAN, bet gali sàlygoti IgAN
patomorfologinius pakitimus.
Iá1 transkripcijà reguliuojantis genas. Esant IgAN
nustatytas Iá1 transkripcijà reguliuojanèio geno regiono polimorfizmas. Ligoniø, turinèiø ðio geno mutacijà,
serume randama didesnis kiekis IgA. Ðis genas gali
bûti vienu svarbiausiø IgAN atsiradimo veiksniø.
IgA1 O-galaktozilavimas (glikolizinimo). Esant IgAN
randama IgA subklasë IgA1. IgA1 yra unikali subklasë,
nes turi sritá, gausià prolino, serino, ir tirozino, ir charakterizuojama pagal penkias O-glikozilavimo vietas.
Nenormaliai galaktoziluotas IgA1 turi padidintà afinitetà glomerulø fibronektinui, lamininui ir kolagenui IV,
ir gali kauptis mezangiume. Kita IgA1 sutrikusio galaktizilavimo prieþastis gali bûti fermento â1,3-glaktoziltransferazës stoka. Fermento struktûros pakitimai
atskleista, nes nustatyta ðio fermento seka. Fermento
struktûros pakitimai ir funkcinë stoka gali bûti genetiðkai determinuoti.
41
Genai, reguliuojantys renino-angiotenzino sistemà. Ligoniams, kuriems IgAN progresuoja, nustatytas inkstø angiotenzino II hiperaktyvumas. Angiotenzinà I konvertuojanèio fermento (AKF) inhibitoriai sumaþina proteinurijà ir sulëtina inkstø funkcijos maþëjimà. Ðie tyrimai rodo, kad renino-angiotenzino sistema gali bûti svarbiu IgAN patogeneziniu mechanizmu. Neseniai apraðyta, kad renino-angiotenzino
sistemos genetinis variabiliðkumas turi reikðmës IgAN
progresavimui.
Angiotenzino I konvertuojanèio fermento genas.
AKF geno 16 introno polimorfizmas siejamas su IgAN
progresavimu. Jei asmuo turi II fenotipà, tai bûna maþa serumo AKF koncentracija, jei turi DD fenotipà,
tai serumo AKF koncentracija bûna didelë ir jei turi
ID fenotipà, tai serumo AKF koncentracija bûna tarpinë. IgAN patomorfologiniai pakitimai labiau iðreikðti,
jei ligonio genotipas DD.
Angiotenzinogeno genas. Angiotenzinogeno geno
M235T polimorfizmas nustatytas ligoniams, sergantiems esencine hipertenzija. Inkstø funkcija greièiau
maþëjo, jei ligonis turëjo vienà ar abi ðio geno aleles
(T235, M235).
Angiotenzino II pirmo tipo receptoriaus genas. Angiotenzino II pirmo tipo receptoriaus geno A1166C
polimorfizmas randamas ligoniams, sergantiems pirmine hipertenzija. Ðio genotipo daþnis nesiskiria tarp
ligoniø, kuriems IgAN neprogresavo arba progresavo.
Trombocitus aktyvinanèio faktoriaus (TAF) acetilhidrolazës genas. TAF yra svarbus uþdegimo mediatorius. TAF á neaktyvius produktus suardo fermentas TAF acetilhidrolazë. Neseniai nustatyta ðio geno
mutacija 994 padëtyje. Ði mutacija lemia serumo acetilhidrolazë koncentracijos kitimus. TAF acetilhidrolazës aktyvumo serume neaptinkama homozigotiniams ligoniams (TT genotipas) ir aktyvumas bûna sumaþëjæs heterozigotams (GT genotipas). Proteinurija
ir mezangiumo làsteliø proliferacija bûna labiau iðreikðta ligoniams, kuriø genotipas GT ar TT, nei ligoniø, kuriø genotipas GG. Ðie rezultatai rodo, kad trombocitus aktyvinanèio faktoriaus acetilhidrolazës geno mutacija gali turëti reikðmës proteinurijos ir mezangiumo proliferacijos laipsniui.
Kiti genai
Neuropeptido Y Y1 receptoriaus genas. Neuropeptido Y Y1 receptoriaus genas (NPYY1R) daugiausia randamas kraujagysliø (arterioliø) sienelëje. Ðis genas
dalyvauja kraujagysliø lygiøjø raumenø susitarauki-
42
“Sveikatos mokslai” Nr.6
me ir reguliuoja kraujospûdá. Proteinurija ir serumo
kreatinino koncentracija bûna labiau iðreikðta ligoniams, kuriø genotipas Yy ar yy, nei ligoniø, kuriø
genotipas YY. NPYY1R geno polimorfizmas gali bûti
nauju IgAN prognozës faktoriumi.
T-làsteliø receptoriaus pastovios alfa grandinës genas. T-làsteliø receptoriaus (TLR) pastovios alfa grandinës geno pokyèiai gali sutrikdyti receptoriaus sàveikà su CD3 arba gali sutrikdyti TLR-CD3 komplekso funkcijà ir sukelti imuninës sistemos sutrikimus,
kurie sàlygoja IgAN progresavimà. Nors geno pasiskirstymas serganèiøjø IgAN tarpe ir populiacijoje yra
panaðus, nustatyta, kad T alelë yra blogos prognozës
rodiklis.
Citokinø genai. Citokinø genø polimorfizmas reguliuoja citokinø gamybà. Interleukino-1beta 2 alelës (IL1-beta 2) ir IL1 receptoriaus 2 alelës (IL1RN*2)
genø neðiotojai, kuriems nerandama tumoronekrozës
faktoriaus alfa 2 alelës (TNFalfa2), turi padidëjusá jautrumà sirgti IgAN, bet ðie genai neátakoja prognozës
(5).
Selektino genai. Selektino E (SELE8, SELE13) ir selektino L (SELL1, SELL4, SELL5, SELL6, SELL10,
SELL11) geno, kuris yra 1q24-25 chromosomoje, vieno nukleotido polimorfizmas lemia ligonio padidëjusá
jautrumà sirgti IgAN. Ateityje ðiø genø skriningas leistø
atrinkti asmenis, kurie gali susirgti IgA nefropatija.
ETIOLOGIJA IR PATOGENEZË
Nors IgAN etiologija ir patogenezë nesuprasta, yra
svarbiø árodymø, kad IgAN yra imunokompleksinë liga. Glomerulø mezangiume elektroniniu mikroskopu
matomi tankûs depozitai (nuosëdos), kuriø sudëtyje
imunofluorescencinës mikroskopijos metu randama
IgA ir C3. Serume aptinkami cirkuliuojantys IgA imuniniai kompleksai, kurie neretai bûna asocijuoti su
IgG imuniniais kompleksais. IgAN recidyvai daþnai
bûna persodintame inkste. Prieðingai, IgA depozitai
greitai iðnyksta, jei inkstas transplantuojamas ligoniui, kuris neserga IgAN. IgAN sukeliama eksperimentiniams gyvûnams pasyviai leidþiant IgA imuninius kompleksus arba aktyviai imunizuojant.
IgA depozitø kilmë. IgA yra monomerinës ir polimerinës formos. Serume daþniausiai randama monomerinë (90 proc.) forma. IgA monomerà gamina cirkuliuojantys limfocitai ir bluþnies ir kaulø èiulpø plazminës làstelës. Daugiausia polimerinio IgA gamina
virðkinimo trakto ir kvëpavimo takø limfocitai ir plazminës làstelës. Kai IgA molekulë keliauja per gleivinës epitelá, jis sujungiamas su specialia sekrecine mo-
2002 m.
lekule, kuri sekretoriná IgA apsaugo nuo proteolitiniø
fermentø. IgA sudaro dvi subklasës IgA1 ir IgA2. Serume randama 90 proc. IgA1, o IgA2 daugiausia randama virðkinimo trakto ir kvëpavimo takø gleiviniø
pavirðiuje. Gleiviniø sekrete aptinkamos abi IgA subklasës.
Esant IgAN glomerulø mezangiume randami IgA
depozitai. Depozitai daugiausia susideda ið IgA1 subklasës imunoglobulinø. IgA J-grandinë randama mezangiume taip pat. Sekrecinio IgA mezangiume nerandama, taèiau jis jungiasi prie mezangiumo in vitro. IgA depozitø sandara yra polimerinë. Nepakankama sekretorinio IgA gamyba gleivinëse leidþia didesniam antigeno kiekiui stimuliuoti kaulø èiulpus, kur
pagaminami didesni IgA kiekiai ir tai galëtø bûti pirmine patogenezine IgAN grandimi, nors tai ir nëra
árodyta (6).
Daug tyrimø rodo, kad alternatyvus komplemento
sistemos aktyvinimo kelias gali turëti reikðmës IgAN
patogenezëje, nes glomeruluose randama C3 ir properdino, iðsidësèiusio panaðiai kaip IgA, bei nerandama C1q ir C4. Be to komplemento membranas atakuojanèio komplekso radimas glomeruluose palaiko
nuomonæ, kad komplemento sistema yra svarbus IgAN
patogenezës veiksnys. Nustatyta, kad kai kuria IgA
agregatai ar IgA mielomos kompleksai aktyvina komplementà in vitro, bet nenustatyta, kad IgA depozitai
glomeruluose aktyvina komplemento sistemà. Sergant
IgAN aktyvinamas C3, bet kas stimuliuoja ðá procesà
ir patofiziologinë komplemento aktyvinimo reikðmë
turi bûti ávertinta.
IgA yra svarbiausias imunoglobulinas, kuris apsaugo organizmà nuo virusø ir bakterijø, patenkanèiø á
kvëpavimo takus ar virðkinimo traktà. Kadangi makrohematurijai daþnai predisponuoja kvëpavimo takø
ar virðkinimo trakto ligos, manoma, kad virusai ar
bakterijos gali sukelti IgAN, o IgA veikia kaip antikûnas prieð viruso ar bakterijø antigenus. Mezangiumo
IgA tyrimai parodë, kad gaminasi specifiniai IgA prieð
herpes simplex virusà, citomegalovirusà, Epstein-Barr
viruso branduolio antigenà, adenovirusà ir pieno antigenus. Ávairiø antigenø identifikavimas glomeruluose rodo antigeninës medþiagos heterogeniðkumà. Ligoniams, sergantiems IgAN, serume nustatyti IgA antikûnai prieð Hemophilus parainfluenza, o mezangiume difuziðkai ir globaliai iðsidëstæ Hemophilus parainfluenza antigenai. IgA, iðplautas ið biopsinës medþiagos, reaguoja su ligoniø mezangiumu, tonziliø làstelëmis ir ligoniø fibroblastø kultûra. IgA glikozilavimo defektas galëtø paaiðkinti, kodël IgA nusëda glo-
2002 m.
43
“Sveikatos mokslai” Nr.6
meruluose. Esant IgA nefropatijai cirkuliuojanèiø IgA1
terminalinës galaktozës kiekis ant lankstaus regiono
angliavandeniø O-jungèiø yra sumaþëjæs (dël B làsteliø fermento beta-1,3-galaktoziltransferazës defekto). Todël IgA1 O-glikanø grandinës yra sutrumpëjæ.
Tiesioginiø árodymø, kad ðis fermento defektas skatina susidaryti IgA1 depozitus nëra. Taigi bakteriniai ar
virusiniai antigenai, kurie atsiranda gleivinëse, kartu
su IgA1 formuoja imuninius kompleksus ir sudaro sàlygas depozitams mezangiume atsirasti.
IgA imuninë sistema. Ligoniams, kurie serga IgAN,
serumo IgA bûna padidëjæs 50-70 proc. atvejø ir daþnai randami IgA imuniniai kompleksai. Serume randama ir monomerinio, ir polimerinio IgA. Papildomai
ligoniø serume aptinkama IgA klasës autoantikûnø:
IgA klasës reumatoidinis faktorius, antinukleariniai IgA
klasës antikûnai, IgA klasës antikûnai prieð kalogenà. Taèiau IgA autoantikûnai yra polispecifiniai ir rodo padidëjusá IgA poliklonininá reaktyvumà, o ne specifiniø autoantikûnø prieð antigenà gamybà. Kultivuojami ligoniø periferinio kraujo limfocitai gamina daugiau IgA negu sveikø asmenø. Limfocitai sekretuoja
daugiau IgA aktyviu ligos periodu ir maþiau esant remisijai.
IgA gamyba labai priklauso nuo T làsteliø. Todël
padidëjusi IgA sintezë rodo pakitusià T làsteliø funkcijà. Sergantiems IgAN randama padidëjæs OKT4/
OKT8 làsteliø santykis, nes padidëja OKT4 helperiø
ir sumaþëja OKT8 citotoksiniø T limfocitø. Literatûroje nurodoma, kad padidëja IgA specifiniø T helperiø ir sumaþëja IgA specifiniø supresoriø aktyvumas.
Nepakankamas IgA imuniniø kompleksø klirensas ið
kraujo gali bûti svarbus IgAN patogenezëje, taèiau
tai greièiau pasekmë nei padidëjusio imuniniø kompleksø kiekio prieþastis.
Glomerulø uþdegimo molekuliniai mechanizmai
Chemotaksio ir adhezijos reguliavimas. Uþdegimas skirtas kontroliuoti infekcijai ir kito pobûdþio audiniø paþeidimui. Uþdegimo baigtis gali bûti audiniø
funkcijos ir anatomijos atstatymas arba funkcijos praradimas bei sklerozë. Uþdegimo procesas yra daugialypis, pirmiausia iðskiriami ávairûs endogeniniai uþdegimo mediatoriai (komplementas, eikozanoidai,
chemotaksá sukeliantys citokinai), kurie pritraukia
neutrofilus. Po to monocitai migruoja per kapiliarø
endotelá á audinius ir virsta audiniø makrofagais. Makrofagai, priklausomai nuo juos supanèios aplinkos, gamina citotoksines medþiagas, iðskiria proteolitinius
fermentus, citokinus, chemokinus bei atlieka fagocitinæ funkcijà (7). Neutrofilø, monocitø ir kitø uþdegime dalyvaujanèiø làsteliø migracijà á þidiná reguliuoja chemokinai ir adhezinës molekulës ( 1 lentelë).
Neseniai surastos dvi naujos chemokinø ðeimos:
limfotaktinai ir fraktalkinai (8). Chemokinai jungiasi
prie làsteliø pavirðiniø G receptoriø ir pradeda keisti
làsteliø funkcijà, formà ir skatina adheziniø molekuliø, kurios dalyvauja uþdegime ekspresijà. Aktyvinami integrinai, kurie uþtikrina tvirtà leukocitø sukibimà su kraujagysliø epitelinëm làstelëmis. Adhezinës
molekulës yra svarbios leukocitø prikibimui prie glomerulø tarplàstelinës medþiagos ir làsteliø. Adhezijos procese dalyvauja imunoglobulinø superðeima
(ICAM-l, VCAM-l, PECAM-1), jø ligandai beta1 (Macl,
LFA1) ir beta2 integrinai (VLA-4), selektinø ðeima ir
fraktalkinas (2 lentelë). Jei pavyktø blokuoti leukocitø patekimà á uþdegimo þidiná, tai bûtø svarbi terapinë priemonë.
Prouþdegiminiai citokinai. Prouþdegiminius citokinus – tumoro nekrozës faktoriø-a (TNF-a) ir IL-1b
iðskiria leukocitai, kurie infiltruoja uþdegimo þidiná.
Aktyviausi yra makrofagai ir neutrofilai, jie ypaè aktyviai dalyvauja paþeidþiant audinius (9). TNF-a dalyvaujant interferonui-alfa paverèia makrofagus citotoksinëmis làstelëmis. Uþdegiminës làstelës taip pat
pradeda gaminti IL-1 receptoriaus antagonistus (IL-1Ra), kurie paðalina IL-1beta pertekliø. TNF-a jungiasi
prie làsteliø pavirðiaus receptoriø CD120a ir CD120,
kurie perduoda ðio citokino poveiká làstelei. Eksperimentiðkai nustatyta, kad IL-1-Ra maþina IL-beta1 poveiká ir uþdegimà bei proteinurijà, o anti-TNF-a anti1 lentelë. Leukocitø chemokinø receptoriai ir chemokinai, kurie jungiasi su receptoriais.
Leukocitai
Neutrofilai
Monocitai
Aktyvuoti T limfocitai
Eozinofilai
Limfocitai
Nehemopoetinës làstelës
Chemokinø receptoriai
CXCR
CXCR2
CXCR4
CCR1
CCR2
CCR5
CXCR4
CCR1
CCR2
CCR3
CCR5
CXCR3
CXCR4
CCR1
CCR3
Chemokinai
IL-8
IL-8, GROα/β, NAP-2
SDF-1
RANTES, MIP-1α, MCP-2 ir3
MCP-1-4
RANTES, MIP-1α, MIP-1β
SDF-1
RANTES, MIP-1α, MCP-2 ir3
MCP-1-4
RANTES, MIP-1α, MIP-1β
IP-10
SDF-1
RANTES, MIP-1α, MCP-2 ir3
Egzotoksinas, RANTES, MCP
2-4
Limfotaktinas
Fraktalkinas (CX3C)
IL-8 – Interleukinas-8; GRO – su augimu susijæs baltymas; NAP-2 – neutrofilø aktyvintas proteinas-2; SDF-1 – stromos iðskirtas faktorius-1; MIP –
makrofagø baltymas, kuris sukelia uþdegimà; MCP – makrofagø baltymas,
kuris sukelia chemotaksá; IP-10 – indukuojamas baltymas-10; RANTES –
beta klasës chemokinas, kurá ekspresuoja ir sekretuoja normalios T làstelës.
44
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2 lentelë. Adhezinës molekulës, kurios dalyvauja leukocitø ir kraujagysliø endotelio sukibimo procese.
Endotelio
adhezinës
molekulës
P-selektinas
Leukocitø receptoriai
(ligandai)
Funkcija
PSLG-1
120 KD P-selektino
receptorius
CD11a/CD18 (LFA-1)
CD11b/CD18(Mac-1)
Riedëjimas, adhezija.
Tvirtas leukocitø
prikibimas
Tvirtas granulocitø ir
monocitø prikibimas
VCAM-1
VLA-4
Tvirtas monocitø
prikibimas
Fraktalkinas
CX3CR1
Monocitø ir limfocitø
chemotaksis ir adhezija
ICCAM-1
Poveikis inkstø
uždegimui, kai
receptorius blokuojamas
Sumaþëja neutrofilø
skaièius parenchimoje
Anti-CD 18 ir anti-ICAM-1
antikûnai sumaþina
leukocitinê nifiltracij¹ ir
proteinurij¹
Anti-VLA-4 antikûnai
sumaþina neutrofilø
patekimà á uþdegimo þidiná
Sumažina monocitinê
infiltracij¹ ir proteinurij¹
PSGL – P selektino glikoproteino ligandas-l; ICAM – tarplàstelinio sukibimo molekulë, VCAM – kraujagysliø làsteliø prikibimo molekulë; VLA-4 –
labai vëlyvas antigenas-4.
kûnai slopina uþdegimà.
Prieðuþdegiminiai citokinai. Þinoma visa eilë prieðuþdegiminiø citokinø, kurie gaminasi esant glomerulonefritui. Tai natûralûs uþdegimo antagonistai, kurie taip pat maþina prouþdegiminiø citokinø gamybà,
uþdegimà ir proteinurijà. IL-4 ir IL-13 yra prieðuþdegiminiai citokinai, kuriuos gamina T limfocitai IL-13
dar gamina makrofagai. Ðie citokinai sumaþina IL-1
ir TNF-a sintezæ makrofaguose (10).
