INAUGURALDISSERTATION
zur Erlangung des Grades eines Dr. phil.
an der Fakultät für Verhaltens- und Empirische Kulturwissenschaften
der Universität Heidelberg
vorgelegt von
Miriam Röhrig
aus Heidelberg
2009
Tag der mündlichen Prüfung: 8. Oktober 2008
Mismatch Negativity und P300
bei ersterkrankten schizophrenen Patienten
–
Analyse auditorisch evozierter Aktivität mit verteilten und
diskreten Quellen
Elektro- (EEG) und magnetoenzephalographische (MEG) Untersuchung zur Störung
früher (Mismatch Negativity-Paradigma) und später (P300-Paradigma) auditorisch
evozierter Informationsverarbeitungsprozesse bei ersterkrankten schizophrenen
Patienten.
Gutachter:
Prof. Dr. Thomas Fydrich
Prof. Dr. Matthias Weisbrod
Mismatch Negativity und P300 bei ersterkrankten schizophrenen Patienten – Analyse
auditorisch evozierter Aktivität mit verteilten und diskreten Quellen:
In zwei magneto- (MEG) und elektroenzephalographischen (EEG) Experimenten wurde der Frage
nachgegangen, ob frühe, d.h. automatische und späte, d.h. kontrollierte auditorisch evozierte
kortikale Informationsverarbeitungsprozesse bei ersterkrankten schizophrenen Patienten gestört
sind. Analog zur Literatur wurde eine Amplitudenverminderung sowie eine Latenzverlängerung in
der Gruppe der Ersterkrankten erwartet.
Die automatisch, also präattentiv ablaufende Informationsverarbeitung wurde über ein Mismatch
Negativity-Paradigma
operationalisiert.
Die
kontrolliert,
sprich
attentiv
ablaufende
Informationsverarbeitung wurde mittels eines P300-Paradigmas untersucht. Das zur Analyse der
hirnelektrischen Daten eingesetzte Mismatch Negativity-Quellenmodell beruht – wie auch das
P300-Quellenmodell – auf funktionellen Magnetresonanztomographie-Daten, die von anderen
Forschungsgruppen an vergleichbaren Paradigmen gewonnen wurden. Beide Quellenmodelle
wurden mittels Analyse der Modellwellenformen erfolgreich auf Adäquatheit überprüft.
Präattentiv und attentiv fanden sich in der Gruppe der ersterkrankten schizophrenen Patienten
sowohl Amplitudenminderungen, die auf ein Ressourcendefizit hinweisen, als auch
Latenzverzögerungen, die auf Verzögerungen auf einer oder mehrerer Stufen der
Informationsverarbeitung (mentale Chronometrie) hinweisen.
Die Analyse der Mismatch Negativity-Komponente konnte aufgrund des geringen radialen Anteils
in den Mismatch Negativity-Quellen sowohl in den EEG- als auch den MEG-Daten durchgeführt
werden. Der MEG-Daten-Analyse wird gegenüber der EEG-Daten-Analyse, aufgrund des
geringeren Rauschlevels des Modells auf der Basis der 122 Gradiometer, ein größeres Gewicht
beigemessen. Wobei die Analyse der Mismatch Negativity-Quellenorientierung (in den MEGDaten) im Raum darauf hinweist, dass möglicherweise anatomische Unterschiede ersterkrankter
schizophrener Patienten die Ursache für eine verminderte Quellenaktivität in der Gruppe der
Ersterkrankten sind: Die Mismatch Negativity Quellen der ersterkankten schizophrenen Patienten
im rechten frontalen Kortex und im linken auditorischen Kortex sind stärker nach vorne und unten
gerichtet, d.h sie liegen flacher im Raum als die Quellen der Kontrollprobanden.
Aufgrund des großen radialen Anteils der P300-Quellen war eine Analyse der P300-Komponente,
bzw. der P300-Generatoren, ausschließlich in den EEG-Daten möglich.
Die EEG-Daten-Analyse sowohl des Mismatch Negativity-Paradigma als auch des P300
Paradigma wurde mit diskreten Quellen (BESA®) und zusätzlich mit verteilten Quellen (LORETAImages in BESA®) durchgeführt. Verteilte Quellen-Modelle geben, im Gegensatz zu diskreten
Quellenmodellen, keinen Aufschluss über den Verlauf der Aktivität; d.h. sie erlauben keine
Aussage bezüglich Unterschieden in der mentalen Chronometrie. Eingesetzt wurde die verteilte
Quellenanalyse, um die – neben der diskreten Quellenanalyse – am stärksten in der Literatur
verbreitete Form der Quellenanalyse als komplementäres Verfahren heranzuziehen.
Die gefundenen Auffälligkeiten, das Ressourcendefizit und die veränderte mentale Chronometrie,
in der Patientengruppe stehen im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Negativsymptomatik
(gefunden nur im P300-Paradigma, d.h. bei attentiver Informationsverarbeitung), einem anderen
Diagnosetypus als dem der paranoiden Schizophrenie und einer geringen Medikamentendosis.
Für meine Familie
DANKSAGUNG
Auf die eine oder andere Weise haben eine Menge Menschen an dieser Arbeit ihren
Anteil.
Mein besonderer Dank gilt dem Leiter der Sektion Biomagnetismus der
Neurologischen Klinik der Universität Heidelberg, Herrn Dr. André Rupp. Seine
kompetenten Ratschläge, seine kritischen Anmerkungen und vor allem sein Humor
waren sehr wertvoll für mich.
Bei Herrn Prof. Dr. Matthias Weisbrod und Herrn Prof. Dr. Thomas Fydrich möchte
ich mich für die Begutachtung und konsequente Unterstützung meiner Arbeit
bedanken.
Weiterhin möchte ich mich von Herzen bei den beiden Medizinisch Technischen
Assistentinnen des MEG-Labors der Sektion Biomagnetismus, Frau Esther
Tauberschmidt und Frau Barbara Burghardt, für die tatkräftige Unterstützung bei der
Vorbereitung und Untersuchung der teilnehmenden Personen bedanken.
Großen Dank schulde ich auch Herrn Dr. Karsten Höchstetter (MEGIS Software
GmbH), der mir auf all meine Fragen hinsichtlich Datenauswertung eine Ziel
führende Antwort geben konnte.
Zu guter Letzt danke ich in Liebe meinem Mann Rainer Roth dafür, dass er immer an
mich geglaubt hat.
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG
1
2 THEORETISCHER TEIL
5
2.1 SCHIZOPHRENIE UND INFORMATIONSVERARBEITUNG
2.1.1 Krankheitsbild und Diagnostik der Schizophrenie
2.1.1.1 ALLGEMEINE STÖRUNGSMODELLE
2.1.2 Informationsverarbeitungsdefizite bei schizophrenen Patienten
2.1.2.1 ZEITLICHER ABLAUF
2.1.3 Informationsverarbeitungsmodell: Aufmerksamkeitsprozess
2.2 EEG UND MEG
5
5
7
8
8
10
13
2.2.1 Das Elektroenzephalogramm
2.2.1.1 DIE ENTSTEHUNG ELEKTRISCHER UND MAGNETISCHER FELDER
2.2.1.2 NEURONALE DIPOLE
2.2.1.3 FUNKTIONSWEISE DES EEG
2.2.1.4 SIGNALERFASSUNG UND ARTEFAKTE
2.2.1.5 EEG-KANALANALYSE
2.2.2 Das Magnetoenzephalogramm
2.2.2.1 PRINZIPIEN DER MESSUNG VON HIRNSTROMAKTIVITÄT
2.2.2.2 DIPOLFELDER KORTIKALER AREALE
2.2.3 Quellenmodelle
2.2.3.1 VERTEILTE QUELLENMODELLE
2.2.3.2 DISKRETE QUELLENMODELLE
2.2.4 Ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) und ereigniskorrelierte
Felder (EKF)
2.2.4.1 LOKALISATION
2.3 MISMATCH NEGATIVITY
13
13
15
16
17
19
20
20
23
24
24
25
26
27
28
2.3.1 Definition
2.3.2 Abgrenzung MMN – N100
28
2.3.3 Funktion
2.3.4 Einflussgrößen
2.3.5 Lokalisation
2.3.6 MMN bei schizophrenen Patienten
2.3.6.1 EINFLUSSGRÖßEN
2.3.6.2 DEFIZIT
2.3.7 Ersterkrankte schizophrene Patienten
I
29
30
31
32
35
36
36
40
2.3.7.1 MEDIKATION
2.3.7.2 NEUROTRANSMITTER
41
2.3.8 MMN und klinische Variablen
2.3.8.1 Erkrankungsdauer und –schwere
2.3.8.2 Negativ- und Positivsymptomatik
2.3.8.3 Bildungsstand
2.3.9 Zusammenfassung: MMN
2.4 P300
41
42
43
43
43
44
45
2.4.1 Definition
2.4.2 Funktion
2.4.2.1 MENTALE CHRONOMETRIE
2.4.3 Einflussgrößen
2.4.4 Lokalisation
2.4.4.1 QUELLENMODELLE
2.4.5 P300 bei schizophrenen Patienten
2.4.5.1 DEFIZIT
2.4.6 Ersterkrankte schizophrene Patienten
2.4.6.1 LOKALISATION
2.4.6.2 LATERALISIERUNG
2.4.7 P300 und klinische Variablen
2.4.7.1 TRAIT-MARKER
2.4.7.2 SPEZIFIZITÄT
2.4.7.3. NEGATIV- UND POSITIVSYMPTOMATIK
2.4.7.4 MEDIKATION
2.4.7.5 REAKTIONSZEITEN
2.4.8 Zusammenfassung: P300
2.5 LOKALISATION
45
46
47
48
48
50
52
52
53
54
56
57
57
57
58
58
59
59
60
2.5.1 Quellenanalyse
2.5.1.1 VORWÄRTSPROBLEM
2.5.1.2 INVERSES PROBLEM
60
60
61
61
2.5.2 Quellenanalyseverfahren
2.5.2.1 DISKRETE QUELLENANALYSEVERFAHREN (BESA®)
62
2.5.2.2 VERTEILTE QUELLENANALYSEVERFAHREN (LORETA IMAGES IN
BESA®)
63
3 FRAGESTELLUNG
65
3.1 QUELLENANALYSE DER MISMATCH NEGATIVITY (EEG-/MEG-DATEN)
II
65
3.2 QUELLENANALYSE DER P300 (EEG-DATEN)
4 EXPERIMENT 1: MMN
66
67
4.1 METHODEN
4.1.1 Stichprobe
4.1.1.1 REKRUTIERUNG
4.1.1.2 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN
4.1.1.3 MEDIKATION
4.1.2 Psychometrie
4.1.2.1 SKID-I
4.1.2.2 SANS UND SAPS
4.1.2.3 BPRS
4.1.2.4 SCL-90-R
4.1.2.5 BDI
4.1.2.6 EDINBURGH HÄNDIGKEITSFRAGEBOGEN
4.1.3 Untersuchungsaufbau und -durchführung
4.1.3.1 HÖRTEST
4.1.3.2 STIMULATION
4.1.4 EEG-Messung
4.1.5 MEG-Messung
4.1.6 EEG-Analyse
4.1.6.1 EEG-KANALANALYSE
4.1.6.2 DISKRETE QUELLENANALYSE
4.1.6.3 VERTEILTE QUELLENANALYSE
4.1.6.4 VERGLEICH DER QUELLENANALYSEVERFAHREN
4.1.7 MEG-Analyse
4.1.8 Statistische Analyse
4.2 ERGEBNISSE: MMN
67
67
67
68
69
69
70
70
71
71
72
72
73
74
74
76
77
78
78
79
81
82
83
84
86
4.2.1 Ergebnisse der Psychometrie
4.2.1.1 Diagnosetypen
4.2.1.2 Negativ- und Positivsymptomatik
4.2.1.3 BPRS
4.2.1.4 BDI und SCL-90-R
4.2.1.5 Bildungsstand
4.2.1.6 Edingburgh Händigkeitsfragebogen
4.2.1.7 SUB-GRUPPENBILDUNG
4.2.2 Hörtest
4.2.3 EEG-Ergebnisse
III
86
86
86
87
88
89
89
90
91
92
4.2.3.1 EEG-Kanal-Analyse (virtuelle Standard-27-Ableitung)
4.2.3.2 QUELLENANALYSE
91
96
103
104
104
110
111
115
4.2.4 Signal-Rausch-Verhältnis (SNR)
4.2.5 MEG-Ergebnisse
4.2.5.1 MEG – DISKRETE QUELLENANALYSE
4.2.5.2 ZUSAMMENFASSUNG: EEG VS. MEG
4.2.5.3 ANALYSE DER QUELLENORIENTIERUNG IM RAUM
4.2.6 Zusammenfassung: Ergebnisse der Quellenanalyse
4.2.6.1 MMN-QUELLEN UND IHR ZUSAMMENHANG MIT NEGATIVSYMPTOMATIK,
BILDUNG, DIAGNOSETYPUS UND MEDIKAMENTENDOSIS
115
4.2.6.2 ZUSAMMENFASSUNG DER AUSWIRKUNG VON NEGATIVSYMPTOMATIK,
BILDUNG, DIAGNOSETYPUS UND MEDIKAMENTENDOSIS AUF DIE MMN 116
4.3 DISKUSSION: MMN
117
4.3.1 Ergebnisse
4.3.1.1 LATERALISIERUNG: VERGLEICH VON EEG- UND MEG-DATEN
4.3.1.2 ZUSAMMENHANGSVARIABLEN
4.3.1.3 METHODENVERGLEICH: VERTEILTE VS. DISKRETE QUELLENANALYSE
4.3.1.4. FRONTALE MMN-QUELLEN IM MEG
4.3.1.5 HIRNANATOMISCHE UNTERSCHIEDE UND EKF-(EKP-)DATEN
5 EXPERIMENT 2: P300
117
117
117
118
118
119
121
5.1 METHODEN
121
5.1.1 Stichprobe (s. 4.1.2)
5.1.2 Psychometrie (s. 4.1.3)
5.1.3 Untersuchungsaufbau u. –durchführung
5.1.4 EEG-Messung
5.1.5 EEG-Analyse
5.1.5.1 DISKRETE QUELLENANALYSE (BESA®)
5.1.5.2 VERTEILTE QUELLENANALYSE (LORETA-IMAGES IN BESA®)
5.2 ERGEBNISSE: P300
121
121
121
122
122
122
122
123
5.2.1 Ergebnisse der Psychometrie
5.2.2 EEG-Ergebnisse
5.2.2.1 EEG-KANALANALYSE (VIRTUELLE STANDARD-27-ABLEITUNG)
5.2.2.2 QUELLENANALYSE
5.2.2.3 ZUSAMMENFASSUNG: ORIGINALABLEITUNG VS. DISKRETE
EEG-QUELLENANALYSE
5.2.2.4 EEG - VERTEILTE QUELLENANALYSE
5.2.2.5 ZUSAMMENFASSUNG EEG-QUELLENANALYSE DISKRET VS.
IV
123
123
123
126
141
144
146
VERTEILT
5.2.3 Verhaltensdaten
148
5.2.3.1 MENTALE CHRONOMETRIE UND MODELLIERUNG VON REAKTIONSZEIT
-VERTEILUNGEN
5.2.3.2 ZUSAMMENHANG:REAKTIONSZEIT-VERTEILUNG UND P3
5.3 DISKUSSION: P300
148
150
151
5.3.1 Ergebnisse
5.3.1.1 FRONTALE, ZENTRAL-POSTERIORE VS. TEMPORALE
AUFFÄLLIGKEITEN
5.3.1.2 LATERALISIERUNG
5.3.1.3 ZUSAMMENHANGSVARIABLEN
5.3.1.4 METHODENVERGLEICH: VERTEILTE VS. DISKRETE
QUELLENANALYSE
6 ZUSAMMENFASSENDE DISKUSSION
6.1 ERGEBNISSE
151
151
152
152
154
155
155
6.1.1 Informationsverarbeitungsdefizite
6.1.1.1 FRÜHE INFORMATIONSVERARBEITUNG
6.1.1.2 SPÄTE INFORMATIONSVERARBEITUNG
6.2 AUSBLICK
155
155
158
160
6.2.1 Neue Ergebnisse
6.2.1.1 AUFFÄLLIGKEITEN ERSTERKRANKTER SCHIZOPHRENER PATIENTEN
6.2.1.2 METHODENVERGLEICH: VERTEILTE VS. DISKRETE QUELLENANALYSE
6.2.2 Einschränkungen
6.2.2.1 STICHPROBE
160
160
162
163
163
7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS
165
8 TABELLENVERZEICHNIS
169
9 LITERATUR
173
10 ANHANG
197
V
VI
1 Einleitung
1
1 EINLEITUNG
Schizophrene Erkrankungen weisen, in Abhängigkeit von der Enge der Diagnosedefinition,
weltweit eine Lebenszeitprävalenz zwischen 0.5 und 1.6% auf. Es finden sich übergreifend
in allen Kulturen Menschen, die an einer schizophrenieformen Krankheit leiden. Es handelt
sich bei der Schizophrenie um eine schwerwiegende Erkrankung: bei etwa einem Drittel
(zwischen 24 und 43%, Shepherd, Watt, Falloon, & Smeeton, 1989) der Erkrankten treten
im Verlauf kontinuierliche psychotische Symptome bzw. eine soziale Behinderung auf
(Jablensky, Sartorius, Ernberg, Anker, Korten, Cooper, Day & Bertelsen, 1992). Dem
entsprechend stellen schizophren Erkrankte eine wichtige Patientengruppe dar, deren
Behandlung oft langwierig und kostenintensiv ist. Eine optimierte Therapie für diese
Patienten würde ihnen dementsprechend Leid und der Gesellschaft Krankheitsfolgekosten
sparen.
Unter der Diagnose Schizophrenie werden Störungen der Wahrnehmung (bspw.
Halluzinationen), der Affektivität (bspw. Anhedonie) und des Denkens (bspw.
Zerfahrenheit des Denkens) zusammengefasst. Je nach vorliegendem Syndrom, wird die
Störung einer bestimmten Unterkategorie zugeordnet (vgl. ICD-10; Dilling, Mombour &
Schmidt, 1991).
Denkstörungen, zu verstehen als kognitive Einbußen, spiegeln eine gestörte
Informationsverarbeitung wider. Informationsverarbeitungsstörungen lassen sich auf
psychophysiologischer Ebene, auf der das Zusammenspiel von Verhalten und physiologischen Daten (wie Elektroenzephalographie- und Magnetoenzephalograpie-Daten)
erfasst wird, untersuchen. Hierunter fallen Reaktionszeitexperimente (Umbricht, Bates,
Lieberman, Kane & Javitt, 2006). Informationsverarbeitung mit Reaktionszeitexperimenten
erfasst erlaubt es Verzögerungen zu erkennen. Auch auf neurophysiologischer Ebene
können Informationsverarbeitungsunterschiede erfasst werden. Hier werden zum Beispiel
ereigniskorrelierte Potentiale (EKPs) bzw. Magnetfelder (EKFs) (wie der Mismatch
Negativity- und der P300-Komponente) analysiert. Solch eine Analyse der EKPs, bzw.
EKFs erlaubt es auch latentes Verhalten zu untersuchen.
Chronisch schizophren Erkrankte zeigen Informationsverarbeitungsdefizite sowohl auf
einer präattentiven, sprich automatisch ablaufenden, als auch einer attentiven, sprich
kontrolliert ablaufenden, Verarbeitungsstufe (Rosburg, Kreitschmann-Andermahr & Sauer,
2004). Ein unklareres Bild zeigt sich in der Gruppe der ersterkrankten schizophrenen
Patienten. Diese Gruppe zeigt relativ konsistent attentive, dagegen inkonsistent
präattentive Informationsverarbeitungsstörungen (Sutton, Braran, Zubin. & John, 1965;
Shelley, Ward, Catts, Mitchie, Andrews & McConaghy, 1991; vgl. Rosburg, KreitschmannAndermahr & Sauer, 2004).
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es folglich präattentive (operationalisiert durch die
Mismatch Negativity-Komponente) gemeinsam mit attentiver Informationsverarbeitung
(operationalisiert durch die P300-Komponente) in einer Gruppe ersterkrankter
schizophrener Patienten zu analysieren.
2
Das erste Paradigma, das in der vorliegenden Arbeit eingesetzt wurde, ist das Mismatch
Negativity-Paradigma (MMN). Dieses Paradigma bildet die frühe – automatisch
ablaufende –, präattentive Informationsverarbeitung ab. Die Mismatch NegativityKomponente spiegelt dabei eine Gedächtnisspur wider, die anhand der häufig
präsentierten Stimuli angelegt wurde (Näätänen, 2003). Die zweite eingesetzte
Untersuchungsanordnung ist das P300-Paradigma (P300), das die späte – kontrolliert
ablaufende –, attentive Informationsverarbeitung abbildet. Die P300-Komponente
repräsentiert Aufmerksamkeits-, Entscheidungsfindungs- und Gedächtnisaktualisierungsprozesse (Kiehl, Laurens, Duty, Forster& Liddle, 2001).
Sowohl im Mismatch Negativity- als auch im P300-Paradigma wurden Elektroenzephalographie-(EEG-) und Magnetoenzephalographie-(MEG-)Daten aufgezeichnet. Beide
physiologischen Meßmethoden messen (synchrone) Neuronenaktivitäten, die wiederum
Informationsverarbeitungsprozesse im Gehirn widerspiegeln. Die zeitliche Auflösung des
EEG und des MEG liegt im Millisekundenbereich und bildet annähernd den Ablauf der
neuronalen Aktivität ab. Wobei das EEG, das Spannungsunterschiede zwischen einzelnen
Oberflächenelektroden misst, die Rückströme des intrazellulären Stroms, den sog.
Sekundärstrom, abbildet. Das MEG misst hingegen die unterschiedlichen
Magnetfeldstärken und bildet damit den primären intrazellulären Strom ab (Scherg, 1997).
Zur Analyse der EEG-Daten beider Paradigmata wurden multivariate Quellenanalyseverfahren eingesetzt, um nicht nur die Oberflächenaktivität, sondern auch die
Generatoraktivität der kognitiven Prozesse zu analysieren. Diese beiden sehr gut
etablierten Verfahren sind zum einen die diskrete Quellenanalyse (BESA®) und zum
anderen die verteilte Quellenanalyse (LORETA-Images in BESA®) (Scherg, 1997).
Verteilte Quellenmodelle geben, im Gegensatz zu diskreten Quellenmodellen, keinen
Aufschluss über den Verlauf der Aktivität; d.h. sie erlauben keine Aussage bezüglich
Unterschieden in der mentalen Chronometrie. Eingesetzt wurde die verteilte
Quellenanalyse, um die – neben der diskreten Quellenanalyse – am stärksten in der
Literatur verbreitete Form der Quellenanalyse als komplementäres Verfahren
heranzuziehen. In dieser Arbeit wird, soweit der Verfasserin bekannt ist, zum ersten Mal
ein Vergleich dieser beiden Quellenanalyseverfahren durchgeführt.
Zur Klärung der Frage, ob ersterkrankte schizophrene Patienten in der präattentiven
(abgebildet durch die Mismatch Negativity-Komponente) und der attentiven (abgebildet
durch die P300-Komponente) Informationsverarbeitung Auffälligkeiten im Vergleich zu
gesunden Kontrollen aufweisen, wurden auch folgende mögliche Einflussvariablen in der
Gruppe der Patienten untersucht: die Negativ- und Positivsymptomatik, die
Symptomschwere, den Diagnosetypus, die Medikamentendosis und der Bildungsstand.
Die Subgruppenbildung wurde entweder über einen Mediansplit (numerische Variablen:
Negativ- und Positivsymptomatik, Symptomschwere, sowie Medikamentendosis) oder
über Kategorisierung (Diagnosetypus, sowie Bildungsstand) durchgeführt.
Zum Aufbau der Arbeit: Im folgenden Kapitel 2 wird zunächst eine kurze
1 Einleitung
3
Zusammenfassung des Krankheitsbildes und der Diagnostik der Schizophrenie gegeben.
Anschließend werden die eingesetzten physiologischen Meßmethoden (EEG und MEG)
vorgestellt. Danach werden dann das Mismatch Negativity- und das P300-Paradigma
beschrieben, sowie die wichtigsten Forschungsergebnisse bei schizophrenen Patienten
kurz zusammengefasst. Kapitel 3 enthält die Fragestellungen, die mit der Analyse der
erfassten Daten beantwortet werden sollen. Die Beschreibung der Stichprobe, sowie die
Beschreibung und Auswertung der eingesetzten psychometrischen Instrumente findet sich
in Kapitel 4. Ebenfalls in Kapitel 4 werden der Aufbau, der Ablauf, sowie die Analyse des
Mismatch Negativity-Paradigma (Methoden, EEG- und MEG-Datenanalyse: eingesetztes
Quellenmodell und Ergebnisdiskussion) beschrieben. Kapitel 5 enthält analog dazu den
Aufbau und Ablauf, sowie die Analyse des P300-Paradigma (Methoden, EEGDatenanalyse: eingesetztes Quellenmodell, sowie Ergebnisdiskussion). Abschließend
werden in Kapitel 6 die Ergebnisse zusammengefasst und diskutiert; es wird ein Ausblick
auf mögliche zukünftige Forschungsinhalte gegeben und Einschränkungen der
vorliegenden Arbeit werden diskutiert.
Der Hauptteil der hier präsentierten Daten wurde im Rahmen der DFG-Studie (We 1996/21): „Untersuchungen zur Störung kortikaler Informationsverarbeitungsprozesse bei schizophrenen Patienten am Beispiel der auditorischen Reizverarbeitung“ erhoben. Die
restlichen Daten wurden im Rahmen eines Wiedereinstiegsstipendiums der Verfasserin
der vorliegenden Arbeit erhoben.
4
2 Theoretischer Teil
5
2 THEORETISCHER TEIL
2.1 SCHIZOPHRENIE UND INFORMATIONSVERARBEITUNG
2.1.1 Krankheitsbild und Diagnostik der Schizophrenie
Es gibt keinen definitiven biologischen oder neurologischen Test zur Diagnostik von
Schizophrenie. Die Erkrankung wird vielmehr anhand auftretender Symptome klassifiziert.
Das DSM-IV (Abkürzung für die vierte Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders – dt.: Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer
Störungen) unterscheidet folgende Subtypen der Schizophrenie: den paranoiden Typus
(Wahnphänomene oder – meist – akustische Halluzinationen stehen im Vordergrund
dieses am Häufigsten vorkommenden Erkrankungstypus: DSM-IV-Diagnosenummer:
295.3 / korrespondierende ICD-10 1 -Nummer: F20.0), den desorgansierten Typus
(Affektstörungen, desorganisierte Sprache/Verhalten; DSM-IV: 295.1 / ICD-10: F20.1), den
katatonen Typus (mögliche Symptome sind keine oder übermäßige motorische
Beweglichkeit, Willkürbewegungen, extremer Negativismus oder Echolalie/ Echopraxie;
DSM-IV: 295.2 / ICD-10: F20.2), den undifferenzierten Typus (die DSM-IV Kriterien 2 für
eine Schizophrenie sind zwar erfüllt, jedoch nicht zweifelsfrei einem Subtypus zuordenbar;
DSM-IV: 295.9 / ICD-10: F20.3) und den residualen Typus (einen chronischen
Krankheitszustand; DSM-IV: 295.6 / ICD-10: F20.5).
Desweiteren können im Rahmen einer Schizophrenie sowohl a) Positivsymptome – d.h.
Symtome, die vorhanden sind, es aber nicht sein sollten – wie inhaltliche Denkstörungen
(Wahrnehmungsstörungen wie z.B. Wahnvorstellungen, Halluzinationen) und positive
formale Denkstörungen (wie beispielsweise Ablenkbarkeit, Danebenreden), als auch b)
Negativsymptome – d.h. Symptme, die nicht vorhanden sind, es aber sein sollten – wie
negative formale Denkstörungen (u.a. Alogie), emotionale Störungen (z.B. Anhedonie)
und Aufmerksamkeitsstörungen auftreten.
Eine dritte Möglichkeit der Einteilung besteht in der Klassifikation der Defizite, die die
schizophrenen Probanden zeigen. Zum einen gibt es Auffälligkeiten auf der sensorischen
oder Inputseite (defekter Filter oder Gatingdefekt, der möglicherweise verantwortlich ist für
Symptome wie sensorische Überlastung, kognitive Fragementierung oder Denkstörung).