IL-4 ir IL-13 slopina svarbiø chemokinø (IL-8, makrofagø baltymo, kuris skatina uþdegimà – MIP-1a ir
RANTES) sintezæ, monocitø adhezijà 43, maþina makrofagø galimybes gaminti azoto oksidà ir deguonies
radikalus (11).
IL-10 gamina makrofagai,Th2 limfocitai, B làstelës, putliosios làstelës, mezangiumo làstelës. IL-10
sintezæ stimuliuoja prouþdegiminiai faktoriai TNF, lipopolisacharidai, imuniniai kompleksai. IL-10 veikia
makrofagus ir sumaþina IL-1, IL-8, IL-12, ir TNF gamybà, padidina tirpiø TNF receptoriø sintezæ, maþina makrofagø galimybes gaminti azoto oksidà ir deguonies radikalus ir sumaþina makrofagø glimybæ pateikti antigenus kitoms làstelëms. IL-10 randamas glomeruluose ir koreliuoja su ligos aktyvumu (12).
IL-6 gamina visos làstelës, kurias aktyvina IL-1beta,
TNF. IL-6 pasiþymi prieðuþdegiminëmis savybëmis,
nes stimuliuoja AKTH ir steroidø gamybà, sumaþina
IL-1 ir TNF-a sintezæ ir padidina IL-1 ir TNF-a receptoriø antagonistø gamybà, maþina deguonies radikalø gamybà (13). IL-6 maþina neutrofilinæ infiltracijà,
IL-1beta kieká glomeruluose ir proteinurijà. Transformuojantis augimà faktorius-beta (TGF-beta) yra labai
svarbus faktorius, kuris sàlygoja inkstø randëjimà ir
lëtinio inkstø nepakankamumo atsiradimà nepriklausomai nuo paþeidimo pobûdþio. TGF-beta yra svarbiausias mediatorius, kuris kontroliuoja imunines ir
2002 m.
uþdegimines reakcijas. Jis kontroliuoja T làsteliø diferenciacijà, makrofagø slopinimà, citokinø sintezæ
T ir B làstelëse, sumaþina deguonies radikalø, TNF
sintezæ, padidina IL-1Ra sintezæ ir IL-1 I tipo receptoriø ekspresijà. TGF-beta skatina fibronektino ir kalogeno I ir III sintezæ bei sumaþina proteaziø, kurios
galëtø suvirðkinti tarplàstelinæ medþiagà, gamybà. Dël
to glomeruluose kaupiasi tarplàstelinë medþiaga ir
progresuoja sklerozë. Aplamai uþdegimas yra prouþdegiminiø ir prieðuþdegiminiø veiksniø pusiausvyra,
kurià lemia uþdegiminio proceso stadija ir vyraujanèios làstelës uþdegimo þidinyje.
PATOMORFOLOGIJA
Imunofluorescencinë mikroskopija. Ligoniø, kurie
serga IgAN, mezangiume dominuoja IgA depozitai.
Taip pat randama IgG ir/arba IgM depozitø, kurie iðsidëstæ taip pat kaip IgA, tik jø ðvytëjimo intensyvumas bûna maþesnis. IgA depozitai bûna kartu su IgG
32 proc. ligoniø, su IgM – 8 proc. ir kartu su IgG bei
IgM – 11 proc. Komplementas C3 kartu su IgA randamas 64 proc. atvejø. Taèiau nerandama C4 ir C1q.
Fibrinogeno, difuziðkai pasiskirsèiusio mezangiume,
randama 25-70 proc. ligoniø. Nors daugeliui ligoniø
IgA bûna susikaupæs mezangiume, 10 proc. atvejø jis
aptinkamas periferiniø kapiliarø sienelëse. Ligos eiga bûna sunkesnë, jei IgA randamas periferiniø kapiliarø sienelëse (14).
Ðviesinë mikroskopija. Bûdingiausias IgAN poþymis yra mezangiumo iðsiplëtimas su ávairaus laipsnio
jo làsteliø skaièiaus ir tarplàstelinës medþiagos padidëjimu. Mezangiumo pakitimai skirstomi á 3 tipus. 1.
Mezangiumo làsteliø pagausëjimas labiau iðreikðtas
nei tarplàstelinës medþiagos susikaupimas. 2. Mezangiumo làsteliø padaugëja ir tarplàstelinës medþiagos
susikaupia panaðiai. 3. Tarplàstelinës medþiagos susikaupia daugiau nei padaugëja mezangiumo làsteliø.
Pirmojo tipo pakitimai randami ligos pradþioje, kai
nuo ligos pradþios praëjo nedaug laiko. Labai iðreikðtas daugialàstelëtumas bûdingas ûminiam IgAN periodui. Vëliau jis gali sumaþëti. Tarplàstelinës medþiagos kiekio padidëjimas rodo lëtinæ ligos eigà, kad nuo
ligos pradþios praëjo daug laiko. Neretai tarplàstelinës medþiagos susikaupimà lydi iðplitusi glomerulosklerozë. Neseniai atlikti tyrimai rodo, kad vaikø, serganèiø IgAN, mezangiumo proliferacijà stimuliuoja
citokinai IL-1, IL-6, tumoro nekrozës faktorius, trombocitø iðskirtas augimo faktorius, transformuojantis augimà
faktorius-beta ir kraujagysliø pralaidumo ar endotelio augi-
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
mo faktorius. Imunohistocheminiai uþdegimo aktyvumo ir
progresavimo rodikliai yra padidëjæs lygiøjø raumenø aktino-alfa kiekis ir CD44 ekspresija glomeruluose (15,16).
CD44 ekspresija glomeruluose yra uþdegimo aktyvumo ir
progresavimo rodiklis, net geresnis nei lygiøjø raumenø aktino-alfa tyrimas. Kanalëliø paþeidimo laipsnis paprastai koreliuoja su glomerulø paþeidimo laipsniu. Arterijø ir arterioliø sklerozë daþnai bûna suaugusiøjø biopsijø preparatuose, bet nebûdinga vaikams.
Elektroninë mikroskopija. Elektronine mikroskopija pakitimai aptinkami mezangiume. Mezangiumo pagausëja dël
iðsiplëtusios làsteliø citoplazmos ir susikaupusios tarplàstelinës medþiagos. Beveik visiems ligoniams randama mezangiumo granuliariniø depozitø, kurie lokalizuojasi ðalia lamina densa ir iðsiplëtusiame mezangiume. Periferiniø glomerulø kapiliarø sienelëse randami subendoteliniai ir subepiteliniai depozitai. Subendoteliniai depozitai daþniau
bûna kapiliarø sienelëse, kurios yra arèiau mezangiumo arba kapiliarø kilpø periferinëje dalyje. Subepiteliniai depozitai nebûdingi suaugusiems ligoniams, bet daþnai aptinkami vaikams, jie maþi, plokðti ir randami pavienëse kapiliarø kilpose. Kauburiø, kurie bûdingi poststreptokokiniam
glomerulonefritui, niekada nebûna. Vaikams daþnai bûna
bazinës membranos “lizë”. Paþeistose srityse glomerulø kapiliarø sienelës lamina densa yra plona ir netaisyklinga, o
po epitelio làstelëmis pasitaiko netaisyklingos formos praðviesëjimø. Epiteliniø làsteliø podocitai bûna normalûs, bet
jø susiliejimas gali bûti, jei IgAN pasireiðkia nefroziniu sindromu.
Pakartotinos inkstø biopsijos. Jei vaikas, sergantis IgAN,
yra klinikinëje remisijoje, tai pakartotinë biopsijos ðviesine
ir elektronine mikroskopija rodo pagerëjimà, sumaþëja ar
iðnyksta mezangiumo depozitai. Jei biopsija pakartojama
ligoniams, kuriems laikosi pakitimai ðlapime, tai mezangiume ðviesine ir elektronine mikroskopija randama IgA depozitø. Klinikinë remisija gali bûti suaugusiems, taèiau histologinio pagerëjimo nebûna. Hialininë arteriosklerozë koreliuoja su hipertenzija. Negalima delsti atliekant pirmà ar pakartotinas biopsijas, nes net nedideli paþeidimai gali progresuoti (17).
KLINIKA
IgAN klinikos spektras yra labai platus – nuo minimaliø
ðlapimo pakitimø ar besimptomës eigos iki ûminio inkstø
funkcijos nepakankamumo. IgAN bûdingi penki klinikiniai
sindromai: 1) makroskopinë hematurija, besimptomë mikroskopinë hematurija ir/arba proteinurija, 3) ûmus nefritinis
sindromas su hipertenzija ir/arba inkstø funkcijos nepakankamumu, 4) ûmus nefrozinis sindromas ir 5) miðrus nefritinis-nefrozinis sindromas.
45
Daþniausias ligos simptomas yra hematurija. Europoje
ir JAV makroskopinë hematurija su proteinurija bûna 80
proc. vaikø, serganèiø IgAN. Tarp paûmëjimø mikroskopinë hematurija pasitaiko 20-60 proc. ligoniø. Recidyvuojanti
makroskopinë hematurija yra svarbus vaikø IgAN poþymis.
Suaugusiems makroskopinë hematurija bûna reèiau (18-43
proc.) nei vaikams. Makroskopinë hematurija daþnai atsiranda, kai vaikas suserga kvëpavimo takø infekcija ir reèiau,
kai serga kitomis ligomis, kurios paþeidþia gleivines (sinusitu, viduriavimu). Makroskopinæ hematurijà kartais lydi juosmens skausmai. Pasikartojantys hematurijos epizodai daþniausiai bûna susijæ su infekcijos epizodu. Recidyvø skaièius ir intervalai tarp jø gali bûti labai ávairûs. Mikroskopinë
hematurija pasitaiko 62 proc. ligoniø (18).
Esant besimptomei eigai visuomet bûna mikrohematurija. Proteinurija randama daþnai, bet ji paprastai nevirðija
3,0 g/l. Ligos pradþioje kraujospûdis ir inkstø funkcija bûna
normalûs.
Inkstai labiausiai paþeidþiami, jei liga prasideda nefritiniu arba nefroziniu sindromu. Daþniausiai bûna makrohematurija, hipertenzija lengvo laipsnio. Vaikams didelio kraujospûdþio nebûna. Nefrozinis sindromas bûna 10 proc. ligoniø. Ûminis inkstø funkcijos nepakankamumas paprastai bûna gráþtamas procesas. Apraðyti atvejai, kai formuojasi daug pusmënuliø ir liga greitai progresuoja. Padidëjæs serumo IgA suaugusiems bûna 30-50 proc. atvejø, o vaikams
tik 8-16 proc. atvejø. Dël ðios prieþasties ðio tyrimo klinikinë vertë nedidelë.
LIGOS EIGA IR PROGNOZË
Daugumai suaugusiøjø pastoviai randama hematurija
ir/arba proteinurija. Ilgalaikiai tyrimai rodo, kad po 20 metø
inkstø funkcijos nepakankamumas atsiranda 20-30 proc.
ligoniø. Per metus LIFN atsiranda 1-2 proc. ligoniø. Po 5
metø nuo ligos pradþios LIFN bûna 5 proc. vaikø, po 10
metø – 6 proc. ir po 15 metø – 11 proc. (18). IgAN progresavimo ir LIFN atsiradimo rizikos veiksniai yra ðie: liga prasideda vyresniame amþiuje, nebûna makroskopinës hematurijos, pastovi hipertenzija, nuolatinë proteinurija >1,0 g/l
ir sumaþëjæs glomerulinës filtracijos greitis. Daþniau ligos
eiga bûna gerybinë vaikams,o LIFN greièiau atsiranda suaugusiems. Paprastai nedidelë proteinurija, kai atliekama
biopsija, yra geros prognozës poþymis. Prognozë blogesnë, jei yra difuzinë mezangiumo proliferacija, o ne þidininë. Vaikams ir suaugusiems glomerulosklerozë ir pusmënuliai yra blogos prognozës rodiklis. Kadangi kanalëliø paþeidimas koreliuoja su glomerulø paþeidimu, tai vertinama,
kad jis yra antrinis. Arterijø ir arterioliø sklerozë yra svarbus
veiksnys, sàlygojantis suaugusiøjø IgAN progresavimà. Vaikams nebûdingas kraujagysliø paþeidimas. Tai gali lemti ligos trukmë.
46
“Sveikatos mokslai” Nr.6
GYDYMAS
Kol kas IgAN gydymas nëra veiksmingas, nes dideliam
procentui vaikø ir suaugusiøjø IgAN sukelia lëtiná inkstø
funkcijos nepakankamumà. Duomenys apie IgAN gydymà
yra prieðtaringi. IgAN gydoma ðiomis priemonëmis: 1) glukokortikoidais, imunosupresantais, fenitoinu, danazoliu, dipiridamoliu, kurie moduliuoja organizmo imuniná atsakà,
2) plazmofereze, kuri paðalina cirkuliuojanèius IgA imuninius kompleksus, 3) þuvies taukais ir AKF inhibitoriais, kurie maþina proteinurijà, 4) antibiotikais, kurie skiriami profilaktiðkai, ir 5) tonsilektomija, kad organizmas bûtø apsaugotas nuo mikrobiniø antigenø.
Glukokortikoidai gali bûti veiksmingi ligoniams, kai yra
nefrozinis sindromas ir nedidelë mezangiumo proliferacija.
Ilgalaikis suaugusiøjø gydymas glukokortikoidais ir imunosupresantais nesustabdë ligos progresavimo. Plazmoforezë
kartu su glukokortikoidais ir imunosupresantais gali bûti
veiksminga gydant greitai progresuojanèià IgA nefropatijà,
IgAN klinikiniø sindromø gydymas
1. Makroskopinë
hematurija,
2. Besimptomë
mikroskopinë
hematurija ±
proteinurija
3. Ûmus nefritinis
sindromas ±
hipertenzija ar
ûmus inkstø
nepakankamumas
Hipertenzija
Proteinurija
0,3-1 g/l
Lengva eiga
Proteinurija
<1 g/l
AKF inhibitoriai
Kalcio kanalø
blokatoriai ar kiti
antihipertenziniai
Žuvies taukai
6 ml/p 2 m.
4. Ûmus
nefrozinis
sindromas
5. Miðrus
nefritinisnefrozinis
sindromas
(GPGN)
Vidutinë ar sunki
eiga
Proteinurija 1-3 g/l
Vitaminas E
I eilës:
Pred 2 mg/kg/p– 4 sav., 2 mg/kg/48 h –4 sav.,
1,5 mg/kg/48 h – 4 sav., 0,5-1 mg/kg/48 h – 24
mën. GVL – A, B
AZA 2 mg/kg/p – 24 mën. GVL – B-D
II eilës: (GVL – C)
MMF <50 kg – 1 g/p, >50 kg– 1,5 g/p, 6 mën.,
palaikomoji dozë 0,5-1 g/p 12 mën. arba
Pred + CSA 5 mg/kg/p 3-12 mën.
Papildomas gydymas: (GVL – C,D)
Antihipertenziniai
Dipiridamolis, varfarinas 24 mën.
Dializë, plazmoferezë,
Tonzilektomija
I eilës: (GVL – C,D)
Pred ± MPT
II eilës: (GVL – C,D)
AZA, MMF
CSA
Papildomas gydymas:
Statinai
Probukolis
I eilës: (GVL – C,D)
MPT 3 dienas/mën., 3 mën., po 15 mg/kg/p,
Pred 2 mg/kg/p 1 mën., 0,5 mg/kg/48 h
6-24 mën.,
CF 1,5 mg/p, 2 mën. arba
CSA 5 mg/kg/p 3-12 mën.
Plazmoferezë
Palaikomasis gydymas: (GVL – C,D)
Pred + AZA 1,0 mg/p 12-24 mën.
Papildomas gydymas: (GVL – C,D)
Antihipertenziniai
Dipiridamolis 24 mën.
Varfarinas 24 mën.
1 pav. IgA nefropatijos gydymo algoritmas.
AZA – azatioprinas; MMF – mikofenolato mofetilas; CSA – ciklosporinas;
CF – ciklofosfamidas; GPGN – greitai progresuojantis glomerulonefritas;
GVL – gydymo veiksmingumo lygis: A – labai rekomenduojama, B – rekomenduojama, C – patikimø árodymø nëra, D – árodymø nëra (pavieniai
atvejai); MPT – metilprednizolono pulsinë terapija; Pred – prednizolonas.
2002 m.
taèiau pilnas pasveikimas maþai tikëtinas. Danazoliu buvo
bandoma tirpdyti imuninius kompleksus, kuriø atsiradimà
sàlygoja komplementas. Taèiau jo veiksmingumas neárodytas. Neseniai atlikti tyrimai rodo, kad þuvies taukai vartojami 2 metus gali sumaþinti proteinurijà ligoniams sergantiems
IgAN. Vartojant þuvies taukus bûna maþesnis inkstø paþeidimas, susidaro maþiau IgA imuniniø kompleksø (19). AKF
inhibitoriai maþina proteinurijà ir apsaugo inkstø funkcijà.
Profilaktiðkai skiriami antibiotikai ir tonzilektomija gali sumaþinti makrohematurijos epizodø skaièiø, bet ðiø gydymo metodø nauda nëra árodyta. Pastaruosius 10 metø mokslininkø ir ávairiø specialybiø gydytojø darbo grupës pagal
paskelbtus mokslinius tyrimus bando ávertinti gydymo veiksmingumà ir skelbia gydymo gaires (20). Ðiame straipsnyje
apibendrinamos literatûroje pateiktos IgAN klinikinës formos, proteinurijos laipsnis, gydymo gairës ir pateikiamos algoritmo pavidalu (1 pav.). Gydymo gairës gydymo veiksmingumà skirsto á 4 lygius: A – kai gydymo metodas labai
rekomenduojamas, B – rekomenduojamas, C – patikimø
árodymø nëra, D – árodymø nëra (pavieniai atvejai).
Literatûra
1.
Wyatt R.J., Kritchevsky S.B., Woodford S.Y., Miller P.M.,
Roy S. 3rd, Holland NH, Jackson E, Bishof NA. IgA nephropathy: longterm prognosis for pediatric patients. J Pediatr, 1995, 127, 913-919.
2.
Sehic A.M., Gaber L.W., Roy S. 3rd, Miller P.M., Kritchevsky S.B., Wyatt R.J. Increased recognition of IgA nephropathy in African-American children. Pediatr Nephrol, 1997, 11, 435-437.
3.
Schmidt S., Ritz E. Genetic factors in IgA nephropathy.
Ann Med Interne (Paris), 1999, 150, 86-90.
4.
Doxiadis I.I., De Lange P., De Vries E., Persijn G.G., Claas
F.H. Protective and susceptible HLA polymorphisms in IgA nephropathy patients with end-stage renal failure. Tissue Antigens, 2001,
57(4), 344-347.
5.
Syrjanen J., Hurme M., Lehtimaki T., Mustonen J., Pasternack A. Polymorphism of the cytokine genes and IgA nephropathy.
Kidney Int, 2002, 61(3), 1079-1085.
6.