Diese Auffälligkeiten können mit P50, Mismatch Negativity (im Weiteren auch: MMN) und
P300 (im Weiteren auch: P3) untersucht werden. Zum anderen gibt es auch Auffälligkeiten
der schizophrenen Probanden auf der Outputseite (wie die Patienten ihre Handlung
wahrnehmen und interpretieren): bspw. bei der ERN (Error related Negativity = negative
Deflektion nachdem dem Probanden bewusst wurde, dass ihm ein Fehler unterlaufen ist),
1
ICD-10: International classifikation of diseases, dt.: Internationale Klassifikation der Krankheiten. 10.
Revision. Im Kapitel V Psychische und Verhaltensstörungen sind unter den Nummern F20-F29
schizophrene, schizotype und wahnhafte Störungen aufgeführt.
2
DSM-IV (Kriterien für Schizophrenie): Mind. 2 der folgenden Symptome müssen über 4 Wochen lang
vorliegen: Wahn, Halluzinationen, desorganisierte(s) Sprechweise (Verhalten), negative Symptome (außer:
bizarrer Wahn, halluzinieren von kommentierenden Stimmen oder erfolgreiche Behandlung vor Ablauf des
Zeitkriteriums).
6
als einem objektiven Indikator des Selfmonitoring. So ist die ERN schizophrener
Probanden kleiner als die der Kontrollprobanden (Ford, 1999).
Die Krankheit Schizophrenie beginnt oft abrupt, häufig mit einer Prodromalen Phase 3 . Der
Krankheitsverlauf ist heterogen (O'Donnell, McCarley, Potts, Salisbury, Nestor, Hirayasu,
Niznikiewicz, Barnard, Shen, Weinstein, Bookstein & Shenton, 1999): Die Symptomatik
schwankt zwischen vollständiger Gesundung und lebenslanger Unfähigkeit normale
soziale Aktivitäten aufzunehmen.
Seit den 50iger Jahren ist die Schizophrenie nachweislich eine biologische Krankheit.
Argumente dafür sind 1. die Entdeckung der positiven Wirkung der Antipsychotika auf
schizophrene Symptome (Regulation der Dopaminstörung). 2. Haben Zwillingsstudien
gezeigt, dass Schizophrenie eine genetische Komponente aufweist (höhere
Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Kindern schizophrener Eltern als bei Kindern gesunder
Eltern). Und 3. zeigen bildgebende Verfahren Abnormitäten (Ventrikelvergrößerungen;
Volumenreduktion – vgl. Steen, Mull, McClure, Hamer, Lieberman, 2006) bei
schizophrenen Probanden (Ford, 1999).
Die Ursachenhypothesen bezüglich der Krankheit Schizophrenie haben sich über die Zeit
verändert. Zunächst wurde am Ende des 19. Jahrhunderts von Forschern vermutet, dass
Abnormalitäten und kognitive Defizite bei schizophrenen Patienten mit zerstörten Zellen
oder ihrem Abbau im zerebralen Kortex einhergehen ("dementia praecox"; Kräpelin,
1913). Anschließend wurde der Grund der Erkrankung in struktureller Zerstörung (1980er)
vermutet (McCarley, Hsiao, Freedman, Pfefferbaum & Donchin, 1996). Neuere Modelle
der Pathophysiologie der Schizophrenie gehen von einer Störung der Neuromodulation
und der synaptischen Verbindungen aus. So zeigen Kinder, die später eine Schizophrenie
entwickeln, Unterschiede in ihrer motorischen Entwicklung, ihrer Sprachentwicklung und
bezüglich ihrer sozialen Ängstlichkeit im Vergleich zu gesunden Kindern (Isohanni, Jones,
Moilanen, Rantakallio, Veijola, Oja, Koiranen, Jokelainen, Croudace & Järvelin, 2001)
Teilweise entwickeln sich jedoch auch Störungen erst später. Hierzu zählt der in der
Literatur beschriebene chronisch progrediente Verlust der grauen Substanz (insbesondere
frontotemporal) (Hulshoff-Pol, Schnack, Madelief, Bertens, Neeltje, van Haren, van der
Tweel, Staal, Baare & Kahn, 2002). Sehr wahrscheinlich sind also bei schizophrenen
Patienten die Neuroneo- und die Synaptogenese beeinträchtigt (Theorie der
Hirnentwicklungstörung, geht auf Weinberger und die 80iger Jahre des 20.Jahrhunderts
zurück). D.h. die Mechanismen zur Regeneration des ausgereiften Gehirns sind bei
schizophren Erkrankten gestört. Diese Mechanismen bewirken beispielsweise, dass beim
erwachsenen Menschen im Gehirn um die Seitenventrikel herum und im Bereich des
Hippokampus Nervenzellen – ca. 40 000 Neuronen pro Tag - neu gebildet und teilweise
auch in das neuronale Netzwerk eingebaut werden.
3
Prodromale Phase: Der ersten schizophrenen Erkrankung gehen häufig unspezifische "Prodromalsymptome"
(wie z.B. Konzentrationsbeeinträchtigungen) voraus.
2 Theoretischer Teil
7
Wenn die Krankheit Schizophrenie also eine Störung neuronaler Pfade/Abläufe darstellt–
und damit kein klassischer degenerativer Prozess ist wie Hoff, Sakuma, Wieneke, Horon,
Kushner & DeLisis 1999 mit ihrem Ergebnis, dass kognitive Defizite über den
Krankheitsverlauf relativ stabil bleiben zeigen –, dann sollte die Messung elektrischer
Ströme (bzw,. magnetischer Felder), die von neuronaler Aktivität evoziert werden, eine
geeignete Methode zur Untersuchung dieser Störung sein (O´Donnell et al., 1999). Somit
kann die Beantwortung der Frage, ob Defizite auf neurophysiologischer Ebene (wie die
Amplitudenminderung und Latenzverlängerung bei ersterkrankten schizophrenen
Patienten) über den Krankheitsverlauf stabil sind, eine wichtige Information über die
Richtigkeit dieser Theorie liefern.
2.1.1.1 ALLGEMEINE STÖRUNGSMODELLE
Als heuristisches Erklärungsmodell zur Ätiologie schizophrener Erkrankungen kann von
einem multifaktoriellen Modell ausgegangen werden, bei dem genetisch-biologische
Ursachen (wie Neurotransmitterstörungen im Dopamin- und N-Methyl-D-AsparatStoffwechsel, aber auch trait – d.h. überdauernde – und state – d.h. temporäre – Faktoren
spielen eine Rolle) und psychosoziale Ursachen (Stress i.w.S.) in einem Wechselspiel
(abgemildert durch
protektive Faktoren) eine Schizophrenie auslösen können
(Vulnerabilitäts-Stress-Modell: Nuechterlein & Dawson, 1984; vgl. Abb.2.1). Als zentral
wird dabei eine Störung der Regulation der Informationsverarbeitung angesehen.
Abb. 2.1: Vulnerabilitäts-Stress-Modell (nach Liberman et al., 1986).
Folglich kann Informationsverarbeitung psychologisch definiert werden als eine kognitive
Störungen der Informationsaufnahme, -verarbeitung sowie die Verarbeitungsgeschwindigkeit - beeinträchtigt sind dabei hauptsächlich das Gedächtnis, die exekutiven
Funktionen und die Aufmerksamkeit (Heinrichs & Zakzanis, 1998).
8
2.1.2 Informationsverarbeitungsdefizite bei schizophrenen Patienten
Störungen der Informationsverarbeitung werden auch von Rosburg, KreitschmannAndermahr & Sauer (2004) in ihrem Review Artikel als ein generelles Merkmal
neuropsychiatrischer Krankheiten beschrieben. Kognitive Defizite stellen wichtige
Charakteristiken und Kernmerkmale der Schizophrenie dar (Umbricht & Krljes, 2005). Sie
schließen dabei Defizite in höheren kognitiven Bereichen (attentives Level) genauso ein
wie Informationsverarbeitungsprozesse auf einem sensorischen, präattentiven Level. Zum
präattentiven Level zählen sie die automatische Informationsverarbeitung, hinsichtlich der
sich in der Literatur Unterschiede zwischen schizophrenen Probanden und gesunden
Kontrollprobanden in der P50-Komponente (Adler, Patchma, Franks, Pecevich, Waldo, &
Freedman, R., 1982) und dem Konstrukt der Prepuls-Inhibition (Braff & Geyer, 1990),
sowie der Mismatch Negativity
finden. Die MMN bildet kontextabhängige
Informatonsverarbeitung auf der Stufe des primären und sekundären auditorischen Kortex
ab. Und ist als ein erster Schritt in einer Kette von Ereignissen, die zur bewussten
Entdeckung von Unterschieden zwischen auditorischen Stimuli und Varianzen in der
auditorischen Umwelt führen (wie sie bei der später auftretenden P300 vorliegt), zu
verstehen (Umbricht & Krljes, 2005).
Aufmerksamkeitsdefizite finden sich auch bei Angehörigen schizophrener Patienten
(Cornblatt, Obuchowski, Schnur, & O'Brien 1997, Nuechterlein, Dawson & Green, 1994;
Gallinat, Mulert, Bajbouj, Herrmann, Schunter, Senkowski, Moukhtieva, Kronfeldt &
Winterer, 2002), was die genetische Komponente dieser Auffälligkeit betont.
Störungen der Informationsverarbeitung können mittels elektrophysiologischer Maße (u.a.
EEG und MEG) im zeitlichen Verlauf dargestellt werden, und auch eine Zuordnung zu
hirnanatomischen Strukturen ist so möglich. Unklar ist dabei nach wie vor, wo in der
Informationsverarbeitung bei schizophrenen Patienten die Störung liegt, wie
Probleme/Unterschiede in der Informationsverarbeitung mit der Psychopathologie der
Patienten in Zusammenhang stehen und welche Rolle hirnstrukturelle Veränderungen
oder Auffälligkeiten im Neurotransmittersystem dabei spielen (Rosburg, KreitschmannAndermahr & Sauer, 2004).
2.1.2.1 ZEITLICHER ABLAUF
Informationsverarbeitung kann aber auch neuropshysiologisch definiert werden als
mentale Chronometrie (über ereigniskorrelierte Hirnpotentiale).
Ereigniskorrelierte Hirnpotentiale (EKPs) sind im Gegensatz zur hirnelektrischen
Spontanaktivität direkte Korrelate neuronaler Aktivität, die vor, während oder nach einem
sensorischen, motorischen oder psychischen Ereignis. Da die EKPs in der Regel sehr
kleine Amplituden aufweisen, sind sie im Spontan-EEG nicht erkennbar. Um das SignalRausch-Verhältnis zu verbessern, werden die Signale gemittelt, wodurch das invariante,
stimulusgebunde Signal erhalten bleibt und das Rauschen sich aufhebt.
2 Theoretischer Teil
9
Es werden frühe, mittlere und späte auditorisch evozierte Potentiale unterschieden. Die
frühen und mittleren Komponenten werden auch als exogen bezeichnet, da sie an die
physikalischen Eigenschaften des Reizes gekoppelt und weitestgehend unabhängig vom
momentanen Zustand des Organismus sind (z.B. Aufmerksamkeitszuwendung oder nicht).
Bei den späten Komponenten handelt es sich meist um endogene Komponenten, welche
vorrangig durch psychologische Faktoren wie z. B. Instruktion, Aufgabenkontext oder
Erwartung beeinflusst werden. Schizophrene Patienten unterscheiden sich in den frühen
akustisch evozierten Potentialen, die die Weiterleitung der Information vom Hörnerv über
Hirnstamm und Zwischenhirn - postsynaptische Potentiale nicht von gesunden Kontrollen.
Auch in den mittleren akustisch evozierten Potenialen – wie der P50-Komponente
(Antworthabituation auf wiederholte Darbietung eines Reizes; die präattentiv und damit
ohne Aufmerksamkeitszuwendung) – unterscheiden sich schizophrene Patienten nicht
zuverlässig von gesunden Kontrollen.
Die Mismatch Negativity (MMN) wird als ein Teil der N200 verstanden (Näätänen & Picton,
1986) und als mittellatente, exogene Komponente definiert und repräsentiert somit eine
präattentive Stufe der Informationsverarbeitung (siehe auch Kap. 2.2.4).
Die P300 wird als späte, endogene Komponente definiert und repräsentiert damit eine
attentive Stufe der Informationsverarbeitung.
Abb. 2.2: Akustisch evozierte Poteniale; nach Picton et al. (1974)
Informationsverarbeitung als Prozeß verstanden, kann sinnvollerweise im zeitlichen Ablauf
(Shiffrin, 1988) unterteilt werden. Wobei die automatische Verarbeitung früher als die
kontrollierte (späte) Informationsverarbeitung auftritt.
Zu quasi automatisch ablaufenden Informationsverarbeitungsprozessen zählen die
Unterdrückung irrelevanter Ereignisse und das Erkennen relevanter Ereignisse.
10
In der Literatur werden sowohl Ergebnisse berichtet, die Schwierigkeiten schizophrener
Patienten (aller Erkrankungsstadien: prodromale, ersterkrankte, mehrfacherkrankte oder
chronifizierte Patienten) bei der Unterdrückung irrelevanter Ereignisse (präattentiv 4 : P50Komponente 5 ) zeigen, als auch Ergebnisse, die keine Unterschiede zwischen gesunden
Kontrollen und schizophren Erkrankten finden.
Für das Vorliegen von Schwierigkeiten beim Erkennen relevanter Ereignisse (attentiv:
Mismatch Negativity-Komponente, siehe Kapitel 2.3) finden sich in der Literatur zahlreiche
Belege, und einige Nicht-Bestätigungen. Für ersterkrankte schizoprene Patienten werden
MMN-Defizite selten berichtet.
Bei der Zuwendung von Aufmerksamkeit auf Ereignisse (attentiv: P300-Komponente,
siehe Kapitel 2.4), die einen bewusst, d.h. kontrolliert ablaufenden Informationsverarbeitungsprozess darstellt, werden Auffälligkeiten bei schizophrenen Patienten i.d.R.
auch bei Ersterkrankten berichtet. Es wird eine Störung der Exekutiven Kontrolle, d.h. der
Aufmerksamkeitsverteilung oder Ressourcenknappheit, angenommen (Ford, 1999).
2.1.3 Informationsverarbeitungsmodell: Aufmerksamkeitsprozesse
Unerwartete, neue, saliente und potentiell gefährliche Ereignisse haben für uns und damit
bei der Informationsverarbeitung in unserem Gehirn höchste Priorität: sie werden auf
Kosten des aktuellen Verhaltens und der neuralen Aktivität verarbeitet. D.h. solche
Ereignisse führen zur Einstellung aller aktuellen Verhaltensweisen und erhalten
Verarbeitungspriorität. Das folgende Modell erklärt wie diese "Prioritäteneinräumung"
funktioniert.
Mesulam (1981) hat als erster ein verteiltes multimodales kortikales und subkortikales
Netzwerk postuliert (in Anlehnung an Ergebnisse neuroanatomischer und HirnläsionsStudien), das den Wechsel der Aufmerksamkeit auf saliente Merkmale der sensorischen
Umwelt beschreibt (Downar, Crawley, Mikulis & Davis, 2000).
Ein aktuelleres Modell liefern Corbetta & Shulman (2002). Sie postulieren zwei
verschiedene Netzwerke, die Informationsverarbeitung im Allgemeinen und Aufmerksamkeitsprozesse im Speziellen abbilden. Das erste Netzwerk bereitet zielgerichtete Stimuliund Antwortselektion vor und wendet sie an. Es arbeitet top-down, d.h. die Information
fließt von höheren zu niederen Zentren. Dabei wird die Verarbeitung stärker von
4
Preattentiv meint das Fehlen bewusster Aufmerksamkeit und attentiv meint das Vorhandensein bewusster
Aufmerksamkeit.
5
P50-Paradigma: in relativ schneller Abfolge (Inter-Stimulus-Intervall von ca. 500 ms) folgen zwei
auditorische Reize (i.d.R.: Klicklaute) aufeinander. Bei Gesunden löst jeder der beiden Reize eine positive
Komponente (EKP) aus, die etwa 50ms poststimulus erscheint und daher P50-Komponente heißt. Die P50Amplitude auf den zweiten Reiz ist im Vergleich zur Amplitude auf den ersten signifikant verringert, was man
als P50-Suppression bezeichnet. Bei Schizophrenen wird in der Literatur ein Suppressions-Defizit berichtet
(u.a. Boutros, Zouridakis, & Overall, 1991), das einer Informationsverarbeitungsstörung (defektes sensorygating) zugeschrieben wird.
Eine im Rahmen des DFG-Projekts, aus dem der Großteil der hier vorgestellten Daten stammt,
durchgeführte P50-Studie fand keine signifikanten Unterschiede zwischen (z.T. ersterkrankten)
schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollprobanden hinsichtlich der P50-Komponente.
2 Theoretischer Teil
11
Erfahrungen als sensorischen Stimuli geleitet. Anatomisch sitzt Netzwerk 1 im intraparietalen und dem superioren frontalen Kortex.
Das zweite Netzwerk ist zuständig für die Entdeckung verhaltensrelevanter – salienter
oder unerwarteter – Stimuli. Es prozessiert nicht "tatsächlich" bottom-up, da die
Informationsverarbeitung nicht vom sensorischem Input über die Wahrnehmungsanalyse
zum motorischen Output – ohne Feedbackinformationen –, führt. Dieses zweite ventrale
frontoparietale Netzwerk arbeitet vielmehr als "Unterbrecher" des Systems 1 (dem
dorsalen frontoparietalen Netzwerk), das seine Aufmerksamkeit auf saliente Ereignisse
richtet. Lokalisiert wird dieses Netzwerk 2 im temporoparietalen und inferioren frontalen
Kortex. Die Detektion verhaltensrelevanter sensorischer Ereignisse (besonders wenn sie
salient, bspw. unerwartet wie die devianten Töne in einem Oddball-Paradigma sind) findet
im temporoparietalen und ventralen frontalen Kortex (System 2) (hauptsächlich
rechtshemisphärisch lokalisiert) statt.
Erarbeitet haben Corbetta und Shulman ihr Modell für visuelle Aufmerksamkeit, versuchen
jedoch die Gemeinsamkeiten von Aufmerksamkeit (auch auditorischer; vgl. Downar et al.,
2000 aufzuzeigen) in ihrem Review zu verdeutlichen.
Downar et al. (2000) haben in einer efMRI-Studie ein multimodales (visuell, auditorisch
und taktil) kortikales Netzwerk zur Detektion von Veränderungen in der sensorischen
Umwelt beschrieben. Sie fanden Hirnreale, die nur auf eine der drei Modalitäten reagieren
(wie der visuelle, auditorische bzw. der taktile Assoziationskortex, die jeweils nur auf
visuelle, auditorische bzw. taktile Stimulation eine Antwort generierten). Spezifisch bei
auditorischer Stimulation aktivierte Hirnarele waren die Brodman Areale (im Weiteren auch
BA) 41, 42 und 22 des rechten und linken Gyrus temporalis superior. Diese Areale bilden
den primären und den sekundären auditorischen Kortex ab.
Allgemeine Aktivität registrierten Downar et al. (2000) in folgenden Hirnarealen bei
Stimulation in allen 3 eingesetzten Dimensionen (multimodale Aktivierungen): am
stärksten aktiviert ist die rechte temporoparietale Verbindung (engl. temporoparietal
junction; vgl. Corbetta & Shulman, 2002), die posterior zum senkundären auditorischen
Kortex und den somatosensorischen Kortizes liegt; schwächer aktiviert ist die linke
temporoparietale Verbindung. Ebenfalls aktiv ist der rechte Gyrus temporalis medialis,
ventral und posterior bezogen auf die rechte temporoparietale Verbindung gelegen.
Frontale Aktivität, bilateral (rechts-lateralisiert), findet sich im Gyrus frontalis inferior und im
Operculum frontalis. Auch Aktivität in der rechten Insula, anterior und posterior gelegen,
sowie im Cingulum anterior links und in den supplementorischen motorischen Arealen
berichten die Autoren. Sie bezeichnen diese multimodalen Aktivierungen als rechtslateralisiertes verteiltes Netzwerk (frontale, mediale, temporoparietale und insular kortikale
Areale sind beteiligt).
Folgt man Downar et al. (2000), dann existiert ein verteiltes kortikales Netzwerk der
Veränderungsdetektion, mit unimodalen (primärer und sekundärer auditorischer Kortex)
und multimodalen (Stärke der Aktivierung abnehmend: rechte Verbindung parietalis
12
temporalis, rechter Kortex frontalis inferior, supplementorisches motorisches Areal, Insula
anterior rechts, linke Verbindung parietalis temporalis und Kortex frontalis inferior, rechte
Insula posterior und Gyrus temporalis medialis rechts) Komponenten.
Die Studie von Downar et al. (2000) zeigt, dass das von Corbetta & Shulman (2002)
beschriebene Netzwerk (unimodale sensorische Assoziationskortizes, multimodale:
temporoparietale Verbindung, supplementär motorisches Areal, Inselregion, inferiorer
frontaler Gyrus) auch bei auditorischer Stimulation in Aktion tritt. Dabei scheint es eine
enge Verbindung zwischen der Detektion salienter Stimuli in einer multisensorischen
Umwelt und der Bewusstwerdung (Hemineglekt-Patienten) dieser Stimuli zu geben.
Diesen Zusammenhang sehen die Autoren aufgrund einer hohen Übereinstimmung
zwischen den bekannten anatomischen Strukturen des Hemineglekt (rechte
temporoparietale Verbindung, supplementärmotorisches Areal, präfrontaler Kortex –
besonders in der Umgebung von BA 44) und dem multimodalen kortikalen Netzwerk, das
sie beschreiben. Patienten mit sensorischem Neglekt haben aufgrund neurologischer
Veränderungen/Zerstörungen die Fähigkeit verloren ihre Aufmerksamkeit auf saliente
Stimuli auf einer Seite des Körpers zu fokussieren, egal ob willentlich oder unwillentlich;
Neglekt-Patienten zeigen ebenso keine Bewusstheit von Stimuli im betroffenen Feld
entsprechend ihren Aufmerksamkeitsdefiziten.
D.h. es gibt einen starken Zusammenhang zwischen der Registrierung/Entdeckung
salienter Stimuli in der sensorischen Umwelt und der Selektion der salienten Stimuli, die
ins Bewusstsein gelangen und es gibt modalitätsunspezifische Strukturen zur Detektion
von Veränderungen in der sensorischen Umwelt (Downar et al., 2000).
2 Theoretischer Teil
13
2.2 EEG UND MEG
2.2.1 Das Elektroenzephalogramm
Die klinisch relevante Elektroenzephalographie (EEG) misst Differenzen zwischen den
elektrischen Potentialen an der Kopfoberfläche. Die Magnetoenzephalographie (MEG)
misst ebenfalls an der Kopfoberfläche die extrakraniellen magnetischen Felder. Dabei
werden bei beiden physiologischen Meßmethoden (synchrone) Neuronenaktivitäten
(verstärkt postsynaptische Ströme) gemessen, die Informationsverarbeitungsprozesse im
Gehirn widerspiegeln. Beim EEG wird hauptsächlich die Aktivität der Neurone erfasst, die
sich in den Gyri bzw. den Sulci des Kortex befinden. Dies liegt daran, dass das EEG
Ströme erfasst, die radial und tangential zur Kopfoberfläche verlaufen. Die zeitliche
Auflösung sowohl des EEG als auch des MEG liegt im Millisekundenbereich und bildet
annähernd den Ablauf der neuronalen Aktivität ab. Nachteil des EEG wie des MEG ist
dabei die eingeschränkte räumliche Auflösung. Tiefer liegende Strukturen können besser
mittels funktioneller Magnetoenzephalographie (fMRT) erfasst werden. Allerdings ist die
zeitliche Auflösung des fMRT ca 3x niedriger als die des EEG/MEG.
2.2.1.1 DIE ENTSTEHUNG ELEKTRISCHER UND MAGNETISCHER FELDER
Abb. 2.3: Schematische Darstellung einer
kortikalen Pyramidenzelle (Hämalainen, Hari,
Ilmoniemi, Knuutila & Lounasmaa, 1993). An den
weitverzweigten Dendritenbäumen koppeln die
Synapsen afferenter Neurone an. Wenn am
Axonenhügel des Zellkörpers eine bestimmte
Depolarisationsschwelle
überschritten
wird,
feuert das Neuron mit einem Aktionspotential,
das sich entlang der Nervenfaser (Axon) zu
anderen Neuronen hin ausbreitet (Scherg, 1997).
Abb. 2.4: Stromfluss um ein schematisch dargestelltes Neuron (a) und der daraus resultierende
Stromdipol (b) (nach: Pantev, 1992).
14
Von ihrer Funktion her werden verschiedene Abschnitte einer Nervenzelle (Neuron)
unterschieden: Zellkörper (Soma), Dendriten und die Nervenfaser (Axon), welche die
Verbindung zu einem oder – durch Verzweigung – mehreren anderen Neuronen herstellt
(siehe Abb. 2.2). An den antennenförmigen Dendriten finden wir Knöpfe, an denen die
Synapsen von anderen Neuronen ihre Signale durch Ausschüttung von Transmittern in
den synaptischen Spalt übertragen. Je nach Transmitter bzw. Erregungstyp der Synapse
(erregend oder hemmend) erfolgt eine lokale Depolarisation (Reduktion) bzw. eine
Hyperpolarisation (Erhöhung) des Potentials an der Membran des Zielneurons. D.h. es
kommt zu einem exzitatorischen postsynaptischen Potential (EPSP) und einem lokalen
Einstrom von Natriuminonen in die Zelle, bzw. einem inhibitorischen postsynaptischen
Potential (IPSP) und einem lokalen Ausstrom von Kaliuminonen. Bei den meisten
Pyramidenzellen der Hirnrinde (Kortex) finden sich im oberflächennahen Dendritenbaum
vorwiegend exzitatorische Synapsen, in tiefergelegenen Soma- und Dendritenabschnitten
dagegen vorwiegend inhibitorische Synapsen. Die Dicke und damit die intrazelluläre
Leitfähigkeit entlang des Dendritenbaums nimmt zum Soma hin, aufgrund der dort
vorhandenen Gliazellen, deutlich zu. Damit bewirken die oberflächennahen EPSPs
ebenso wie somanahe IPSPs 6 einen gerichteten Strom von der Kortexoberfläche in die
Tiefe (siehe Abb. 2.3). Dies führt zu einer negativen Spannung an Oberflächenelektroden
und damit auch im EEG.
6
IPSP: Inhibitorische Synapsen befinden sich mehr in der Nähe der Neuronenzellkörper. Inhibitorische
Potentiale tragen kaum zur Genese von Feldpotentialen bei, da die bei hemmenden Potentialen fließenden
Ströme pro Zeiteinheit sehr viel kleiner sind als die für EPSP erforderlichen Ströme. Auch Aktionspotentiale
spielen kaum eine Rolle für das EEG, wohl aber die sie auslösenden EPSPs. Für die Generierung der
elektrischen Spannungsänderungen im EEG spielen die apikalen Dendriten und die unspezifischen
Afferenzen im Vergleich zu den übrigen Zellanteilen eine dominierende Rolle. Gliazellen, die sowohl Soma
wie auch Dendriten umgeben, bewirken –neben einer Reihe von anderen Vorgängen- eine Verstärkung und
Ausbreitung der extrazellulären negativen Potentiale.
2 Theoretischer Teil
15
2.2.1.2 NEURONALE DIPOLE
Beim Einlaufen einer afferenten Impulssalve an den Dendriten aus kortikalen Bereichen
wird die extrazelluläre Region der apikalen Dendriten negativ – aufgrund des Na+Einstroms entsteht ein negatives Feldpotential – und die positiven Ladungsträger fließen
ins Zellinnere. Von der außen an der Schädeloberfläche angebrachten Elektrode bewegt
sich somit der elektrische Strom weg in Richtung Zellsoma. Der elektrische Widerstand
der nicht erregten Membran ist so groß, dass sich der Strom entlang der gesamten
Längenausdehnung des Dendritenbaumes und Somas verteilen muss. Die Stelle des
Stromeintritts (an den apikalen Dendriten) wird Senke genannt und entspricht dem
negativen Pol. Der Stromaustritt wird Quelle genannt und bildet den positiven Pol. Eine
solche polare Struktur (Quelle-Senke-Konfiguration) wird als elektrischer Dipol bezeichnet
(siehe Abb. 2.4).