Harper S.J., Allen A.C., Pringle J.H., Feehally J. Increased
dimeric IgA producing B cells in the bone marrow in IgA nephropathy
determined by in situ hybridisation for J chain mRNA. J Clin Pathol,
1996, 49, 38-42.
7.
Savill J., Rees A.J. Mechanisms of glomerular injury. In
Oxford Textbook of Clinical Nephrology. A.M. Davison, J.S. Cameron, J.-P. Grunfeld, DNS Kerr, E. Ritz, CG Winearls, editors. Oxford
University Press, 1997, p. 403-439.
8.
Bazan J.F., Bacon K.B., Hardiman G., Wang W., Soo K.,
Rossi D., Greaves D.R., Zlotnik A., Schall T.J. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. Nature, 1997, 385, 640644.
9.
Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-l in disease.
Blood, 1996, 87, 2095-2147.
10. Hart P.H., Hunt E.K., Bonder C.S., Watson C.J., Finlay-Jones J.J. Regulation of surface and soluble TNF receptor expression on
human monocytes and synovial fluid macrophages by IL-4 and IL-10.
J Immunol, 1996, 157, 3672-3680.
11. Erwig L.P., Kluth D.C., Walsh G.M., Rees A.J. Initial cytokine exposure determines macrophage function and renders them un-
2002 m.
47
“Sveikatos mokslai” Nr.6
responsive to other cytokines. J Immunol, 1998, 161, 1983-1988.
12. Niemir Z.I., Ondracek M., Dworacki G., Stein H., Waldherr R., Ritz E., Otto H.F. In situ upregulation of IL-10 reflects the
activity of human glomerulonephritides. Am J Kid Dis, 1998, 32, 8092.
13. Tilg H., Dinarello C.A., Mier J.W. IL-6 and APPs: anti inflammatory and immunosuppressive mediators. Immunol Today, 1997,
18, 428-432.
14. Yoshikawa N., Ito H., Nakamura H. Prognostic factors in
childhood IgA nephropathy. Nephron, 1992, 60, 60-67.
15. Kaneko Y., Nakazawa K., Higuchi M., Hora K., Shigematsu H. Glomerular expression of alpha-smooth muscle actin reflects
disease activity of IgA nephropathy. Pathol Int, 2001, 51(11), 833844.
16. Florquin S., Nunziata R., Claessen N., van den Berg F.M.,
Pals S.T., Weening J.J. CD44 expression in IgA nephropathy. Am J
Kidney Dis, 2002, 39(2), 407-414.
17. Lai F.M., Szeto C.C., Choi P.C., Li P.K., Tang N.L., Chow
K.M., Lui S.F., Wong T.Y., Ho KK, To KF. Primary IgA nephropathy
with low histologic grade and disease progression: is there a “point of
no return”? Am J Kidney Dis, 2002, 39(2), 401-406.
18. Yoshikawa N., Tanaka R., Iijima K. Pathophysiology and
treatment of IgA nephropath in children. Pediatr Nephrol, 2001, 16,
446-457.
19. Pestka J.J., Zhou H.R., Jia Q., Timmer A.M. Dietary fish oil
suppresses experimental immunoglobulin a nephropathy in mice. J
Nutr, 2002, 132(2), 261-269.
20. Wyatt R.J., Hogg R.J. Evidence-based assessment of treatment options for children with IgA nephropathies. Pediatr Nephrology, 2001, 16, 156-167.
IMMUNOGLOBULINE A NEPHROPATHY
V.Baèiulis, A.Laurinavièius
Summary
Key words: IgA nephropathy, glomerulonephritis, pathogenesis,
treatment, children
Immunoglobulin A nephropathy (IgAN), also known as Berger’s
Disease, is the most common form of glomerulonephritis in the world.
Frequently asymptomatic, it is usually detected when the patient notes gross hematuria or when microhematuria is discovered on routine
urinalysis. Ten to thirty percent of patients reach end-stage renal disease after 10–20 years. Risk factors for progression include hypertension, proteinuria, renal disease at presentation and male gender. The
pathogenesis of the disease is unknown and there is no specific treatment. Therapy is directed towards treatment of the inflammation,
and of the hypertension and proteinuria, if present. During the last 10
years it become obvious that IgAN is important cause of chronic renal failure in children and adults. In this article the IgAN etiology,
pathogenesis, clinical course and managemant is reviewed.
Gauta 2002-09-26
¦
RENINËS HIPERTENZIJOS GYDYMAS
M.MIGLINAS
Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikos
Raktaþodþiai: reninë hipertenzija, iðtyrimas, gydymas.
Santrauka
Straipsnyje apraðoma reninë hipertenzija, jos
pasireiðkimo formos, patogenezë, klinikinë eiga, iðtyrimas bei gydymas.
ÁVADAS
Inkstø parenchiminës ligos ir arterinë hipertenzija
labai glaudþiai tarpusavyje susijæ. Dar prieð 150 metø gydytojas Braitas pirmasis apraðë ryðá tarp maþø
susiraukðlëjusiø inkstø ir ðirdies kairiojo skilvelio pa-
didëjimo. Inkstø parenchiminës ligos sudaro iki 5%
visø hipertenzijos atvejø ir net apie pusæ atvejø tarp
antrinës hipertenzijos prieþasèiø. Reninë hipertenzija skirstoma á dvi pagrindines grupes: renoparenchiminæ hipertenzijà ir renovaskulinæ hipertenzijà.
RENOPARENCHIMINË HIPERTENZIJA
Etiologija. Arterinës hipertenzijos daþnis sergant
renoparenchiminëmis ligomis priklauso nuo dviejø pagrindiniø faktoriø. Pirmasis – tai inkstø paþeidimà
sukelianti liga. Sergant glomerulonefritais iki 60% pacientø nustatomas padidëjæs arterinis kraujospûdis, o
www.sam.lt/Publikacijos
48
“Sveikatos mokslai” Nr.6
sergant tubulointersticinëmis ligomis arterinës hipertenzijos daþnis siekia iki 33%. Antrasis faktorius, lemiantis antrinës arterinës hipertenzijos daþná sergant
inkstø ligomis, yra inkstø funkcijos sutrikimo laipsnis. Inkstø ligai pasiekus terminalinæ stadijà, 80-90%
pacientø nustatomas padidëjæs arterinis kraujospûdis.
Patogenezë. Inkstai ávairiais bûdais kontroliuoja
arteriná kraujospûdá. Sergant inkstø ligomis daugybë
faktoriø yra susijæ su arterine hipertenzija. Pats pagrindinis faktorius – sutrikæs natrio balanso reguliavimas. Sutrikæs natrio ðalinimas per inkstus sukelia ekstralàstelinio skysèio tûrio padidëjimà, o ðis – arterinæ
hipertenzijà. Natris susilaiko dël to, kad maþëjant nefronø skaièiui likusiuose nefronuose vyksta procesas,
vadinamas hiperfiltracija. Dël hiperfiltracijos peritubuliniuose kapiliaruose sumaþëja hidrostatinis slëgis
ir padidëja onkotinis slëgis. Abu ðie faktoriai lemia
natrio reabsorbcijos padidëjimà inkstø kanalëliuose
ir natrio susilaikymà organizme.
Kitas svarbus mechanizmas – padidëjæs periferiniø kraujagysliø pasiprieðinimas. Manoma, jog padidëjæs ekstralàstelinio skysèio kiekis stimuliuoja tam
tikro cirkuliuojanèio faktoriaus gamybà. Ðis faktorius
yra Na/K ATF inhibitorius. Tokiu bûdu organizmas mëgina kompensuoti natrio susilaikymà, bet taip pat padidëja ir periferiniø kraujagysliø pasiprieðinimas.
Sergant lëtine inkstø liga aktyvuojama ir reninoangiotenzino-aldosterono sistema (RAAS). Kraujyje nustatoma padidëjusi RAAS komponentø koncentracija.
Daugelyje tyrimø konstatuotas ir padidëjæs kraujagysliø vazopresinis atsakas á angiotenzinà II.
Simpatinës nervø sistemos aktyvacija – kitas svarbus mechanizmas, kuriuo sukeliama ir palaikoma arterinë hipertenzija sergant lëtinëmis inkstø ligomis.
Simpatinë nervø sistema stimuliuojama padidëjusiø
aferentiniø impulsø, susidaranèiø nesveikuose inkstuose.
Arterinio kraujospûdþio padidëjimà sergant inkstø
liga gali sukelti ir ávairiø hipotenziniø medþiagø sintezës inkstuose sumaþëjimas. Inkstø ðerdinë dalis gamina kininus, prostaglandinus, medulipinà ir kitas hipotenzines medþiagas.
Klinika. Renoparenchiminei hipertenzijai bûdingi
tokie patys kaip ir esant pirminei hipertenzijai klinikiniai poþymiai: galvos skausmai, galvos svaigimas
ir kiti sunkiai apibrëþiami nusiskundimai. Vyrauja pagrindinës (inkstø) ligos simptomatika. Renoparenchiminei hipertenzijai bûdinga ir þymiai daþnesnis organø taikiniø paþeidimas (ðirdies kairiojo skilvelio hipertrofija, diastolinë ir sistolinë disfunkcija), labiau
2002 m.
sutrikæs arterinio kraujospûdþio cirkadinis ritmas.
Ligos eiga ir gydymas. Padidëjæs arterinis kraujospûdis yra vienas ið svarbiausiø inkstø ligø progresavimo faktoriø (1). Arterinë hipertenzija arba pati sukelia inkstø paþeidimà, arba yra svarbus inkstø paþeidimà skatinantis veiksnys (5).
Unikaliu nefroprotekciniu poveikiu ypaè pasiþymi
AKF inhibitoriai (2, 6, 7, 8, 10). Daugelyje studijø metodologiðkai nepriekaiðingai árodytas AKF inhibitoriø
iðskirtinis vaidmuo lëtinant inkstø ligø progresavimà.
Toks ðios vaistø klasës poveikis árodytas gydant pacientus, serganèius diabetine nefropatija, proteinurinëmis inkstø ligomis bei lëtiniu inkstø funkcijos nepakankamumu. Pacientams, sergantiems proteinurinëmis
inkstø ligomis ir lëtiniu inkstø funkcijos nepakankamumu, vartojant AKF inhibitorius nustatytas ryðkus jø
antiproteinurinis poveikis, iki 50% sulëtinæs inkstø ligos progresavimà.
Postuluojama, kad AKF inhibitoriai, plësdami eferentinæ (postglomerulinæ) arteriolæ, sumaþina intraglomeruliná spaudimà – svarbiausià inkstø ligø progresavimo faktoriø. Teigiamas AKF inhibitoriø poveikis inkstams taip pat susijæs su daugeliu kitø faktoriø, bûtent:
l angiotenzinas II yra augimo faktorius (mitogenas). AKF inhibitoriai, maþindami jo koncentracijà, slopina mezangiumo ir intrarenaliniø kraujagysliø
làsteliø proliferacijà (antiproliferacinis poveikis);
l AKF inhibitoriai didina bradikinino susidarymà, kuris aktyvuoja metaloproteinazes – fermentus,
ardanèius ekstralàstelinæ matriksà (antifibrozinis, antisklerozinis poveikis);
1 lentelë. Renovaskulinës hipertenzijos sindromà sukelianèios prieþastys.
Pažeidimo tipas
Dviejø inkstø
hipertenzija
(yra sveikas
kontralateralinis inkstas)
Paþeidimo pobûdis
Aterosklerozinë inkstø arterijos stenozë
Vieno inksto hipertenzija
(totalinës inkstø masës
ischemija)
Vienintelio funkcionuojanèio inksto arterijos stenozë
Abipusë (bilateralinë) inkstø arterijø stenozë
Aortos koarktacija
Vaskulitas (mazginis poliarteritas ir Takajasu liga)
Inkstø arterijos fibromuskulinë displazija
Inkstø arterijos aneurizma
Inkstø arterijos embolizacija
Arterioveninë fistulë
Trauminë arterijos okliuzija
Feochromocitoma, spaudþianti inkstø arterijà
Metastazuojantis tumoras
2 lentelë. Klinikiniai sindromai, susijæ su renovaskuline hipertenzija.
Ankstyva arba vëlyva hipertenzijos pradþia (< 30 arba > 50 metø)
Gydytos arterinës hipertenzijos kontroliavimo pablogëjimas (gydymui rezistentiðka
hipertenzija)
Inkstø funkcijos blogëjimas gydant arterinæ hipertenzijà
Ûminis inkstø funkcijos nepakankamumas serganèiajam arterine hipertenzija
Polinkis hipervolemijai, galinèiai manifestuoti kaip plauèiø edema
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
l bradikininas stimuliuoja azoto oksido sintezæ
(vazodilatacinis poveikis);
l AKF inhibitoriai tiesiogiai maþina glomerulø
bazinës membranos pralaidumà ir dël to maþëja proteinurija - svarbus inkstø ligø progresavimo faktorius
(antiproteinurinis povekis);
l proteinurija proksimaliniø kanalëliø làstelëse
skatina galingo vazokonstriktoriaus – endotelino 1 (ET
1) - iðsiskyrimà. Yra duomenø, kad kai kurie AKF inhibitoriai sumaþina ET 1 lygá.
l AKF inhibitoriai slopina aldosterono susidarymà, kuris pasiþymi profibroziniu veikimu.
Svarbûs ðie momentai:
- optimali AKS kontrolë (<140/90 mm Hg) (3, 4, 9);
- atskiriems pacientø pogrupiams AKS dar maþesnis: <130/85 mm Hg pacientams esant proteinurijai
< 1g/24h; < 125/75 mm Hg esant proteinurijai > 1 g/
24h ir/arba lëtiniam inkstø funkcijos nepakankamumui;
AKF inhibitoriai – pagrindinis nefroprotekcinis vaistas. Pageidautina skirti ilgo veikimo AKF inhibitorius.
Skyrimo tikslas - proteinurijos sumaþinimas arba
stabilizavimas, optimalus arterinio kraujospûdþio maþinimas.
Nepasiekiant tikslo taikyti kombinuotà terapijà, pridëti ilgo veikimo kalcio kanalø blokatoriø.
Ir po to nepasiekiant tikslo – AKF inhibitoriø dozæ
didinti kas 3 mënesius iki maksimalios dozës.
Patikrinti valgomosios druskos vartojimà (elektro+
litai paros ðlapime, Na neturëtø virðyti 80-100 mmol/
24 h).
Svarstyti galimybæ pridëti nedidelæ tiazidinio diuretiko dozæ (jeigu kreatininas virðija 177 mmol/l, tiazidiniai diuretikai nebeefektyvûs ir skirtini kilpiniai
diuretikai).
RENOVASKULINË HIPERTENZIJA
Jà gali sukelti daug bûkliø, taèiau daþniausia prieþastis – aterosklerozinë inkstø arterijos stenozë (þr. 1
lentelæ). Inkstø arterijos stenozë (IAS) skirstoma á abipusæ ir vienpusæ. Renovaskulinës hipertenzijos sindromas – tai antrinis arterinio kraujospûdþio padidëjimas, sàlygotas tam tikrø bûkliø, sutrikdanèiø arterinæ inkstø kraujotakà ir sukelianèiø inkstø audinio ischemijà. Inkstø arterijos stenozë pasireiðkia renovaskuline hipertenzija. Procesui progresuojant gali sutrikti inkstø funkcija.
Patogenezë. Hemodinamiðkai reikðminga laikoma
inkstø arterijos stenozë > 70% siaurinanti kraujagyslës spindá. Maþesnio laipsnio stenozës (< 65 – 70%)
49
yra hemodinamiðkai nereikðmingos ir daþniausiai nustatomos atsitiktinai, pacientui atliekant aortografijà
dël kitø prieþasèiø (ávertinant pilvo aortos aneurizmas ar periferiniø kraujagysliø ligà). Kadangi ir kliniðkai nereikðmingos aterosklerozinës stenozës gali
progresuoti, reikia stebëti pacientà ir reguliariai pakartotinai vertinti inkstø arterijos anatomijà.
Iðsivysèius kritiniam stenozës lygiui (> 70%) inkstuose stimuliuojama tam tikri mechanizmai, kuriais
stengiamasi palaikyti inkstø kraujotakà. Pagrindinis
yra RAS aktyvavimas, dël to padidëja sisteminis kraujospûdis ir atsikuria inkstø kraujotaka. Svarbûs yra ir
kiti mechanizmai: simpatinës nervø sistemos aktyvavimas, endotelino iðsiskyrimas, azoto oksido sintezës
sumaþëjimas.
Klinika. Ðiandien, kai arterinës hipertenzijos gydymui plaèiai skiriami AKF inhibitoriai ir vis plaèiau
angiotenzino receptoriø blokatoriai (ARB), daugumai
pacientø esant renovaskulinei hipertenzijai (iki 80%)
sëkmingai pavyksta kontroliuoti kraujospûdá. Renovaskulinë hipertenzija daþniausiai átariama, kai yra
kuris nors ið jai charakteringø klinikiniø sindromø (2
lentelë).
Paskutiniai trys klinikiniai sindromai daþniausiai
rodo, kad yra abipusë inkstø arterijos stenozë.
Inkstø arterijos stenozës eiga. Inkstø arteriografinëse studijose reikðminga inkstø arterijos stenozë (>
70%) diagnozuojama iki 5 - 10% pacientø, serganèiø
arterine hipertenzija. Jeigu arterinë hipertenzija atkakli ar gydymui rezistentiðka, pacientø su IAS proporcija padaugëja iki 20-40%. Inkstø arterijos aterosklerozinës stenozës natûrali eiga gali labai varijuoti. Liga progresuoja 40-60% pacientø ir maþdaug pusei ið jø per 5-7 metus iðsivysto visiðka inkstø arterijos okliuzija. Kuo didesnio laipsnio stenozë, tuo sparèiau progresuoja paþeidimas.
Inkstø arterijos stenozës diagnostika. Inkstø angiografija. Konvencinë inkstø angiografija yra aukso
standarto tyrimas diagnozuojant inkstø arterijos stenozæ. Punktuojama periferinë arterija, kateteris ávedamas á aortà. Atliekama pilvo aortograma, galima ir
selektyviai kateterizuoti inkstø arterijas. Tyrimo metu sunaudojama apie 100 ml kontrastinës medþiagos.
Kiti tyrimai taikomi skriningui – tai inkstø kraujagysliø dupleks skenavimas, izotopinës renogramos po
kaptoprilio skyrimo (kaptoprilio testas).
Inkstø arterijos stenozës gydymas. Yra penki inkstø
arterijos stenozës gydymo bûdai (11, 12):
1) chirurginë revaskuliarizacija;
2) perkutaninë transluminalinë reninë angioplas-
50
“Sveikatos mokslai” Nr.6
tika (PTRA);
3) PTRA su endovaskuliniu stentavimu;
4) endovaskulinis stentavimas;
5) medikamentinis gydymas.
Inkstø arterijos stenozës gydymo pagrindiniai tikslai – efektyviai sumaþinti kraujospûdá ir iðsaugoti inkstø funkcijà. Pirmiausia gydoma vaistais ir tik esant
gydymui rezistentiðkiems atvejams taikomos revaskuliarizacinës intervencijos.
Chirurginë revaskuliarizacija. Chirurginë revaskuliarizacija taikoma pacientams, jeigu PTRA bûna
nesëkminga arba kartu su inkstø arterijos stenoze yra
ir ryðkus abdominalinës aortos aterosklerozinis paþeidimas. Sëkminga chirurginë revaskuliarizacija ilgam atitaiso paþeisto inksto kraujotakà (inksto 5 metø iðgyvenamumas siekia 80%).