Abb. 2.5: Schematische Darstellung der Entstehung von Dipolfeldern
an kortikalen Pyramidenzellen (Scherg, 1991). Erregende
postsynaptische Potentiale (EPSP) bedeuten einen Einstrom (-) im
Bereich der apikalen Dendritenäste. Die zugehörigen Ausstromzonen
(+) liegen mehr proximal im Bereich des Stammes des
Dendritenbaumes, wo der intraaxiale Widerstand niedriger ist. Bei
inhibitorischer Erregung (IPSP) im Bereich des Nervenzellsomas und
der basalen Dendritenäste ergibt sich ein ähnliches Bild mit
vermehrtem Ausstrom (+) in diesem Bereich und Einstrom (-) im
Bereich des mehr apikal gelegenen Dendritenbaums. In beiden Fällen
bewirkt der ungleiche Schwerpunkt der Ein- und Ausstromzonen ein
effektives Dipolfeld (Pfeile) bei der Messung an einer entfernt
liegenden Elektrode.
16
2.2.1.3 FUNKTIONSWEISE DES EEG
Das Prinzip des Elektroenzephalogramms (EEG) beruht darauf, dass elektrische Ströme
in einem nach außen geschlossenen System wie dem menschlichen Schädel von aktiven
Nervenzellen ausgehen und sekundäre Volumenleiterströme (siehe Abb. 2.7) bewirken,
deren Verteilung von der geometrischen Form, der Dicke und den Leitfähigkeiten der
verschiedenen Strukturen und Schichten (Kortexschichten) bestimmt wird. Mit Elektroden
an der Kopfoberfläche (bei chirurgischen Eingriffen und im Tierexperiment auch in der
Tiefe), können elektrische Potentialdifferenzen abgeleitet werden, die letztlich proportional
zu den primären Ionenströmen der aktiven Zellen sind. Das Prinzip der Messung des
Elektroenzephalogramms ist in Abb. 2.5 veranschaulicht.
Abb. 2.6: Funktionsweise des EEG (Picton, 1995) (vgl. Scherg, 1997).
2 Theoretischer Teil
17
2.2.1.4 SIGNALERFASSUNG UND ARTEFAKTE
Die synchronisierte postsynaptische Aktivität von Neuronenpopulationen im Gehirn
erzeugt eine charakteristische Potentialverteilung auf der Kopfoberfläche. Diese
Spannungsunterschiede werden an der Kopfoberfläche mittels Elektroden abgeleitet und
aufgezeichnet. Die Ableitepositionen der Elektroden sind dabei im Allgemeinen angelehnt
an das 10-20 System (siehe Abb. 2.6).
Abb. 2.7: Internationales 10-20 System (nach: Jasper, 1958).
Die Spannungsdifferenzen werden über hochempfindliche und rauscharme Verstärker
abgeleitet. Dies geschieht durch Differenzbildung zwischen zwei oder mehreren
Elektroden (Montage). Bei digitalen Aufnahmesystemen sind spezifische Umrechnungen,
zum Beispiel auf eine Mittel- oder Standardreferenz während der späteren Auswertung
und Darstellung möglich (Remontaging), so dass die Potentialdifferenzen jeder einzelnen
Elektrode gegen eine gemeinsame Referenzelektrode bestimmt werden kann.
Die Messung erfolgt in DC-Ableitung 7 oder mit einem Hochpass-Filter, um langsame
Potentialschwankungen zu reduzieren, die bspw. durch Hautpotentiale (wie die
elektrodermale Aktivität) und Elektroden- und Verstärkerartefakte hervorgerufen werden
(Scherg, 1997).
Das EEG (wie auch das MEG) setzt sich aus verschiedenen Signalanteilen (bspw:
interessierendes Signal + Augenartefakte + Rauschen) unterschiedlicher Frequenz und
Amplitude zusammen. Zur Artefaktkorrektur kann es
sinnvoll sein, bestimmte
Signalanteile mittels Filterungsprozeduren zu unterdrücken oder zu verstärken. Um aus
den geringen Amplituden des EEG-Signals das interessierende Signal "herauszufiltern" ist
es auch notwendig, biologische Artefakte wie z.B. Bewegungsartefakte von Lid und Augen
zu kontrollieren. Dabei können Lid- und Augenbewegungsartefakte direkt aufgezeichnet
7
DC steht für „Direct Current“, das heißt es wird kein Hochpass-Filter bei der Aufnahme verwendet. DCKorrekturen werden während der Aufzeichnung vom System durchgeführt, wenn ein Kanal bei der Aufzeichnung zu stark von Null abweicht. An einem Schwellenwert erfolgt ein Rücksetzen aller Kanäle auf einen
Nullpunkt. In der Aufzeichnung zeigt sich eine DC-Korrektur durch einen plötzlichen Sprung in den Signalen.
18
werden durch ein EOG (Elektrookulogramm) und über lineare Regressionsverfahren
korrigiert werden. Diese simple Korrekturmethode kann jedoch zu einer erheblichen
Verzerrung des EKP-Signals führen, da man davon ausgehen muss, dass Artefakt- und
Hirnaktivität räumlich miteinander korreliert (und damit voneinander abhängig) sind. Es
gibt geeignetere Verfahren wie z.B. den Surrogat-Modell-Ansatz, um die horizontalen
(Lidschlag) und vertikalen Augenbewegungen (Umherschweifen) zu korrigieren.
Für eine Artefaktkorrektur, die das EKP nicht "verzerrt“ ist es dabei nicht ausreichend die
Artefakttopographien (die "eliminiert" werden sollen) zu definieren, sondern es muss auch
ein Modell der Hirntopographien konstruiert werden, die erhalten bleiben sollen.
Im Surrogat-Modell Ansatz von Berg & Scherg (1994) wird die Hirnaktivität über multiple
äquivalente Stromdipole (anhand anatomischer Restriktionen) modelliert (z.B. wird ein
Quellenmodell für ein P300-Paradigma erstellt). Die Artefakttopographien (vertikale und
horizontale Augenbewegungen) werden zu diesem Modell hinzugefügt. Dieses
kombinierte Modell wird dann auf die auszuwertenden Daten angewendet. Die
"tatsächlichen" Hirnsignale können mittels dieses Surrogat-Modells sehr gut von
Artefaktsignalen separiert werden und die Artefaktsignale können ihrerseits ohne die
Aktvität in der modellierten Hirnregion zu zerstören von den "tatsächlichen" Hirnsignalen
subtrahiert werden. Diese Methode der Artefaktkorrektur kann sowohl auf gemittelte als
auch auf die ungemittelten Daten angewendet werden, in denen das EKP kleiner ist als
der EEG-, MEG-Hintergrund, also auch wenn es sich um Artefakte mit großer Signalstärke
handelt, wie dies bei Augenartefakten der Fall ist. Der Vorteil des Surrogat-Modells
besteht darin, dass man es auch auf die Rohdaten anwenden kann, in denen die normale
Hirnhintergrundaktivität größer ist als das kleine EKP.
2 Theoretischer Teil
19
2.2.1.5 EEG-KANALANALYSE
Aufgrund der Verteilung und Überlagerung von Quellaktivitäten kann nicht vom Ort des
Potentialmaximums (beispielsweise Fz bei der MMN- oder Pz bei der P300-Komponente)
auf den Generatorort geschlossen werden.
Abb. 2.8: Quellenaktivität. Oben: Schematischer Querschnitt durch einen idealisierten
Kortexabschnitt im Bereich des Hemisphärenspaltes. Die Erregungen der verschieden
orientierten Abschnitte der Kortexoberfläche und der eingefalteten Segmente können durch
einen äquivalenten radialen (links), schräg orientierten (Mitte), bzw. tangentialen (rechts)
Summendipol angenähert werden. Wegen der Abschirmung durch Knochen (schlechter
Volumenleiter) und Kopfhaut ist die Potentialverteilung sehr ausgedehnt. Nur bei radialer
Orientierung ist das Maximum der Potentialverteilung genau über der Quelle. Bei schräger
Orientierung liegt es sogar in der falschen Hemisphäre (sog. paradoxe Lateralisation)
(Scherg, 1997).
Die wesentliche Information über die Lage der Dipolquelle steckt dem zu Folge nicht in der
Lage des Potentialmaximums, sondern vielmehr in den Gradienten des Potentialfelds: Die
Äquipotentiallinien verlaufen am dichtesten nahe der Quelle, aber auch diese Faustregel
ist z.B. nicht ohne weiteres auf den radialen Dipol anwendbar. Betrachtet man die
koronare Potentialverteilung genauer, so ist zu ersehen, daß die Spannungsunterschiede
an den weiter lateral gelegenen Elektroden, auch wenn sie sehr klein sind, die Information
über die Schiefe der Potentialverteilung am deutlichsten liefern. Es sind also auch diese
entfernteren Elektroden von Bedeutung für die Lokalisation der zugrundeliegenden Quelle.
Bedenkt man zudem die Interpolationsfehler und die biologischen Störsignale beim
üblichen "Brain Mapping", so kann man sich leicht die enormen Schwierigkeiten bei der
visuellen Beurteilung von EEG-Skalpkarten ausmalen.
20
2.2.2 MAGNETOENZEPHALOGRAMM
Die synaptische Aktivität erzeugt nicht nur den extrazellulären Strom, den das EEG
widerspiegelt, sondern sie erzeugt auch den intrazellulären Strom, der den
Hauptgenerator des MEG darstellt (Halgren, Marinkovic & Chauvel, 1998).
2.2.2.1 PRINZIPIEN DER MESSUNG VON HIRNSTROMAKTIVITÄT:
Abb. 2.9: Aktionspotentiale an Nervenfasern und postsynaptische Potentiale an Dendriten und am
Nervenzellsoma rufen Membranströme hervor. Da die Zellmembran einen hohen Widerstand hat,
kommt es zu primären intrazellulären Strömen entlang des aktivierten Neuronenabschnitts. Die
gleichzeitige Aktivierung von geometrisch ähnlich orientierten Neuronenpopulationen führt zu einer
Überlagerung und Summation der magnetischen Induktion der einzelnen intrazellulären
Stromdichteelemente. Eine externe supraleitende Spule integriert den magnetischen Fluß, der von der
Stromdichteverteilung ausgeht, zu einem gerade messbaren Signal im Femtotesla-Bereich. Der
intrazelluläre Strom (Primärstrom) wird durch – entsprechend der Leitfähigkeit – weitverteilte
Rückströme (Sekundärstrom) im Volumenleiter kompensiert. Diese führen an der Kopfhaut zu
Potentialdifferenzen (V) im Mikrovolt-Bereich (Scherg, 1997).
Die Stärke der magnetischen Felder, die von Muskel- und Nervenzellaktivität im Körper
ausgeht, ist extrem niedrig, selbst wenn sich große Zellpopulationen mit räumlich ähnlicher
Orientierung synchron entladen. So liegen die an der Körperoberfläche messbaren
magnetischen Feldstärken der Herzaktivität in der Größenordnung von 5000-50000 fT, die
Magnetfelder des Gehirns sogar nur bei ca. 50-500 fT. Diese Feldstärken sind bis zu 9
Größenordnungen niedriger als das Erdmagnetfeld. Störfelder der Laborumgebung, z.B.
von Netzströmen, Maschinen, Autos, Straßenbahnen, Zügen und Fahrstühlen, liegen
immer noch um 3-6 Größenordnungen höher, so dass wirksame Abschirmmaßnahmen vor
allem zur Messung des MEG erforderlich sind. Dazu werden einzeln oder in Kombination
eingesetzt: magnetisch abgeschirmte Kabinen mit einem Schirmfaktor von 60 dB bei ca. 1
Hz (80-90 dB bei 100 Hz) und spezielle Spulenanordnungen bzw.Spulenarrays, die durch
ihre geometrische Anordnung und/oder durch geeignete räumliche Filterung auf
2 Theoretischer Teil
21
Softwarebasis eine Trennung der Magnetfelder der zu messenden, nahen Stromquellen
von den entfernteren Störquellen erlauben.
Abb. 2.10: Neuromag-122 Ganzkopf-MEG-System mit 61
planaren Gradiometern. Jeder Chip hat 2 orthogonale
Doppelacht-Spulen zur Messung des Feldgradienten in x- und
y-Richtung (Scherg, 1997).
MEG-Messungen (vgl. Abb. 2.9) sind im Prinzip mit EEG-Messungen vergleichbar, da sie
ebenfalls direkt die elektrische Hirnaktivität messen. Allerdings sind die MEG-Sensoren,
supraleitende Spulen, nicht direkt an der Körperoberfläche angebracht wie die Elektroden,
sondern aufgrund der nötigen Isolation, Abschirmung und Geometrie des Dewars
(Messzylinder) ca. 1.6-4 cm von der Körperoberfläche, d.h. im Falle des MEG ca. 3-5.5 cm
von der Gehirnoberfläche entfernt.
Bei der Entstehung von nicht invasiv messbaren Potentialen und Magnetfeldern in der
menschlichen Hirnrinde spielen auch zwei weitere morphologische Aspekte des Gehirns
eine wesentliche Rolle, nämlich 1. die anatomische Faltung (Abb. 2.10, a + c) und 2. die
funktionelle Organisation in makroskopische Areale, die sich durch ihre unterschiedliche
Zellstruktur (Cytoarchitektur) klar voneinander abgrenzen lassen (Abb. 2.10, b + d).
Add 1. Das Gehirn weist eine sehr starke Gyrierung mit Einfaltungen (Fissuren, Sulci)
zwischen den einzelnen Hirnwindungen (Gyri) auf.
Add 2. In der Tiefe solcher Einfaltungen liegen cytoarchitektonisch abgegrenzte Areale,
z.B. das primär-sensorische Kortexareal für das Hören (Sylvische Fissur). Hirnfunktionen
sind offenbar sehr eng mit der cytoarchitektonischen Organisation des Gehirns verbunden,
22
was einerseits durch selektive neuropsychologische Defizite nach umschriebenen
Hirnläsionen und andererseits durch bildgebende Verfahren (fMRT: funktionelle
Magnetresonanztomographie) belegt ist
(Scherg, 1997).
a)
b)
c)
d)
Abb. 2.11: Einteilung der menschlichen Hirnrinde nach verschiedenen Regionen und Hirnwindungen (Gyri).
Linke Hemisphäre: a) laterale Ansicht (b) Brodman-Areale) und c) mediale Ansicht (d) Brodman-Areale)
Ansicht (Gray´s Anatomy; Fig. 726 und 727). Etwa 2/3 der Kortexoberfläche liegt in Einfaltungen, die für die
Entstehung von externen Magnetfeldern relevant sind (Scherg, 1997).
2 Theoretischer Teil
23
Allen Kortexarealen ist die vertikale kolumnale Organisation gemeinsam.
Nervenbahnen, die in die verschiedenen kortikalen Schichten ein- oder auslaufen, sind
überwiegend senkrecht zur kortikalen Oberfläche orientiert (Abb. 2.11), so dass auch ihr
Summendipolvektor senkrecht zur Kortexoberfläche steht. Aber auch die ausgedehnten
Dendritenbäume der großen Neuronen im Kortex (vor allem der Pyramidenzellen), deren
Aufgabe darin besteht die verschiedenen Kortexschichten funktionell miteinander zu
verbinden, sind senkrecht zur Oberfläche orientiert (Scherg, 1997).
Abb. 2.12: Neuronen und Nervenbahnen des Kortex
(Scherg, 1997).
2.2.2.2 DIPOLFELDER KORTIKALER AREALE
Trotz regionaler Unterschiede in der Schichtung des Kortex ist die Grundstruktur der
kortikalen Schichtung identisch (6 Schichten). Die Dendriten der Pyramidenzellen liegen
superior in den Schichten I und II, während die Zellkörper der Neurone weiter inferior in
den Schichten III, IV und V zu finden sind. Abgesehen von den Gliazellen spielen die
übrigen Zellarten bei der Generierung der an der Kortexoberfläche messbaren
Spannungsschwankungen nur eine geringfügige Rolle. Die Verteilung dieser
Feldpotentiale in der Hirnrinde wird am besten mit einer so genannten Dipolstruktur
beschrieben. Eine auf der Schädeloberfläche angebrachte Elektrode kann elektrische
Veränderungen in einem einzelnen Neuron nicht detektieren, da die Potentiale zu gering
sind und außerdem die Entfernung von der Zelle zur Schädeloberfläche zu groß ist. Zwei
Eigenschaften des Kortex erlauben es jedoch, das elektrische Potential abzuleiten. Zum
einen sind die Pyramidenzellen parallel angeordnet und liegen senkrecht zur
24
Kortexoberfläche. Die gleiche Ausrichtung von Dendriten und Axonen führt zur Ausbildung
von sogenannten „offenen Feldern“ oder „offenen Quellen“. Zum anderen sind sehr viele
Zellen synchron aktiviert. Dadurch ist es möglich, dass sich die Dipole tausender Zellen
summieren und somit starke Potentialfelder erzeugen, die an der Schädeloberfläche
abgeleitet werden können. Die durch die Elektroden detektierte synchrone Aktivität stammt
hauptsächlich aus in den Gyri (Hirnwindungen) liegenden Neuronen, da sich die kortikalen
Dipole in den Sulci (Fissuren) gegenseitig auslöschen können.
2.2.3 QUELLENMODELLE
Idealerweise kann die Kortexoberfläche in kleine Module eingeteilt werden (Abb. 2.12).
Jedes Modul wird dann näherungsweise durch einen Stromdipol beschrieben.
Abb. 2.13: Quellenmodell-Typen (Scherg, 1997): a) verteilte Quellen und b) diskrete Quelle.
Grau unterlegt sind hierbei die aktiven Nervenzellen. Im verteilten Quellenmodell wird
die Aktivität von so vielen Quellen repräsentiert wie aktvie Neuronen zugrunde liegen.
Wohingegen die diskrete Quelllenanalyse mit einem Dipol arbeitet, der die gesamt Aktvität
zusammenfasst.
Hirnaktivität kann auf 2 prinzipiell verschiedene Arten modelliert werden: durch verteilte
oder diskrete Quellenmodelle.
2.2.3.1 VERTEILTE QUELLENMODELLE
Ein verteiltes Quellenmodell geht von zahlreichen dicht über das Hirn (genauer: die graue
Substanz) verteilten Dipolen (Quellen) aus. Verteilte Quellenmodelle (distributed source
model) gehen von einer größeren Anzahl von Quellen als Messsensoren aus. Solche
Modelle weisen eine sehr hohe Zahl von Unbekannten auf. Je nach Genauigkeit der
Segmentierung, z.B. der strukturellen MRT-Bilder, kann man den individuellen Kortex mit
2000-100000
Stromelementen
modellieren.
Die
inverse
Berechnung
der
Stromdichteverteilung (ausgehend vom gemessenen Signal auf die Verteilung der Aktivität
im Gehirn) ist bei einer räumlichen Auflösung des EEG von 32 und des MEG mit 122
Kanälen stark unterbestimmt. Eine Lösungsmöglichkeit liegt in der Anwendung des
Minimumnorm-Verfahrens 8 .
8
Der Minimumnorm-Ansatz ist eine gängige Methode verteilte elektrische Ströme im Hirn zu schätzen
(Hämäläinen & Ilmoniemi 1984). Die Aktivitäten einer großen Anzahl regionaler Quellen wird mittels diesem
Verfahren bestimmt. Die Quellen sind gleichverteilt über 1426 Standardorte 10% und 30% unter der
geglätteten Standardhirnoberfläche.
2 Theoretischer Teil
25
2.2.3.2 DISKRETE QUELLENMODELLE
Ein diskretes Quellenmodell verwendet äquivalente Dipole und geht davon aus, dass
während spezifischer Verarbeitungsprozesse im Hirn nur kleine abgrenzbare Hirnregionen
aktiv sind. Wofür die cytoarchitektonische Aufteilung des Hirns spricht (vgl. auch BrodmanAreale und die ihnen zugeschriebenen Funktionen). Jede dieser Hirnregion kann mit
einem Stromdipol beschrieben werden, d.h. ein diskretes Quellenmodell besteht aus
weniger Quellen als Messsensoren. Aktive Hirnareale, die sehr nah beieinander liegen
und gleichzeitig aktiv sind können über regionale Quellen beschrieben werden. Eine
regionale Quelle besteht aus 2 (beim EEG aus 3) zueinander orthogonal orientierten
Dipolen, die den lokalen Stromfluss in jede dieser drei Richtungen beschreibt. Die erste
Orientierung kann tangential oder radial zur Kugel (dem Gehirn) ausorientiert werden.
Wird dies gemacht, müssen zuvor theoretische Annahmen über die Quelle getroffen
werden. Die P3-Aktivität beispielsweise ist stärker radial orientiert (im MEG, das keine
radialen Quellen abgreifen kann, ist die P3 bspw. kaum detektierbar), wohingegen Quellen
im Hörkortex – aufgrund der anatomischen Lage – tangential orientiert (deswegen auch im
MEG 9 gut detektierbar) sind.
Dem entsprechend wird das EEG als Meßmethode für die P300 (radiale Orientierung
zumindest des parieto-zentralen Hauptgenerators) eingesetzt. Wohingegen das MEG als
Messmethode für die Mismatch Negativity (tangentiale Orientierung der temporalen
Hauptgeneratoren) vorzuziehen ist.
9
Im Kugelmodell werden deshalb nur die tangentialen Anteile des Stromdipolvektors und damit vorwiegend
Aktivitäten der kortikalen Einfaltungen (hier liegt bspw. der Hörkortex) sichtbar. Aktivitäten der
Kortexoberfläche mit radialer Orientierung sind nicht meßbar, ebensowenig wie Ströme im Zentrum des
sphärischen Volumenleiters (Scherg, 1997).
26
2.2.4 Ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) und ereigniskorrelierte Felder (EKF)
Ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) oder Magnetfelder (EKF) stellen Veränderungen in der
elektrophysiologischen Aktivität des Gehirns dar, die vor, während und nach einem
sensorischen, motorischen oder psychischen Ereignis auftritt (Picton, Alain, Otten, Ritter &
Achim, 2000). Da die EKPs in der Regel sehr kleine Amplituden (sie liegen unterhalb des
Ruheaktivitätspegels von 0.2-10 µV) aufweisen, sind sie im Spontan-EEG nicht erkennbar.
Um das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern, werden spezielle Auswertemethoden
angewendet, z.B. die Signalmittelung. Durch diese Mittelung (mit einer Signal-Bandbreite
bis zu 2500Hz, einer Abtastrate bis zu 10 kHz und einer Mittelungszahl bis zu 8000) bleibt
das (hypothetisch) invariante, stimulusgebundene Signal erhalten, während sich die nicht
stimuluskorrelierte, „zufällige“ Aktivität, das Rauschen, gegenseitig aufhebt (Scherg,
1997).
EP-Komponenten werden als exogen oder endogen klassifiziert (Heil und Rösler, 2000).
Die exogenen Komponenten werden durch die physikalische Reizcharakteristik
(Reizintensität oder –modalität) determiniert. Ihre Latenz ergibt sich aus der
Leitungsgeschwindigkeit der Reizimpulse des angesprochenen Sinnessystems. Im
Gegensatz dazu sind die endogenen Komponenten (treten ab ca. 100ms poststimulus auf)
von physikalischen Eigenschaften eher unabhängig. Sie spiegeln spezifische
Informationsverarbeitungsprozesse – kognitiv beeinflussbare Prozesse – wider. Die
Trennung in exogen vs endogen ist jedoch unscharf. Erstere können auch durch exogene
Komponenten manipuliert werden und letztere werden auch durch physikalische
Eigenschaften beeinflusst (Picton et al., 2000).
EKPs und EKFs sind definiert über ihre Latenz, ihre Polarität, die Skalptopographie oder
über vermeintliche Korrelationen zu Verhaltensweisen. Am Beispiel der P300 erklärt: die
Bezeichnung P300 steht für den Zeitpunkt des Auftretens der Komponente. Die Polarität
wird über das P in P300 ausgedrückt; es steht für eine positive Deflektion. Die
Skalptopographie steckt in der Bezeichnung P3b; b steht für pariozentrales
Polaritätsmaximum. Letztlich werden EKPs und EKFs auch über Verhalten definiert, dass
sie repräsentieren sollen. So steht die P300 für eine Antwortselektion, meist in Form eines
Tastendrucks. Ein Problem dieser Nomenklatur besteht darin, dass die einzelnen
Komponenten durchaus andere Latenzen oder eine veränderte Auftretensreihenfolge,
bspw. in Abhängigkeit von soziodemografischen Variablen oder experimentellen
Bedingungen zeigen können. Deshalb ist eine Unterscheidung zwischen beobachtetem
Auftreten und theoretischer Terminologie (hier sind EKPs Repräsentanten kognitiver
Vorgänge und werden dann bsp. als Mismatch Negativity bezeichnet) wichtig (Picton et
al., 2000).
Die großen Vorteile der EKPs und EKFs sind 1. deren gute zeitliche Auflösung und 2. ihr
direkter Zusammenhang zur neuronalen Informationsverarbeitung.
2 Theoretischer Teil
27
2.2.4.1 LOKALISATION
Die Zielsetzung kognitiv orientierter EKP-/EKF-Studien ist es, durch die Bestimmung von
möglichst distinkten Komponenten, die als Maß für bestimmte kognitive Prozesse
herangezogen werden, den Fluss des Informationsverarbeitungsprozesses (mentale
Chronometrie; Coles & Gratton, 1986; Verleger, 1997) zu untersuchen. Ein Hauptproblem
dabei liegt in der zeitlichen und räumlichen Überlappung der Komponenten auf der
Kopfoberfläche. Diese Überlappung kommt dadurch zustande, dass multiple Hirnprozesse
elektrische Felder in einer Entfernung von deren eigentlichen Quellen generieren können
(Picton et al., 2000). Die lineare Überlappung dieser elektrischen Felder produziert ein auf
der Kopfoberfläche messbares EKP. Eine Spannungsmessung zu einem bestimmten
Zeitpunkt und an einem bestimmten Ableitort kann somit eine Aktivität multipler EKPKomponenten repräsentieren. Eine Lösung dieses Problems besteht in der
Quellenanalyse (statt EEG-Kanalanalyse), dem Einsatz multivariater Analyseverfahren
(Methodenvergleich: fokale vs. verteilte Quellenmodelle) und der Einfachheit 10 (engl.
parsimounisness) der zugrunde gelegten Quellenmodelle.
10
Einfachheit meint in diesem Zusammenhang wenige Quellen, die möglichst viel Restvarianz erklären
(analog der Hauptkomponentenanalyse der Faktorenanalyse).
28
2.3 MISMATCH NEGATIVITY
2.3.1 Definition
Die Mismatch Negativity – vereinzelt wird sie auch N2a 11 genannt (Näätänen & Picton,
1986) – stellt ein frühes negatives ereigniskorreliertes Potential (EKP) dar, das ausgelöst
wird durch einen devianten Stimulus (physikalische Abweichung vom Standard-Stimulus),
der unregelmäßig und selten in einer Abfolge von Standardstimuli präsentiert wird.
Devianz kann dabei auf verschiedenen Dimensionen definiert sein: Frequenz der Stimuli
(Sams, Paavilainen, Alho & Näätänen, 1985; Näätänen, Gaillard & Mantysalo, 1978; Hari,
Hamalainen, Ilmoniemi, Kaukoranta, Reinikainen, Salminen, Alho, Näätänen & Sams,
1984), Intensität, d.h. Lautstärke der Stimuli (Näätänen et al., 1978; Näätänen & Picton,
1987), Inter-Stimulus-Intervall (Näätänen, Paavilainen, Tiitinen, Jiang, & Alho, 1993),
Dauer bzw. Länge der Stimuli (Näätänen, Paavilainen & Reinikainen,1989; Paavilainen,
Alho, Reinikainen, Sams & Näätänen, 1991). Ort der Präsentation – definiert über den
Winkel, in dem die Stimuli auf das Sinnesorgan treffen – (Paavilainen, Karlsson,
Reinikainen & Näätänen, 1989), phonetischer Wert der Stimuli (Aaltonen, Niemi, Nyrke &
Tuhkanen, 1987) oder komplexe temporale Strukturen (Schröger, Tervaniemi & Näätänen,
1995). Dabei wird eine MMN-Antwort auch dann evoziert, wenn das Subjekt seine
Aufmerksamkeit nicht auf die Stimuli richtet (Deouell & Bentin, 1998).
In einem typischen Oddball-Paradigma besitzen die devianten Töne eine geringe
Auftretenswahrscheinlichkeit. Während der Stimuluspräsentation wird die Aufmerksamkeit
des zu Untersuchenden auf etwas Anderes als die Stimulation gelenkt: z.B. ein Buch lesen
(Sams et al., 1985), eine visuelle Aufgabe lösen (Alho, Woods, Algazi & Näätänen, 1992),
oder ein stummes Video ansehen (Mitchie, 2001).
Abb. 2.14: Mismatch Negativity mit
vorausgehender N100.
11
MMN und N2a: Näätänen und Picton (1986) verstehen die MMN als ersten Teil des N200-Potentials
(N2a). In Experimenten, in denen die Töne nicht wie im typischen MMN-Paradigma ignoriert, sondern
vielmehr beachtet werden sollen, folgt die N2b mit einem Amplitudenmaximum zwischen 200 und 300 ms.
Näätänen und Gaillard (1983) postulieren, dass die N2b im Sinne einer attentionalen Devianzdetektion mit
der Orientierung auf relevante Reize verbunden ist. Sie hat ihre größte Amplitude zentro-parietal, also weiter
posterior als die MMN (Sams et al., 1985).
2 Theoretischer Teil
29
Die MMN überlappt zeitlich die N100 und die nachfolgende P200, die beide auch bei
Standardreizen auftreten. Daher wird die MMN am besten als Differenzwelle (EKP bzw.
EKF des devianten Tons minus EKP bzw. EKF des Standardtons) dargestellt und
ausgewertet (Rosburg et al., 2004). In EKP-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass
ein abweichender Ton, der selten und unvorhersehbar in einem Strom homogener Töne
auftritt, eine negative EKP-Komponente auslöst, die etwa 50-100 ms nach Auftreten
dieses devianten Stimulus einsetzt und ihre maximale Ausprägung nach etwa 150-250 ms
aufweist (Näätänen, 1992).
Die MMN ist gekennzeichnet durch eine fronto-zentrale Negativität (ihre Polarität kehrt
sich über den Mastoiden in einer nasenreferrenzierten Montage um, vgl. Umbricht &
Krljes, 2005) (Rosburg et al., 2004).
Die Mehrzahl der veröffentlichten EEG-Studien zur MMN bildet die Differenzamplitude an
der EEG-Elektrode Fz ab, da dort das größte Potential an der Kopfoberfläche gemessen
werden kann. Quellenlokalisationen und MEG-Studien sind in der Minderzahl.
2.3.2 Abgrenzung MMN - N100
Näätänen, der mit seiner Arbeitsgruppe den Begriff der Mismatch Negativity prägte
(Näätänen et al., 1978), unterscheidet 3 Phasen der auditorischen Informationsverarbeitung (Näätänen & Winkler, 1999): In der 1. Phase löst der auditorische Reiz ein
afferentes Aktivationsmuster aus, das heißt auf Neuronenebene werden vorübergehende
Veränderungen physikalischer Eigenschaften von Tönen (wie Frequenz, Dauer oder
Intensität von Stimuli oder abstraktere Regeln der Stimuluspräsentation; vgl. Näätänen &
Alho, 1995; Schröger, 1997; Ritter, Deacon, Gomes, Javitt & Vaughan, 1995) über
verschiedene Zustände der Nichterregbarkeit der stimulusspezifischen Neuronenpopulationen detektiert. In der 2. Phase wird eine sensorische Merkmalsspur generiert.
Diese Merkmalsspur repräsentiert für eine Dauer von ca. 100 ms basale
Stimulusinformationen, die alle separat gespeichert werden. Das elektrophysiologische
Korrelat dieser Merkmalsspur ist die N100 12 , eine primär exogene Komponente mit einer
Peaklatenz zwischen 90 und 120 ms nach Stimulusonset. Die N100 (im Weiteren auch:
N1) hat ihre Maximalamplitude um 100 ms und wird als Indikator für frühe selektive
Aufmerksamkeitsprozesse betrachtet (Hillyard, Hink, Schwent & Picton, 1973). In der 3.
Phase wird eine sensorische Stimulusrepräsentation (= Gedächtnisspur) ausgebildet, in
der das vollständige auditorische Ereignis enthalten ist. D.h. der Stimulus wird zeitlich
eingeordnet und als Entität enkodiert. Diese Stimulusrepräsentation wird ca. 10 Sekunden
aufrechterhalten (Sams, Hari, Rif & Knuutila, 1993). Diese Zeitspanne entspricht der
angenommenen Dauer des auditorischen sensorischen Gedächtnisses ("echoisches"
Gedächtnis) (Cowan 13 , 1984).
12
Die N1 hat ihre Maximalamplitude um 100 ms und wird als Indikator für frühe selektive
Aufmerksamkeitsprozesse betrachtet (Hillyard et al., 1973).
13
Gestörtes "echoic sensory memory" (auditorisches sensorisches Gedächtnis): Cowan (1984, 1988) hat
Studien zusammengefasst und gezeigt, dass es 2 Phasen des auditorischen sensorischen Gedächtnisses
30
2.3.3 Funktion
Die funktionale Rolle der MMN liegt in der Enkodierung der Repräsentation (physikalischer
Informationen) vorangeganger Stimuli im sensorischen auditorischen Gedächtnis und
teilweise auch im Langzeitspeicher des sensorischen Gedächtnisses (max 10 s) (Cowan,
1988). Dabei wird jeder neue Stimulus mit dieser Gedächtnisspur verglichen, die über die
Invarianzen (Informationen) des Standards erstellt wurde. Existiert keine Gedächtnisspur,
entsteht auch keine MMN (Umbricht et al., 2006). Das elektrophysiologische Korrelat der
bei Näätänen et al. (1978) beschriebenen 3. und letzten Phase der auditorischen
Informationsverarbeitung stellt die MMN dar (Opitz et al., 2002). Die MMN tritt auf, wenn
der aktuell dargebotene auditorische Stimulus (devianter Stimulus) nicht mit der
sensorischen Gedächtnisspur (Repräsentanz des Standardstimulus) übereinstimmt (trace
mismatch; Näätänen & Alho, 1995).
Folgt man obigen Ausführungen dann bildet die MMN – als elektromagnetische Antwort
auf diskriminierbare Veränderungen in ständiger, regulärer auditorischer Stimulation –
einen automatischen auditorischen Diskriminanzprozess, einen Gedächtnisspurvergleich
ab (Näätänen et al, 2005). Nach Auffassung von Näätänen & Winkler (1999) spielt der
zugrunde liegende Prozess eine wichtige Rolle bei der unwillkürlichen
Aufmerksamkeitslenkung. Denn die MMN repräsentiert einen vorbewussten, autonomen
Detektionsmechanismus (sie wird auch hervorgerufen, wenn die Aufmerksamkeit nicht auf
das Reizmaterial gerichtet ist) (Rosburg et al., 2004).
mit verschiedenen Eigenschaften gibt: 1. einen kurzen sensorischen Speicher mit einem Zeitfenster von 200
– 300 ms und eine länger dauernde Phase mit 10 – 20 s (Mitchie, 2001).
2 Theoretischer Teil
31
Der MMN-Mechanismus kann in handlungsrelevanten Situationen im Sinne eines „call for
attention“ (Öhmann, 1992) Aufmerksamkeitsprozesse 14 anstoßen. Wie man weiß,
moduliert die Aufmerksamkeit die Stärke der MMN-Komponente (Woldorff, Hillyard,
Gallen, Hampson & Bloom, 1998: die Deviants auf die ich meine Aufmerksamkeit richte,
generieren eine größere MMN-Amplitude im MEG). Sollen die devianten Stimuli von den
zu Untersuchenden beachtet werden, dann tritt zusätzlich zur Mismatch Negativity auch
eine N2b und eine P3b auf. In den beiden letzten Komponenten spiegelt sich die
Reizevaluation und –bewertung wider (Rosburg et al., 2004).
Die Amplitude (maximale Deflektionshöhe) und die Latenz (Zeitabstand zwischen
Stimulusonset und Zeitpunkt der maximalen Deflektionshöhe) der MMN geben dabei
Aufschluß über die Ausprägung der Gedächtnisspur des Standardtons und damit über die
Diskriminationsfähigkeit und die Aufmerksamkeitsressourcen des Untersuchten (Rosburg
et al., 2004).
2.3.4 Einflussgrößen
Als wichtige Einflussgrößen auf die Mismatch Negativity gelten: 1. das Inter-StimulusIntervall (ISI), 2. der Grad der Devianz und 3. die Auftrittswahrscheinlichkeit (der
Devianten).
Add. 1: Die Amplitude der MMN ist bei kürzerem ISI ausgeprägter als bei einem längeren
Intervall. Bei Verlängerung des Interstimulus-Intervalls auf einige Sekunden nimmt die
Amplitude ab, da dann die Gedächtnisspur langsam zerfällt (Mantysalo & Näätänen,
1987). Bei einem ISI von 10-15 s ist keine reliable MMN mehr detektierbar (Rosburg et al.,
2004).
14
Aufmerksamkeit und MMN: Schröger (1996) zeigte, dass die MMN einen unwillentlichen
Aufmerksamkeitsswitch initiieren kann. Deviants wurden hierbei nur auf einem Ohr präsentiert. Auf dieses
Ohr richtet der zu Untersuchende keine Aufmerksamkeit. Diese Deviants rufen eine MMN und eine
prolongierte Reaktionszeit hervor, während gleichzeitig auf dem anderen Ohr, auf das die Aufmerksamkeit
gerichtet ist, eine Intensitätsdiskriminationsaufgabe präsentiert wird. Der Generator dieses unwillentlichen
Aufmerksamkeitshifts wird im Frontallappen vermutet (Näätänen, Mitchie, 1979, Näätaänen, 1990). Gestützt
wird diese These auch von Chao & Knight (1997). Patienten mit dorsolateralen präfrontalen Läsionen
wurden untersuchtet und es konnte gezeigt werden, dass bei diesen Patienten eine gestörte
Aufmerksamkeitskontrolle des irrelevanten sensorischen Inputs und eine Reduktion der MMN-Amplitude
besonders über der Hemissphäre mit der Läsion vorliegt (vgl. Alain, Woods & Knight, 1998b: und das
auditorische sensorische Gedächtnisinformation im auditorischen Kortex hauptsächlich contralateral zum
präsentierten Ohr gespeichert wird; Alho, 1994).
Die MMN tritt also auch dann auf, wenn die Aufmerksamkeit auf eine andere Aufgabe ausgerichtet ist
(Näätänen et al., 1993; Alain, Woods & Ogawa, 1994). Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass das MMNPotential bei fokussierter Aufmerksamkeit größer ausfällt (Woldorff et al., 1991; Alho, Woods, Algazi &
Näätänen, 1992). Insgesamt spricht die Datenlage dafür, die MMN als Indikator für den Prozess der
automatischen, präattentiven Devianzerkennung zu verstehen (Näätänen et al., 1978; Schröger, 1997).
Anders als im P300-Paradigma soll der Proband im klassischen MMN-Oddball-Paradigma seine
Aufmerksamkeit auf eine andere Aufgabe richten bzw. die Töne ignorieren, damit die MMN nicht von
aufmerksamkeitsassoziierten Potentialen (N2a, P3a) überlagert wird. Diese aufmerksamkeitsassoziierten
Potentiale (N2b, P3b) entstehen dann, wenn die Aufmerksamkeit auf die devianten Töne gerichtet wird, d.h.
es werden Prozesse der Reizevaluation und –bewertung angestoßen (Rosburg et al., 2004).
32
Add. 2: Die zu untersuchende Person muss in der Lage sein den Unterschied (bzw. die
Unterschiede) zwischen dem Standard- (S) und dem devianten Stimulus (D)
wahrzunehmen, damit eine MMN auftritt (Näätänen, 2001). Je größer der Unterschied
zwischen Standardton und deviantem Ton ist, desto größer wird die MMN-Amplitude
(Näätänen, 1992). Größere Längendifferenzen führten in der Meta-Analyse von Umbricht
& Krljes (2005) zu höheren Effektstärken.
Add. 3: Je geringer die Auftretenswahrscheinlichkeit der abweichenden Töne ist (Javitt,
Grochowski, Shelley & Ritter, 1998) desto größer ist die MMN-Amplitude (Rosburg et al.,
2004). Umbricht & Krljes (2005) fanden in ihrer Meta-Analyse eine größere mittlere
Effektstärke bei geringen Devianzwahrscheinlichkeiten.
Je mehr Standards, desto größer wird die MMN-Amplitude, jedoch nur bei gesunden
Probanden; das nennen die Autoren „memory-trace effect“, der bei (chronischen)
Patienten verflacht ist (Baldeweg, Klugman, Gruzelier & Hirsch, 2002).
Die MMN scheint insgesamt, so die Befundlage, ein Maß mit einer relativ hohen
Reliabilität zu sein: Pekkonen, Rinne & Näätänen (1995b) fanden recht gute Test-RetestStabilitäten sowohl für die MMN bei frequenzdevianten Tönen (engl. frequency deviants),
(r=0.56), (d.h. Tönen, die in der Tonfrequenz vom Standardton abweichen), als auch bei
längendevianten Tönen (engl. duration deviants): (r=0.67), (d.h. Tönen, die in der Dauer
abweichen). Kathmann, Frodl-Bauch & Hegerl (1999) berichten allerdings deutlich bessere
Test-Retest-Stabilitäten für die MMN bei den längendevianten Tönen (r=0.71 an Fz) im
Vergleich zu den frequenzdevianten Tönen (r=0.46 an Fz). In dieser Studie konnte auch
belegt werden, dass eine visuelle Vigilanzaufgabe zur Aufmerksamkeitslenkung die
Reliabilität der Duration-MMN deutlich erhöht (r=0.83 an Fz), nicht jedoch die Reliabilität
der Frequency-MMN (r=0.49 an Fz). Eine weitere Reliabilitätssteigerung bei den Duration
Deviants kann, so die Studie von Tervaniemi et al. (1999), durch die Verwendung von
kürzeren statt längeren Deviants (im Vergleich zu den Standardreizen) erreicht werden.
2.3.5 Lokalisation
Beide Änderungsdetektionsmechanismen – sowohl die N1 als auch die MMN – werden im
Bereich des auditorischen Kortex durch die neuronale Aktivität sensorspezifischer
Systeme generiert (Opitz et al., 2002). Dabei liegen die Generatoren der N100 im
primären (Peak bei 100 ms poststimulus) und im sekundären auditorischen Kortex (Peak
bei 140 ms). MEG-Ergebnisse zeigten, dass die Generatoren im primären auditorischen
Kortex perpendiculär zur Sylvischen Fissur orientiert sind; d.h. sie liegen in der
Heschlschen Querwindung, die im superioren temporalen Planum in Richtung
frontozentralem Skalp projeziert (Hari, Aittoniemi, Järvinen, Katila & Varpula, 1980).
Die
Hauptgeneratoren der MMN liegen bilateral im primären und sekundären
auditorischen Kortex, was intrakranielle Studien bei Tieren und Menschen (Csepe, 1995;
Javitt, Steinschneider, Schroeder & Arezzo, 1996), MEG- und EEG-Studien
(Quellenlokalisation) beim Menschen (Alho, 1995), zeigen (Umbricht & Krljes, 2005). Die
2 Theoretischer Teil
33
frontozentrale Lage der MMN-Komponente entsteht aufgrund der Ausrichtung dieser
temporalen Generatoren (Rosburg et al., 2004).
Als wichtigster neuronaler Generator der MMN wird der primäre auditorische Kortex
(bilateraler superiorer Temporallappen; genauer das Planum temporale superior) genannt
(Überblick bei Alho, 1995). Diese Annahme stützt sich u.a. auf EEG-Studien (Scherg,
Vajsar & Picton, 1989). Diese Ergebnisse werden auch gestützt durch MEG-Studien (Hari
et al., 1984; Sams, Kaukoranta, Hamalainen & Näätänen, 1991). Im Planum
supratemporale liegen die Pyramidenzellen tangential zum Schädel, deshalb sind die
Quellen im MEG gut lokalisierbar. Zudem zeigen diese Studien, dass die MMN ca. 1 cm
anterior 15 zur N100 liegt. Die rechte Hemissphäre ist dabei dominant gegenüber der
linken, wenn eine physikalische bzw. eine temporale sensorische Gedächtnisspur
(sensory-memory trace) ausgebildet wurde (Alho, 1995).
Auch funktionelle Magnetresonanztomographie-Untersuchungen (fMRT) (Liebenthal et al.,
2003 fanden eine stärkere rechtstemporale Aktivierung) und intrakraniale Ableitungen
(Halgren, E., Baudena, Clarke, Heit, Liegeois, Chauvel & Musolino, 1995) bestätigen
temporale MMN-Generatoren. Die genaue Position des Generators innerhalb des
auditorischen Kortex scheint, abhängig von der Art und Qualität der Devianz (z.B.
Frequenz oder Dauer), zu variieren (Alho, 1995). Frodl-Bauch, Kathmann, Möller & Hegerl
(1997) beschrieben z.B. eine mehr posteriore und superiore Position des MMNGenerators bei Devianz der Tondauer als bei Devianz in der Frequenz.
Neben den als MMN-Generator unbestrittenen bilateralen temporalen Quellen gibt es
Hinweise darauf, dass auch der frontale Kortex bilateral, aber stärker rechts betont, an der
MMN-Generierung beteiligt ist (Giard, Perrin, Pernier & Bouchet, 1990; Deouell & Bentin,
1998: postulieren eine bilaterale frontale Quelle; Mathiak, Rapp, Kircher, Grodd, Hertrich,
Weiskopf, Lutzenberger & Ackermann, 2002: fanden frontale Aktivität im Gyrus frontalis
inferior rechts – mit den Talairachkoordinaten: x = 46, y = 20, z = 6). Interessant ist, dass
in der rechten Hemisphäre mehr Aktivität gefunden wurde, da die rechte Hemisphäre als
sensitiver für Umweltgeräusche beschrieben wird (Mathiak et al., 2002).
Die funktionale Rolle beider (temporal und frontal) Hirnareale muss noch untersucht
werden (vgl. auch Opitz et al., 2002.). Eine Hypothese zur Funktionalität der frontalen
Quelle besagt, dass das im auditorischen Kortex generierte Devianz-Detektionssignal den
frontal gesteuerten Mechanismus der Aufmerksamkeitslenkung triggert (Näätänen, 2003).
Alho, Connolly, Cheour, Lehtokoski, Huotilainen, Virtanen, Aulanko & Ilmoniemi (1998)
nehmen beispielsweise an, dass die Veränderungsdetektion, die die MMN abbildet, nicht
willentlich in den auditorischen Kortizes wahrgenommen wird. Die Subkomponente der
MMN, die sich im auditorischen Kortex befindet, triggere widerum den Prozess im
frontalen Kortex (frontale Komponente der MMN und z.T. auch die folgende P3a; vgl. Alho
15
Beleg dafür, dass die MMN im Hörkortex anterior zur N1 liegt: Woods et al. (1993) zeigten in einer
Läsionsstudie, dass die MMN bei Patienten mit Läsionen im Lobus parietalis temporalis und im Lobus
parietalis inferior nicht beeinträchtigt ist. Die N1 ist bei Läsionen im Lobus parietalis temporalis beeinträchtigt
und die N2b (überlappt mit der MMN) bei Läsionen im Lobus parietalis inferior.
34
et al., 1998). Dem zugrunde liege möglicherweise ein Aufmerksamkeitsswitch auf die
Stimulusveränderung und ihre bewusste Wahrnehmung und Verarbeitung (Näätänen et al,
2005).
Rinne, Alho, Ilmoniemi, Virtanen & Näätänen (2000) sehen in der temporalen Aktivität
eine "Veränderungsdetektion" und in der frontalen Aktivität ein unwillentliches
"Aktivitätsswitching bei Tonänderung". Die Autoren fanden, dass der frontale Generator
(rechts mehr als links) zeitlich gesehen nach den temporalen Komponenten aktiv ist.
Aufgrund von fMRT- und PET-Ergebnissen nehmen die Autoren an, dass verteilte Quellen
vorliegen.
Auch neuere Studien postulieren eine zusätzliche frontale MMN-Quelle. Opitz et al. (2002)
identifizierten als MMN-Generatoren im fMRT den Gyrus frontalis inferior et medialis.
Waberski, Kreitschmann-Andermahr, Kawohl, Darvas, Ryang, Gobbelé, & Buchner (2001)
beschrieben als Generatoren der MMN in einer EEG-Untersuchung den Gyrus cingulum
anterior. Dabei beschreiben sowohl Opitz et al. (1999) als auch Rinne et al. (2000) in ihrer
Dipolanalyse einen Zeitunterschied zwischen den temporalen Quellen und der frontalen
Quelle (GFP bei frontaler Quelle ca 20 ms vor temporalen Quellen) (Opitz et al., 2002).
Die MMN-Amplitude bei Patienten mit Frontalhirnläsion ist verringert, aber die N1
unverändert (Alho, Woods, Algazi, Knight & Näätänen, 1994). Wobei unilaterale frontale
Läsionen die MMN über die ganze Topographie, aber unilaterale temporale Läsionen die
MMN nur kontralateral zur Stimulationsseite verringern (Rinne et al., 2000). Diese MMNAmplitudenreduktion könnte bedeuten, dass es eine frontale Subkomponente der MMN
gibt (wie Giard et al., 1990 darlegen). Deouell, Bentin & Soroker (2000) untersuchten
Patienten mit (relativ unspezifischer) rechtshemisphärischer Läsion (die i.A. viel häufiger
als eine linkshemisphärische auftritt) mittels Tonhöhen-, Längen- und Ortsdevianz
(unilateral jeweils rechts und links stimuliert). Die Läsionspatienten wiesen bei linksseitiger
Stimulation mit ortsdevianten eine signifikante, mit frequenzdevianten eine tendenzielle
und mit längendevianten Tönen verglichen mit rechtsseitiger Stimulation keine reduzierte
MMN-Aktivität auf. Deouell et al. (2000) stellten aufgrund dessen die Hypothese auf, dass
die räumliche Lokalisation von Stimuli notwendig ist, um Bewusstheit über diese Stimuli zu
erlangen (d.h. das Gegenteil von Neglekt wäre räumliche Lokalisation).
Das MEG erfasst jedoch kaum eine frontale MMN-Aktivität. Woraus sich schließen lässt,
dass es sich bei der frontalen Komponente um eine tief liegende oder um eine radiale
Quelle handelt (Rosburg et al., 2004). Mathiak et al. (2002) fanden in ihrer MEG/fMRTStudie beispielsweise keine frontale Aktivität.
Rinne et al. (2000) postulieren, dass die Dipolmodellierung nicht die beste Auswertemethode für eine räumlich-zeitliche Quellenstruktur der MMN darstellt. Denn die
temporalen Quellen dominieren die MMN, was es wiederum schwer macht vorhandene
zusätzliche Quellen zu detektieren, wenn diese Quellen kleinere Amplituden aufweisen
oder es sich um tiefere, verteilte Quellen handelt. Eine Minimumnorm-Analyse mache eine
räumlich-zeitliche Analyse der MMN jedoch möglich. Die Analyse zeigte, dass die frontale
2 Theoretischer Teil
35
Quelle möglicherweise im inferioren frontalen Kortex, im superioren frontalen Kortex oder
im Cingulum liege.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Befunde temporale Aktivität und auch
frontale Aktivität zeigen. Noch zu klären ist hier die Koppelung zwischen frontalen und
temporalen Generatoren bei der Generierung der MMN (Rosburg et al., 2004), sowie die
Frage nach dem geeigneteren Quellenanalyseverfahren.
2.3.6 MMN bei schizophrenen Patienten
Shelley, Ward, Catts, Mitchie, Andrews & McConaghy (1991) haben als erste über eine
verringerte MMN-Amplitude bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu Gesunden bei
längendevianten Tönen (engl. duration deviants) berichtet. Sie interpretieren ihren Befund
als Hinweis auf eine gestörte präattentive Funktion bei schizophrenen Patienten, die
wiederum auf eine Fehlfunktion des auditorischen Kortex (Planum temporale superior)
zurückgehe.
Nach den duration deviants wiesen Javitt, Doneshka, Zylberman, Ritter & Vaughan (1993)
auch bei frequency deviants (dt. frequenzdeviante Töne) bei schizophrenen Probanden
eine reduzierte MMN-Amplitude nach. Dieses Amplitudendefizit wurde bislang durch
einige Forschergruppen repliziert. Für frequenzdeviante Töne z.B. Shutara, Koga, Fujita,
Takeuchi, Mochida & Takemasa, K. 1996; Oades, Dittmann-Balcar, Zerbin & Grzella.,
1997; Alain, Hargrave & Woods, 1998a; Hirayasu, Potts, O'Donnell, Kwon, Arakaki,
Akdag, Levitt, Shenton & McCarley, 1998b; Umbricht, Javitt, Novak, Bates, Pollack,
Lieberman & Kane, 1998; Shinozaki, Yabe, Sato, Hiruma, Sutoh, Nashida, Matsuoka &
Kaneko, 2002 und Sato, Yabe, Todd, Mitchie, Shinozaki, Sutoh, Hiruma, Nashida,
Matsuoka & Kaneko, 2003. Für dauerdeviante Töne z.B. von Catts, Shelley, Ward, Liebert,
McConaghy, Andrews & Mitchie, 1995; Kasai, Okazawa, Nakagome, Hiramatsu, Hata,
Fukuda, Honda, Miyauchi & Matsushita, 1999; Mitchie, Budd, Todd, Jock, Wichmann, Box
& Jablensky, 2000; Baldeweg et al., 2002; Todd, Mitchie & Jablensky, 2003 und
Brockhaus-Dumke, Tendolkar, Pukrop, Schultze-Lutter, Klosterkötter & Ruhrmann, 2005).
Negative Befunde hinsichtlich einer MMN-Reduktion bei Patienten berichten O'Donnell,
Hokama, McCarley, Smith, Salisbury, Mondrow, Nestor & Shenton (1994), Kirino &
Inoue (1999), Jessen, Fries, Kucharski, Nishimura, Hoenig, Maier, Falkai & Heun (2001)
und Milovan, Baribeau, Roth & Stip (2004). Salisbury, Shenton, Griggs, Bonner-Jackson &
McCarley (2002) und Valkonen-Korhonen, Purhonen, Tarkka, Sipila, Partanen, Karhu &
Lehtonen (2003) konnten ebenfalls keine reduzierte Amplitude zeigen. Kathmann,
Wagner, Rendtorff & Engel (1995) belegen zwar eine verzögerte MMN-Peaklatenz, aber
keine verringerte Amplitude. Alle diese Studien, die kein Defizit fanden, setzten
frequenzdeviante Töne ein. So haben Umbricht & Krljes (2005) in ihrer Meta-Analyse (es
wurden nur EEG-Studien eingeschlossen) eine größere mittlere Effektstärke für LängenMMN als für Frequenz-MMN gefunden.
In der Übersicht von Rosburg et al. (2004) werden 40 Studien mit signifikanten Gruppenunterschieden fünf publizierten Studien mit negativen Befunden gegenübergestellt. Für die
36
Autoren ist die Mehrheit der Studien, die eine Minderung beschreiben, ein Beleg dafür,
dass bei Menschen, die unter Schizophrenie leiden bereits die frühe auditorische
Informationsverarbeitung gestört ist.
In Studien mit medizierten schizophrenen Patienten zeigte sich ebenfalls, dass bei
frequenzdevianten nicht immer eine MMN-Verringerung gefunden wurde, aber bei
längendevianten Tönen (Catts et al., 1995; Kathmann et al., 1999; Umbricht, Koller,
Schmid, Skrabo, Grubel, Huber & Stassen, 2003). Auch bei unmedizierten schizophrenen
Patienten fanden Brockhaus-Dumke et al. (2005) bei längendevianten Tönen ein MMNDefizit, jedoch nicht bei frequenzdevianten Tönen. Insgesamt spricht die Datenlage für ein
recht gut replizierbares MMN-Amplitudendefizit bei schizophrenen Patienten bei
längendevianten Tönen.