Perkutaninë inkstø arteriografija. Tai angiografinis metodas, kai stenozavusi inkstø arterija iðpleèiama kateteriu, kurio gale átaisytas cilindro formos pripuèiamas balionas. Tai pasirinkimo metodas gydant
inkstø arterijos stenozæ. Ðio metodo pagrindinis trûkumas – didelis ankstyvos restenozës daþnis (apie
35%). PTRA sëkmingai taikoma fibromuskulinës displazijos stenozëms gydyti bei aterosklerozinëms stenozëms, kai stenozë yra ne inkstø arterijos þiotyse ir
jos ilgis < 10 mm. PTRA maþiau tinka þioèiø stenozëms bei okliuziniams ir difuziniams paþeidimams
gydyti.
Endovaskulinis stentavimas gali bûti pirminis ir antrinis (antrinis - po nesëkmingos PTRA). Daþniausiai
naudojami Palmaz tipo stentai. Ðis gydymo metodas
labiausiai tinka aterosklerozinëms inkstø arterijos þioèiø stenozëms gydyti. Restenozës daþnis siekia tik
apie 15%.
Endovaskulinës procedûros (ypaè stentavimas), jeigu jos techniðkai sëkmingos, gerai apsaugo ar stabilizuoja inkstø funkcijà, tinka ischeminei nefropatijai
gydyti. Entuziazmas panaudoti ðias intervencijas renovaskulinei hipertenzijai gydyti pastaraisiais metais
þymiai sumaþëjo. Aterosklerozës sukelta renovaskulinë hipertenzija po ðiø intervencijø pagydoma labai
retai, kartais pagerëja kraujospûdþio kontroliavimas
(pacientui reikia maþiau antihipertenziniø vaistø), bet
ir ðis efektas bûna trumpalaikis. Naujausi tyrimai rodo, kad renovaskulinës hipertenzijos medikamentinio gydymo efektyvumas prilygsta endovaskuliniø intervencijø efektyvumui. Pagal ðiuolaikines rekomendacijas nei PTRA, nei stentavimas negali bûti pirmo
pasirinkimo priemonës (dël komplikacijø rizikos) padidëjusiam kraujospûdþiui gydyti. Iðimtá sudaro tik fib-
2002 m.
romuskulinë displazija, kuriai esant PTRA labai sëkminga ir hipertenzija daþnai visiðkai pagydoma. Kai
yra aterosklerozinë renovaskulinë hipertenzija, intervencinës revaskuliarizacinës procedûros taikomos tik
tais atvejais, kai gydymui rezistentiðka hipertenzija
arba blogëja inkstø funkcija. Revaskuliarizaciniø intervencijø nauda labai abejotina, jeigu vaistais pavyksta kontroliuoti kraujospûdá ir inkstø funkcija stabili.
Medikamentinis gydymas. Labai didelei pacientø
su renovaskuline hipertenzija daliai arteriná kraujospûdá pavyksta sumaþinti vaistais. Ypaè efektyvûs AKF
inhibitoriai, taèiau kartais ðie vaistai gali sukelti ûminá inkstø funkcijos nepakankamumà, daugiausia tais
atvejais, kai yra bilateralinë liga, hipovolemija, pacientas vartoja nesteroidinius prieðuþdegiminius vaistus. Laikantis atsargumo priemoniø (kreatinino, kalio
monitoriavimas per pirmàsias vaisto skyrimo savaites) AKF inhibitoriai yra saugûs ir labai efektyvûs.
Efektyviai arteriná kraujospûdá maþina ir β blokatoriai, ARB, KKB. Nepaprastai efektyvus yra AKF inhibitoriaus ir KKB derinys.
Literatûra
1.
Klagg M.J. Blood pressure and end-stage renal disease in
men. N. Engl. J. Med. 1996; 34: 13 – 18.
2.
World Health Organization International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.
Protocol for prospective collaborative overviews of major randomized trials of blood-pressure-lowering treatments. J Hyperten 1998; 16:
127–137
3.
Mancia G., Sega R., Milesi C., Cesana G., Zanchetti A.
Blood-pressure control in the hypertensive population. Lancet 1997;
349: 454–457.
4.
Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of
intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients
with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755–1760.
5.
Perry H.M., Miller J.P., Fornoff J.R. et al. Early predictors of
15-year end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension 1995; 25: 587–594.
6.
Maschio G., Alberti D., Janin G. et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor benazepril on the progression of
chronic renal insufficiency. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 939–945.
7.
The GISEN Group. Randomized placebo-controlled trial of
the effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk
of terminal renal failure in proteinuric, non diabetic nephropathy.
Lancet 1997; 349: 1857–1863.
8.
Schwenger V., Ritz E. Audit of antihypertensive treatment
in patients with renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13:
3091–3095.
9.
The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 98-4080, 1997
10. Jafar T.H., Landa M., Schmid C. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) on the progression of non
2002 m.
51
“Sveikatos mokslai” Nr.6
diabetic renal disease: interim results from a pooled analysis of randomized control trials. JASN1998; 9: 378.
11. Textor S.C. Radiographic evaluation of the renal vasculature. Curr Opin Nephrol. Hypertens. 1996: 5: 541 – 551.
12. Webster J. Randomised comparison of percutaneous angioplasty vs continued medical therapy for hypertensive patients with
atheromatous renal artery stenosis. J. Hum. Hypertens. 1998; 12: 329
– 335.
TREATMENT OF RENAL HYPERTENSION
M. Miglinas
Summary
Key words: renal, hypertension, evaluation, management.
The article deals with the renal hypertension, its clinical manifestations, pathogenesis, natural history, evaluation and treatment.
Gauta 2002-09-24
¦
LËTINIO INKSTØ FUNKCIJOS NEPAKANKAMUMO
GYDYMAS
E.ÞIGINSKIENË
Kauno medicinos universiteto Nefrologijos klinika
Raktaþodþiai: lëtinis inkstø funkcijos nepakankamumas, konservatyvus gydymas, pakaitinë inkstø terapija, hemodializë, gydymo kokybë.
Santrauka
Straipsnyje aptariama konservatyvus lëtinio
inkstø funkcijos nepakankamumo gydymas ir
pakaitinës inkstø terapijos metodai. Pateikiami
1996-2000 m. Lietuvoje atlikto hemodializuojamø pacientø gydymo kokybës ir jos pokyèiø
tyrimo duomenys, aptariant konservatyvaus gydymo rezultatus.
ÁVADAS
Ligoniams, sergantiems inkstø liga, inkstø funkcija tiriama nustatant glomerulø filtracijos greitá (GFG).
Lëtinis inkstø funkcijos nepakankamumas (LIFN) yra
progresuojantis GFG maþëjimas dël neatitaisomo nefronø þuvimo.
LIFN gydymà galima suskirstyti á konservatyvø gydymà ir pakaitinæ inkstø terapijà, kuri pradedama iðsivysèius galutiniam inkstø funkcijos nepakankamumui (IFN). Daugelyje ðaliø didëja ligoniø, gydomø pakaitine inkstø terapija, skaièius. 2000 m. pabaigoje
pasaulyje buvo 1 375 000 pacientø, serganèiø galutiniu inkstø funkcijos nepakankamumu ir gydomø pakaitine inkstø terapija. Ðiø pacientø skaièius skirtingose ðalyse svyruoja nuo maþiau nei 100 iki daugiau
nei 1000/mln. gyventojø (1). Kol inkstø funkcija nepasiekusi galutinës stadijos, pacientai gydomi tik kon-
servatyviai. Norint kuo toliau atitolinti pakaitinës inkstø terapijos etapà, svarbu laiku pradëtas ir tinkamas
konservatyvus LIFN gydymas. Pradëjus pakaitinæ inkstø terapijà konservatyvus gydymas nenutraukiamas,
bet tæsiamas toliau. Jis turi bûti pastovus. Nuo pacientø gydymo ðiame etape kokybës priklauso jø mirðtamumas ir gyvenimo kokybë.
Konservatyvus LIFN gydymas
Konservatyvaus LIFN gydymo tikslai (2, 3):
1. Gydyti ligà, sukëlusià inkstø funkcijos nepakankamumà.
2. Nepabloginti inkstø funkcijos.
3. Sulëtinti IFN progresavimà.
4. Gydyti IFN sukeltas komplikacijas.
1. Yra svarbu pagrindinës inkstø ligos bei jos paûmëjimø gydymas. Esant staigiam inkstø funkcijos pablogëjimui LIFN fone, bûtina nustatyti ir ðalinti prieþastis. Daþniausios prieþastys, galinèios paryðkinti
inkstø funkcijos nepakankamumà, yra ðios:
– sumaþëjusi inkstø perfuzija dël hipovolemijos
(viduriavimas, vëmimas, kraujavimas, diuretikø vartojimas), hipotenzijos (miokardo disfunkcija, perikardo ligos, ðokas), infekcijos (sepsis), dël vaistø, maþinanèiø GFG, vartojimo (nesteroidiniai vaistai nuo uþdegimo, angiotenzinà konvertuojanèio fermento inhibitoriai (AKFI));
– nefrotoksiniø vaistø skyrimas (daþniausiai aminoglikozidø grupës antibiotikai, radiokontrastinës medþiagos (ypaè sergantiems diabetine nefropatija, mielomine liga), nesteroidiniai vaistai nuo uþdegimo);
www.sam.lt/Publikacijos
52
“Sveikatos mokslai” Nr.6
– ðlapimo takø obstrukcija.
2. Norint nepabloginti inkstø funkcijos bûtina pagal kreatinino klirensà koreguoti vaistø, iðsiskirianèiø per inkstus, dozes, ilginti laiko intervalus tarp vartojamø doziø. Pagal galimybes reikia vengti nefrotoksiniø vaistø ir jø deriniø, intraveniniø radiokontrastiniø medþiagø. Dël ðlapimo takø infekcijos pavojaus pacientams, sergantiems LIFN, nepatartini instrumentiniai ðlapimo takø tyrimo metodai, ðlapimo
pûslës kateterizacija. Reikia þinoti, kad nëðtumas greitina LIN progresavimà.
3. Siekiant sulëtinti inkstø funkcijos nepakankamumo progresavimà, visose ligos stadijose rekomenduojama hipertenzijos korekcija (3). Pirmiausiai rekomenduojama pradëti nuo AKFI, o jei jø pacientas
netoleruoja, – angiotenzino II receptoriø blokatoriø.
Jie maþina arteriná kraujospûdá ir proteinurijà. Ypaè
rekomenduotini sergant diabetine nefropatija ir esant
ðirdies nepakankamumui. Nevartotini tais atvejais, kai
inkstø kraujotaka priklauso nuo angiotenzino II kiekio. Jei reikia, hipertenzijos gydymui galima pridëti
kalcio kanalø blokatoriø ar beta adrenoblokatoriø (4).
Papildomas antihipertenzinës terapijos tikslas – maþiausiai 50 proc. sumaþinti proteinurijà. Todël net ir
normalø arteriná kraujospûdá turintiems pacientams,
jei yra proteinurija, kuri yra su hemodinamika susijusio glomerulø paþeidimo þymë, turi bûti skiriamas ðis
gydymas.
Esant hipervolemijai pacientams rekomenduojama skirti diuretikus. Tinka kilpiniai diuretikai (furozemidas, torazemidas). Tiazidiniai tinka tik tol, kol
GFG>30 ml/min. Dël hiperkalemijos pavojaus reikia
vengti kalá sulaikanèiø diuretikø (spironolaktono,
triamtereno).
Maiste siûloma riboti natrio chloridà (3-4 g/p.).
Inkstø funkcijos nepakankamumo progresavimà lëtina baltymo kiekio ribojimas maiste. Vieni autoriai
rekomenduoja baltymo kieká riboti iki 0,6-0,8 g/kg/p.
(3), kiti – 0,8-1 g/kg/p. (5), paliekant tik vertingà baltymà. Eksperimentu árodyta, jog baltymingas maistas
ar amino rûgðèiø infuzija didina inkstø kraujotakà ir
GFG, o hiperfiltracija þaloja glomerulus ir skatina LIFN
progresavimà. Paskutiniais metais atlikti tyrimai
grieþtai riboti baltymø maiste jau neberekomenduoja. Ureminiai toksinai sàlygoja anoreksijà, pykinimà,
vëmimà, todël ligoniai baltymingo maisto suvartoja
ir taip þymiai maþiau. Vaikams, sergantiems LIFN,
baltymo kiekis maiste turëtø bûti ne maþesnis kaip 1
g/kg/p., nes jis reikalingas auganèiam organizmui.
Hiperfosfatemijos, hiperurikemijos, hiperlipidemi-
2002 m.
jos bei metabolinës acidozës korekcija taip pat turi
átakos LIFN progresavimo lëtinimui (gydymo rekomendacijos pateikiamos toliau).
4. Maþëjant inkstø funkcijai vystosi daug sutrikimø. Todël svarbi konservatyvaus LIFN gydymo dalis
yra gydyti inkstø nepakankamumo sukeltas komplikacijas.
Skysèiø perteklius. Vanduo organizme pradeda
kauptis, kai GFG sumaþëja iki 10-15 ml/min. (3). Skysèiai ribojami pagal formulæ: paros diurezë + 400 ml.
Kasdien skiriami diuretikai (paprastai kilpiniai). Maiste
ribojamas natrio chloridas. Galima panaudoti osmodiarëjà.
Hiperkalemija. Ligoniø, serganèiø LIFN, kraujyje
daþnai ilgai palaikoma normali kalio koncentracija,
kol neatsiranda oligurija ar GFG nesumaþëja þemiau
5 ml/min. (3). Esant lëtinei hiperkalemijai rekomenduojama riboti daug kalio turinèius maisto produktus,
vartoti kilpinius diuretikus, kalá sujungianèias jonø
apykaitines dervas (Kayexalate, Calcium Resonium,
Sorbisteritum). Pastaràsias, pavyzdþiui, 20 g Sorbisterito 1-2 kartus per dienà, patariama gerti su 150 ml
skysèio, pageidautina su sorbitoliu. Pagal galimybæ
reikia vengti vaistø, didinanèiø kalio koncentracijà
kraujo plazmoje (nesteroidiniø vaistø nuo uþdegimo,
kalá sulaikanèiø diuretikø, AKFI).
Jei iðtinka ûminë hiperkalemija, rekomenduojama
leisti á venà 10-30 ml 10 proc. kalcio gliukonato, 500250 ml 5-10 proc. gliukozës su 4-5 VV insulino, beta
2 agonistø, 4,2 proc. natrio hidrokarbonato. Nepadedant konservatyviam gydymui ar, jei kalio koncentracija kraujyje pasiekia 7 mmol/l, indikuotina hemodializë.
Metabolinë acidozë. Kai pacientø, serganèiø LIFN,
GFG tampa maþesnis nei 30 ml/min., atsiranda acidozës rizika (3). Acidozæ koreguoti reikia dël keliø
prieþasèiø. Vandenilio jonø perteklius asocijuojasi su
kalcio ir fosfatø atsipalaidavimu ið kaulø, o dël to
progresuoja inkstinë kaulø liga. Ureminë acidozë didina skeleto raumenø nykimà, trikdo albumino sintezæ, todël maþëja kûno masë, vystosi raumenø silpnumas. Acidozës gydymas pradedamas, kai serumo bikarbonatø kiekis tampa maþesnis kaip 15-20 mmol/l
(3). Metabolinë acidozë gydoma geriamu natrio hidrokarbonatu (0,5-1 meq/kg/d), kalcio karbonatu. Jei
pacientas gydomas stacionare, á venà laðinama natrio hidrokarbonato, kurio kiekis apskaièiuojamas pagal formulæ:
BE x 0,6 x kûno masë (kg) = 4,2 proc. soda (ml).
Kalcio–fosforo apykaitos sutrikimai. LIFN beveik
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
visada asocijuojasi su kalcio–fosforo metabolizmo sutrikimais (6). Ðie sutrikimai pradeda vystytis dar ankstyvøjø inkstø funkcijos nepakankamumo stadijø metu. Jam progresuojant ryðkëja ir kalcio–fosforo apykaitos sutrikimai, vystosi antrinis hiperparatiroidizmas,
kuris yra pagrindinis inkstinës osteodistrofijos rizikos
veiksnys (7). Blogëjant inkstø funkcijai padidëja fosforo retencija, maþëja kalcitriolio (aktyvaus vitamino D) sintezë, kalcio absorbcija ir retencija. Ðie pokyèiai skatina didesnæ parathormono (PTH) sintezæ ir
sekrecijà (8, 9). Ligai progresuojant sumaþëja vitamino D ir kalcio receptoriø paraskydinëse liaukose
skaièius. Dël to paraskydinës liaukos tampa labiau
rezistentiðkos kalcitrioliui ir kalciui (8). Fosforas nepriklausomai nuo kalcio ir kalcitriolio skatina paraskydiniø liaukø hiperplazijà, didëja PTH sintezë ir sekrecija (8, 11). Dël padidëjusio PTH kiekio poveikio
kaulams vystosi osteitis fibrosa (11). Fosforas, kalcis
ir kalcitriolis – trys pagrindiniai veiksniai, kuriø kontrolë svarbi siekiant iðvengti antrinio hiperparatiroidizmo iðsivystymo.
Norint koreguoti hiperfosfatemijà, kai GFG yra maþesnis kaip 60 ml/min., reikia pradëti riboti maisto
produktus, turinèius daug fosfatø. GFG pasiekus 2530 ml/min. reikia pradëti vartoti fosforà sujungianèiø
preparatø (12). Gana efektyvûs yra aliuminio turintys
fosforà sujungiantys preparatai (Almagelis, Venter),
taèiau dël galimos aliuminio intoksikacijos jie retai
vartojami. Ðiuo metu plaèiausiai vartojami fosforà sujungiantys preparatai – tai kalcio turinèios druskos
(6). Lietuvoje plaèiausiai vartojamas kalcio karbonatas. Norint, kad kalcio karbonatas sujungtø maiste
esantá fosforà, já reikia vartoti valgio metu arba ið
karto po valgio. Jo skiriama nuo 2,5 g iki 15-20 g per
parà, bet daþniausiai nevirðijama 6 g dozës (6). Dozë
didinama laipsniðkai, kol plazmos fosfatai sumaþëja
iki pageidaujamo lygio (1,5 mmol/l) arba atsiranda
hiperkalcemija. Fosforà sujungiantys preparatai vartojami nuolat. Yra sukurti nauji preparatai fosfatams
sujungti, neturintys kalcio ir aliuminio. Vienas ið jø –
RenaGel. Tai neabsorbuojamas katijoninis polimeras,
veikiantis jonø apykaitos pagrindu. Lietuvoje ðio preparato kol kas nëra.