2.3.6.1 EINFLUSSGRÖßEN
Die gleichen Einflussgrößen, die die MMN bei Gesunden maximieren, scheinen auch für
eine maximale MMN-Reduktion bei Patienten verantwortlich zu sein (siehe Kapitel 2.3.4)
(Javitt, Grochovsky, Shelley & Ritter, 1998: sie varrierten die Stimulusdevianz, das InterStimulus-Intervall und das Inter-Deviant-Intervall und zeigten, dass die Reduktion der
MMN bei schizophrenen Patienten unter den gleichen Bedingungen wie bei den
Gesunden am größten ist) (Grzella, Müller, Oades, Bender, Schall, Zerbin, Wolstein,
Sartory, 2001).
Ein signifikanter Gruppenunterschied zwischen Patienten und Kontrollen findet sich am
ehesten, wenn der deviante Ton länger und nicht kürzer ist als der Standardton, bei
deutlich wahrnehmbarem Tonlängenunterschied zwischen Deviant und Standard, bei einer
kleineren Auftrittswahrscheinlichkeit der Deviants (Rosburg et al., 2004) und bei der
Verwendung von dauerdevianten Stimuli (Mitchie, 2001). ERKLÄRUNG DAUERDEVIANZ
Auch bei den schizophrenen Patienten gilt, dass unabhängig von der Art der eingesetzten
Aufmerksamkeitsaufgabe eine MMN-Reduktion auftritt: bei einfachen visuellen Entscheidungsaufgaben (Catts et al., 1995; Shelley et al., 1991) ebenso wie bei der Präsentation
eines Naturfilms (Mitchie et al., 2000).
2.3.6.2. DEFIZIT
Für Brockhaus-Dumke et al. (2005) spiegelt die MMN-Minderung bei schizophrenen
Patienten Dysfunktionen im auditorischen Gedächtnis (Javitt, Doneshka, Grochowski &
Ritter, 1995, Javitt et al., 1998; Shelley, Silipo & Javitt, 1999) und in der zeitlichen
Wahrnehmung und Verarbeitung (Todd, Mitchie & Jablensky, 2003; Mitchie, 2001)
schizophrener Patienten wider.
2 Theoretischer Teil
37
Mitchie (2001) führt für die MMN-Reduktion der Patienten noch eine weitere Hypothese
an, die der gestörten zeitlichen Integration.
Die bei schizophrenen Patienten gefundene MMN-Reduktion liegt demnach entweder an
1. einem gestörten auditorischen sensorischen Gedächtnis (MMN als generelle
Behinderung im auditorischen sensorischen Gedächtnis = "echoic sensory memory": Catts
et al., 1995; Javitt et al., 1995, 1993, 1998), oder die schizophren Erkrankten haben 2.
Schwierigkeiten zeitliche Merkmale von Stimuli zu verarbeiten, oder 3. die zeitliche
Integration verläuft abnormal.
Add. 1. In vielen Publikationen wird die MMN-Amplitudenreduktion mit einer gestörten
vorbewussten Verarbeitung bzw. mit einem (nicht näher spezifizierten) Defizit des
echotischen Gedächtnisses in Verbindung gebracht. So bei Salisbury, Shenton, Carlyle,
Griggs (2002): Die MMN spiegelt die Aktivität des sensorischen Gedächtnisses wider (mit
moderatem Einfluss höhergeordneter kognitiver Prozesse wie Aufmerksamkeit). Als Beleg
dafür, dass das auditorische sensorische Gedächtnis der schizophrenen Patienten gestört
ist, können auch die mehrfach replizierten schlechteren Leistungen dieser Patienten bei
auditorischen Gedächtnis- bzw. Diskriminanzaufgaben angeführt werden (z.B.
Rammsayer, 1990; March, Cienfuegos, Goldbloom, Ritter, Cowan, & Javitt, 1999; Todd et
al., 2003). Die Arbeitsgruppe um Shelley und Javitt versuchte, dieses Defizit genauer zu
spezifizieren (Shelley et al., 1999; Javitt et al., 1998; Javitt, Shelley, Silipo & Lieberman,
2000). Sie postulieren, dass schizophren Erkrankte eine schwächere bzw. unpräzisere
Repräsentation des Standardreizes ausbilden als Gesunde. Als Argumentation führen sie
an, dass in ihren Studien die größten Unterschiede zur Kontrollgruppe bei geringer
Auftretenswahrscheinlichkeit der Deviants gefunden wurden: Die Gesunden bauten eine
stabilere Gedächtnisspur vom Standardreiz auf, je häufiger dieser nacheinander
präsentiert wurde, was sich in einer deutlich größeren MMN-Amplitude auf den
abweichenden Ton äußerte, je seltener dieser auftrat. Bei den schizophrenen Probanden
wuchs die Gedächtnisspur des Standardstimulus schwächer an. Daher fiel die MMNAmplitude zwar auch größer aus, je seltener der Deviant und je häufiger der Standardreiz
präsentiert wurde, aber dieser Amplitudenzuwachs war geringer als bei den Gesunden.
Javitt et al. (1998) fanden auch, dass an Schizophrenie erkrankte ein deutlicheres
Amplitudendefizit gegenüber Gesunden zeigten, je mehr sich Standardton und Frequency
Deviant unterschieden. Die MMN-Amplitude nahm mit dem Grad der Frequenzabweichung
weniger stark zu als bei Gesunden. Die Autoren spekulieren daraufhin, dass
möglicherweise die maximale Aktivierbarkeit des MMN-Generators bei schizophrenen
Patienten beeinträchtigt sein könnte. Ein verlängertes Interstimulus-Intervall hatte dagegen
keinen differentiellen Einfluss auf die beiden Gruppen (Shelley et al., 1999), d.h. die
zeitliche Stabilität der Gedächtnisspur ist also bei den Patienten gegenüber den Gesunden
nicht wesentlich beeinträchtigt, was wiederum gegen ein Problem bei der
Aufrechterhaltung der Repräsentation spricht (Rosburg et al., 2004).
38
Nach Rosburg et al. (2004) kann nicht davon ausgegangen werden, dass der MMNReduktion bei Längendevianz ein generelles Problem des auditorischen sensorischen
Gedächtnisses zugrunde liegt.
Add. 2: Es scheint auch kein generelles Problem der zeitlichen Verarbeitung Ursache des
MMN-Amplituden-Unterschieds bei Längendevianz zu sein. Rammsayer (1990) fand zwar
Defizite schizophrener Patienten bei zeitlicher Diskrimination in psychophysiologischen
Aufgaben. Todd et al. (2000) fanden jedoch nicht bei allen Patienten Schwierigkeiten bei
der Verarbeitung zeitlicher Stimulimerkmale (Tonlängenwahrnehmung). Folglich scheint
die Perzeption der Patienten nicht gestört zu sein, d.h. es besteht nicht generell eine
Schwierigkeit zeitliche Merkmale von Stimuli zu verarbeiten (Mitchie, 2001; Rosburg et al.,
2004).
Add. 3: Bleibt noch die zeitliche Integration als mögliche Ursache des funktionalen
Defizits. Deviante Töne, die länger sind als die Standardtöne, sind eigentlich doppelte
Devianten (denn neben der Längenzunahme gibt es eine wahrgenommene
Lautheitszunahme). Die zeitliche Summation oder Integration akustischer Energie tritt über
die ersten 200 ms eines Tones auf (dies wird manchmal auch als Fenster zeitlicher
Integration bezeichnet; Näätänen, 1992). Diese Periode gleicht der ersten/frühen Phase
des auditorischen sensorischen Gedächtnisses von Cowan. Vermutlich geht die MMNReduktion der Patienten auf Schwierigkeiten in diesem frühen Zeitfenster zurück.
(Johnston et al., in press: Standardtöne von 300 ms und deviante Töne von 550 ms Länge
erzeugen keine MMN-Reduktion bei Patienten; im Gegensatz zu Standardtönen von 50
ms und devianten Tönen von einer Länge von 100 ms). Folgt man Mitchie (2001), dann ist
die zeitliche Integration innerhalb der ersten 200 ms poststimulus bei schizophrenen
Probanden gestört zu sein.
Lokalisation
Über die anatomische Zuordnung des MMN-Defizits bei schizophren Erkrankten gibt es
noch Unklarheiten. Vor allem weil die meisten Studien sich auf Fz, bzw.
Elektrodenauswertungen berufen und nicht auf quellenanalytische Ergebnisse (siehe auch
Kapitel 2.2.1.5). Alain et al. (1998a), Baldeweg et al. (2002) und Sato, Yabe, Todd,
Mitchie, Shinozaki, Sutoh, Hiruma, Nashida, Matsuoka & Kaneko (2003) fanden eine
reduzierte Amplitude nur an frontalen, nicht jedoch an temporalen Elektroden (Mastoiden).
Nach Auffassung einiger Autoren (z.B. Giard et al., 1990; Alain et al., 1998b) wird das
Potential an frontalen Elektroden eher von einem frontalen Generator hervorgerufen,
während die temporalen Elektrodenpotentiale eher mit einem temporalen Generator in
Verbindung stehen. Baldeweg et al. (2002) stellen auf dieser Grundlage die Hypothese
auf, dass bei schizophrenen Patienten vor allem der frontale Generator in seiner Funktion
beeinträchtigt ist. Dieser wird mit der unwillkürlichen Veränderung der
Aufmerksamkeitsrichtung (engl. attentional switch) in Zusammenhang gebracht. Allerdings
konnten Studien, die funktionelle Bildgebung, MEG, Ouellenlokalisationsverfahren (EEG)
einsetzten, spezifische Defizite der temporalen MMN-Generatoren nachweisen
2 Theoretischer Teil
39
(Kreitschmann-Andermahr, Rosburg, Meier, Volz, Nowak & Sauer 16 , 1999; Wible, Kubicki,
Yoo, Kacher, Salisbury, Anderson, Shenton, Hirayasu, Kikinis, Jolesz & McCarley 17 ,
2001; Youn, Park, Kim, Kim & Kwon, 2003; Kircher, Rapp, Grodd, Buchkremer, Weiskopf,
Lutzenberger, Ackermann & Mathiak 18 , 2004). Rosburg et al. (2004) fassen den aktuellen
Wissensstand dahingehend zusammen, dass bisher noch offen ist, ob die Ursache für
eine verminderte MMN in frontalen oder temporalen Defiziten oder in einer gestörten
Koppelung der fronto-temporalen Strukturen zu finden ist.
In einer EEG-Studie von Brockhaus-Dumke et al. (2005) zeigten unmedizierte
schizophrene Patienten links frontal (F3) und fronto-central (Fz) eine reduzierte MMN.
Andere Studien replizierend (Sato et al., 2003 an Fz; Baldeweg et al., 2002; Todd et al.,
2003; Baldeweg et al., 2004) konnte gezeigt werden, dass nur frontal (besonders links
frontal; vgl. Bramon, Rabe-Hesketh, Sham, Murray & Frangou, 2004) die MMN-Amplitude
verringert ist.
Am ehesten lassen sich MEG-Studien (u.a. Kasai 19 , Yamada, Kamio, Nakagome,
Iwanami, Fukuda, Yumoto, Itoh, Koshida, Abe & Kato, 2003c; Pekkonen 20 , Katila,
Ahveninen, Karhu, Huotilainen & Tiihonen, 2002) als Beleg für ein lateralisiertes Defizit
(linkstemporale Generatoren zeigen eine erhöhte Latenz) heranziehen (Rosburg et al.,
2004).
Über die Reliabilität der MMN-Defizite bei schizophrenen Patienten bei EEG-Studien gibt
die Meta-Analyse von Umbricht & Krljes (2005) Auskunft. Der Hauptgenerator der MMN
liegt in primären und sekundären auditorischen Kortizes und ist tangential anterior
orientiert. Cronbachs d liegt bei 0.99 (CI: 0.79-1.29), d.h. bei der Amplitudenreduktion bei
schizophrenen Patienten handelt es sich um einen großen Effekt (Umbricht et al., 2006).
Lateralisierung
Nur vereinzelte Befunde zu hemisphärischer Akzentuierung lassen auf ein strukturelles
Defizit wie bei der Volumenminderung schließen (Rosburg et al., 2004). Hirayasu,
Shenton, Salisbury, Dickey, Fischer, Mazzoni, Kisler, Arakaki, Kwon, Anderson,
Yurgelung-Todd, Tohen & McCarley (1998c) und Javitt et al. (1995) fanden in ihren EEGStudien ebenso wie Kreitschmann-Andermahr et al. (1999) in ihrer MEG-Studie eine
linkshemisphärische Reduktion der MMM verglichen mit der Kontrollgruppe (Kircher et al.,
16
Kreitschmann-Andermahr et al. (1999) fanden an T3/T4 im MEG bei 2 frequenzdevianten Stimuli und
Stimulusauslassung in der mittleren GFP eine signifikante Minderung in der schizophrenen Patientengruppe
(Männer, chronisch, mediziert). Sie nehmen an, dies liege an einem Informationsverarbeitungsdefizit im
primären auditorischen Kortex. (D.h. gestörte sensorische Verarbeitung.)
17
fMRT-Untersuchung.
18
Kircher et al. (2004)fanden in ihrer fMRT/MEG-Studie (GFP ausgewertet) in den MEG-Daten eine
rechtsseitige Lateralisierung für längendeviante Stimuli nur bei den Kontrollprobanden. Die Patienten waren
linkslateralisiert. Die MRT-Daten zeigten einen BOLD-Unterschied im sekundären (planum temporale), nicht
aber im primären Hörkortex (Heschlschen Gyrus).
19
Kasai et al. (2003) fanden in ihrer MEG-Studie (chronische schizophrene Patienten) neben einer
signifikanten MMN-Minderung (power) auch eine verlängerte Latenz verglichen mit den Kontrollen.
20
Pekkonen et al. (2002) verwendeten längendeviante Stimuli und fanden bei ipsilateraler auditorischer
Stimulation linkshemisphärisch in der Gruppe der Patienten eine verzögerte MMNm-Latenz; wenn
contralateral rechts stimuliert wurde, dann zeigte sich linkshemisphärisch die Amplitude reduziert.
40
2004). Pekkonen et al. (2002) fanden in ihrer MEG-Studie ebenfalls eine signifikante
MMMm-Reduktion bei den Patienten in beiden Hemisphären. Zusätzlich zeigten die
Patienten eine verzögerte Latenz in der linken, nicht aber in der rechten Hemisphäre bei
ipsilateraler Stimulation. Javitt et al. (2000) fanden keine Ergebnisse die
Lateralisierungsphänomene belegen.
2.3.7 Ersterkrankte schizophrene Patienten
Kürzlich erkrankte und chronisch schizophrene erkrankte Patienten wurden von Javitt et
al. (2000) untersucht. Sie fanden bei chronisch schizophrenen Patienten bei frequenzdevianten und längendevianten Stimuli eine reduzierte MMN-Amplitude, nicht aber bei
kürzlich erkrankten (der Untersuchungszeitpunkt lag ab Krankheitsbeginn maximal 3 Jahre
später). Kürzlich erkrankte Patienten zeigten lediglich eine tendenzielle Reduktion im
Vergleich mit der Kontrollstichprobe. Im Gegensatz dazu fanden keine MMN-Reduktion bei
kürzlich-erkrankten schizophrenen Patienten Grzella Müller, Oades, Bender, Schall,
Zerbin, Wolstein & Sartory (2001).
Kein MMN-Defizit bei ersterkrankten schizophrenen Patienten fanden: O´Donnell (1994)
und Kathmann (1995). Auch Salisbury et al. (2002) fanden bei frequenzdevianten Stimuli
zwar bei chronischen schizophrenen Patienten eine geringere MMN-Amplitude als bei den
Kontrollen, jedoch nicht bei den ersterkrankten Patienten. Umbricht et al. (2003) berichten
bei frequenzdevianten Tönen keine MMN-Minderung bei den Ersterkrankten, aber eine
kleinere N1 (Umbricht & Krljes, 2005.) Auch Gallinat et al. (2002) fanden im linken
Hörkortex eine reduzierte N1-Aktivität bei Patienten.
Javitt et al. (2000) fanden bei Ersterkrankten normale Frequenz und eine Amplitudenreduktion bei Längen-MMN. Umbricht et al. (2006) fanden bei kürzlich-erkrankten und
chronische Patienten eine reduzierte MMN bei längen- und frequenzdevianten Stimuli;
aber auch bei den Ersterkrankten mit premorbid geringer Bildung konnten sie eine MMNMinderung beschreiben. Alle 3 untersuchten Gruppen zeigten N2 21 und P3-Defizite.
21
Die N200-Komponente stellt ein EKP dar, das ebenfalls aufmerksamkeitsabhängig zu sein scheint und
Stimuluskategorisierung widerspiegelt (Ritter, Simson & Vaughan, 1983). N2-Defizite finden sich immer bei
chronischen Patienten, wurden aber auch bei Ersterkrankten gefunden (bei Brown, Gonsalvez, Harris,
Williams & Gordon 2002; nicht bei Hirayasu et al., 1998).
N2 bei Gesunden stark ausgebildet, am prominentesten an Fz; bei allen Patienten war N2 nicht zu
detektieren.
Das Fehlen der N2 bei Patienten ist konsistent mit Studien an ersterkrankten und chronischen Patienten
(auditorisch: Alain et al., 2001, Brown et al. 2002, O´Donnell et al., 2004 etc.) Wenn die N2 Stimulusklassifizierung repräsentiert (Ritter et al., 1979), dann zeigen Schizophrene hier ein Defizit. Evtl. liegen dem
neuroanatomische Abnormitäten im Gyrus temporalis superior oder der grauen Struktur der Temporallappen
zugrunde (Umbricht et al., 2006).
2 Theoretischer Teil
41
2.3.7.1 MEDIKATION
Die Minderung der MMN ist weitest gehend medikamentenunabhängig. Catts, Shelley,
Ward, Liebert, McConaghy, Andrews & Mitchie (1995) 22 und Javitt (1995) fanden eine
Reduktion der MMN sowohl bei medizierten als auch bei unmedizierten schizophrenen
Patienten. Auch Brockhaus-Dumke et al. (2005) fanden bei unmedizierten 23 Patienten in
einer Untersuchung eine reduzierte MMN (wie dies auch in anderen Studien berichtet wird:
Shelley et al., 1991, 1999; Javitt et al., 1993, 1995, 1998; Catts et al., 1995; Reite, Teale,
Sheeder, Rojas & Schneider, 1996; Oades et al., 1996; Shutura et al., 1996).
Nach Medikation mit Risperidon und Clozapin konnte keine Veränderung der MMN
festgestellt werden; auch Benzodiazepine und Hypnotika beeinflussen die MMN nicht
wesentlich. Eine Einschränkung besteht bei der Höhe der Dosis: je höher, umso länger ist
die MMN-Latenz (Rosburg et al., 2004).
Umbricht et al. (2006) fanden in ihrer Untersuchung keine MMN-Reduktion in der Gruppe
der ersterkrankten Patienten. Ein Medikamenteneffekt kann hier jedoch, obwohl keine
unmedizierten Patienten untersucht wurden, ausgeschlossen werden, da die kürzlicherkrankten und die chronisch kranken schizophrenen Patienten in derselben Studie eine
MMN-Reduktion zeigten und diese beiden Gruppen ebenfalls neuroleptisch behandelt
wurden.
Es kann festgehalten werden, dass die MMN-Amplitudenreduktion einen stabilen, reliablen
Befund in der Gruppe der schizophrenen Patienten darstellt.
2.3.7.2 NEUROTRANSMITTER
Kognitive Dysfunktionen wurden lange mit dem Neurotransmitter Dopamin in Verbindung
gebracht (Javitt et al., 2000). Als mögliche neurochemische Grundlage des MMN-Defizits
wird aktuell eine Dysfunktion im glutamatergen System postuliert (z.B. Javitt et al., 1996).
Diskutiert wird dabei eine Funktionsstörung des N-Methyl-D-Asparat 24 -Rezeptors (NMDA),
der eine wichtige Rolle beim Gedächtnisaufbau spielt (Alho, 1995). Die NMDA-Rezeptorfunktion ist notwendig beim Enkodieren neuer Information (weniger bei untergeordneten
Prozessen: wie dem Aufrechterhalten oder Konsolidieren von Erinnerungen.
22
Catts et al. (1995) untersuchten, ob die erste MMN-Studie an schizophrenen Patienten (Shelley et al.,
1991) nur Medikamenteneffekte beschreibt. Dazu wurden neuroleptikafreie, neuroleptisch medizierte
schizophrene Patienten und Patienten mit einer bipolaren Störung (um Spezifizität des MMN-Defizits zu
testen) untersucht. Der Aufbau der Untersuchung war identisch mit Shelley et al. (1991). Die Studie von
Catts und anderen zeigte eine ähnliche Reduktion der MMN bei den unmedizierten wie bei den medizierten
Patienten. Die bipolaren Kontroll-Patienten hingegen zeigten keine MMN-Auffälligkeiten (vgl. Mitchie, 2001).
23
Per definitionem nahmen die unmedizierten Patienten wenigstens die letzten 4 Wochen vor dem EEG-Ableitetermin keine neuroleptischen Medikamente.
24
NMDA spielt auch eine wichtige Rolle in der Langzeitpotenzierung (im Weiteren: LTP), einem Prozess der
dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegt (Kandel, 1991). Unter LTP versteht man eine
langandauernde Verstärkung der synaptischen Übertragung. Die am besten untersuchte Form der LTP
findet an den Synapsen der Pyramidenzellen in der Hippocampus-Region statt. Der Hippocampus ist beim
Menschen für das Anlegen episodischer Gedächtnisinhalte notwendig (vgl. Alho, 1995).
42
Durch die Gabe von NMDA-Antagonisten werden psychoseähnliche Symptome
hervorgerufen; dies wurde belegt durch Humanexperimente mit Ketamin (Anästhetikum,
das als NMDA-Antagonist ebenfalls Symptome und kognitive Defizite hervorruft, die denen
der Schizophrenie ähneln. Im Tierexperiment (am Affen) führt die Gabe von NMDAAntagonisten zu einer Minderung der MMN (Javitt & Zukin, 1990; Javitt et al., 1996). Durch
die Gabe von Ketamin kommt es im EEG (Umbricht et al., 2000) und MEG (KreitschmannAndermahr et al., 1999) zur MMN-Minderung und je stärker die psychoseähnlichen Effekte
bei der Versuchsperson sind, desto geringer war die MMN-Amplitude (Rosburg et al.,
2004). Diese Ergebnisse erlauben den indirekten Schluss, dass die MMN-Reduktion mit
dem Grad der kognitiven Dysfunktion in Beziehung steht, da beide eine NMDA-RezeptorDysfunktion aufweisen (Baldeweg et al., 2004). Rosburg et al. (2004) folgern daraus, dass
die glutaminerge Transmission – und damit die Region des Gyrus cingulum anterior
(Tamminga, Vogel, Gao, Lahti, & Holcomb, 2000) – an der MMN-Generierung beteiligt ist
(Waberski et al., 2001).
2.3.8 MMN und klinische Variablen
Die Amplituden-Reduktion der MMN-Komponente ist nicht schizophreniespezifisch. Sie
findet sich zwar bei Verwandten 1. Grades schizophrener Patienten (Mitchie, 2001) und
tritt nicht bei psychischen Störungen wie Bipolaren Störungen, Majoren Depressionen
(Catts et al., 1995; Umbricht et al., 2003) oder Zwangserkrankungen (Rosburg et al., 2004)
auf (Umbricht et al., 2006). Allerdings zeigen sich auch bei Störungen wie Alzheimer
(Pekkonen et al., 1994, 2000) und Dyslexie MMN-Reduktionen. Wobei bei Alzheimer
Patienten die Repräsentation des Stimulus korrekt, aber die Gedächtnisspur fehlerhaft ist.
Auch Kinder mit sozialem Rückzugsverhalten zeigen eine verminderte MMN (Rosburg et
al., 2004).
Bei der MMN-Amplitudenreduktion scheint es sich um einen Trait-Marker zu handeln (s.o.
Angehörige schizophrener Patienten zeigen ebenfalls eine verminderte MMN-Amplitude).
Auch liegt vermutlich eine Progredienz des Defizits ursächlich mit der Krankheitsdauer
verbunden (chronische Patienten zeigen die stärkste Minderung) vor (Rosburg et al.,
2004). Auch sind MMN-Amplituden möglicherweise state-abhängig. Ersterkrankte, die nie
mediziert wurden, zeigten beispielsweise höhere Amplituden als Gesunde. Kirino & Inoue
(1999) argumentieren deshalb, dass diese erhöhten Amplituden mit einer frühen
Erkrankungsphase assoziiert seien. Eine strukturelle MRT-Studie (Pantelis, Velakoulis,
McGorry, Wood, Suckling, Phillips, Yung, Bullmore, Brewer, Soulsby, Desmond &
McGuire, 2003), legt nahe, dass der Krankheit Schizophrenie Neuroentwicklungsstörungen (fortschreitende HIrnveränderungen, die während der frühen Erkrankungsphase
beginnen) zugrunde liegen (Brockhaus-Dumke et al., 2005). Gegen diese Hypothese
sprechen die Studien zum Zusammenhang zwischen Erkrankungsdauer- bzw. schwere
und der MMN.
2 Theoretischer Teil
43
2.3.8.1 ERKRANKUNGSDAUER UND -SCHWERE
Die Erkrankungsschwere und Dauer spielen eine Rolle bei der MMN-Minderung: je länger
und je schwerer ein Patient erkrankt ist, um so eher ist seine MMN gemindert. Chronische
Patienten zeigen i.d.R. eine verminderte MMN (Rosburg et al., 2004). Rabinowicz, Silipo,
Goldman, & Javitt (2000) zeigten, dass Ersterkrankte sich nicht von Gesunden
unterscheiden (Tondiskrimination), chronische Patienten schon. Das verführt zur
Hypothese, dass die MMN-Reduktion im Laufe der Erkrankung auftaucht, oder es sich bei
ihr um eine sekundäre Neuroleptikanebenwirkung handelt (Salisbury et al., 2002).
2.3.8.2 NEGATIV- UND POSITIVSYMPTOMATIK
Umbricht & Krljes (2005) berichten in ihrer Meta-Anlyse, dass 22 der 36 EEG-Studien die
MMN-Komponente als mit Symptomen korreliert fanden: Dabei hat lediglich eine Studie
einen Zusammenhang mit Positivsymptomatik gefunden (Youn, Park, Kim, Kim & Kwon,
2003; PANSS), 3 Studien einen Zusammenhang mit Halluzinationen (Hirayasu et al.,
1998, Schall, Catts, Karayanidis & Ward, 1999; Youn et al., 2003). 6 Studien fanden
signifikante Korrelationen mit Negativsymptomatik (Catts et al., 1995; Grzella et al., 2001;
Hirayasu et al., 1998; Javitt et al., 2000; Kasai et al., 2002; Schall et al., 1999). Da die
Mehrzahl der Studien jedoch keinen Zusammenhang mit der klinischen Symptomatologie
findet, gehen Umbricht & Krljes (2005) von einer zu vernachlässigenden Beziehung
zwischen Symptomatik und MMN-Komponente aus. Rosburg et al. (2004) beschreiben
ebenfalls eine uneinheitliche Datenlage. Es gibt Studien, die berichten einen negativen
Zusammanhang zwischen MMN und Negativsymptomatik (Catts et al., 1995; Javitt et al.,
2000; Kasai et al., 2002) andere Studien beschreiben einen negativen Zusammenhang
zwischen MMN und Positivsymtomatik (Youn, 2003). Bei Ersterkrankten fanden Salisbury
et al. (2002) einen positiven Zusammenhang zwischen Psychopathologie und MMNAmplitude, wohingegen chronische Patienten eine Minderung der MMN aufweisen
(Rosburg et al., 2004). Umbricht et al. (2006) fanden ebenfalls positive Zusammenhänge
mit der Psychopathologie bei ersterkrankten schizophrenen Patienten. Die MMNAmplitude war umso höher, je ausgeprägter Negativsymptomatik vorhanden war. Ebenso
zeigten die Ersterkrankten bei höherem Bildungsstand eine höhere MMN-Amplitude
(sowohl bei Längen- als auch bei Frequenzdevianz).
Catts und Co-Autoren (1995) interpretieren dieses Befundmuster (kein Zusammenhang
zur Positivsymptomatik und einige signifikante Korrelationen zur Minussymptomatik) als
weiteren Beleg dafür, dass die MMN eher als Trait- bzw. Chronizitätsmarker der
Schizophrenie angesehen werden kann.
2.3.8.3 BILDUNGSSTAND
Da Ersterkrankte keine reduzierte MMN zeigen, aber links lokalisierte Auffälligkeiten in der
P3, die mit reduziertem graue Substanzvolumen im linken Gyrus temporalis superior und
posterior korrelieren, wird angenommen, dass es sich bei der MMN um ein progressives
neuropathologisches Merkmal bei schizophrenen Patienten handelt (neurochemische
44
Veränderung im Laufe der Erkrankung) (Salisbury et al., 2002). Es gibt Belege für die
Beobachtung, dass die MMN-Reduktion mit dem Bildungsstand in Beziehung steht. So
korreliert die MMN mit der Intelligenz (Bazana & Stelmack, 2002). D.h. entweder handelt
es sich bei dem MMN-Defizit um a) eine überdauernde Neuropathologie, die in einen
geringeren Ausbildungsstand mündet oder b) die MMN wird mit Dauer der Erkrankung
defizitär(er). Auch gibt es Beweise für einen progredienten pathophysiologischen Prozess.
So haben Studien an Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie gezeigt, dass es eine
progressive Zerstörung im Temporallappen gibt. Und Salisbury et al. (2004) weisen darauf
hin, dass das MMN-Defizit mit dem Krankheitsverlauf zunehme; d.h. evtl. zeigen Patienten
mit normaler MMN einen anderen Krankheitsverlauf. Diese werden möglicherweise nicht
chronisch krank. So zeigen bspw. nur die Verwandten chronischer Patienten ein MMNDefizit (Mitchie et al., 2002).
Umbricht et al. (2003) fanden keinen Einfluss der Erkrankungsdauer, des Alters bei
Erkrankungsbeginn und der Anzahl der Episoden auf die MMN-Amplitude. Shinozaki,
Yabe, Sato, Hiruma, Sutoh, Nashida, Matsuoka & Kaneko (2002) verglichen akute mit
deutlich symptomatisch gebesserten Patienten und belegten gleich große
Amplitudendefizite bei beiden Gruppen an Fz. Lediglich temporal (gemessen an den
Mastoid-Elektroden) gab es bei den Patienten in der Akutphase größere MMNAuffälligkeiten als bei den stabilisierten Patienten. Die Autoren sehen, neben einer
gewissen State-Modulation, damit vor allem die stabilen Trait-Eigenschaften der MMNAmplitude bestätigt.
2.3.9 Zusammenfassung: MMN
Die MMN-Amplitudenreduktion bei Längendevianz stellt einen stabilen Befund bei
schizophrenen Patienten dar. Bei ersterkrankten schizophrenen Patienten wird beim
Einsatz von frequenz- und längendevianten Stimuli in den meisten Studien kein MMNDefizit gefunden. Es gibt nur vereinzelte Befunde zu einer hemisphärischen Akzentuierung
der Defizite, d.h. es kann nicht auf ein strukturelles Defizit – wie bei der
Volumenminderung – geschlossen werden (Rosburg et al., 2004). Die Medikamentendosierung, -art und Psychopathologie haben einen geringen Einfluss auf die MMN. Es
scheint sich bei der MMN um einen Trait-Marker zu handeln (Angehörige von Patienten
zeigen ebenfalls eine verminderte MMN-Amplitude). Auch scheint es eine Progredienz
bezüglich der Krankheitsdauer zu geben (d.h. chronische schizophrene Patienten zeigen
die stärksten Amplitudenreduktionen).
Es bleibt die Frage offen, worin das Informationsverarbeitungsdefizit der Patienten liegt:
Eine mögliche Antwort geben Rosburg et al. (2004): schizophrene Patienten haben
Schwierigkeiten, eine stabile Standardrepräsentanz aufrechtzuerhalten. Untersuchungen
zeigten, dass sie keine Probleme mit Länge des Inter-Stimulus-Intervalls haben, d.h. die
Gedächtnisspur ist vergleichbar mit der gesunder Kontrollprobanden, ebenso die
Perzeption, da Tonlängen von den Patienten i.d.Regel korrekt wahrgenommen werden.
Möglicherweise liegt das Problem in der zeitlichen Integration. Evtl. müssten Patienten-
2 Theoretischer Teil
45
Untergruppen untersucht werden (Symptome, Bildungsstand, Krankheitsverlauf), um
Latenzunterschiede in der Gruppe der ersterkrankten schizophrenen Patienten detektieren
zu können.
2.4 P300
2.4.1 Definition
Die P300-Komponente tritt ca. 300 bis 900 ms poststimulus, d.h. nach dem Stimulusonset
auf. Sie wird den endogenen ereigniskorrelierten Potentialen (EKP) zugerechnet, weil ihre
Amplitude und Latenz sehr von der Verarbeitung des Stimuluskontextes (Stimuluswahrscheinlichkeit, Aufgabenschwierigkeit; vgl. Donchin & Coles, 1988) und dem Level der
Aufmerksamkeit und des Arousals abhängt. Die P3 ist eine große Deflektion (i.d.R. > 10
µVolt), der eine N200 vorausgeht (Umbricht et al., 2006) und die zuerst von Sutton,
Braran, Zubin. & John. (1965) beschrieben wurde (Linden, 2005; Kiehl et al., 2001).
1967 fanden Sutton, Tueting, Zubin & John, dass wenig wahrscheinliche, unerwartete
auditorische Stimuli eine große positive Welle bei 300ms (P300) erzeugten (Kiehl et al.,
2001). Die Erkenntnis, dass kognitive Aktivität Hirnpotentiale modulieren kann,
revolutionierte die Psychophysiologische Forschung.
Evoziert wird die P300 meist über ein auditorisches oder visuelles Oddball-Paradigma. In
solch einem Paradigma soll auf die relevanten, seltenen Ziel-Stimuli (= devianter Ton oder
Deviant), die innerhalb einer Folge häufig auftretender Standard-Stimuli (= Standardton
oder Standard), dargeboten werden, vom Proband reagiert werden. Diese Reaktion
besteht meist aus einem Tastendruck oder dem Zählen der Ziel-Stimuli. Die P300 wird
jedoch auch ausgelöst, wenn die Devianz im Auslassen eines Standards besteht, was
wiederum für die Endogenität der Komponente spricht (Linden, 2005).
Zieldetektion (geforderte Reaktion) ist dabei gleichzusetzen mit dem ins
Bewusstseinbringen eines salienten Stimulus (Menon. Ford, Lim, Glover & Pfefferbaum,
1997).
Abb. 2.15: P300 mit
vorausgehender N200.
46
Den in den meisten Veröffentlichungen von EEG-Studien maßgeblichen P3-Parameter
stellt die Potentialamplitude der. Sie wird entweder als Peak, also als größte positive
Amplitude in einem festgelegten Zeitbereich um 300 ms, oder als mittlere Amplitude in
einem bestimmten Intervall definiert. Die P300-Amplitude ist an Pz, der parietalen
Mittellinien-Elektrode, am größten. Wobei wenig wahrscheinliche, aufgabenirrelevante
neue Stimuli zu einer P3a führen, die eine stärker anteriore Topographie und eine frühere
Latenz zeigt als dies bei der P3b der Fall ist (Kiehl et al., 2001).
Bei topografischer Analyse der EKPs (oder mittels Quellenlokalisation) findet man den P3Generator eher pariozentral (P3b), wenn die Aufmerksamkeit auf die devianten Stimuli
(Ziel-Reize) gerichtet ist. Werden irrelevante Stimuli (Nicht-Zielreize) präsentiert, dann liegt
der Generator jedoch eher frontozentral (P3a) (Linden, 2005).
2.4.2 Funktion
Die P3b wird von physikalischen Eigenschaften der Stimuli wenig beeinflusst. Sie zeigt,
dass der initiale sensorische Prozess (Orientierierungsreaktion, die die P3a widerspiegelt)
beendet ist und der Prozess direkter Aufmerksamkeitszuwendung beginnt (Menon et al.,
1997). Sie ist modalitätsunspezifisch, tritt jedoch nur dann auf, wenn Stimuli die
Aufmerksamkeit des Probanden geweckt haben. Der Onset der P3b erfolgt, wenn die
Reaktion auf die Ziel-Reiz-Stimuli erfolgt (Halgren et al., 1998).
In der P300-Amplitude lässt sich nach Wickens, Kramer, Vanasse & Donchin (1983) das
relative Ausmaß der bereitgestellten Ressourcen zur Verarbeitung des spezifischen
Reizes ablesen (Posner & Snyder, 1975). Jeon & Polich (2001) sehen in der P3-Amplitude
ein Maß für die Aktivität des zentralen Nervensystems, die dann erzeugt wird, wenn
Stimulusgedächtnisrepräsentationen generiert werden, deren Größe wiederum den Grad
reflektieren, mit dem Information verarbeitet wird; d.h. es handelt sich um ein
Ressourcenmaß (Polich, 2003).
Folgt man dem „Kontext-Updating-Modell“ von Donchin (Donchin & Coles, 1988), stellt die
P300 die neuronale Signatur der Mechanismen dar, die benötigt werden, um das mentale
Modell der Umwelt zu ändern und um dann wiederum eine angemessene Antwort geben
zu können (Polich, 2003). Die P3 ist somit für das Überleben notwendig. Sie spiegelt das
Beobachten der Umwelt wider und die Entscheidungsfindung darüber, ob ich handle
(Menon et al., 1997). P3 spiegelt für Kiehl et al. (2001) Aufmerksamkeits-,
Entscheidungsfindungs- und Gedächtnisaktualisierungsprozesse wider.
Der zweite wichtige P3-Parameter ist die Peaklatenz, also das Zeitintervall zwischen
Stimulusonset und Peak (Gipfellatenz). Die Latenz wird als Maß der Reizklassifikationsgeschwindigkeit angesehen (Kutas, McCarthy & Donchin, 1977). Kürzere Latenzen
werden mit größerer kognitiver Performanz in Verbindung gebracht, d.h. je kürzer die
Latenz, umso schneller erfolgt auch die Bereitstellung von Aufmerksamkeitsressourcen für
die Gedächtnisverarbeitung. Diesen Schluss lassen auch klinische Studien zu, die fanden,
dass bei dementiellen Erkrankungen die P3-Latenz zunimmt (O`Donnell, Friedman,
Swearer & Drachman, 1992). Die P3-Latenz wird auch durch das Alter beeinflusst. Dabei
2 Theoretischer Teil
47
nimmt die P3-Latenz mit dem Alter mit einer Rate von 1-2 ms pro Jahr von der Adoleszenz
bis zum frühen Erwachsenenalter zu (Goodin, Squires, Henderson & Starr, 1978; Polich,
1996; O´Donnell et al., 1995; Wang, Hirayasu, Hiramatsu, Hokama, Miyazato & Ogura,
2003). Diese Latenzverlängerung im Alter könnte mit langsamen neurodegenerativen
Prozessen zu tun haben.
2.4.2.1 MENTALE CHRONOMETRIE
Neuere Studien legen laut Brazdil, Dobsik, Mikl, Hlustik, Daniel, Pazourkova, Krupa &
Rektor (2005) nah, dass diese hohe positive longlatency waveform (P3) nicht nur
stimulusbezogene Verarbeitung (Orientierungsreaktion, Arbeitsgedächtnis) widerspiegelt,
sondern auch antwortbezogene Verarbeitung stattfindet. Auch für Linden (2005) ist die P3Latenz ein Werkzeug, um die mentale Chronometrie 25 (Verleger, 1997) der Stimulusevaluation von der Antwortselektion und –ausführung zu trennen (Linden, 2005). Dazu
muss nach Verleger (1997) allerdings ein Zwei-Routen-Modell (Frith & Done, 1986) bei der
Beschreibung der Enge der Beziehung zwischen dem Ende der Stimulusevaluation und
der Reaktion beachtet werden. Es werden dabei zwei Verarbeitungsmodalitäten
unterschieden: eine direkte und eine langsamere Verarbeitung. In der sogenannten
direkten Modalität sind keine Reaktionsselektionsprozesse notwendig. Eine feste ReizReaktionsassoziation mit kurzen Reaktionszeiten und einer einfachen P3b-Gipfelstruktur
liegen vor. Die langsame Modalität beinhaltet dagegen folgendes Verarbeitungsschema:
1) ein Reiz wird verarbeitet, 2) dann wird die Reaktion ausgewählt und 3) die ausgewählte
Reaktion wird ausgeführt. Diese Route wird in komplexen Aufgaben beschritten. In der
P3b-Komponente sind 2 Schritte dieses Schemas enthalten: 1. die Reizverarbeitung und
2. die Antwortselektion. Wobei die 2. Komponente (die Antwortselektion) mit der
Reaktionszeit korreliert ist. Es gibt Aufgaben, bei denen der gesamte P3-Komplex
verzögert ist (d.h. alle vorhandenen Komponenten) und es gibt Aufgaben, bei denen nur
die 1. Komponente (= Reizverarbeitung) oder nur die 2. Komponente (= Antwortselektion)
verzögert ist. Um von einer möglichst hohen Sensitivität der P3b für den
Verarbeitungsprozess "Antwortselektion" ausgehen zu können, muss eine Aufgabe
gewählt werden, bei der die schnelle Verarbeitungsmodalität oder diejenige langsame
Verarbeitungsmodalität vorliegt, bei der entweder beide Komponenten verzögert sind
(dazu zählt auch die hier eingesetzte Aufgabe) oder lediglich die Reizverarbeitung
(Verleger, 1997).
25
Mentale Chronometrie: erforscht die Organisation von Informationsverarbeitungsprozessen im Zeitraum
von Stimulusonset bis zur Antwortselektion (vgl. Coles & Gratton, 1986).
48
2.4.3 Einflussgrößen
Als wichtige Einflussfaktoren auf Amplitude und Latenz gelten folgende Untersuchungsbedingungen: 1. die Auftretenswahrscheinlichkeit: je geringer die Wahrscheinlichkeit eines
Ziel-Reizes ist, umso größer ist die P300-Amplitude (Squires, Wickens, Squires &
Donchin, 1976). 2. Die Unterscheidbarkeit von Ziel- (= devianter Ton) und Standardreiz (=
Standardton). Dabei gilt: je schwieriger die Unterscheidbarkeit von beiden, umso kleiner ist
die Amplitude (Weisbrod, Winkler, Maier, Hill, Thomas & Spitzer, 1997) und umso länger
die Latenz (McCarthy & Donchin, 1981). 3. Das Interstimulus-Intervall (ISI): je kürzer das
ISI ist, um so kleiner sind die Amplituden (Polich, 1990). Relevante demographische
Einflussfaktoren sind 1. das Alter: mit zunehmendem Alter wird die Amplitude kleiner und
die Latenz größer (Goodin et al., 1978), 2. das Geschlecht: es wurden signifikant höhere
Amplituden bei Frauen als bei Männern gefunden (Hoffman & Polich, 1999), 3. die
Intelligenz: je intelligenter der Proband, umso größere Amplituden und kürzere Latenzen
zeigten sich (Jausovec & Jausovec, 2000) und 4. die Händigkeit: Linkshänder haben
größere Amplituden und kürzere Latenzen als Rechtshänder (Hoffman und Polich, 1999).
Die Retest-Reliabilität der P300-Amplitude liegt je nach Studie zwischen .50 und .80 und
für die P300-Latenz zwischen .40 und .70 (Fabiani, Gratton, Karis & Donchin, 1987;
Karniski & Blair, 1989; Sandman & Patterson, 2000). Die P300 ist damit ein recht reliables
Maß, vergleichbar mit oder besser als andere klinisch-biologische Variablen (Jeon &
Polich, 2003).
2.4.4 Lokalisation
Die direkteste Methode die P3-Generatoren zu bestimmen, ist die über die Lokalisierung
ihrer Quellenaktivität. Linden (2005) legt in seinem Review großen Wert auf die
Feststellung, dass keine Meßmethode allein die methodologischen und konzeptuellen
Schwierigkeiten (Ziel: zeitlich-räumliche Lokalisation der Generatoren; technische
Einschränkungen der Meßmethoden) bei der P3-Analyse überwinden kann.
Welche neuronalen Generatoren zur P300 beitragen, ist nicht definitiv geklärt.
Intrakraniale Ableitungen (iEEG), Untersuchungen an Patienten mit fokalen Hirnläsionen
und funktionelle Magnetresonanz-Tomographie-Studien (fMRT) lassen vermuten, dass ein
ausgedehntes kortikales Netzwerk an der Generierung der P300 beteiligt ist (Johnson,
1993; Soltani & Knight, 2000). Mittels EKP Skalp-Potentialen bei Läsionspatienten konnte
gezeigt werden, dass Schlaganfälle im Lobus temporalis superior und in angrenzendem
parietalen Gewebe die P3 stark reduzieren können. Im Gegensatz wirken sich unilaterale
(Knight, 1996) oder bilaterale Läsionen (Polich & Squire, 1993) im medilalen temporalen
Lappen nur gering auf die Oberflächen-P3 aus. D.h. diese Hirnstrukturen sind vermutlich
nicht an P3-Generierung beteiligt. Unilaterale Läsionen in der temporoparietalen
Verbindung (Corbetta & Shulman Kapitel 2.1.2.1) führen jedoch zu schweren Reduktionen
in der P3 bei auditorischer und somatosensorischer Stimulation, weniger bei visueller
Stimulation (Knight et al., 1989).
2 Theoretischer Teil
49
Die P3a und die P3b werden unterschiedlich von Läsionen beeinträchtigt. Laterale
parietale Läsionen (die das Planum temporale nicht betreffen) und präfrontale Läsionen
haben keine Auswirkung auf die P3b (Knight, 1997). Anders bei der P3a: hier haben
Hippokampus-Läsionen und frontale Läsionen Auswirkungen auf die P3 (bei visueller und
somatosensorischer Stimulation).
Linden (2005) fasst zusammen: die P3b ist nur bei temporoparietalen Läsionen betroffen,
die P3a bei einer Reihe von Läsionen (Medial-, Temporal-, Frontal-, Parietallappen).
Intrakraniale Ableitungen 26 (Tiefenelektroden) bei neurochirurgischen Patienten (Halgren
et al., 1998) lassen temporale und subkortikale P3-Generatoren vermuten. Wobei die
Generatoren der P3b im Sulcus temporalis superior (Lobus temporalis, wie bei Turetsky,
Colbath & Gur (1998a+b) und dem Kortex parietalis superior posterior, die Generatoren
der P3a im Kortex präfrontalis dorsolateralis, dem Gyrus supramarginalis (Lobus parietalis
inferior: wie bei Menon, Ford, Lim, Glover & Pfefferbaum, 1997) und dem Gyrus cingularis
liegen (Ford, 1999; O´Donnell et al., 1999). Der Beitrag intrakranialer Ableitungen zur
Beantwortung der Frage, wo die Generatoren der P3 liegen kann folgendermaßen
zusammengefasst werden. Die meisten Areale sind modalitätsunspezifisch; es gibt
zahlreiche neokortikale 27 und limbische Areale, die beteiligt sind (Linden, 2005).
Aufgrund der geringen zeitlichen Auflösung der funktionellen MagnetresonanzTomographie (fMRT) konnte die P3 nur schlecht untersucht werden. Das änderte sich mit
dem event-related, dem ereigniskorrelierten fMRT. Solche fMRT-Studien (Menon et al.,
1997; Linden, Prvulovic, Formisano, Völlinger, Zanella, Goebel & Dierks, 1999) fanden bei
visuellen und auditorischen Ziel-Reizen folgende aktivierte Gebiete: die Sylvische Fissur den Gyrus supramarginalis eingeschlossen – den Gyrus inferior und den frontalis medials,
26
Das intrakraniale EEG (iEEG) hat wie normales EEG eine hohe zeitliche Auflösung (kleiner als 1 ms), aber
durch direkten Bezug zu synaptischer Kommunikation auch eine hohe räumliche Auflösung. Es kann
abgeleitet werden mit Oberflächenstrip- oder –gridelektroden oder mit stereotaktisch platzierten
Tiefenelektroden (letztere hat Halgren verwendet).
Grenzen des iEEGs: 1. Tiefenelektroden nur für klinische Zwecke genutzt (langjährige Epilepsiepatienten
haben evtl. abnorme Antworten – kann umgangen werden), 2. nur in direkter Umgebung der Elektrode wird
Information lokalisiert (und es gibt nur eine begrenzte Anzahl an Elektroden): um 3.5 mm-Auflösung zu
erreichen, würden 10000 Ableiteorte benötigt; es wird pro Patient jedoch nur von 80 – 120 Kontakten (5-9
Elektroden-Array) abgeleitet; dies kann gelöst werden, in dem viele Patienten mit unterschiedlichen
Ableiteorten verglichen werden und es gibt Regionen, die selten untersucht werden, weil sie selten in
epileptogenes Geschehen involviert sind oder chirurgisch schwer zu entfernen sind (wie insular/opercular
cortices, the most dorsal parietal, posterior occipital, anterior frontal cortices); im Gegensatz dazu sind
Hippocampus und Amygdala am meisten im iEEG untersucht, 3. und es ist schwer zu bestimmen, wie der
Beitrag eines definierten lokalen EP-Generators bezogen auf ein extrazerebrales EEG-MEG-Feld ist, weil
folgendes fehlt: a) eine detaiierte räumliche Konfiguration der Dipole in der generierenden Struktur, b) die
Stärke jedes Dipols, c) die 3D-Verteilung der Gewebe mit verschiedenen Widerständen im Kopf (also bleibt
die exakate Beziehung zwischen Generatoren und Oberflächenableitungen – MEG und EEG – solange
unklar, bis es solche Modelle gibt) (Halgren, 1998).
27
Berichtet wurden paralimbische und neokortikale Generatoren wie der präfrontale Kortex, der Lobus
paritalis inferior (Smith, Halgren, Sokolik, Baudena, Musolino, Liegois-Chauvel et al., 1990), der Lobus
parietalis superior (Halgren, 1995), der Lobus temporalis und das anteriore Cingulum (Wang, Ulbert,
Schomer, Marinkovic & Halgren, 2005) (Antworten bei allen Modalitäten). Modalitätsspezifisch (auditorische
Stimulation) sind die Regionen im primären und sekundären auditorischen Kortex (Halgren et al., 1995).
50
die Insula, die Mittellinien-Areale – das anteriore und posteriore Cingulum eingeschlossen
– und das supplementorische motorische Areal.
Linden et al. (1999) fanden eine modalitätsspezifische Aktvitität im auditorischen Kortex.
Diese Aktivität war nicht abhängig von der Art der geforderten Reaktion (Zählen oder
Mausklick). Einschränkend muss erwähnt werden, dass Aktivierung im Lobus parietalis
inferior links vermutlich auf stilles Zählen zurück zuführen ist.
Nachteil der funktionellen Bildgebung ist deren – verglichen mit dem EEG und MEG –
geringere zeitliche Auflösung. So könnte die N2 detektiert aber als P3 (aufgrund zeitlicher
Verschiebung) interpretiert werden. Deshalb ist es bespielsweise für Linden (2005) die
Kombination (idealerweise: simultane Aufzeichnung) funktioneller Bildgebung mit EEG
oder MEG sehr wichtig.
2.4.4.1 QUELLENMODELLE
Aufgrund der symmetrischen Oberflächenverteilung der P3, nehmen die meisten
Quellenmodelle bilaterale symmetrische Quellen an. Evidenz dieser Annahme u.a.
aufgrund bilateraler symmetrischer Antworten bei ipsi- und contralateraler Stimulation
(Clarke, Halgren & Chauvel, 1999a+b). Die meisten Modelle enthalten eine tiefe Quelle:
im Thalamus (wie Rogers, 1991) oder im medialen Temporallappen (Okada, Kaufman &
Williamson, 1983) und einen Dipol (oder eine Regionale Quelle) je Hemisphäre im
paralimbischen oder sensorischen Assoziationsarealen (Insula oder temporoparietale
Verbindung).
Es werden auch modalitätsspezifische Quellen in höheren auditorischen Arealen
angenommen (u.a. Hegerl & Frodl-Bauch, 1997) (Linden, 2005).
Zusammfassend kann festgestellt werden, dass bei der Generierung der P3-Komponente
viele kortikale und limbische Areale involviert sind (Halgren et al., 1998). Allerdings waren
nur bei intrakranialen EKP-Studien auch mesiotemporale Strukturen involviert
(Hippocampus, Amygdala, parahippocampaler Gyrus). Diese Strukturen spielen eine Rolle
bei der Gedächtnisfunktion (Verleger, 1997). Andere Studien benennen noch andere
Generatoren: die temporoparietale Verbindung (den Gyrus supramarginalis
einschließend), die Kortizes präfrontalis orbitalis, dorsolaterlis und mesial, den Gyrus
cingulum anterior und posterior (Baudena, Halgren, Heit. & Clarke, 1995). Allerdings
können intrazerebrale EKP-Ableitungen nicht alle bei der P3-Generierung involvierten
Hirnregionen abbilden (einige Regionen sind für Tiefenelektroden unerreichbar, aus
technischen oder ethischen Gründen). Das ereigniskorrelierte funktionelle Magnetresonanztomogramm schien die altertümliche Methode invasiver elektrophysiologischer
Ansätze abzulösen (man denke an die schlechte räumliche Auflösung des EEGs und
intrakranieller Ableitungen). Es wurden dann auch Übereinstimmungen (Kiehl et al., 2001;
Linden et al., 1999; Menonet al., 1997; Opitz et al., 2002 u.a.) mit intrakraniellen EKPStudien gefunden. Allerdings zeigt eine Gruppenauswertung der efMRT-Daten signifikante
Aktivität nur im Lobus frontalis und parietalis (Gyrus Cingulum anterior eingeschlossen),
mit rechtsseitiger Dominanz (vermutlich weil die direkte Aufmerksamkeit auf eine Aufgabe
2 Theoretischer Teil
51
gelenkt wird), in der subkortikalen grauen Substanz (wieder mit rechtsseitiger Dominanz)
und im motorischen Assoziationskortex (BA 32). Es wurde keine Aktivität im Gyrus
cingulum posterior temporal oder mesial gefunden. Mögliche Erklärungen sind die
technische Restriktion der begrenzten Auflösungen oder die methodische Limitierung, da
evtl. Neuronen zwar an der P3-Potential-Generierung beteiligt sind, aber nicht ausreichend
die Perfusion in den anatomisch korrespondierenden Orten verändern, um mit dem MRT
Aktivität aufzeichnen zu können (Brazdil, Dobsik, Mikl, Hlustik, Daniel, Pazourkova, Krupa
& Rektor, 2005). Linden stellt in seinem Review fest, dass die Ergebnisse intrakranialer
Ableitungen, die Resultate von Läsionsstudien und die fMRT/efMRT-Ergebnisse, aufgrund
unterschiedlicher Meßmethoden, die unterschiedlich sensitiv und fehlerhaft sind, nicht zu
den gleichen Schlussfolgerungen kommen. Er schlägt deshalb vor, dass wenigstens 2
Studien mit unterschiedlichen Meßmethoden übereinstimmende Ergebnisse finden sollten,
um die Ergebnisse als bestätigt anzusehen (Linden, 2005). So gehen fMRT-basierte
Quellenmodelle bspw. von folgenden Generatoren aus: dem supramarginalen Gyrus
(Menon et al., 1997), der den größten Beitrag zu auditorischer (u. visueller, Bledowski,
Prvulovic, Hoechstetter, Scherg, Wibral, Goebel et al. 2004) P3 beiträgt. Ein Vergleich
zwischen fMRT und LORETA® (low-resolution electromagnetic tomography) - bezogen auf
die Daten eines auditorischen Oddball-Paradigma - weist eine hohe Übereinstimmung auf
für die Beteiligung der temporoparietalen Verbindung, der Insula, dem Gyrus frontalis
inferior und dem rechten Gyrus frontalis medialis, sowie der frontalen Mittellinienareale
(Mulert, Jäger, Schmitt, Bussfeld, Pogarell, Möller, Juckel & Hegerl, 2004b).