Antrinis hiperparatiroidizmas gydomas kalcitrioliu (1,25-dihidroksi-vitaminu D3), kurio koncentracija
sumaþëja esant IFN (13, 14). Gydymui gali bûti skiriamas ir 1α hidroksicholekalciferolis (alfakalcidolis),
kuris kepenyse greitai virsta kalcitrioliu (14). Kalcitriolis ir 1α hidroksicholekalciferolis yra aktyvûs vitamino D metabolitai. Jie maþina PTH koncentracijà
53
pacientø kraujyje (9). Aktyvus vitaminas D gali bûti
skiriamas antriniam hiperparatiroidizmui gydyti, kai
sureguliuota kalcio ir fosforo koncentracija kraujyje,
o PTH koncentracija padidëjusi daugiau kaip tris kartus (12). Juo gydant bûtina monitoriuoti kalcio, fosforo ir PTH koncentracijas (14). Serumo kalcio ir fosforo koncentracijas rekomenduojama tirti net kas 1-2
savaites, o esant bent vienai ið jø padidëjusiai gydymas aktyviu vitaminu D nutraukiamas dël minkðtøjø
audiniø kalcifikacijos grësmës (14).
PTH koncentracijos stebëjimas svarbus norint uþkirsti kelià per dideliam PTH sekrecijos nuslopinimui,
nes prieðingu atveju – gali vystytis adinaminë kaulø
liga (14).
Antrinë hiperurikemija. Nustaèius hiperurikemijà
reikia rekomenduoti riboti daug purinø turinèius maisto
produktus, o jei tai nepadeda, atsiþvelgiant á GFG
skirti alopurinolá (100-200 mg/p.) (3).
Inkstinë anemija. Sergantiesiems lëtiniu inkstø
funkcijos nepakankamumu paprastai, kai GFG tampa
maþesnis kaip 30 ml/min., atsiranda anemija (17). Pagrindinë inkstinës anemijos prieþastis – nepakankama eritropoetino gamyba (17, 18, 19). Eritropoetinà
gamina peritubulinës endotelino làstelës. Blogëjant
ekskrecinei inkstø funkcijai maþëja ir eritropoetino
gamyba. Jos maþëjimas koreliuoja su kreatinino klirenso maþëjimu. Papildomi veiksniai, skatinantys
LIFN serganèiø pacientø anemijos vystymàsi, yra absoliuti ar funkcinë geleþies stoka (19, 20), folinës rûgðties stygius (17, 18). Eritropoetinas pradedamas skirti
esant hemoglobino koncentracijai maþesnei kaip 100
g/l. Indikacijas gydymui po stacionarinio iðtyrimo eritropoetinu nustato ir jo dozæ koreguoja pagal hemoglobino koncentracijà ir hematokrito dydá nefrologai.
Tikslinis hemoglobinas: 110-120 g/l, hematokritas-3336 proc. (16, 21). Siekiant gero atsako á gydymà eritropoetinu bûtina palaikyti pakankamas geleþies atsargas organizme. Tuo tikslu skiriami geleþies preparatai. Jei geriamieji geleþies preparatai nekoreguoja
geleþies deficito, o taip bûna daþnai, jie skiriami á
venà. Esant trûkumui reikia skirti folinæ rûgðtá, vitaminà B12.
Gydant anemijà svarbu ureminiø kraujavimø stabdymas. Ertitrocitø masë perpilama tik tuo atveju, jei
yra ûmus nukraujavimas, lemiantis nestabilià hemodinamikà, ar ryðki anemija, pasireiðkianti klinikiniais
simptomais, bei esant rezistentiðkumui eritropoetinui.
Ureminiø simptomø maþinimas. Siekiant sumaþinti
nieþulá rekomenduojama normalizuoti fosforo koncentracijà kraujyje, skirti antihistamininius vaistus,
54
“Sveikatos mokslai” Nr.6
padeda ir ultravioletinis kûno apðvitinimas, enterosorbcija, plazmaferezë. Pacientus, serganèius LIFN,
vargina virðkinimo trakto simptomai. Esant nemaloniam kvapui ið burnos patariama skalauti burnà pusiau skiestu vandenilio peroksidu. Jei vargina anoreksija, pykinimas, vëmimas, rekomenduojama maistà
skaninti natûraliais prieskoniais (petraþolës, svogûnai), o sunkesniais atvejais skiriamas metoklopramidas. Skrandþio, dvylikapirðtës þarnos erozijos gydomos H2 blokatoriais.
Esant hiperlipidemijai rekomenduojama dieta hipertrigliceridemijos gydymui, statinai – esant hipercholesterolemijai (retai).
Perikardito, ureminës neuropatijos diagnozë – tai
indikacija pradëti pakaitinæ inkstø terapijà.
Visiems pacientams, sergantiems galutiniu IFN, reikalingas gydymas, pakeièiantis neveikianèius inkstus. Pakaitinë inkstø terapija paprastai pradedama,
kai glomerulø filtracija (pagal kreatinino klirensà) sumaþëja iki 10-15 ml/min.
Hemodializë (HD), peritoninë dializë ir inkstø
transplantacija – tai pagrindinës pakaitinës inkstø terapijos rûðys (22). Didþioji pacientø dalis (68,4 proc.
visø gydomø pakaitine inkstø terapija arba 89 proc.
visø dializuojamø pacientø pasaulyje) gydomi HD (1).
HD procedûros metu toksinës medþiagos ir vanduo
pro pusiau pralaidþià membranà (dializatoriø) teka ið
paciento kraujo á dializatà – tokiu bûdu iðvalomas
kraujas. HD procedûrai atlikti reikalingas aparatas,
vadinamas dirbtiniu inkstu. Kad bûtø galima atlikinëti HD, pacientui reikia atlikti nedidelæ operacijà, suformuoti kraujagyslinæ jungtá – arterioveninæ fistulæ.
Paprastai arterioveninë jungtis formuojama nedominuojanèios rankos dilbio apatiniame treèdalyje, sujungiant v. cephalica galà su a. radialis ðonu. Idealu,
kai gydymas programinëmis HD pradedamas per ið
anksto suformuotà jungtá. Todël labai svarbu, kad ligoniai, sergantys LIFN, laiku bûtø atsiøsti nefrologui.
Lietuvoje yra sveikatos apsaugos ministro ásakymu
patvirtinti reikalavimai gydymo HD pradþiai (23).
Orientaciniai biocheminiai rodikliai, kada turi bûti
formuojama arterioveninë jungtis: kreatinino koncentracija kraujyje 450-600 µmol/l, ðlapalo – 25-30 mmol/
l, kreatinino klirensas 15-20 ml/min. Vyresniems kaip
60 metø amþiaus ir sergantiems diabetine nefropatija
ligoniams: kreatininas 400-500 µmol/l, ðlapalas 2530 mmol/l, kreatinino klirensas 15-25 ml/min. (23).
Jei kraujagyslinë jungtis ið anksto suformuota nebûna, gydymà HD tenka pradëti naudojant laikinà dvikanalá kateterá, ávestà á centrinæ venà (jungo ar po-
2002 m.
raktikaulinæ), o tai daþnai komplikuojasi kateterine
infekcija, sepsiu.
Indikacijos gydymui programinëmis hemodializëmis:
1. Kreatinino klirensas 10-15 ml/min.
2. Kreatinino kiekis kraujo serume daugiau kaip
600-700 µmol/l.
3. Ðlapalo kiekis kraujo serume daugiau kaip 3540 mmol/l.
(Sergant diabetine nefropatija atitinkamai kreatinino klirensas 20-15 ml/min., o kreatinino kiekis kraujo
serume daugiau kaip 600 µmol/l.)
4. Aiðkûs uremijos simptomai: ureminis gastritas,
pasireiðkiantis anoreksija, pykinimu, vëmimu, kraujavimu ið skrandþio erozijø, CNS veiklos sutrikimai –
dëmesio susilpnëjimas, depresija ar euforija, darbingumo sumaþëjimas, sunki anemija, reikalaujanti eritropoetino terapijos, varginantis odos nieþëjimas, “neramiø kojø” sindromas (23).
Pradëjus gydymà programinëmis HD, pacientas atvyksta á HD skyriø tris kartus per savaitæ (reèiau du
kartus), procedûra trunka keturias valandas. Kiekvienos HD procedûros metu á arterioveninæ fistulæ áduriamos dvi adatos, jos prijungiamos prie magistraliø,
kuriomis kraujas aparato pagalba teka á dializatoriø
ir ið jo. Per vienà adatà kraujas paimamas ið organizmo, iðvalomas filtru, o per kità adatà gráþta atgal. HD
yra efektyvus metodas paðalinti ið organizmo toksiniams medþiagø apykaitos produktams ir skysèiø pertekliui. Bet pastarieji nuo vienos iki kitos procedûros
kaupiasi organizme, todël pacientai turi laikytis dietos, riboti skysèiø vartojimà. Kartais HD tenka pradëti skubiai. Tai bûna ðiais atvejais: 1) dekompensuota metabolinë acidozë; 2) hiperkalemija ≥ 7 mmol/
l ir/ar jai bûdingi EKG pokyèiai; 3) ureminis perikarditas ar pleuritas; 4) hiperhidratacija ar plauèiø pabrinkimas, nepagydomas diuretikais; 5) progresuojanti
ureminë encefalopatija ar neuropatija; 6) medikamentais nekoreguojama grësminga arterinë hipertenzija
su gresianèia eklampsija.
Kita dializës forma – peritoninë dializë. Ðios procedûros metu pusiau pralaidþios membranos vaidmená
atlieka pilvaplëvë. Norint atlikti peritoninæ dializæ taip
pat reikia atlikti nedidelæ operacijà. Jos metu á pilvo
ertmæ ástatomas minkðtas plastikinis kateteris. Nedidelë ðio kateterio dalis lieka pilvo iðorëje. Kateteris
sujungia dializës tirpalo sistemà su pilvo ertme. Yra
du pagrindiniai peritoninës dializës bûdai: 1) ambulatorinë peritoninë dializë; 2) automatinë peritoninë
dializë. Lietuvoje suaugusieji pacientai dializuojami
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
pirmuoju bûdu. Paciento pilvo ertmëje nuolat bûna
dializuojantis tirpalas. Dializë vyksta tarp pilvaplëvës intersticiume esanèio kapiliarinio kraujo ir dializuojanèio tirpalo per pilvaplëvës membranà. Dializës metu toksinës medþiagos, susikaupusios kraujyje, paðalinamos á tirpalà. Tirpalas pilvo ertmëje keièiamas keturis kartus per dienà. Ðià procedûrà atlieka namuose pats ligonis.
Vaikams rekomenduojama automatinë peritoninë
dializë. Jai atlikti reikalingas aparatas, kuris pakeièia skysèius pilvo ertmëje, kontroliuoja dializiniø skysèiø vartojimà, iðleidþia panaudotà tirpalà, uþpildo pilvo ertmæ nauju tirpalu. Dializë atliekama namuose
naktá, kai pacientas miega. Taigi dienà vaikas gali
eiti á mokyklà, gyventi áprastiná gyvenimà.
Indikacijos pradëti gydymà peritonine dialize atitinka HD indikacijas. Parenkant dializës bûdà peritoninë dializë pirmiausia teikiama vaikams, ligoniams,
kurie netoleruoja HD, kuriems techniðkai negalima
suformuoti arterioveninës jungties, taip pat turintiems
polinká kraujuoti, gyvenantiems toli nuo dializës centrø, negalintiems atvykti á juos dël savo bûklës (23).
Treèias, pats efektyviausias pakaitinës inkstø terapijos bûdas – inkstø transplantacija. Recipientai paprastai yra pacientai, kurie jau gydomi dialize. Ne
visiems dializuojamiems ligoniams gali bûti atlikta
inksto transplantacija. Potencialiam recipientui prieð
inksto persodinimà atliekama nemaþai tyrimø siekiant
ávertinti galimas reliatyvias ir absoliuèias kontraindikacijas persodinimui. Laukiantiems inksto persodinimo pacientams gali bûti persodinti gyvø ar negyvø
donorø inkstai. Gyvu donoru suaugusiems gali bûti
genetiðkai artimas asmuo ar sutuoktinis, jei jis sutinka ir tinka bûti donoru, ir, be abejo, tinka konkreèiam
recipientui. Lietuvoje daug inkstø persodinama ið gyvø donorø. Santykinis jø skaièius ypaè iðaugo, kai
sumaþëjo negyvø donorø, kuriems pasaulyje teikiama pirmenybë.
Donorinis inkstas recipientui sodinamas klubinëje
srityje. Inksto arterija jungiama “galas á ðonà” su iðorine klubine arterija, inksto vena jungiama su iðorine klubine vena. Transplanto ðlapimtakis ásodinamas
á recipiento ðlapimo pûslës sienelæ. Daþniausiai ásodinus donoriná inkstà pacientai turi ir savus inkstus.
Jie ðalinami tik tada, jei inkstai labai dideli (policistiniai) ir nëra vietos donoriniam inkstui ásodinti ar ðlapimo takuose persistuoja infekcija (paðalinamas infekcijos þidinys). Jau prieð inksto transplantacijà recipientui pradedamas imunosupresinis gydymas, kuris tæsiamas tol, kol veikia persodintas organas. Jei
55
persodintà inkstà recipiento organizmas atmeta, vël
tenka gráþti prie gydymo dialize.
Kol kas Lietuvoje ligoniø, gydomø dialize, ir gyvenanèiø su persodintu inkstu yra þymiai maþiau (34 kartus skaièiuojant 1 mln. gyventojø) negu iðsivysèiusiose ðalyse, todël ateityje galima prognozuoti þymø jø skaièiaus augimà.
Ðiandien Lietuvoje pakaitinës inkstø terapijos metodai yra prieinami visiems, todël labai svarbu ðiuos
ligonius laiku siøsti nefrologui. Indikacijas ir kontraindikacijas atskiriems metodams nustato nefrologas.
Stebint ligoná su jau suformuota arteriovenine fistule
pagrindinis dëmesys kreipiamas á kalio, ðlapalo, kreatinino koncentracijas kraujyje.
Pradëjus pakaitinæ inkstø terapijà tæsiamas ir konservatyvus LIFN gydymas. Ðiame gydymo etape keièiasi dieta. Baltymo kiekis maiste neribojamas. Gydant HD baltymo kiekis didinamas iki 1,2 g/kg/p., o
gydant peritonine dialize – iki 1,5 g/kg/p. (procedûros metu netenkama baltymo). Kalcio-fosforo apykaitos sutrikimø, anemijos, hiperurikemijos gydymas tæsiamas kaip apraðyta anksèiau. Fosforo koncentracija kraujyje dializuojamam ligoniui leidþiama iki 1,8
mmol/l. HD gydomiems pacientams papildyti geleþies atsargas geriamaisiais preparatais beveik neámanoma (21). Visose parengtose rekomendacijose siûloma skirti geleþies preparatø á venà (16, 21). Tai patikimas ir saugus geleþies atsargø papildymo ir palaikymo bûdas (16). Acidozës korekcija vyksta dializës
procedûrø metu. Hipertenzija, priklausanti nuo natrio ir vandens kaupimosi organizme, daþnai normalizuojasi parinkus tinkamà gydymo dializëmis reþimà.
Daliai ligoniø hipertenzija iðlieka – tada jie toliau
gydomi antihipertenziniais preparatais.
Hemodializuojamø pacientø gydymo kokybës tyrimo, atlikto 1996-2000 m. Lietuvoje, duomenys
Darbo tikslas – ávertinti hemodializuojamø pacientø konservatyvaus gydymo kokybæ bei jos pokyèius
Lietuvoje tiriamuoju laikotarpiu. Metodika. Penkerius
metus ið eilës (1996 m. spalio mën., 1997, 1998, 1999,
2000 m. gruodþio mënesiais) aplankyti visi Lietuvos
HD centrai. Vizitø metu buvo pildoma kiekvieno tuo
metu HD gydomo paciento speciali anketa, kurioje
atsispindëjo informacija apie jo gydymà. Dalis duomenø buvo apie konservatyvø gydymà. Rezultatai ir
jø aptarimas. 1996-2000 m. Lietuvoje 2,5 karto padidëjo HD gydomø pacientø skaièius. 2000 m. buvo
568 ligoniai (154/mln. gyv.), du ið jø – vaikai. Tiriamuoju laikotarpiu padidëjo naujai pradëtø gydyti HD
pacientø skaièius 1 mln. gyv. (incidence), kuris 2000
56
“Sveikatos mokslai” Nr.6
m. siekë 77/mln. gyv. 1996 m. tik 65,2 proc. (n = 146)
HD gydomø pacientø vartojo fosforà sujungianèius
preparatus. 1997 m. statistiðkai reikðmingai padidëjo
fosforà sujungianèius preparatus vartojanèiø pacientø dalis: 84,4 proc. (n = 211) (p < 0,001). 1999 m.
tokiø pacientø registruota 97 proc. (n = 450), o 2000
m. – 95,1 proc. (n = 540), taigi beveik nebeliko hemodializuojamø pacientø, nevartojanèiø ðiø bûtinø kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimø korekcijai preparatø (daþniausiai kalcio karbonato).
Lietuvoje antrinio hiperparatiroidizmo gydymui vartojamas alfakalcidolis. Nuo 1997 m., atsiradus galimybei Lietuvoje skirti pacientams alfakalcidolio (átraukus já á kompensuojamø vaistø sàraðà), pradëti rinkti
duomenys apie ðio vaisto vartojimà. 1997 m. apie treèdalis pacientø vartojo alfakalcidolá. 1998 m. padidëjo já vartojanèiøjø procentas iki 75,5 proc. (n = 274).
1999 m., pradëjus plaèiau tirti Lietuvoje PTH koncentracijà ðiø ligoniø kraujyje ir kartu patikslinus alfakalcidolio vartojimo indikacijas, já vartojusiø sumaþëjo iki 49,5 proc. (n = 234). Ðie pokyèiai buvo statistiðkai reikðmingi (p < 0,001). 2000 m. iðliko panaðus
ðiø pacientø procentas kaip ir 1999 m. – 51,6 proc. (n
= 293). Nors beveik visi 1999-2000 m. dializuoti pacientai vartojo fosforà sujungianèius preparatus, 1999
m. 51,8 proc., o 2000 m. 45 proc. buvo registruota
hiperfosfatemija virð 1,8 mmol/l. 2000 m. tokiø pacientø statistiðkai reikðmingai sumaþëjo, palyginti su
1999 m. (p = 0,04), taèiau likæs procentas vis tiek
buvo didelis. Galima teigti, kad didelë HD gydomø
pacientø dalis fosforà sujungianèius preparatus vartojo netinkamai arba nepakankamà dozæ. 1999 m.
59,4 proc. (n = 139) pacientø, vartojusiø alfakalcidolá, vartojo já esant hiperfosfatemijai. 2000 m. tokiø
pacientø sumaþëjo, jie sudarë 46,1 proc. (n = 135)
vartojusiø alfakalcidolá pacientø (p = 0,0025). Ðiems
ligoniams buvo reali minkðtøjø audiniø kalcifikacijos
grësmë. 59,8 proc. (n = 140) 1999 m. vartojusiø ðá
vaistà vartojo já be PTH tyrimo. 2000 m. tokiø pacientø dar padaugëjo ir sudarë 70,3 proc. (n = 206)
visø vartojusiø minëtà vaistà pacientø. Neaiðku, ar
ðiems pacientams alfakalcidolio skirta esant indikacijoms. Be to, 2000 m. 5,1 proc. (n = 15) pacientø
gërë alfakalcidolá, kai buvo nustatyta PTH norma, ir
1,4 proc. (n = 4), kai PTH buvo þemiau normos (adinaminës kaulø ligos rizika).
1999-2000 m. pagerëjo HD gydomø pacientø mityba – vidutinë albumino koncentracija jø kraujyje
padidëjo nuo 38,1 ± 6,1 g/l iki 41,6 ±5,7 g/l.
Inkstinës anemijos gydymas. 1997-2000 m. page-
2002 m.
rëjo HD gydomø pacientø anemijos korekcija: nuo 92
± 15,4 g/l iki 104 ± 15 g/l (p < 0,001) padidëjo vidutinë
Hb koncentracija, nuo 27,5 proc. iki 62,9 proc. (p <
0,001) padaugëjo pacientø, kuriø Hb koncentracija didesnë kaip 100 g/l. Per trejus metus nuo 78 proc. (n =
195) iki 96,1 proc. (n=546) visø pacientø (p < 0,001)
padaugëjo vartojanèiø eritropoetinà. Nuo 63,5 proc. (n
= 158) 1997 m. iki 73,6 proc. (n = 418) 2000 m. (p =
0,0036) padaugëjo vartojanèiøjø geleþies preparatus
ir nuo 7,5 proc. (n=546) iki 70,8 proc. (n = 296) visø
pacientø (p < 0,001) – vartojanèiø geleþies preparatus
á venà skaièius. Net 52,6-55,4 proc. pacientø tiriamuoju
laikotarpiu buvo nustatyta sumaþëjusi geleþies koncentracija kraujyje.
Analizuojant eritropoetino doziø priklausomybæ nuo
HD gydomo paciento gydymo kokybës (pacientø, gydytø 2000 m. HD ≥ 6 mën., analizë), eritropoetino dozë buvo maþesnë turinèiøjø didesnius geleþies ir albumino bei normalius fosforo ir PTH kiekius kraujyje.
IÐVADOS
1. Kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimø korekcija HD gydomiems pacientams 1999-2000 m. buvo nepakankama, o gydymas aktyviu vitaminu D ne visada tinkamas.
2. 1999-2000 m. pagerëjo HD gydomø pacientø
mityba.
3. Geleþies preparatø vartojimas á venà geleþies
stokai koreguoti, gera konservatyvaus hemodializuojamo paciento gydymo kokybë sumaþina eritropoetino poreiká anemijai gydyti.
Literatûra
1.
ESRD Patients in 2000. A Global Perspective Fresenius.
Medical Care 2001: 1-10.
2.
Kimmel P.L. Management of the patient with chronic renal
disease. In: Greenberg A., editor. Primer on Kidney Diseases. San
Diego; 1994. p.289.
3.
Cassidy M.J.D., Ter Wee P.M. Assessment and initial management of the patient with failing renal function. In: Davison A.M.,
Cameron J.S., Grünfeld J.P. et al editors. Oxford Textbook of Clinical
Nephrology. 2nd ed. New York; 1998. p.1789-1819.
4.
Lazarus J.M., Bourgoignie J.J., Buckalew V.M. et all. Achievement and safety of a low blood pressure goal in chronic renal disease.The modification of Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension 1997; 29: 641.
5.
Jacobson H.R., Striker G.E. Report on a workshop to develop management recommendation for the prevention of progression
in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1995; 25: 103.
6.
Drüeke T.B. The place of calcium and calcimimetics in
the treatment of secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16 (6): 15-17.
7.
Silver J. Molecular mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15 (5): 2-7.
2002 m.
57
“Sveikatos mokslai” Nr.6
8.
Slatopolsky E., Brown A., Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 1999; 56 (73):S-14-S-19.
9.
Cunningham J. What is the optimal regimen for vitamin D?
Kidney Int. 1999; 56(73):S-59-S-64.
10. Norris K.C. Toward a New Treatment Paradigm for Hyperphosphatemia in Chronic Renal Disease. Dial. Transpl. 1998; 27 (N
12): 767-772.
11. Delmez J.A. Long-term complications of dialysis: Pathogenetic factors with special reference to bone. Kidney Int. 1993; 43
(41):S-116-S-120.
12. Eknoyan G. Treatment of the uremic syndrome and its complication. In: Jacobson H.R., Striker G.E., Klahr S, editors. The Principles and Practice of Nephrology. Philadelphia; 1991. p. 699-705.
13. III Clinical algorithms on renal osteodystrophy. Nephrol.
Dial. Transplant. 2000; 15 (5): 39-57.
14. Schomig M., Ritz E. Management of disturbed calcium
metabolism in uraemic patients: Use of vitamin D metabolites. Neprol. Dial. Transplant. 2000; 15 (5):18-24.
15. Norris K.C. Secondary Hyperparathyroidism: Defining a Model of Optimal Management. Dial. Transplant. 1999; 28( N 11):630633, 636-640.
16. Eschbach J.W. Current Concepts of Anemia Management
in Chronic Renal Failure: Impact of NKF-DOQI. In: Kurtzman N.A.,
editors. Seminars in Nephrology. 2000; 20 (N 4), p. 320-329.
17. Macdougall Y.C., Eckardt K.U. Haematological disorders.
In: Davison A.M., Cameron J.S., Grünfeld J.P. et al, editors. Oxford
Textbook of Clinical Nephrology. 2nd ed. New York; 1998. p. 19351954.
18. Movilli E., Cancarini G.C., Zani R. et al. Adequacy of dialysis reduces the doses of recombinant erythropoietin independently
from the use of biocompatible membranes in haemodyalysis patients
Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 111-114.
19. Eckardt K.U. Anaemia correction-does the mode of dialysis matter? Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15:1278-1280.
20. de Oreo P.B. Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure Dial. Transplant. 1997; 26 (N 12): 842-844.
21. European Best Practice Guidelines for the Management of
Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14 (5): 50 p.
22. Berthoux F., Jones E., Gellert R. et al. Epidemiological data of treated end-stage renal failure in the European Union (EU) during the year 1995: report of the European Renal Association Registry
and the National Registries Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14:23322342.
23. LR SAM 1999 m. kovo 15 d. ásakymas Nr. 116 “Dël hemodializës procedûros bazinës kainos ir kokybës reikalavimø patvirtinimo” Valstybës þinios Nr.28 1999: 810-811.
TREATMENT OF CHRONIC RENAL FAILURE
E.Þiginskienë
Summary
Key words: chronic renal failure, management of the patient with
chronic renal failure, renal replacement therapy, hemodialysis, quality of treatment.
Summary. This article describes the management of the patient
with chronic renal failure and methods of renal replacement therapy.
Also data of investigation of the quality of management of hemodialysed patients (treatment of anemia, control of calcium and phosphorus metabolism, quality of nutrition) in Lithuania in 1996-2000 are
presented.
Gauta 2002-09-30
¦
Gydytojø, moksliniø draugijø, organizacijø, sveikatos prieþiûros,
mokslo ir mokymo ástaigø, bibliotekø vadovø dëmesiui
“Sveikatos mokslai” – nuo 1991 metø einantis prestiþinis, referuojamas þurnalas,
jame publikuojami straipsniai pripaþástami suteikiant mokslo laipsnius.
Nuo 2003 metø þurnalà “Sveikatos mokslai” bus galima uþsiprenumeruoti visuose
paðto skyriuose kartu su þurnalu “Sveikata”. Metinë prenumeratos kaina 60 Lt.
Spausdiname iðraðà ið Mokslø akademijos pateikto mokslo leidiniø sàraðo.
Eil.
Nr.
84.
Leidinio pavadinimas
“Sveikatos mokslai”
Steigëjas
Sveikatos apsaugos ministerija
Lietuvos mokslø tarybos pirmininkas
Kvieèiame spausdintis!
prof. Kæstutis Makariûnas
58
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
ÛMUS VAIKØ POINFEKCINIS GLOMERULONEFRITAS
A.JANKAUSKIENË
Respublikinë Vilniaus universitetinë vaikø ligoninë
Raktaþodþiai: poinfekcinis glomerulonefritas, paplitimas, klinika, diagnostika, gydymas, prognozë.
Santrauka
Ûmus poinfekcinis glomerulonefritas – daþna
vaikø liga, nors sergamumas pastaruoju metu
turi tendencijà maþëti. Tikras ligos paplitimas
neþinomas dël didelio subklinikiniø ligos formø. Ligos pakilimai bûna kas 5-7 metai. Lietuvoje streptokokas daþniausiai predisponavo
ÛPGN. Tipinë klinika pasireiðkia kaip ûmus nefritinis sindromas, bet nebûtinai visi simptomai
randami, taèiau nebuvo në vieno ligonio be hematurijos. Gydymui antibiotikai ar steroidai neskiriami, o bûtina aktyviai gydyti hipertenzijà
ir patinimus. Ligos prognozë nëra visai optimistinë, blogos iðeities kriterijø dar ieðkoma.
Áþanga
Ûmø poinfekciná glomerulonefrità gydytojai þinojo
jau XVIII a., kai buvo pastebëta, kad kai kurie persirgæ
skarlatina ligoniai po 20 dienø sutindavo, pakisdavo jø
ðlapimo spalva - ji priminë vandená, kuriame buvo plauta mësa. Ûmus poinfekcinis glomerulonefritas (ÛPGN)
– viena ið daþniausiø vaikø inkstø ligø. Ði imunologinë
liga turi daug savybiø, bûdingø ir infekcinei ligai. Deðimtmeèiø bëgyje kito jos paplitimas ávairiose pasaulio ðalyse, sukëlëjai, klinika, iki ðiol diskutuojama
ÛPGN svarba lëtiniam inkstø funkcijos nepakankamumui vystytis. Ði liga gali pasireikðti tiek sporadiðkai,
tiek epidemijomis. Kadangi bûna ðeiminiø atvejø, taip
pat svarstomas tikslingumas tirti ir gydyti ligonio brolius ir seseris Siekiant apsisaugoti nuo ðios ligos, kaip
ir reumato, kai kuriose pasaulio ðalyse kuriamos prevencinës programos (1). Tikrasis ûminio poinfekcinio
glomerulonefrito paplitimas pasaulyje nëra þinomas dël
didelio subklinikiniø ligos formø skaièiaus.
Manoma, kad ÛPGN baigtis daþniausiai bûna gera, daugiau kaip 90% ligoniø nelieka jokiø pastebimø
pasekmiø (24). Taèiau yra duomenø, kad ligos baigtis
gali bûti ne tokia optimistiðka. Antra vertus, ûminëje
ligos fazëje bûna rimtø komplikacijø, pvz., hipertenzinë encefalopatija, ûminis ðirdies ir inkstø nepakankamumas.
Ðio apþvalginio straipsnio tikslas – aptarti, remiantis ávairiais pasaulio literatûros ðaltiniais bei Lietuvoje apsigintomis daktaro disertacijomis, ÛPGN demografinius rodiklius, etiologijà bei epidemiologijà, klinikà, gydymo taktikà ir galimas ligos prognozes.
Demografiniø rodikliø ypatumai
Berniukai daþniau serga visomis glomerulonefrito
formomis. Lietuvoje ÛPGN ligoniai nebuvo vertinti
pagal jø socialinæ padëtá ar gyvenimo sàlygas, tik vertinta, ar jie buvo miesto ar kaimo gyventojai. Mieste
ir kaime gyvenantys ligoniai pasiskirstë beveik vienodai: 85 vaikai buvo ið kaimo, o 89 gyveno mieste
(atitinkamai 48,85% ir 51,15%). Taèiau vertinant tai,
kad Lietuvos statistikos departamento duomenimis
1994-2001 metais Lietuvoje 67,15% 2-16 metø vaikø
gyveno mieste, o 32,85% kaime, iðeitø, kad statistiðkai patikimai daugiau sirgo kaimo vaikø (p<0,001).
ÛPGN yra daugiausia vaikø ir jaunuoliø liga. Jauniausias mûsø ligonis buvo 1 metø ir 3 mën. berniukas.
Literatûroje nurodoma, kad maþiau nei 5% pacientø
yra jaunesni nei 2 metø (28). Beveik visi ðaltiniai nurodo daþniausià susirgimo amþiø esant apie 5-7 metus (12, 15, 32).
Etiologija ir epidemiologija
ÛPGN gali sukelti ávairûs infekciniai veiksniai,
áskaitant bakterijas, virusus, grybelius ir parazitus (11,
19). Taèiau A grupës β hemolizinio streptokoko nefritogeninës padermës yra daþniausios. Sporadinis ÛPGN
paplitimas yra beveik vien dël 12 tipo streptokoko
ryklës infekcijos, o protrûkiai kyla dël daugybës ryklës ir odos infekcijø padermiø. Impetigo sàlygotus
ÛPGN protrûkius sukelia 49, 53, 55, 56, 57 ir 60 tipai, o ryklës infekcijø sàlygoto ÛPGN protrûkiø metu
randami 1, 4, 6, 12 ir 25 streptokokø tipai (27). Ið kitø
www.sam.lt/Publikacijos
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
bakterijø minimos Staphylococcus aureus ir S. epidermidis, Corynebacterium, atipinë mikobakterija,
Mycoplasma, Brucella. Vëjaraupiø, raudonukës, parotito, Epðtein-Baro virusai bei parazitai toksoplazma, trichinelës taip pat gali sàlygoti ÛPGN atsiradimà (21). Respublikinës Vilniaus universitetinës vaikø
ligoninës septyneriø metø (1994 09-2001 08) laikotarpio duomenimis, pagrindinis nustatytas etiologinis faktorius (66,7% atvejø) buvo streptokokas.
Protrûkiai yra reti JAV nuo 1965 m., bet besivystanèiuose kraðtuose jie vis dar atsiranda ten, kur gyvenama labai ankðtai ir blogomis higieninëmis sàlygomis (29). Pastebëta, kad susirgimø skaièiaus pakilimas ávyksta kas 5-7 metai. Galbût tai susijæ su gyvenimo sàlygø pablogëjimu 1992-1996 m. kai kuriose ðalyse (pvz., Armënijoje). Susirgimø skaièius ÛPGN
Lietuvoje yra kintantis (1 pav.).
A.E.Kaplan ir kt. (14) nustatë, kad beveik pusë
ÛPGN pacientø protrûkiø metu neturëjo jokiø simptomø. ÛPGN subklinikiniø ir klinikiniø formø santykis yra 5,3 [8]. Sporadinio ÛPGN iðeitis blogesnë nei
epideminio: po pastarojo 1,4% ligoniø vystosi terminalinis inkstø nepakankamumas, o po sporadinio
ÛPGN – net 3,4% (33).
Sergamumas ÛPGN turi ryðkø sezoniðkumà. Mûsø tirti ligoniai taip pat statistiðkai patikimai daþniau
60
Susirgimø skaièius
50
40
30
20
10
0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Metai
1 pav. ÛPGN susirgimø skaièiaus dinamika Lietuvoje.
35
30
25
20
15
10
5
0
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
2 pav. Susirgimø skaièiaus kitimas pagal mënesius.
X
XI
XII
59
sirgo rudená. Sezoniðkumas priklauso nuo predisponuojanèios infekcijos. Ten, kur ligà iðprovokuoja virðutiniø kvëpavimo takø infekcijos, pikas bûna rudená
ir þiemà (15, 23). Mûsø tyrimai rodo, kad nerasta ryðio tarp virðutiniø kvëpavimo takø infekcijos bei tonzilito ir kokio nors sezono, tik nustatyta, kad odos
infekcijø predisponuotas ÛPGN buvo reikðmingai daþnesnis rudená. Susirgimai ÛPGN buvo reikðmingai daþnesni rudená nei kitais metø laikais Lietuvoje (2 pav.).
Daugelis ðaltiniø kaip pagrindinæ predisponuojanèià nurodo virðutiniø kvëpavimo takø infekcijà (nuo
88,5% iki 70,3%), o piodermijà atitinkamai 11,5% ir
9,9% (24, 29). Tik S.Roy (31) nurodë, kad 1961–1970
m. piodermija buvo 70% predisponuojanti ÛPGN liga. A.Sarkissian (32) duomenimis, virðutiniø kvëpavimo takø infekcija predisponavo 51% ÛPGN atvejø.
Ðie duomenys bûtø mums artimiausi. Bet kitø predisponuojanèiø infekcijø procentai skiriasi: odos infekcija sàlygojo ÛPGN 13%, jø grupëje didelis procentas sirgusiø skarlatina ligoniø (23%) vëliau susirgo
ÛPGN. Pas mus skarlatina predisponavo ÛPGN tik
6,2% atvejø. Nors skarlatina buvo pirmoji literatûroje minima besikomplikuojanti postreptokokiniu glomerulonefritu liga, vëliau ji atskirai nebeminima. Tarp
mûsø ligoniø 5,2% pûliuojanèiø þaizdø predisponavo
ÛPGN. Literatûroje nurodoma (34), kad daliai vaikø
nepavyksta rasti predisponuojanèios infekcijos, t.y. jie
4-6 savaites iki susergant ÛPGN buvo sveiki, taèiau
visvien randamas padidëjæs ASO titras, nes dalis vaikø yra streptokoko neðiotojai.
Literatûroje latentinio periodo trukmë ypatingai neakcentuojama. Vienur ji tiesiog nurodoma labai plaèiu intervalu: nuo 1 iki 8 savaitës, taèiau kitur dar
bandoma parodyti, kad latentinis periodas yra skirtingas po skirtingø predisponuojanèiø ligø, pvz., 1-2
savaitës po virðutiniø kvëpavimo takø infekcijø ir 2–
4 savaitës po piodermos (34). Ið tikro labai sunku tiksliai nustatyti dviejø ligø - predisponavusios infekcijos
pradþià ir pabaigà bei tikslià ûmaus glomerulonefrito
pradþià, nes daugiausia tenka remtis ligonio ar tëvø
þodþiais. Mûsø duomenimis, latentinio periodo skirtumø pagal ÛPGN predisponavusià infekcijà nëra. Taip
pat svarbu pabrëþti, kad galimas labai platus intervalas - nuo keliø dienø iki 1 mënesio.
A grupës streptokoko sukeltos infekcijos per pastaruosius 50 metø pakito ið dalies dël efektyvios antibiotikø terapijos, pagerëjusiø gyvenimo sàlygø ir sumaþëjusio sukëlëjo virulentiðkumo. Daugiausia ak-
60
“Sveikatos mokslai” Nr.6
centuojama hipotezë, kad ávyko infekcijos sukëlëjo
pakitimai. Nëra abejoniø, kad su streptokokinës infekcijos daþnumu ir gydymu susijæ epidemiologiniai
faktoriai átakoja ÛPGN daþnumà. Paryþiaus priemiesèio ligoninëje nuo 1976 m. iki 1993 m. tirti suaugæ
ligoniai, gyvenantys þemesnëmis nei vidutinës socialinës ekonominës sàlygos ir sirgæ infekciniu proliferaciniu glomerulonefritu. Tyrimas parodë, kad susirgimas nëra toks retas, bet epidemiologija pakito lyginant su buvusia prieð du deðimtmeèius. Prieðingai nei
prieð tris deðimtmeèius, kai kaip etiologinis faktorius
dominavo streptokokas, dabar dominuoja stafilokokas ir gramneigiama flora. Poinfekcinis glomerulonefritas vis daþniau palieèia þmones, esanèius imunosupresijoje, serganèius alkoholizmu. Taigi infekcija ir pastaràjá deðimtmetá iðlieka daþnai nepakankamai ávertinta terminalinio inkstø nepakankamumo
prieþastis (20). Tikimybë susirgti ÛPGN dël nefritogeninës infekcijos yra apie 15% (34).