Nach Mulert et al. (2004b) besteht eine weitgehende Übereinstimmung bei der P300
zwischen intrakranialen EEG-Ableitungen und funktionalen MRT-Untersuchungsergebnissen. Beide Verfahren zeigen Aktivität bei der P300 in folgenden Arealen:
supplementär motorisches Areal, lokalisiert im Brodman Areal (im Weiteren BA) 6, Im
Lobulus parietalis inferior (BA 40), dem Gyrus temporalis medialis (BA 37, auch Gyrus
fusiformis), dem Gyrus temporalis superior (STG) (BA 22), dem Gyrus frontalis medialis
(BA 10), dem ACC (BA 24 + 32), der Insula (BA 13 + 47) und dem Precuneus (BA 7 +
31).
Downar et al. (2000) fanden in ihrer event-related fMRT-Studie, einem Oddball-Paradigma
(Auswertung der Mismatch Negativity, bzw. der N200-Komponente) unimodale
auditorische Aktivität im primären (BA 41) und sekundären – einschließlich Planum
temporale – (BA 42, BA 22) auditorischen Kortex. Multimodale Aktivierungen (gefunden
sowohl bei auditorischer, visueller als auch taktiler Stimulation) finden sich den Autoren
folgend in einem rechts-lateralisierten verteilten Netzwerk (beteiligt sind frontale, mediale,
temporoparietale und insular kortikale Areale). Das stärkste Areal stellt die rechte
temporoparietale Verbindung, die sogenannte Temporoparietale Verbindung (engl.
temporoparietal junction) dar, die posterior zum sekundären auditorischen Kortex und den
somatosensorischen Kortizes liegt. Weniger trägt die linke temporoparietale Verbindung
bei. Weiterhin finden die Autoren Aktivität im rechten Gyrus temporalis medialis (BA 37,
52
auch Gyrus fusiformis), der bezogen auf die rechte temporoparietale Verbindung ventral
und posterior liegt. Auch frontale Aktivität wird berichtet. Und zwar rechts-laterlisiert im
Gyrus frontalis inferior (BA 45 + 47) und im frontalen operculum (BA 44). Desweitern wird
Aktivität in der rechten Inselregion (BA 13), anterior und posterior gelegen, im linken
anterioren Cingulum (BA 24 + 32) und im supplementorischen motorischen Areal (BA 6)
berichtet (Downar et al., 2000). Die Beteiligung der temporoparietalen Verbindung und des
Gyrus inferior frontalis bei der Veränderungsdetektion ist konsistent mit P300-EEGStudien bei Patienten mit fokalen kortikalen Läsionen So führen Läsionen in der
temporoparietalen Verbindung zu einer Reduktion der Amplitude der P3a und der P3b
(Swick & Knight, 1998) Diese Reduktionen bei Läsionspatienten konnten bei visueller,
auditorischer und taktiler Stimulation beobachtet werden (Knight, 1989). Läsionen im
präfrontalen Kortex reduzieren nur die P3a, ebenfalls in allen 3 Modalitäten (Knight, 1984).
Parietale Läsionen beeinflussen weder die P3a noch die P3b (Knight, 1984). Fazit: die
temporoparietale Verbindung und der frontale Kortex spielen eine modalitätsspezifische
Hauptrolle bei der Detektion von salienten Stimuli (Downar et al., 2000).
Die Übereinstimmung von fMRT-Ergebnissen und intrakranialen Aufzeichnungen sieht
folgendermaßen aus: Brazdil et al. (2005) haben beispielsweise im fMRT – wie erwartet –
folgende P3–Generatoren gefunden: den Lobus parietalis inferior, den Lobus frontalis
inferior und das Cingulum; in einer Tiefenableitungen fanden sie auch Aktivität im Lobus
temporalis medialis.
Linden (2005) fasst in seinem Review die P3-Generatoren zusammen: Lobus parietalis
inferior, die: temporoparietale Verbindung (besonders der supramarginale Gyrus);
superiore und parietale Areale (stärker bei P3b), den Lobus präfrontalis lateralis, das
Cingulum (auch bei intrakranialen Ableitungen und fMRT-Studien aktiv).
2.4.5 P300 bei schizophrenen Patienten
Die P3-Komponente bietet sich aus folgenden Gründen für Patientenuntersuchungen
besonders an: Sie ist relativ leicht evozierbar und bildet kognitive Vorgänge ab, wobei die
Latenz sensitiver ist (für den Prozeß der Reizselektion) als es Reaktionszeitmessungen für
die Veränderung kognitiver Prozesse sind. Möglicherweise indizieren die Veränderungen
in der P3-Amplitude und –Topographie strukturelle oder funktionale Hirnveränderungen,
die – laut Linden (2005) – mittels fMRT evaluiert werden sollten.
2.4.5.1 DEFIZIT
Als erste haben bei schizophrenen Probanden Roth & Cannon (1972) und Levit, Sutton &
Zubin (1973) die P3 gemessen. Beide fanden eine Amplitudenreduktion bei den
Patientengruppen im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Ford, 1999). Seitdem wurde eine
sehr große Anzahl an Studien zur P300 bei schizophrenen Patienten publiziert. Die
akustisch evozierte P300-Komponente zählt zu den am besten untersuchten biologischen
Parametern bei Schizophrenie überhaupt. In verschiedenen Kollektiven von schizophrenen Patienten sowie mit unterschiedlichen Oddball-Paradigmata wurde konsistent
2 Theoretischer Teil
53
eine verminderte Amplitude der P300 an Pz, der Elektrode mit der höchsten Amplitude der
P300, gegenüber gesunden Kontrollen beobachtet (Gallinat, Winterer, Herrmann &
Senkowski, 2004).
In den meisten Studien zur P300 bei Störungen aus dem schizophrenen Formenkreis wird
keine Unterscheidung zwischen P3a und P3b gemacht. Was daran liegen könnte, dass –
laut Linden (2005) zwar die P3b zuverlässig hervorgerufen werden kann, die P3a jedoch
nicht.
Die Meta-Analyse von Jeon und Polich (2003) fasst die Ergebnisse zur EEG-Kanalanalyse
der P300-Forschung bis 1999 bei schizophrenen Patienten zusammen. Eingeschlossen
wurden 104 EEG-Studien, in denen die Probanden in einer aktiven Diskriminanzaufgabe
Ziel- und Standardreiz unterscheiden mussten. Die Autoren berichteten verringerte
Amplituden und verzögerte Latenzen bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu
gesunden Kontrollprobanden. Mit einer mittleren Effektstärke 28 von d=0.74 (95%
Konfidenzintervall = 0.69-0.78) für die P300-P3-Amplitude und von d=-0.56 (95% KI =
0.51-0.61) für die P3-Latenz beschreiben diese Gruppenunterschiede einen mittelgroßen
signifikanten Effekt (Bortz und Döring, 1989). Die größten Effekte wurden dabei mittels
auditorischen Oddball-Paradigmata erzielt: d=0.89 (95% KI = 0.84-0.94) für die P3Amplitude und d=-0.59 (95% KI = 0.54-0.65) für die P3-Latenz. Die deutlichsten
Gruppenunterschiede wurden an den Mittellinien-Elektroden (vor allem Cz und Pz)
gefunden, unerheblich ob die Amplitude per Baseline-to-Peak-Methode oder über das
Intervall gemittelt bestimmt wurde.
In einer weiteren Meta-Analyse (Bramon et al., 2004) über Publikationen zwischen 1994
und 2003 wurden 46 auditorische Oddball-EEG-Studien zusammengefasst, die P300Potentiale an Cz und/oder Pz berichteten. Die gepoolte standardisierte Effektgröße für die
Amplitude (= Reduktion) lag hier bei 0.85 (95% KI: 0.65-1.05; p<0.001), für die Latenz (=
Verzögerung) bei -0.57 (95% KI: -0.75--0.38; p<0.001).
Beide Meta-Analysen bestätigen damit, dass es sich bei den P300-Defiziten um einen
sehr stabilen Befund handelt, der in seiner Größe mit bekannten Befunden aus dem
Bereich der bildgebenden Verfahren (Wright et al., 2000: d = 0.49 bezüglich der absoluten
ventrikulären Volumenvergrößerung und d = 0.25 für die gesamte Hirnvolumenreduktion
bei schizophrenen Patienten) und der Neuropsychologie (Heinrichs & Zakzanis, 1998:
größte Effektstärke für globale verbale Gedächtnisstörung, d = 1.41) vergleichbar ist. Die
Ergebnisse sprechen weiterhin dafür, dass es sich bei der P300-Amplitude (und in
eingeschränktem Maß auch bei der P300-Latenz) um einen Trait-Marker handelt.
2.4.6 Ersterkrankte schizophrene Patienten
Unterschiedliche Forschergruppen konnten signifikante Amplitudenreduktionen an den
Mittellinien-Elektroden bei Ersterkrankten nachweisen (Hirayasu et al., 1998a; Salisbury,
Shenton, Sherwood, Fischer, Yurgelun-Todd, Tohen & McCarley, 1998 fanden eine
28
Eine Effektstärke d von 0.20 entspricht einer kleinen Effektstärke, d = 0.50 steht für eine mittlere und d =
0.8 für eine hohe Effektstärke (Cohen, 1988).
54
Amplitudenverminderung an der sagitalen Mittellinie (Fz, Cz, Pz und linkstemporal T3);
Brown, Gonsalvez, Harris, Williams & Gordon, 2002; Demiralp, Ucok, Devrim, IsogluAlkac, Tecer & Polich, 2002; Valkonen-Korhonen et al., 2003; Wang et al., 2003). Wobei in
den Studien von Valkonen-Korhonen et al. (2003) und Wang et al. (2003) nur Patienten
untersucht wurden, die noch nie neuroleptisch behandelt worden waren. Demiralp et al.
(2002) fanden die größte Amplitudenreduktion im frontalen Bereich. Latenzverzögerungen
wurden dagegen bei Ersterkrankten seltener beobachtet. Demiralp et al. (2002) wiesen
eine Latenzverzögerung bei den Ersterkrankten nach. Hirayasu et al. (1998a) und
Valkonen-Korhonen (2003) berichteten im Gegensatz dazu über einen negativen Befund.
Wang et al. (2003) stellten eine negative Korrelation zwischen P3-Amplitude, sowie P3Latenz und Alter fest, fanden jedoch keine Gruppenunterschiede zwischen Patienten und
Kontrollen.
2.4.6.1 LOKALISATION
Die Historie der bildgebenden Verfahren – in Bezug auf Erforschung der Schizophrenie –
folgt im Groben 3 Stufen. Zunächst wurde a) in den 70igern die Computer Tomographie
(CT) entwickelt. Dies ermöglichte die Entdeckung von 1. Unterschieden in der Morphologie
zwischen Schizophrenen und gesunden Kontrollen: Schizophrene weisen größere laterale
Ventrikel auf (Raz & Raz, 1990). 2. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT
ebenfalls in den 70igern entwickelt, höhere räumliche Auflösung als CT und der
Möglichkeit grauer von weißer Hirnsubstanz zu trennen): fanden sich kortikale Defizite bei
Schizophrenen, eher in der grauen als in der weißen Substanz. Eher eine reduzierte graue
Substanz in frontalen und temporoparietalen Regionen (Molina, Sanz, Sarramea, Luque,
Benito & Palomo, 2006). Wobei die P3a (als automatische Orientierungsreaktion) im
Zusammenhang mit dem Volumen der frontalen grauen Substanz, und die P3b (mit
kognitiver Beteiligung) in Zusammenhang mit dem Volumen parietaler grauer Substanz
(nur schwache Zusammenhänge) steht (Zusammenfassung siehe Steen 29 et al., 2006).
29
Steen et al. (2006) berichten in ihrer Meta-Analyse zum Hirnvolumen bei ersterkrankten Schizophrenen,
dass angenommen wird, dass Volumenveränderungen vor Erkrankung bereits vorliegen (vgl. Shenton et al.,
2001).
Die Autoren haben alle Studien mit ersterkrankten schizophrenen Patienten eingeschlossen bis 2004 (65
Studien eingeschlossen).
Folgende Ergebnisse werden in Einzelstudien berichtet: die meisten volumetrischen Ergebnisse sind nicht
gut repliziert; einige wenige Ergebnisse sind reliabel signifikant; Studien mit ersterkrankten Patienten
verfügen über ein reine kleine Probandenzahl. 1. Absolute Hirnvolumenreduktion: Querschnittsanalysen
berichten ein durchschnittliches Defizit von 3% bei Ersterkrankten (dieses Defizit passt zu den 2%
Gewichtsunterschied post mortem bei chronischen Patienten; d.h. die Hirnatrophy verläuft nicht progressiv
nach der Diagnose; vgl. Harrison, Freemantle & Geddes, 2003). Die entscheidende Frage ist, wann das
absolute Hirnvolumendefizit auftritt: a) in der frühen Kindheit = neuroentwicklungsbedingte Ätiologie (die
Kopfgröße scheint abnormal bei Geburt; Ward, Friedman, Wise & Schulz, 1996); b) kurz vor oder nach der
Diagnose = neurodegenerative Ätiologie (ungeklärt). Einige Hirnstrukturen scheinen ein Volumendefizit
aufzuweisen, das bei Diagnose signifikant ist und einen progredienten Verlauf (mit Krankheitsverlauf) nimmt
(die lateralen Ventrikel sind signifikant größer bei Diagnose und das ventrikuläre Volumen tendiert zur
Zunahme in Längsschnittstudien).
Volumendefizite zum Diagnosezeitpunkt im Hippokampus (in Meta-Analyse beschrieben), in der kortikalen
grauen Substanz, im Heschlschen Gyrus und Planum temporale (bilateral im Heschel und im linken Planum
temporale. Reduktion der grauen Hirnsubstanz: Hirayasu, McCarley, Salisbury, Tanaka, Kwon, Frumin,
Snyderman, Yurgelun-Todd, Kikinis, Jolesz & Shenton, 2000; im linken Heschel, im linken Planum temporale
2 Theoretischer Teil
55
Mit der 3. Stufe, dem efMRT (event-related funktionelle MRT, das durch die Entdeckung
des BOLD-Effekts in den 90igern realisierbar wurde und durch die Visualisierung und
Quantifizierung hämodynamischer Aktivität assoziiert mit spezifischen Stimuli und
kognitiven Operationen eine Analysemethode mit sehr hoher räumlicher und zufrieden
stellender zeitlicher Auflösung darstellt, wurden EKP- und EKF-Analysen möglich.
Beispielsweise haben Menon et al. (1997) P3-Aktivität in temporal-parietaler und anterior
cingulären Kortex-Regionen bei Gesunden gefunden (parietale Aktivität bei P3b; der ACC
wird bei P3a stärker aktiviert). Die in der Literatur berichteten Ergebnisse sind schwerlich
vergleichbar (unterschiedliche Auswertemethodik bzw. Stimulationsunterschiede).
Frontale Quelle
Die an frontalen Elektroden gemessene P300 ist weniger konsistent vermindert, als die
parietal gemessene P300 (Gallinat et al., 2004, 2006). Da frontale Generatoren wie der
dorsolaterale präfrontale Kortex und der anteriore Gyrus cinguli (ACC) zur Generierung
der P3 beitragen (Halgren et al. 1998) und diese Strukturen einerseits für die
Negativsymptomatik bedeutsam sind (Weinberger & Berman 1996) und andererseits
durch die dopaminerge Neurotransmission moduliert werden (Goldman-Rakic 1996) –
folgert Gallinat (2006), ist die frontale P300 für die Schizophrenieforschung dennoch von
besonderem Interesse.
Unklar ist dabei nach wie vor was uns die Amplitudenminderung an Fz über zugrunde
liegende frontale bzw. temporale P3-Generatoren sagt. Das wissenschaftliche Interesse
gilt der Hirnaktivität, die die kognitive Informationsverarbeitung widerspiegelt und diese
Aktivität wird zuverlässiger von Quellenanalysen als von Kanalanalysen widergespiegelt
(Volumenleiterproblem, Projektion von Quellen im EEG).
und im Gyrus temporalis superior. Reduktion der grauen Hirnsubstanz: Kasai, Shenton, Salisbury, Hirayasu,
Onitsuka, Spencer, Yurgelun-Todd, Kikinis, Jolesz & McCarley, 2003a+b) und in der temporalen grauen
Substanz (Matsumoto, Simmons, Williams, Hadjulis, Pipe, Murray & Frangou, 2001).
Signifikant sind die Ergebnisse 1. zum Verlust grauer Hirnsubstanz bei schizophrenen Patienten (HulshoffPol, Brans, van Haren, Koning, Collins, Evans & Kahn, 2001). Es ist jedoch unklar, ob dies in der Krankheit
begründet ist oder mit der antipsychotischen Medikation zusammenhängt. Und Verlust grauer Hirnsubstanz
findet sich auch bei a) Alkoholismus, b) Medikamentenmissbrauch, c) Fehlernährung und d) sozialer
Deprivation. Signifikant ist auch das Ergebnis 2. über die Zunahme des ventrikulären Volumens (vgl.
Suddath, Casanova, Goldberg, Daniel, Kelsoe & Weinberger, 1989): sie beschreiben eine negative
Korrelation zwischen grauer Hirnsubstanz und ventrikulärem Volumen. D.h. der Verlust grauer Hirnsubstanz
führt zu Zunahme des ventrikulären Volumens) (Steen, Mull, McClure et al. 2006).
56
2.4.6.2 LATERALISIERUNG
Die meisten Untersuchungen berichten über Kanal-Analysen und konzentrieren sich in
ihren Auswertungen auf die Ableitungen an Pz oder Cz, da dort die höchsten Potentiale
gemessen und die stabilsten Gruppenunterschiede gefunden werden (Jeon und Polich,
2003). In zahlreichen Studien konnte jedoch auch ein spezifisches linksseitiges
temporales / temporoparietales Amplitudendefizit (vor allem an T3 und T5) bzw. eine
veränderte temporale Lateralisierung der Amplitude gefunden werden. Eher
linkshemisphärisch zeigen schizophrene Patienten ein P3-Amplitudendefizit (zuerst
berichtet von Morstyn, Duffy & McCarley, 1983). Wobei auch bei ersterkrankten
Schizophrenen links eine stärkere P3-Reduktion gefunden wurde (Salisbury et al., 1998).
(Ford, 1999; O´Donnell et al., 1999.) Insbesondere die Arbeitsgruppe um McCarley
(Morstyn et al., 1983; Faux, McCarley, Nestor, Shenton, Pollak, Penhune, Mondrow,
Marcy, Peterson, Horvath & Davis, 1993; Salisbury et al., 1994; O’Donnell et al., 1999;
McCarley et al., 2002) wies temporale Auffälligkeiten nach; diese konnten aber auch durch
andere Forschergruppen repliziert werden (z.B. Weisbrod, Winkler, Maier, Hill, Thomas &
Spitzer, 1997). Es gab jedoch auch negative Befunde diesbezüglich (z. B. Meisenzahl,
Frodl, Müller, Schmitt, Gallinat, Zetzsche, Marcuse, Juckel, Leinsinger, Hahn, Möller &
Hegerl, 2004).
Salisbury et al. (2001) vertreten die Hypothese, dass diese widersprüchlichen Ergebnisse
durch unterschiedliche Versuchsdurchführungen erklärbar sein könnten. Sie verglichen die
P300-Amplituden (schizophrene und Kontrollprobanden) zwischen einem Paradigma mit
Tastendruck auf den seltenen Reiz und einem Paradigma, in dem die Probanden die
seltenen Reize still zählen sollten. Sie fanden unter anderem, dass in dem TastendruckParadigma die Varianz an den lateralen Elektroden durch das motorische Potential erhöht
war. Lateralisierungsunterschiede der Amplitude und generelle Amplitudenunterschiede
zwischen den Kontrollen und den schizophrenen Patienten wurden dadurch weniger
sichtbar als im Zähl-Paradigma. Meisenzahl et al. (2004) fanden allerdings weder im
Tastendruck- noch im Zähl-Paradigma laterale Unterschiede zwischen den Gruppen und
postulieren daher, dass die unterschiedlichen Befunde durch andere Faktoren erklärt
werden müssten. (Siehe Kapitel 2.2.1.5)
Eine Meta-Analyse von Jeon und Polich aus dem Jahr 2001 fasst elf auditorische OddballEEG-Studien zusammen, die die P300-Amplituden an den temporalen Elektroden T3
(linksseitig) und T4 (rechtsseitig) bzw. an den etwas mehr zentral gelegenen
temporoparietalen Elektroden TCP1 (links) und TCP2 (rechts) verglichen (nur im
erweiterten 10-20-System vorhanden). Dabei wurde nicht differenziert zwischen
Paradigmen mit Tastendruck und Zähl-Paradigmen. Ihre Fragestellung war, ob die
Gruppenunterschiede zwischen schizophren Erkrankten und Kontrollen linkstemporal
größer sind als rechtstemporal. Bei T3 versus T4 konnte diese Hypothese nicht bestätigt
werden. Vielmehr unterschieden sich die Gruppen sowohl an der linken als auch an der
rechten temporalen Elektrode signifikant voneinander, wenn auch die gemittelte
2 Theoretischer Teil
57
Effektgröße an T3 (d=0.79) leicht (aber nicht signifikant) größer war als die an T4 (d=0.61).
An TCP gab es jedoch einen signifikanten Effektgrößenunterschied: Links waren die
Gruppenunterschiede (d=1.06) signifikant stärker ausgeprägt als rechts (d=0.61). Ein
weiteres wichtiges Ergebnis war ein signifikanter Interaktionseffekt Gruppe x Seite sowohl
temporal als auch temporozentro-parietal: Die Kontrollen zeigten eine Asymmetrie mit
etwas größeren Amplituden links als rechts (normale linksseitige Lateralisierung),
wohingegen die schizophrenen Patienten eine umgekehrte Asymmetrie mit etwas
kleineren Amplituden links als rechts (abnorme rechtsseitige Lateralisierung) zeigten.
Schizophrene Patienten zeigen auf EEG-Kanalebene eine reduzierte verminderte P3Amplitude und linkstemporal eine Asymmetrie (geringere Amplitude). Salisbury, Shenton,
Sherwood, Fischer, Yurgelun-Todd, Tohen & McCarley (1998) glauben, die Asymmetrie ist
spezifisch für schizophrene Psychosen und tritt auch bei Ersterkrankten auf.
Aus der Gruppe um McCarley stammen zwei Untersuchungen zu linkstemporalen
Defiziten bei Ersterkrankten (Salisbury et al., 1998; McCarley et al., 2002). In beiden
Studien konnten die oben beschriebenen Lateralisierungsunterschiede nachgewiesen
werden: Sie zeigten signifikante Wechselwirkungen Seite x Gruppe an den temporalen
Elektrodenpositionen T3/T4. Beide Studien fanden auch eine signifikant kleinere
Amplitude bei den Ersterkrankten gegenüber den Kontrollen an der linken temporalen
Elektrode T3, nicht jedoch rechtsseitig. Bei Salisbury et al. (1998) zeigten die
Ersterkrankten auch ein Amplitudendefizit an den Mittellinien-Elektroden, bei McCarley et
al. (2002) dagegen nicht.
Nicht vergessen werden darf, dass es sich bei den referierten Studien um EEGKanalanalysen handelt und dass bei dieser Methode der Ort (die Elektrode), an dem das
Potentialmaximum gemessen wird, nicht automatisch dem Generatorort entspricht (vgl.
Kapitel 2.2.1.5).
2.4.7 P300 und klinische Variablen
2.4.7.1 TRAIT- ODER STATE-MARKER
Eine P3-Reduktion findet sich sowohl bei chronischen Patienten als auch bei
Ersterkrankten (Review von Bramon et al., 2004), sowie bei Verwandten (Blackwood,
2000; Weisbrod, Hill, Niethammer, & Sauer, 1999; Winterer, Egan, Raedler, Sanchez,
Jones, Coppola, & Weinberger, 2003) d.h. das P3-Defizit spiegelt einen Vulnerabilitätsmarker (trait) wider.
2.4.7.2 SPEZIFIZITÄT
Zur Spezifizität der P3-Minderung ist zu sagen, dass die P3-Amplituden-Minderung sich
nicht nur bei schizophrenen Patienten findet, sondern auch bei Probanden mit
Alkoholproblematik und Majorer Depression, allerdings nur, wenn diese unmediziert sind.
(Kiehl et al., 2001; Ford, 1999.) Schizophrene Patienten unterscheiden sich von Kontrollen
nicht hinsichtlich der altersbedingten Latenzzunahme (Mathalon et al., 2000).
58
2.4.7.3 NEGATIV- UND POSITIVSYMPTOMATIK
Die P3 fluktuiert mit dem klinischen Stadium der schizophrenen Erkrankung. Sie reflektiert
auch die Negativsymptomatik, dabei liegt ein negativer Zusammenhang vor: je schwerer
die Symptomatik, desto kleiner ist die P3-Amplitude (Pfefferbaum, Ford, White & Roth,
1989, Turetsky, Colbath & Gur 1998b). Jeon und Polich (2003) fanden in ihrer MetaAnalyse einen Zusammenhang zwischen frühem Erkrankungsbeginn, paranoiden
Symptomen und größeren Effekten (kleinere P3-Amplitude).Die P3b-Amplitude ist bei
vorliegender Positivsymptomatik (Denkstörung wie sie von der BPRS erfasst wird; vgl.
Overall, Hollister & Pichot, 1967) reduziert. Ebenso steht die conceptual disorganization
(Liddle, 1987) mit der P3b-Minderung in Zusammenhang (Ford, 1999). Jedoch nicht der
BPRS-Score, die Krankheitsdauer und der Medikationsstatus (s.u.). D.h. nicht der
gegenwärtige Zustand, sondern überdauernde Störungen in der Aufmerksamkeitsallokation werden mit der P3-Minderung abgebildet. Schwere und Dauer der Erkrankung,
d.h. State-Faktoren, wiesen einen Zusammenhang zur Effektstärke der Latenz auf.
Diesbezüglich weist die Latenz also gewisse State-Charakteristika auf. Die Effektgröße
der Amplitude war dagegen von der Schwere und Dauer der Erkrankung sowie dem
antipsychotischen Medikationsstatus unabhängig. Sie hat damit einene stärkeren TraitCharakter als die Latenz.
Eine Meta-Regressionsanalyse ergab (Bramon et al., 2004) keinen signifikanten Einfluss
von Variablen wie Alter und Geschlecht der Probanden, BPRS-Score, Datenfilterung und
Aufgabenschwierigkeit auf die Effektgrößen. Ebenso wenig wurde die Größe der
Gruppenunterschiede durch die Medikation oder die Dauer der Erkrankung signifikant
beeinflusst.
2.4.7.4 MEDIKATION
Die P3-Amplitude wird nach atypischer Medikation größer und unmedizierte Patienten
zeigen eine abnormere P3 als medizierte Patienten (Schall, Catts, Chaturvedi, Lieber,
Redenbach, Karananidis, Ward, 1998; Umbricht, Javitt, Novak, Bates, Pollack, Lieberman
& Kane, 1998). Obwohl Atypika die P3 verbessern, zeigten ersterkrankte, kürzlich kranke
und chronisch kranke schizophrene Patienten P3-Amplitudendefizite. (Umbricht, Bates,
Lieberman, Kane und Javitt, 2006)
Weniger die Atypika als vielmehr die Veränderung der Psychopathologie zur Gesundung
hin, scheinen die P300 zu modulieren, zu "normalisieren" fanden Gallinat, Riedel, Juckel,
Sokullu, Frodl, Moukhtieva, Mavrogiorgou, Nisslé, Müller, Danker-Hopfe & Hegerl, 2001).
Sie untersuchten die Veränderung der akustisch evozierten P300-Komponente bei
schizophrenen Patienten im Verlauf einer Therapie mit den atypischen Antipsychotika
Clozapin oder Olanzapin. Die Autoren berichten einen positiven Zusammenhang zwischen
Positivsymptomatik und P300-Amplitudenhöhe. Sie fanden keine Korrelation zwischen
P300 und der Dosis von Clozapin oder Olanzapin. Auch andere Untersuchungen legen
nahe, dass die direkten pharmakologischen Effekte auf die P300 eher gering sind (siehe
2 Theoretischer Teil
59
Gallinat et al., 2001). Allerdings gehen die Fluktuationen der klinischen Symptomatik bei
unmedizierten schizophrenen Patienten mit Veränderungen der P300 Amplitude einher
(Mathalon et al. 2000).