Besimptomis glomerulonefritas gali bûti daþnesnis nei mes ásivaizduojame. Apie 20% asimptominiø
mokyklinio amþiaus vaikø yra streptokoko neðiotojai, todël ûmus glomerulonefritas gali atsirasti ir be
identifikuotos prodrominës ligos (8). Prodrominës ligos gydymas neapsaugo nuo ûmaus glomerulonefrito
iðsivystymo, bet gali visai nepadidinti ar net sumaþinti antistreptolizino titrà. Kita galinti sukelti ÛPGN
bakterija pagal daþnumà yra Staphylococcus aureus.
Ypaè retai pasitaiko pakartotinai susirgti ÛPGN. Kartotiniai susirgimai labai reti dël nefritogeniniø padermiø negausumo ir ilgalaikio specifinio imuniteto (34).
Antros ligos atakos galimos nuo 0,7% iki 4% (24). Þinoma, kad penicilinas neapsaugo nuo ÛPGN jau infekuotø vaikø, taèiau gali stabdyti streptokokinës infekcijos plitimà tam tikroje aplinkoje (7). Iðtyrus vaikø su
ÛPGN ðeimos narius, 13,9% buvo teigiamas pasëlis
nuo tonziliø A grupës streptokokui (3). Todël rekomenduojama gydyti ligoniø brolius ir seseris ir tai daryti
kaip galima anksèiau (26). Dar iðkelta hipotezë, kad
susirgimai buvo galimi todël, kad antibiotikais buvo
gydyta nepakankamai ilgai, nors 2% vaikø susirgo
ÛPGN neþiûrint to, kad vartojo penicilinà 7 dienas.
Nuo reumato apsaugoti yra lengviau (4).
Skiriasi ðeiminiø ÛPGN susirgimø daþnumas sporadiniø susirgimø ir protrûkiø atvejais. Dël didoko susirgimø skaièiaus tose pat ðeimose buvo net iðkelta
hipotezë, kad gal polinkis sirgti ÛPGN yra paveldëtas (30). Pastaraisiais metais keletas mokslininkø ty-
2002 m.
rinëjo ÛPGN ryðá su HLA antigenais. Nustatyta, kad
HLA DRW4 daþniau bûna ligoniams negu kontrolinës
grupës asmenims (35). Kiti tyrinëtojai daro iðvadà, kad
HLA DP5 antigenas gali turëti átakos ÛPGN (21).
ÛPGN klinikiniai ir laboratoriniai ypatumai
ÛPGN diagnostika pagrásta klasikiniais simptomais: oligurija, patinimais, hematurija ir hipertenzija. Anamnezëje iðaiðkëja buvusi virðutiniø kvëpavimo takø ar odos infekcija ir su tuo siejamas padidëjæs
ASO titras. Taèiau tik 40% pacientø randami visi ðie
simptomai (26). ÛPGN klinika yra tokia pati tiek sporadiniø susirgimø, tiek ir protrûkiø metu. Kuo senesni
literatûros ðaltiniai, tuo labiau akcentuojami ávairûs
ligonio nusiskundimai. Juos galima bûtø grupuoti á
skundus, susijusius su virðkinimo sistema, kvëpavimo
sutrikimais, ðlapinimosi sutrikimais ir bendrais negalavimais. Virðkinimo sistemos sutrikimai nurodomi tokie: apetito sumaþëjimas, pykinimas, vëmimas, pilvo
skausmas. Ðie skundai bûna nuo 10% iki 26,1% (16,
23). Kvëpavimo sutrikimai (kosulys, dusulys, pasunkëjæs kvëpavimas) bûna apie 10% ligoniø. Ðlapinimosi sutrikimai gali priversti labiausiai pagalvoti apie
inkstø ligà. Apie treèdalis ligoniø nurodo, kad patamsëjo ðlapimas ar sumaþëjo iðskiriamo ðlapimo kiekis
(16). Þymus ÛPGN tyrinëtojas Pietø Amerikoje Bernardo Rodriguez-Iturbe (26) devintame deðimtmetyje
nurodo, kad daþniausiai randamas klinikinis poþymis
yra patinimai. Jie registruojami 85% atvejø, o kaip
vienà ið pagrindiniø skundø nurodo 62% ligoniø. Proteinurija bûna ne visiems ligoniams. J.E. Lewy ir kt.
(16) duomenimis, proteinurijos daþnumas apie 82%,
taèiau tik 15,2% ji buvo virð 1 g/l. Proteinurija laikoma vienu ið bûtinø ÛPGN simptomø. Taèiau per kelis
ligos tyrinëjimo deðimtmeèius paaiðkëjo, kad bûna
nemaþai atvejø, kai proteinurijos nerandama. Hematurija, bûdama vienu ið ÛPGN diagnostiniø kriterijø,
1 lentelë. Pagrindiniø klinikiniø poþymiø daþnumas ávairiø autoriø duomenimis.
Autorius
/klinikinis
simptomas
RodriguezIturbe (1984)
Roy (1991)
Oner (1995)
Sarkissian
(1997)
Pundzienë
(2001)
Jankauskienë
(2002)
Patinimai (%)
Hipertenzija
(%)
Proteinurija
(%)
Hematurija
85
82
nepateikta
nepateikta
Sutrikusi
inkstø
funkcija
nepateikta
Nepateikta
Nepateikta
84
88,6
nepateikta
72
82
71
93
nepateikta
93
nepateikta
20
47
29
54,9
55,3
74,5
100
33,9
78
57,8
94,2
100
47,4
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
ið tikro yra ir daþniausiai randamas pokytis. Mûsø
tirtoje grupëje ligos pradþioje nebuvo në vieno ligonio, kuris neturëjo hematurijos. Ávairûs autoriai nurodo labai skirtingus hematurijos procentus: nuo 23%
iki 77,8% bei 93% (15, 23). Makrohematurijos procentas taip pat labai ávairus: nuo 30% iki 93,6% (15,
26). Dar maþiau yra duomenø apie hematurijos dinamikà. A.Oner (23) teigimu, 100% ligoniø turëjo hematurijà ligos pradþioje, po 1 mënesio 23%, po 1-3
mënesiø 44%; po 3-6 mënesiø 26%, po 6-12 mënesiø
– 5%. Pas mus ir po 1 savaitës tik 1,2% iðnyko hematurija, bet ryðkiai sumaþëjo makrohematurijos procentas.
Treèiasis esminis ÛPGN simptomas yra hipertenzija. Ji pasireiðkia tarsi dviem fazëmis: labai ûmi pirmas tris penkias dienas, o vëliau gali bûti antroji fazë, kai kraujospûdis nëra taip ryðkiai padidëjæs, bet
gali daug atkakliau laikytis (5).
Ávairiam procentui ÛPGN ligoniø randamas inkstø
funkcijos nepakankamumas. J.E. Lewy (16) duomenimis, maþesnis kaip 90 ml/min/1,73 m2 kreatinino klirensas rastas 93,5%, o maþesnis kaip 76 ml/min/1,73
m2 – 84,3%. Daþniausiai tvirtinama, kad inkstø funkcija buvo sutrikusi 47-49% ligoniø (23, 24).
Kai kurie autoriai sergant ÛPGN akcentuoja hemodinamikos sutrikimus, jos nepakankamumà ir su
tuo susijusius skundus: pasunkëjusá kvëpavimà, kosulá (5). Nors ir nedaug autoriø atkreipia dëmesá á ðirdies ir kraujagysliø sistemos pakitimus, jie yra labai
svarbûs ligonio bûklës sunkumui ir tolimesnei iðeièiai. Hiperkalemija, kaip vienas ið ûmaus IFN poþymiø, kelia grësmæ ðirdies darbui. Ðirdies nepakankamumas bûna 10% ligoniø (32).
Hemoglobino koncentracija sumaþëja dël praskiesto kraujo ir vëliau dël sumaþëjusio geleþies panaudojimo, pagreitëjusio eritrocitø irimo bei sulëtëjusio
eritrocitø brendimo (5). Ligos pradþioje anemija (Hb
< 110 g/l) buvo rasta 47,6% visø ligoniø. Panagrinëjus Hb koncentracijà ligos pradþioje pagal amþiaus
grupes, matoma, kad jaunesnio amþiaus vaikø grupëje Hb buvo maþesnis nei vyresniø: I grupëje 106,5
± 10,9 g/l, II grupëje 115,5 ± 13,9 g/l skirtumas statistiðkai patikimas (p<0,001). Anemija tirtoje grupëje nëra
trumpalaikis simptomas, nes po 1 savaitës 37,3% Hb
dar sumaþëjo, o po 1 savaitës 38% ligoniø liko þemesnis kaip 110 g/l. Tokia Hb dinamika puikiai iliustruoja teiginá apie dvi Hb kritimo bangas.
Leukociturija yra bûdingas radinys ÛPGN ligos pra-
61
dþioje, bet ji nereiðkia, jog yra ðlapimo takø infekcija. J.E.Lewy (16) nurodo, kad jo tirtoje grupëje 80%
ligoniø turëjo leukociturijà ir cilindrurijà. Daþnai ligoniai, kuriems poliklinikoje ûmiu periodu bûna atlikti ðlapimo tyrimai, atsiunèiami á ligoninæ átariant
pielonefrità. Ið tikro tik pavieniams ligoniams tiek mûsø tirtoje grupëje, tiek kitur randami teigiami ðlapimo
pasëliai (5). Taigi leukociturija daþniausiai bûna “sterili” ir ji neturi bûti traktuojama kaip pielonefrito poþymis.
Inkstø funkcijos sutrikimas yra svarbus rodiklis, galintis turëti átakos tolimesnei ligos baigèiai bei sukelti
tokiø rimtø komplikacijø kaip hiperkalemija ir bûti
net mirties prieþastimi. Ligos pradþioje GFG buvo sumaþëjæs 47,4% ligoniø. Manoma, kad GFG sumaþëjimas atspindi histologinio paþeidimo laipsná. Mûsø
tirtoje grupëje buvo 21,4% ligoniø, kuriø GFG buvo
iki 60 ml/min/1,73 m2, o ligoniø su hiperkalemija –
27,7%.
Testas nustatyti antikûnams prieð streptolizinà O
(ASO) yra gerai standartizuotas ir plaèiausiai atliekamas. Pasëlis nuo tonziliø ne visada gali bûti informatyvus, ypaè po antibiotikø vartojimo, taip pat dël to,
kad apie 20% vaikø yra besimptomiai streptokoko neðiotojai nosiaryklëje, todël visiðkai pasitikëti pasëliu
nuo tonziliø negalima (34). Taèiau ASO titru taip pat
negalima identifikuoti visø buvusiø streptokokiniø infekcijø. ASO titras gali bûti sumaþëjæs dël neþinomø
prieþasèiø ir po antibiotikø vartojimo (17). Kiti autoriai nurodo, kad pseudoneigiami atsakymai gali bûti
nuo 25 iki 50% (34). Nepaisant visø ðitø apribojimø,
ASO titro nustatymas lieka labiausiai patikimas buvusià streptokokinæ infekcijà rodantis rodiklis. Hipokomplementemija nustatant ÛPGN yra labai svarbus
laboratorinis diagnostinis rodiklis. Daugeliui serganèiø ÛPGN ligoniø bûna sumaþëjæs CH50 ar C3 kiekis. Ðis sumaþëjimas yra trumpalaikis, daþniausiai
CH50 ar C3 normalizuojasi per 8 savaites (37). Ávairûs autoriai nurodo, kad C3 bûna sumaþëjæs 80% 90% ligoniø (5, 26). Mûsø rezultatai nesiskyrë nuo
minëtø autoriø. Indikacijø inkstø biopsijai paprastai
nëra, iðskyrus tuos atvejus, kai liga ágauna nepalankià bei uþsitæsusià eigà.
Gydymas
ÛPGN gydymas yra simptominis. Nuolat ieðkoma
vaistø, kurie galëtø apsaugoti nuo galimo tolimesnio
ligos progresavimo. Svarbiausia yra gera skysèiø ko-
62
“Sveikatos mokslai” Nr.6
rekcija ir druskos ribojimas bei greitas ir efektyvus
antihipertenzinis gydymas. Bûtina atkreipti dëmesá á
galimà hiperkalemijà. Vaistas, kuriuo rekomenduojama pradëti gydyti ligoná esant patinimams bei skysèio perkrovimo klinikai, yra diuretikai, ið jø daþniausiai vartojamas furosemidas. Bet diuretikø paprastai
neuþtenka AKS korekcijai. Jai koreguoti skiriami AKF
inhibitoriai, Ca antagonistai, b blokatoriai, ypatingai
retais atvejais kiti antihipertenziniai vaistai. Pirmàjà
ligos savaitæ nekontroliuojant AKS ir skysèiø balanso
galimos tokios komplikacijos kaip traukuliai, hipertenzinë encefalopatija. Indikacijø gydyti antibiotikais
nëra. Gydymas steroidais nepagerina ligos iðeities,
net prieðingai - tai daþnai asocijuojasi su dar prastesne iðeitimi (22). Lovos reþimas ligoniams nebûtinas.
Prognozës tyrinëjimai
Pastarøjø metø suaugusiøjø ligoniø tyrinëjimai parodë, kad sumaþëjo visiðkai pasveikusiøjø, padaugëjo lëtinio inkstø funkcijos nepakankamumo atvejø nuo
3,3% 1970 metais (22, 10) iki 16 – 28% 1980 m. (36,
6, 2) ir iki 37% pastaràjá deðimtmetá (22). Visi ðie duomenys patvirtina, kad ilgalaikë iðeitis po ÛPGN blogëja suaugusiems. Tokiø iðsamiø studijø vaikams nëra atlikta, ypaè bandant ávertinti galimus pokyèius
ávairiais deðimtmeèiais. D.S. Baldwin (2) nustatë, kad
ÛPGN sukelia negráþtamø pakitimø 60% suaugusiøjø
ir daugiau kaip treèdaliui vaikø. W. Vogl su bendraaut. (36) duomenimis, kliniðkai ne visai pasveiko 41%
suaugusiøjø ir 29% vaikø.
Daugelis mokslininkø ieðko, kokie ligos pþymiai
ar laboratoriniai rodikliai gali lemti nepalankesnæ ligos iðeitá. Tik kelios studijos tyrinëjo ÛPGN prognostinius faktorius, bet daugiamatë analizë nebuvo nei
vienoje jø atlikta. Yra darbø, nurodanèiø, kad nefrozinis sindromas (20, 36, 6) ir inkstø funkcijos nepakankamumas ligos pradþioje (6, 2) yra blogesnës iðeities þenklai. Taèiau kituose darbuose (22, 9) nei kreatinino kiekis kraujo plazmoje, nei baltymo kiekis ðlapime nekoreliavo su blogesne ligos iðeitimi, tik pastebëta, kad geresnës iðeities tendencijà turi tie ligoniai, kuriø proteinurija maþesnë nei 1,5 g/l. B. Pundzienë savo daktaro diseratcijoje taip pat siekë nustatyti liekamøjø reiðkiniø daþná po persigto ÛPGN ir
trukmæ bei prognozës poþymius (25). Nustatyta, kad
visiðkai pasveiko apie 70% vaikø, per pirmuosius metus 30% buvo randama minimaliø pokyèiø. Po metø
mikrohematurija bei neþymi proteinurija liko daugiau
2002 m.
kaip 20%, po 2 metø – 15%, o po 3 metø ir ilgiau –
daugiau kaip 10% vaikø. Nepalankesnë ligos eiga buvo mergaitëms. Nustatyti liekamøjø reiðkiniø po persirgto ÛPGN prognozës poþymiai: ryðkesnë bendra
organizmo intoksikacija ligos padþioje (nuovargis, galvos, pilvo skausmas, vëmimas), maþesni kûno patinimai, lëèiau regresuojanti proteinurija, daþnesnis diurezës sumaþëjimas. Histologiniai radiniai taip pat gali
padëti prognozuoti ligos iðeitá. Jau yra pripaþinta, kad
pusmënuliai sàlygoja blogesnæ iðeitá (18, 6). Intersticinë fibrozë (20) taip pat susijusi su nepilnu pasveikimu. Elektroninës mikroskopijos metu randami subendoteliniai depozitai taip pat sàlygoja blogesnæ iðeitá
(22). Taèiau, atlikus daugiamatæ analizæ, tik intersticinës fibrozës neradimas pradinëje inkstø biopsijoje
bei nebuvimas kitø lëtiniø ligø buvo prediktoriai, sàlygojantys pilnà pasveikimà.
Literatûra
1.
Bach J.F., Chalons S., Forier E., Elana G., Kayemba S.,
Delbois D., Mosser A., Berchel C. 10 year educational programme
aimed at rheumatic fever in two French Caribbean islands. Lancet,
1996, 9, 644-648.
2.
Baldwin D.S. Poststreptococcal glomerulonephritis - a progressive disease? The American Journal of Medicine, 1977, 62, 1-11.
3.
Berrios X., Quesney F., Morales A., Blazquez J., Lagomarsino E., Bisno A.L. Acute rheumatic fever and poststreptococcal glomerulonephritis in an open population: comparative studies of epidemiology and bacteriology. J Lab Clin Med, 1986, 108, 535-542
4.
Bonilla J.A., Bluestone C.D. Pharyngitis. When is aggressive treatment warranted? Postgraduate medicine, 1995, 97, 61-69.
5.
Brouchard B.H., Travis L.B. Acute postinfectious glomerulonephritis. / Edelman C.M. (ed.). Pediatric kidney disease. / 2nd ed. –
Boston: Little, Brown and Co. 1992, 1199-1222
6.
Chugh KS, Malhotra HS, Sakhuja V. Progression to end stage renal disease in postreptococcal glomerulonephritis (PSGN) – Chandighar Study. Int J Art Organs, 1987, 10, 189 – 194.
7.
Del Mar C.B., Glasziou P.P., Spinks A.B. Antibiotics for
sore throat. Cochrane Database Syst Rev, 2000, 2, CD000023.
8.
Dodge W.F., Spargo B.F., Travis L.B. Occurrence of acute
glomerulonephritis in sibling contacts of children with sporadic acute
glomerulonephritis. Pediatrics, 1967, 40, 1028-1030.
9.
Ferrario F, Kourilsky O, Morel-Maroger L. Acute endocapilliary glomerulonephritis in adults: a histologic and clinical comparison between patients with and without initial acute renal failure.
Clin Nephrol, 1983, 19, 17 – 23.
10. Hinglias N, Garcia-Torres R, Kleiknecht D. Long-trem prognosis in acute glomerulonephritis. Am J Med, 1974, 56, 52 – 60.
11. Howard R.J., Balfour H.H. Virus infection and kidney disease. Minn Med, 1975, 58, 809-812.
12. Hui-Kim Yap, Kee-Seng Chia, Belinda Murugasu, Aik-Hin
Saw, John S.H. Tay, Cheng-Hong Lim. Acute glomerulonephritis –
changing patterns in Singapore children. Pediatr Nephrol, 1990, 4,
482-484.
13. Jankauskienë A. Vaikø ûminio poinfekcinio glomerulonefrito klinikiniai, laboratoriniai ypatumai ir gydymo enalapriliu poveikis. Daktaro disertacija, 2002.
2002 m.
63
“Sveikatos mokslai” Nr.6
14. Kaplan A.E., Anthony B.F., Chapman S.S., Wannaker L.W.
Epidemic acute glomerulonephritis associated with type 49 streptococcal pyoderma. Am. J. Med, 1970, 48, 9-14.
15. Khuffash F.A., Sharda D.C., Majeed H.A. Sporadic pharyngitis-associated acute poststreptococcal nephritis. A four-year prospective clinical study of acute episode. Clin Pediatr, 1986, 25, 181-184.
16. Lewis J.E, Salinas-Madrigal L., Herdson P.B., Pirani C.L.
Metcoff J. Clinico-pathologic correlations in acute poststreptococcal
glomerulonephritis. Medicine, 1971, 50, 453-501.
17. Meadow S.R. Poststreptococcal glomerulonephritis – a rare disease? Archives of Disease in Childhood, 1975, 50, 379-382.
18. Melby PC, Musick WD, Luger AM, Khanna R. Postreptococcal glomerulonephritis in the elderly. Am J Nephrol, 1987, 7, 235
– 240.
19. Minkowitzs S., Wenk R., Friedman E., Yuceoglu A., Berkovich S. Acute glomerulonephritis associated with Varicela infection.
Am J Med., 1968, 44, 489-492.
20. Montseny J.J., Meyrier A., Kleiknecht D., Callard P. The
current spectrum of infectious glomerulonephritis. Experience with
76 patients and review of the literature. Medicine, 1995, 74, 63-73.
21. Mori Y., Nakazawa M., Tomimatsu H., Momma K. Longterm effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor in volume overloaded heart during growth: a controlled pilot study. J. Am. Coll. Cardiol, 2000, 36, 270-275.
22. Moroni G, Pozzi C, Quaglini S, Segagni S, Banfi G, Boroli
A, Picardi L, Colzani S, Simonini P, Mihatsch M, Ponticelli C. Longtrm prognosis of diffuse proliferative glomerulonephritis associated
with infection in adults. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, 1204 –
1211.
23. Oner A., Demircin G., Bulbul M. Post-streptococcal acute
glomerulonephritis in Turkey. Acta Pediatr, 1995, 84, 817-819.
24. Popovic-Rolovic M., Kostic M., Antic-Peco A., Jovanovic
O., Popovic D. Medium and long term prognosis of patients with
acute poststreptococcal glomerulonephritis. Nephron, 1991, 58, 393399.
25. Pundzienë B. vaikø ûminio poinfekcinio glomerulonefrito
klinikinës eigos ypatumø ir prognozës tyrimai. Daktaro disertacija,
2001.
26. Rodriguez-Iturbe B. Epidemic poststreptococcal glomerulonephritis. Kidney International, 1984, 25, 129-136.
27. Rodriguez-Iturbe B., Castillo L., Valbuena R., Cuenca L.
Acute poststreptococcal glomerulonephritis. A review of recent developments. Pediatrician, 1979, 8, 307-324.
28. Rodriguez-Iturbe B., Garcia R. / Holiday M.A., Barrat T.M.,
Vernier R.L. (eds.). Pediatric Nephrology / 2nd ed. – Baltimore: Williams & Wilkins, 1987, 407-412.
29. Rodriguez-Iturbe B., Garcia R., Rubio L., Cuenca L., Treser
G., Lange K. Epidemic glomerulonephritis in Maracaibo. Evidence of
progression to chronicity. Clin Nephrol,1976, 5, 197-206.
30. Rodriguez-Iturbe B., Rubio L., Garcia R. Attack rate of poststreptococcal nephritis in families. A prospective study. Lancet, 1981,
1, 401-403.
31. Roy S., Stapleton F.B. Changing perspectives in children
hospitalized with poststreptococcal acute glomerulonephritis. Pediatric Nephrology, 1990, 4, 585-588.
32. Sarkissian A., Papazian M., Azatian G., Arakiants N., Babloyan A,. Leumann E. An epidemic of acute postinfectious glomerulonephritis in Armenia. Archives of Disease in Childhood, 1997, 77,
342-344.
33. Schwartz B., Facklam R.R., Breiman R.F. Changing epidemiology of group A streptococcal infection in the USA. Lancet, 1990,
336, 1167-1171.
34. Simokes A.M., Spitzer A. Posstreptococcal Acute Glomerulonephritis. Pediatrics in Review, 1995, 16, 278-279.
35. Tejani A., Ingulli E. Poststreptococcal glomerulonephritis.
Current clinical and Pathological concepts. Nephron, 1990, 55, 1-5.
36. Vogl W., Renke M., Mayer-Eichberger D., Schmitt H., Bohle
A. Long-term prognosis for Endocapillary glomerulonephritis of poststreptococcal type in children and adults. Nephron, 1986, 44, 5865.
37. Washio M., Katafuchi R., Oh T., Janase Y., Hori K., Fujimi
S. Postreptococcal Glomerulonephritis with the nephrotic range of
proteinuria. International Urology and Nephrology, 1995, 27, 457464.
ACUTE POSTINFECTIOUS GLOMERULONEPHRITIS IN CHILDREN
A.Jankauskienë
Summary
Key words: postinfectious glomerulonephritis, prevalence, clinics,
diagnostics, treatment, prognosis.
Acute postinfectious glomerulonephritis is one of the most frequent diseases found in children. The actual prevalence of APGN is not
known because of it’s many subclinical forms. The rise of the disease
is every 5-7 years. Streptococcus is the most frequent APGN predisposing infection. Typical APGN picture presents like acute nephritic
syndrome, but not all symptoms are obligatory. No patient was found
without hematuria. Antibiotics and steroids are not used only effective blood pressure and edema correction. The prognosis of the disease
is not too optimistic, prognostical criteria of the outcome is still discussed.
Gauta 2002-09-25
¦
64
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
REIKALAVIMAI MOKSLINIAM STRAIPSNIUI
ÞURNALE “SVEIKATOS MOKSLAI “
TAI MEDICINOS MOKSLO IR MEDICINOS PRAKTIKOS ÞURNALAS GYDYTOJAMS IR MEDICINOS
DARBUOTOJAMS
Moksliniai straipsniai, siunèiami mûsø þurnalui, privalo atitikti nustatytus reikalavimus. Pageidautina,
kad autorius pradþioje nurodytø, kuo reikðmingas straipsnis, kam jis skirtas, kas jame nauja. Po lietuviðko
raðomas angliðkas pavadinimas. Autoriø pavardës raðomos maþosiomis raidëmis, pvz., A.Jonaitis. Straipsniuose turi bûti mokslo darbui bûtinos dalys: raktaþodþiai, trumpa santrauka, tyrimo objektas ir siekiamas
tikslas, metodas, tyrimø apraðymas, gauti rezultatai ir padarytos iðvados, panaudotos literatûros sàraðas,
straipsnio pavadinimas ir santrauka anglø kalba. Literatûros apþvalgoms, praktiniams straipsniams, kazuistiniams atvejams struktûra skiriasi. Nuorodos á autorius ið literatûros sàraðo dedamos po minimo autoriaus pavardës arba sakinio gale. Jei nurodoma daug ðaltiniø, kuriø numeriai eina vienas po kito, ðaltiniai
raðomi per brûkðnelá, pvz.: (4, 7, 9-12). Vertëtø atsiminti, kad deðimtainëse trupmenose raðomas ne taðkas,
o kablelis, pvz., 17,5 ir pan.
Straipsniai pateikiami dviem egzemplioriais, autoriaus pasiraðyti, jø apimtis – iki 6-8 psl. Lotyniðki ir kitø
kalbø þodþiai raðomi kursyvu. Pridedamas ir diskelis (su populiaria tekstine programa).
Straipsniai neturi bûti kur nors kitur anksèiau skelbti, rankraðèiai atspausdinti aiðkiai, per pusantro
intervalo.
Iliustracijos pateikiamos atskirais lapais, po pieðiniais, lentelëmis raðomas eilës numeris, pavadinimas.
Jeigu pateikiama nuotrauka – jos kitoje pusëje nurodomas autorius, straipsnio pavadinimas, numeris ir
iliustracijos pavadinimas. Disketëse tekstas, grafika, lentelës turi bûti áraðyti atskirais failais. Spalvoti paveikslai negali bûti susieti kartu su tekstu. Tekste nurodoma, kur turi bûti dedama lentelë ar iliustracija. Dël
spalvotø iliustracijø tariamasi atskirai. Siûloma laikytis priimtos Tarptautinës SI vienetø sistemos. Jeigu
straipsnis nevisiðkai atitinka moksliniam straipsniui keliamus reikalavimus, jis spausdinamas kaip apraðomasis, informacinis arba kaip tezës. Ateityje mûsø þurnalas numato pereiti prie tarptautinës Vankuverio
sistemos.
VISUS
MOKSLINIUS
IR
TEORINIUS
PRAKTINIUS
STRAIPSNIUS
REDAKCIJA
TEIKIA
RECENZUOTI
Autoriø, kuriais remiamasi straipsnyje, pavardës raðomos taip: a) straipsnyje - pirma vardo raidë(s), po
to - pavardë; b) literatûros sàraðe - atvirkðèiai. Atkreiptinas dëmesys: tarp vardo raidës ir pavardës paliekamas tarpelis.
Ypatingà dëmesá praðytume atkreipti á literatûros sàraðà. Redakcijos nuomone, literatûros sàraðas neturëtø bûti ilgas: trumpo straipsnio - iki 10, ilgo - iki 20, literatûros apþvalgø - iki 40 ðaltiniø. Jie negali bûti
senesni kaip penkeriø metø.
Literatûros sàraðas turi bûti parengtas taip, kaip yra áprasta ðiuo metu Lietuvoje daugelyje mokslo srièiø
ir nereiktø pamëgdþioti uþsienio þurnaluose taikomos literatûros raðymo formos:
pirmiausia raðoma autoriaus pavardë, po to jo vardo (vardø) pirmoji raidë, po kurios (kuriø) dedamas
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
65
taðkas; jei autoriø yra keli, po kiekvieno autoriaus raðomas kablelis. Toliau raðomas straipsnio pavadinimas, po jo dedamas taðkas, þurnalo ar knygos pavadinimas, po jo - kablelis. Jei nurodoma leidykla,
leidinio vieta ar leidëjas (jei kai kurie þodþiai trumpinami, po kiekvienos santrumpos dedamas taðkas),
toliau raðoma leidimo metai, numeris (tomas), puslapiai. Tarp jø dedamas kablelis, nenurodant metø,
tomo ar numerio ir puslapio santrumpø. Po uþsienio þurnalø santrumpø raðomas taðkas. Pvz., 15. Bernstein J. M. Role ofallergy in eustachian tube blockage and otitis media with effusion: a review. Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 1996, 114(4), 562-568. 16. Mogi G., Chaen T., Tomonaga K. Influence of
nasal allergic reactions on the clearance of middle ear effusion. Arch. Otolaryngol. Head NeckSurg., 1990,
116, 331-334... 1. Ðatkauskas B. Bronchoskopija: dabartis ir ateitis. Medicina, 1997, 33(6), 3-10. 2. Danila
E., Ðatkauskas B., Petrauskas A. Bronchoalveolinis levaþas - informatyvus plauèiø ligø diagnostikos metodas. Medicina, 1997, 33(6), 44-47. 3. Klech H., Pohl W. Technical recommendations and guidelines for
bronchoalveolar lavage (BAL). Eur. Respir. J., 1989, 2, 561-585. 4. Klech H., Hutter C., Costabel U. Clinical
guidelines and indications for bronchoalveolar lavage (BAL). Eur. Respir. J., 1992, 2(8), 1 -130. 5. Jacobs
D.S., DeMott W. R., Grady H. j., Horvat R. T., Huestis D. W., Kasten B. L. Laboratory Test Handbook, 4th
Edition. Lexi-Comp INC, Hudson (Cleveland), 1996... 9. Kimura K., Stoopen M., Reeder M. M., Moncada
R. Amebiasis: Modern diagnostic imaging with pathological and clinical correlation. Semin. Roentgenol.,
32(4), 250-275, 1997. 10. Ralls P.W. Focal inflammatory disease of the liver. Radiol. Clin. N. Amer., 36(2),
377-389,1998. 11. Mergo P. J., Ros P. R. Benign lesions ofthe liver. Radiol. Clin. N. Amer., 36(2), 319-331,
1998. 12. Valantinas J., Buivydienë A., Bernotienë E., Denapienë G. Daugiakamerinë cistinë alveolinio
echinokoko [Echinococcus alveolahs) sukelta kepenø infiltracija. Medicinos teorija ir praktika, (2), 81-83,
1998.
Tekste pavartotos literatûros ðaltinis raðomas to paties dydþio raidëmis, paprastuose skliausteliuose
nurodant eilës numerá.
Priimami straipsniai, paraðyti ir anglø kalba, taèiau autorius atsako uþ angliðko teksto kalbà ir straipsnio redagavimà.
Kadangi norinèiø spausdintis mûsø þurnale yra labai daug, pirmumas teikiamas mûsø rëmëjams ir
tiems, kurie ið anksto sumoka uþ savo straipsnio atspausdinimà.
Tiek mokslo, tiek praktikos, tiek mokslo populiarinimo straipsniø tekstas turi bûti paraðytas sklandþia
bendrine lietuviø kalba. Juose turi bûti vartojami tik visuotinai aprobuoti medicinos terminai (pirmumà
teikti lietuviðkiesiems, o ne tarptautiniams). Sieksime labiau rûpintis medikø kalbos grynumu, ir mûsø
þurnale ji turëtø bûti be priekaiðtø. Medikø ðnekamojoje kalboje vartojami nukrypimai nuo bendrinës
kalbos ir barbarizmai straipsniuose netoleruotini.
Visi esame atsakingi uþ kalbos grynumà.
66
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
SVEIKATOS
6 MOKSLAI
2002’
HEALTH
SCIENCES
TURINYS
CONTENTS
J.Masalskienë. Inkstø paþeidimo mechanizmai sergant
glomerulopatijomis ............................................2
A.Laurinavièius, G.Ðalkus. Vaikø glomerulopatijos
Lietuvoje 1995-2001 metø inkstø biopsijø duomenimis ................................................................8
R.Èerkauskienë. Minimaliø pokyèiø nefrozinis sindromas .................................................................12
I.Bumblytë. Membraninë nefropatija .....................17
P.Kaltenis. Vaikø þidininë segmentinë glomerulosklerozë ................................................................22
V.Baèiulis. Proteinurija – inkstø paþeidimo veiksnys
ir jos maþinimo reikðmë ..................................26
V.Kuzminskis, L.Razukevièienë. Membranoproliferacinis glomerulonefritas .....................................32
B.Pundzienë. Greitai progresuojantis glomerulonefritas ..................................................................34
V.Baèiulis, A.Laurinavièius. Imunoglobulino A nefropatija ..............................................................40
M.Miglinas. Reninës hipertenzijos gydymas .........47
E.Þiginskienë. Lëtinio inkstø funkcijos nepakankamumo gydymas ....................................................51
A.Jankauskienë. Ûmus vaikø poinfekcinis glomerulonefritas ...........................................................58
Reikalavimai moksliniam straipsniui þurnale “Sveikatos mokslai” .................................................64
J.Masalskienë. Pathogenesis of kidney damage in glomerulonephritis ..................................................2
A.Laurinavièius, G.Ðalkus. Childhood glomerulopathies in Lithuania based on analysis of renal biopsy
cases (1995-2001) ..............................................8
R.Èerkauskienë. Minimal change nephrotic syndrome ..................................................................12
I.Bumblytë. Membranous nephropathy .................17
P.Kaltenis. Focal segmental glomerulosclerosis in children ................................................................22
V.Baèiulis. Proteinuria – the factor of renal damage
and the significance of reduction of it ...............26
V.Kuzminskis, L.Razukevièienë. Membranoproliferative glomerulonephritis ....................................32
B.Pundzienë. Rapidly progressive glomerulonephritis 34
V.Baèiulis, A.Laurinavièius. Immunoglobuline A nephropathy ........................................................40
M.Miglinas. Treatment of renal hypertension .........47
E.Þiginskienë. Treatment of chronic renal failure ...51
A.Jankauskienë. Acute postinfectious glomerulonephritis in children ................................................58
2002 m.
“Sveikatos mokslai” Nr.6
67
SVEIKATOS
2002’
6(22)
HEALTH
Visuomenës
sveikata
Medicina
Slauga
MOKSLAI
SCIENCES
Public
Health
Medicine
Nursing
Þurnalas spausdina mokslinius straipsnius lietuviø,
anglø ir kitomis kalbomis.
Visi straipsniai recenzuojami þymiø tos mokslo srities mokslininkø.
Straipsniams keliami reikalavimai atitinka
Lietuvos prestiþiniams mokslo leidiniams
keliamus reikalavimus
Þurnalas internete: www.sam.lt/Publikacijos
2002
SPALIS
68
“Sveikatos mokslai” Nr.6
2002 m.
Redakcijos kolegija:
Redakcijos kolegijos pirmininkas
prof. habil. dr. A.JUOZULYNAS (Sveikatos teisës ir ekonomikos centras)
Nariai:
prof. habil. dr. A.AMBROZAITIS (Vilniaus universitetas)
dr. V.ALEKNA (Eksperimentinës ir klinikinës medicinos institutas)
doc. dr. V.BAÈIULIS (Vilniaus universitetas)
prof. habil. dr. I.BALÈIÛNIENË (Vilniaus universitetas)
prof. habil. dr. A.BAUBINAS (Vilniaus universitetas)
dr. J.BUNEVIÈIUS (Sveikatos teisës ir ekonomikos centras)
prof. habil. dr. V.GRABAUSKAS (Kauno medicinos universitetas)
prof. habil. dr. D.GAIDAMONIENË (Respublikinë tuberkuliozës ir
plauèiø ligø ligoninë)
dr. I.GENYTË (Higienos institutas)
prof. habil. dr. A.IRNIUS (Vilniaus universitetas)
prof. habil. dr. D.KALIBATIENË (Vilniaus universitetas)
dr. J.KUMPIENË (Sveikatos teisës ir ekonomikos centras)
gyd. E.MAÈIÛNAS (Valstybinis visuomenës sveikatos centras)
prof. habil. dr. A.NORKUS (Kauno medicinos universitetas)
doc. dr. R.PETKEVIÈIUS (Pasaulio sveikatos organizacijos atstovybë
Lietuvoje)
doc. dr. A.PÛRIENË (Vilniaus universitetas)
prof. habil. dr. V.OBELENIS (Kauno medicinos universitetas)
prof. habil. dr. G.VARONECKAS (Kauno medicinos universitetas)
prof. habil. dr. A.VENALIS (Eksperimentinës ir klinikinës medicinos
institutas)
prof. habil. dr. D.ÞEMAITYTË (Kauno medicinos universitetas)
Vyriausiasis redaktorius Z. TARTILAS
Redaktorë B. KABAÐINSKIENË
Maketavo Z. GLAVECKAS
Leidþia UAB þurnalas “SVEIKATA”, Þ. Liauksmino g. 5, 2001 Vilnius, tel. 61 25 29, 61 90 43. SL. Nr.111.
Spausdino AB „Spauda”, Laisvës pr. 60, Vilnius, tel. 42 44 52, 43 11 31, faksas 43 11 30.
© “Sveikatos mokslai”, 2002.
Open as PDF
Similar pages
Braun ExactFit BP4600