2.4.7.5 REAKTIONSZEITEN
Einen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen verlängerten Reaktionszeiten und
einem P3-Defizit geben u.a. Umbricht et al. (2006). So fanden die Autoren bei
ersterkrankten schizophrenen Patienten eine erhöhte Antwortlatenz, die mit den P3Amplituden korreliert war.
Auch Javitt et al. (2000) beschreiben einen Zusammenhang zwischen Reaktionszeiten
und P3-Auffälligkeit in der Gruppe der schizophrenen Patienten. Javitt et al. sehen die
Ursache für gefundene Unterschiede (längere Reaktionszeiten in der Patientengruppe in
visuellem Continuous Performance Test) in einem Kontextupdating-Defizit auf Seiten der
schizophrenen Patienten. D.h. die (chronischen) Patienten verfügen über eine (signifikant)
geringere Fähigkeit Antworten zu inhibieren, die nach inkorrekten (no-go) Hinweisreizen
nicht erfolgen sollten. Die ebenfalls von den Patienten gezeigte Performanzschwäche,
also die suboptimale Nutzung des Kontextes, ist, laut den Autoren, mit einer
herabgesetzten Hirnaktivität – bezogen auf den inkorrekten Hinweisreiz – verbunden.
Dabei
zeigen
kürzlich
erkrankte
schizophrene
Patienten
eine
geringere
Performanzschwäche (Auslassungs- bzw. Verwechslungsfehler) als chronische Patienten.
Was auf einen möglichen Zusammenhang des P3-Defizits mit der Dauer bzw. der
Schwere der Erkrankung hinweist.
2.4.8 Zusammenfassung: P300
Die unimodalen Generatoren der P300 liegen sehr wahrscheinlich bilateral symmetrisch
im auditorischen Kortex. Eine hohe Übereinstimmung in der Literatur gibt es zudem für
die Beteiligung multimodaler frontaler, medialer, temporoparietaler und insular kortikaler
Areale (Menon et al., 1997; Downar et al., 2000; Mulert et al., 2004b; Linden, 2005).
In verschiedenen Kollektiven von schizophrenen Patienten sowie mit unterschiedlichen
Oddball-Paradigmata wurde konsistent eine verminderte Amplitude der P300 gegenüber
gesunden Kontrollen beobachtet (Jeon & Polich, 2003; Bramon et al., 2004; Gallinat,
Winterer, Herrmann & Senkowski, 2004). Die Ergebnisse sprechen weiterhin dafür, dass
es sich bei der P300-Amplitude und in eingeschränktem Maß auch bei der P300-Latenz
um einen Trait-Marker handelt. Auch bei ersterkrankten schizophrenen Patienten konnten
signifikante Amplitudenreduktionen nachgewiesen werden (Hirayasu et al., 1998a;
Salisbury et al., 1998) Latenzverzögerungen wurden dagegen bei Ersterkrankten seltener
beobachtet (Demiralp et al., 2002).
Die an frontalen Elektroden gemessene P300 schien weniger konsistent vermindert zu
sein, als die parietal gemessene P300 (Gallinat et al., 2004, 2006). Ob frontale
Unterschiede zwischen gesunden Kontrollen und ersterkrankten schizophrenen Patienten
vorliegen ist also nicht letztlich geklärt. Möglicherweise liegen temporoparietale
Unterschiede vor, die an Fz projezieren, d.h. per Kanalanalyse (die meisten
60
Untersuchungen berichten Kanal-Analysen und konzentrieren sich in ihren Auswertungen
auf Ableitungen an Pz oder Cz; Jeon & Polich, 2003) dort messbar, aber eben nicht frontal
generiert sind. Auch die berichteten Ergebnisse zur Lateralisierung (spezifisches
linksseitiges temporales bzw. temporoparietales Amplitudendefizit) (Morstyn, Duffy &
McCarley, 1983), die auch bei ersterkrankten schizophrenen Patienten gefunden wurden
(Salisbury et al., 1998; McCarley et al., 2002), müssen unter dem Vorbehalt betrachtet
werden, es sich bei den referierten Studien um EEG-Kanalanalysen handelt und dass bei
dieser Methode der Ort (die Elektrode), an dem das Potentialmaximum gemessen wird,
nicht automatisch dem Generatorort entspricht (vgl. Kapitel 2.2.1.5).
Die P3-Reduktion, die schizophrene Patienten aufweisen, spiegelt einen Trait-Marker
wider (Review von Bramon et al., 2004). Sie tritt jedoch nicht spezifisch in dieser
Patientengruppe auf (Mathalon et al., 2000; Kiehl et al., 2001). Die P3 fluktuiert mit dem
klinischen Stadium der schizophrenen Erkrankung. Sie steht in Zusammenhang mit
Negativsymptomatik (Pfefferbaum et al., 1989, Turetsky et al., 1998b), sowie
Positivsymptomatik (Jeon & Polich, 2003) Kein Zusammenhang besteht vermutlich zu
Krankheitsdauer und Medikationsstatus. Denn obwohl Atypika die P3 „normalisieren“,
zeigen ersterkrankte, kürzlich kranke und chronisch kranke schizophrene Patienten P3Amplitudendefizite. (Umbricht, Bates, Lieberman, Kane und Javitt, 2006)
Einen Zusammenhang zwischen verlängerten Reaktionszeiten und der Höhe der P3Amplitude zeigen u.a. Javitt et al. (2000) und Umbricht et al. (2006).
2.5 LOKALISATION
2.5.1 Quellenanalyse
Die Quellenanalyse versucht die Anzahl, Stärke, Orientierung und den Ort der
generierenden Quelle(n) im Hirn, die die EEG-Daten evozieren und die auf der
Kopfoberfläche gemessen werden, zu definieren. Der extrazelluläre Stromfluß ist als
Skalp-EEG messbar (d.h. das EEG ist das Resultat der passiven elektrischen
Weiterleitung von Brainsynapsen zu Skalpelektroden).
Bei den Quellenanalyseverfahren wird eine Komponente der ihr zugrunde liegenden
Generatorenaktivität gleichgesetzt, die dreidimensional im Hirn lokalisiert wird. Das
Verfahren der Quellenlokalisierung erfordert eine Lösung zweier zusammenhängender
Probleme.
2.5.1.1 VORWÄRTSPROBLEM
Als Vorwärtsproblem bezeichnet man die Berechnung der Potentialverteilung an der
Kopfoberfläche bzw. der Magnetfeldverteilung in der Sensorebene (ca. 4 cm von der
Gehirnoberfläche entfernt) ausgehend von einem bestimmten Quellen- und Volumenleitermodell. Die Potential- und Magnetfeldverteilung werden entsprechend – ausgehend von
der Näherung des Mehrschalenkopfmodells für das EEG – berechnet (Berg & Scherg
1996).
2 Theoretischer Teil
61
Das 4-Schalenmodell (in BESA 5.1 als Standardeinstellung bei der EEG-Analyse
implementiert) berücksichtigt die physikalischen Leitungs- und Ausbreitungseigenschaften
innerhalb des Kopfes (1. der Kopfhaut, 2. des Schädelknochens, 3. des Liquor
Cerebrospinalis und 4. des Gehirns). Dabei handelt es sich um ein mathematisch
eindeutig definiertes Problem, d.h. aus den bekannten Parametern (Stromquelle und
Eigenschaften des Kopfes) lässt sich die unbekannte elektrische Potentialsverteilung auf
der Schädeloberfläche exakt berechnen.
Bei der MEG-Analyse wird das einfache homogene Kugelmodell des Gehirns
(Standardeinstellung in BESA 5.1 bei der MEG-Analyse) berechnet.
2.5.1.2 INVERSES PROBLEM
Das inverse Problem 30 besteht darin, die gemessene elektrische Potentialverteilung (EEG)
bzw. die Magnetfeldverteilung (MEG) in die zugrunde liegenden Quellenaktivitäten zu
zerlegen, sowie die Quellen zu identifizieren bzw. zu lokalisieren.
Da das Oberflächensignal auf einer zweidimensionalen Oberfläche (x-/y-Koordinaten)
registriert wird, kann ein und dasselbe Oberflächensignal von beliebig vielen
unterschiedlichen Quellenkonfigurationen (Quellenanzahl, -stärke, -orientierung, -lokalisierung) generiert werden. Wenn EEG- und MEG-Quellenmodelle nur aufgrund der
Oberflächendaten gewonnen werden (d.h. ohne fMRT- oder MRT-Ergebnisse zur
räumlichen Validierung heranzuziehen), dann wird das Inverse-Problem anhand der
geringsten Restvarianz, basierend auf einem idealen Kopfmodell (Scherg & Picton, 1991),
geschätzt (Linden, 2005). Dabei wird der Kopf modelliert als würde er aus konzentrischen
Sphären verschiedener Leitfähigkeit bestehen (Hirn, Hirnflüssigkeit, Schädel, Kopfhaut).
Der Fehler zwischen den gemessenen und berechneten elektrischen Feldmustern wird zur
Modifizierung der Dipolparameter (Lokation, Orientierung) genutzt und das resultierende
Feld wird ggf. neu berechnet (O´Donnell et al., 1999).
Wegen des Rauschens in den EEG- und MEG-Daten ist die Zahl der bestimmbaren
Quellen zu einem Zeitpunkt zu beschränken und da es für das inverse Problem – im
Gegensatz zum Vorwärtsproblem – keine eindeutige Lösung gibt, sind physiologische und
anatomische Einschränkungen zur Stabilisierung der Quellenlösung notwendig.
2.5.2 Quellenanalyseverfahren
Bei den Quellenanalyseverfahren kann man zwischen bewegten und stationären Quellen
unterscheiden. Bewegte Quellen variieren zu jedem Zeitpunkt in Lokalisation und
30
Folgt man O´Donnell et al, (1999), dann kann kein einzelner Ansatz die Frage nach der Beziehung
zwischen Ableitung am Schädel und spezifischen Hirnregionen valide und reliabel beantworten, weil 1.
Tiefenelektroden Aktivität messen, die möglicherweise in Regionen liegt, die nicht zum Schädel leiten, 2.
Läsionen könnten Schritte unterbrechen, ohne den kognitiven Apparat zu betreffen, 3. Dipollösungen können
Oberflächen-EEG erklären, aber an unplausiblen Stellen im Hirn sitzen, 4. der zerebrale Blutfluß ist
möglicherweise sensitiv für langsame Veränderungen im Hirn, aber insensitiv für die hoch transiente
Aktivität, die ERPs ausmachen = Lösung multimodale Strategie notwendig. Allerdings muss die
Wissenschaft mit optimalen Näherungen arbeiten, so lange es keine eindeutige Lösung, die praktikabel ist,
gibt.
62
Ausrichtung. Dagegen bleiben stationäre Quellen in ihrer Lokalisierung und Ausrichtung
über eine gewisse Zeit konstant. Letztere unterscheiden sich also nicht hinsichtlich Ort und
Orientierung, sondern in ihrem Zeitverlauf (Amplitude und Latenz) (Scherg & Picton,
1991).
Weiterhin werden diskrete (Annahme: weniger Quellen als Elektroden/Spulen) und
verteilte Quellen (Annahme: mehr Quellen als Elektroden/Spulen) unterschieden. Eine
diskrete (fokale) Quellenanalyse geht davon aus, dass die auf der Kopfoberfläche
aufgezeichnete Aktivität von einer kleinen Anzahl distinkter Dipole/Quellen generiert wird,
die sich in ihrer Lokalisierung und Orientierung unterscheiden. Im Unterschied dazu beruht
das Modell der verteilten Quellen auf der Annahme, dass die Oberflächenaktivität im Sinne
einer Stromdichteverteilung einer großen Anzahl von Lokalisierungen im Hirn entspricht.
(Vgl. Kapitel 2.2.2.3)
2.5.2.1 DISKRETE QUELLENANALYSEVERFAHREN (BESA®)
Bei der diskreten Quellenanalyse werden Skalppotentialverläufe bzw. Magnetfeldverläufe
aller Meßkanäle zur Bestimmung weniger bezüglich Lokalisation und Orientierung
stationärer Dipole herangezogen. Die Aktivität dieser Quellen wird in Form einer
Dipolpotentialkurve über die Zeit dargestellt. Die Position und Orientierung der Dipole 31
wird mittels eines iterativen Berechnungsverfahrens (das aus nicht linearen
Suchalgorithmen besteht und bei dem die Restvarianz minimiert werden soll) ermittelt. Die
Darstellung elektrischer bzw. magnetischer kortikaler Aktivität durch Dipole 32 ist an
anatomische und physiologische Vorannahmen gebunden. Gallinat et al. (2002)
beschreiben distinkte Quellenmodelle als für räumlich weitverteilte Aktivitäten schlechter
geeignet. Eine Lösung des inversen Problems ist bei diesem Verfahren nur eindeutig,
wenn die Quellenanzahl bekannt ist. Die Vorteile der Dipolquellenanalyse liegen in ihrer
höheren Retest-Stabilität der gemessenen Aktivität, und darin, dass verschiedene
Generatoren unabhängig voneinander untersucht werden können (mögliche Separierung
sich überlagernder Komponenten aufgrund deren unterschiedlicher Orientierung). (Gallinat
et al. 2002). D.h. es ist im Idealfall möglich, die Aktivität kortikaler Areale, welche weniger
als 1 cm voneinander entfernt liegen, zu trennen. Auch die einfachere Quantifizierbarkeit
der Generatoraktivität (Amplitude, Latenz), erlaubt es die Aktivität einer Hirnregion mit
klinischen Variablen in Beziehung zu setzen. Was wiederum Aussagen über die
Funktionalität der kortikalen Aktivität erlaubt (Scherg, 1997).
31
Ein EEG-Dipol hat 3 Orts- und 3 Richtungsparamter, ein MEG-Dipol nur 2 Richtungsparameter (fehlende
radiale Richtung).
32
Elektrisch aktive kleine Hirnareale (die mikroskopisch kleine Dipole repräsentieren) können mathematisch
durch einen äquivalenten Summendipol repräsentiert werden. Der Summendipol ist dann, im Gegensatz zu
den mikroskopisch kleinen Dipolen, messbar. Entsprechend der kolumnenartigen Anordnung der Nervenzellen ist dieser äquivalente Summendipol senkrecht zur kortikalen Oberfläche orientiert (Scherg & von
Cramon 1985b). Ein ca. 2 - 3 cm großes elektrisch aktives Kortexareal kann somit durch einen an dieser
Stelle positionierten Dipol gut approximiert werden (Scherg & von Cramon 1986).
2 Theoretischer Teil
63
2.5.2.2 VERTEILTE QUELLENANALYSEVERFAHREN (LORETA-IMAGES IN BESA®)
Das inverse Problem (Unmöglichkeit die oberflächlichen EEG- bzw. MEG-Daten auf
tieferliegende Stromquellen exakt zurückzuführen) kann durch die Annahme verteilter
Quellen umgangen werden. So wird davon ausgegangen, dass an der Oberfläche
messbare Potentiale durch hochsynchronisierte postsynaptische Potentiale von
Neuronengruppen entstehen, die nach Hämalainen, Hari, Ilmoniemi, Knuutila &
Lounasmaa (1993) eine Kortexoberfläche von wenigstens 40 bis 200 mm2 einnehmen. Die
„minimal norm solution“ von Hämäläinen und Ilmoneimi (1984) geht von obigen Annahmen
aus, liefert jedoch noch große Fehler bei der Lokalisation tiefer Quellen. Die erste
Methode, mit der eine ausreichend gute Quellenlokalsation errechnet werden konnte,
heisst LORETA® (Pascual-Marqui 1994). Das Minimumnorm-Verfahren, das in LORETA®
Anwendung findet, transformiert die gemessene Potentialverteilung in einen dreidimensionalen Raum. Ausgegangen wird von einem dreischaligen Kopfmodell. Der Cortex
wird dabei als Ansammlung von „Volumenelementen“ (= Voxels; entsprechend
Bildpunkten einer definierten Größe im dreidimensionalen Raum) gesehen, die über die
Koordinaten des Talairach Atlas (nach dem Brain Imaging Center/Montreal Neurological
Institute) festgelegt sind (Talairach 1988). Die Voxel entsprechen Neuronenpopulationen
mit ähnlicher Ausrichtung und haben eine Größe von 7.0 x 7.0 x 7.0 mm (während die im
Talairach-Atlas festgelegten Voxel mit einer Genauigkeit von 1.5 x 1.5 x 1.5 mm bestimmt
sind). Dabei wird eine feste Quellenanzahl angenommen, die über den gesamten Kortex
verteilt ist (im Falle von LORETA® entspricht diese Anzahl der Voxelanzahl von 2394)
(Pascual-Marqui et al., 2002).
Die LORETA-Image-Funktion in BESA® zeigt drei relativ geringfügige Unterschiede zu
LORETA® von Pascual-Marqui. LORETA in BESA® definiert das gesamte Hirnvolumen als
Lösungsraum (nicht nur die graue Substanz), auch ist die Methode der Regularisierung,
d.h. die Art wie die Interaktion zwischen Quellen reduziert wird, leicht unterschiedlich. Und
BESA® geht von einem vierschaligen und nicht von einem dreischaligen Kopfmodell aus.
Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass die Anzahl der Quellen ohne
Vorannahmen treffen zu müssen bestimmt werden kann. Dabei wird der "smoothness"Konstraint eingesetzt, der besagt, dass benachbarte kortikale Nervenzellen zu einem
gegebenen Zeitpunkt eine korrelierte Aktivität besitzen (maximale Ähnlichkeit mit der
mittleren Stromdichte der benachbarten Quellen) (Llinas 1988). Es ist diese Annahme, die
dazu führt, dass der inverse Lösungsansatz aus einer Vielzahl theoretisch möglicher
Lokalisationslösungen zu einem bestimmten Ergebnis kommt. (Pascual-Marqui 1995)
Diese Annahme führt jedoch auch zum Nachteil dieses Verfahrens: der räumlichen
Verschmierung (engl. blurring) der dargestellten Aktivität. Aufgrund dessen sollten
LORETA-Daten mit Daten anderer dreidimensionalen funktionellen bildgebenden Verfahren (bspw. fMRT) validiert werden.
64
3 Fragestellung
65
3 FRAGESTELLUNG
Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit ist es, Informationsverarbeitungsunterschiede zwischen
ersterkrankten schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollprobanden mittels
ereigniskorrelierter Potentiale bzw. Felder zu identifizieren, sowie Zusammenhänge
zwischen den gefundenen Unterschieden und schizophrenen Symptomen zu beschreiben.
In beiden Experimenten wurden dieselben Stichproben untersucht, um die
Vergleichbarkeit zwischen den Untersuchungen zu gewährleisten.
Im Einzelnen umfasst die Arbeit folgende zwei Teiluntersuchungen:
3.1 DIE QUELLENANALYSE DER MISMATCH NEGATIVITY (EEG-/MEG-DATEN)
Die Zielsetzung beim ersten Experiment ist
a) die Modellierung der MMN-Komponenten (EKP- und EKF-Daten) auf der Grundlage von
Quellenlokalisationsergebnissen aus fMRT-Studien anderer Forschungsgruppen, um die
Schwäche des EEG/MEG in der räumlichen Quellenanalyse tieferliegender und nichtkortikaler Strukturen auszugleichen. Damit verbunden ist ein methodischer Vergleich
diskreter vs. verteilter Quellenanalyseverfahren. Die beiden methodischen Verfahren
werden parallel eingesetzt, um die beiden, in der Literatur beschriebenen – und damit
gängigen - Auswerteverfahren auf die Datenauswertung anzuwenden: d.h. als
Komplettierung der eingesetzten Methodik.
Dabei soll untersucht werden, ob
b) auf einer frühen Stufe der Informationsverarbeitung – abgebildet durch die MMN – bei
ersterkrankten schizophrenen Patienten eine verminderte Amplitude (die zuverlässig in der
Literatur berichtet wird; u.a. von Umbricht & Krljes, 2005. In ihrer Metaanalyse über EEGKanalstudien fanden Umbricht & Krljes bei chronisch schizophrenen Patienten in der
Mehrzahl der Studien an der Elektrode Fz eine Amplitudenminderung; siehe auch Kap.
2.3.6 und 2.3.7) und eine verlängerte Latenz (die nur vereinzelt in der Literaur u.a. von
Pekkonen et al., 2002 berichtet wird. Pekkonen et al. fanden in ihrer MEG-Studie eine
verlängerte Latenz in der linken, nicht aber in der rechten Hemisphäre bei ipsilateraler
Stimulation; siehe auch 2.3.6 und 2.3.7) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden
frontal und/oder temporal nachgewiesen werden können.
Weiterhin soll der Frage nachgegangen werden, ob
c) die Ausprägung klinischer Variablen (Negativ-, Positivsymptomatik, Symptomschwere,
der Diagnosetypus, die Medikamentendosis) oder soziodemografischer Variablen
(Bildungsstand)
auf
einen
Zusammenhang
mit
Amplitudenreduktion,
bzw.
Latenzverzögerung der MMN-Generatoren in der Gruppe der ersterkrankten
schizophrenen Patienten hinweist (vgl. Kap. 2.3.8).
d) Zusätzlich wird mittels Quellenorientierungsanalyse der Frage nachgegangen, ob die
Gruppenunterschiede auf einen anatomischen Unterschied zwischen den Gruppen
hinweisen.
66
3.2 DIE QUELLENANALYSE DER P300 (EEG-DATEN)
Die Zielsetzung beim zweiten Experiment ist ebenfalls
a) die Modellierung der P300-Komponenten (EKP-Daten) auf der Grundlage von
Quellenlokalisationsergebnissen aus fMRT-Studien anderer Forschungsgruppen, um auch
hier die Schwäche des EEG/MEG in der räumlichen Quellenanalyse tieferliegender und
nicht-kortikaler
Strukturen
auszugleichen.
Es
wird
ebenfalls
mit
beiden
Quellenanalyseverfahren (diskret vs. verteilt) ausgewertet.
Weiter soll analysiert werden, ob
b) bei ersterkrankten schizophrenen Patienten eine Amplitudenminderung und eine
Latenzverlängerung (die zuverlässig in der Literatur berichtet wird; u.a. von Jeon & Polich,
2003. In ihrer Metaanalyse über EEG-Kanalstudien fanden Jeon & Polich bei chronisch
schizophrenen Patienten an Fz, Cz und Pz mittlere Effektstärken für Latenzverlängerung
um Amplitudenminderung; siehe auch Kap. 2.4.5 und 2..4.6) auf dieser Stufe der
Informationsverarbeitung frontal, zentral oder temporal nachgewiesen werden kann und ob
c) die Ausprägung klinischer Variablen (Negativ-, Positivsymptomatik, Symptomschwere,
der Diagnosetypus, die Medikamentendosis) oder soziodemografischer Variablen
(Bildungsstand)
auf
einen
Zusammenhang
mit
Amplitudenreduktion,
bzw.
Latenzverzögerung der P300-Generatoren in der Gruppe der ersterkrankten
schizophrenen Patienten hinweist (vgl. Kap. 2.4.7).
Weiterhin werden
d) Gruppenunterschiede in den Verhaltensdaten (Reaktionszeitdaten) mittels Ex-GaussVerteilung hinsichtlich Streuung und Verteilung der Antworten untersucht (mentale
Chronometrie).
4 Experiment 1: MMN
67
4 Experiment 1: MMN
4.1 METHODEN
4.1.1 Stichprobe
Die Patienten- und Probandendaten stammen zu 2/3 aus dem DFG-geförderten Projekt
„Untersuchungen zur Störung kortikaler Informationsverarbeitungsprozesse bei
schizophrenen Patienten am Beispiel der auditorischen Reizverarbeitung” unter der
Leitung von Herrn Prof. Dr. med. M. Weisbrod (We 1996/2-1; Förderungszeitraum: Januar
1999 – Mai 2002). Aus diesem Projekt sind bislang Analysen zur P50- und zur N100Komponente (Weisser, Weisbrod, Roehrig, Rupp, Schroeder & Scherg, 2001; Bachmann
et al., in Vorbereitung) hervorgegangen. Das restliche Drittel der Daten wurde im Rahmen
eines Wiedereinstiegsstipendiums der Universität Heidelberg (Förderungszeitraum:
August 2005 – Dezember 2006) von der Verfasserin, mit dem Ziel die Datenqualität zu
verbessern, erhoben.
4.1.1.1 REKRUTIERUNG
Im gesamten Rekrutierungszeitraum (Laufzeit des DFG-Projekts We 1996/2-1 bis
einschließlich Förderende des Wiedereinstiegsstipendiums) von Januar 1999 bis April
2006 wurden von über 100 identifizierten stationär aufgenommenen schizophrenen
Patienten 45 (davon 7 chronische und 9 ersterkrankte schizophrene Patienten im Rahmen
einer P50-Studie und 29 ersterkrankte schizophrene Patienten sowohl mit einem
Mismatch Negativity- als auch einem P300-Paradigma) untersucht.
Von diesen 29 ersterkrankten schizophrenen Patienten mussten 5 aufgrund technischer
Probleme (Störartefakte bei der EEG-, bzw. MEG-Aufzeichnung; unvollständige
Datenaufzeichnung aufgrund Untersuchungsabbruchs durch den Patienten), 5 Patienten
wegen unvollständiger psychometrischer Daten (Fremdratings: SANS, SAPS, BPRS) oder
aufgrund der Diagnose (Depression mit aufgesetzter psychotischer Episode)
ausgeschlossen werden. Von den 26 untersuchten gesunden Kontrollprobanden mussten
2 Kontrollen aufgrund technischer Artefakte, 3 wegen Verletzung der Einschlusskriterien
(auffälliger BDI-Gesamtwert, bzw. Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte) und eine
Kontrolle aufgrund der Händigkeit ausgeschlossen werden. Es verblieben 19
Kontrollprobanden in der Analyse.
Die Patientenrekrutierung war zeitaufwendig (meist 3 und mehr Kontakte durch den
Testleiter) und personalintensiv (Kontaktaufnahme durch behandelnde Ärzte, Psychologen
und Testleiter). Ca. jeder 3. kontaktierte Patient konnte zur Teilnahme gewonnen werden.
Die Rekrutierung der Probanden erfolgte per Aushang, E-Mail-Aufruf in studentischen
Einrichtungen und an den Universitätskliniken und deren Einrichtungen. Als finanzielle
Aufwandsentschädigung wurde für die Teilnahme ein Probandenentgelt von 50 Euro
gezahlt.
Die Patientenstichprobe und die Probandenstichprobe die mit Experiment 1: Mismatch
Negativity und Experiment 2: P300 untersucht wurden sind dieselben. 19 ersterkrankte
68
schizophrene Patienten wurden gegen 19 hinsichtlich Alter, Geschlecht, Händigkeit,
Bildungsstand gematchte gesunde Kontrollprobanden getestet (siehe Tab. 4.1 und Tab.
4.9).
4.1.1.2 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN
Folgende Einschlusskriterien mussten die schizophrenen Patienten erfüllen: 1. Es wurden
nur ersterkrankte schizophrene Patienten eingeschlossen, denen zum Zeitpunkt ihrer
stationären Aufnahme erstmalig eine Schizophrenie diagnostiziert wurde. D.h. es handelte
sich um den ersten professionellen Kontakt, der zur Diagnose einer Schizophrenie führte.
Diese Diagnose wurde im Rahmen der Studie mit dem SKID für DSM-IV validiert.
2. Wurden die Patienten erst in einer stabilen Krankheitsphase (Symptomreduktion) im
Rahmen der Studie untersucht. 3. Das Mindestalter der Studienteilnehmer lag bei 18
Jahren (das Ethikvotum der Studie umfasste ausschließlich Erwachsene). Ausschlusskriterien waren: a. Neurologische Erkrankungen (Hirnerkrankungen i.w.S., die die
schizophrenen Symptome als ursächlich organisch verursacht erklären könnten – wie
beispielsweise Lupus erythomatodes. Ein weiteres Ausschlusskriterium war b. Drogenmissbrauch (definiert nach den Kriterien des SKID für DSM-IV) innerhalb der letzten 4
Wochen vor dem Untersuchungszeitpunkt. Auch c. eine Abweichung von der
Durchschnittshörkurve (ermittelt an 10 per Audiogramm als Normalhörer identifizierten
gesunden Probanden; allesamt Angehörige der Sektion Biomagnetismus der
Neurologischen Universität Heidelberg) über 20 dB führte zum Ausschluss von der
weiteren Datenanalyse.
Die gesunden Kontrollprobanden mussten als Einschlusskriterien hinsichtlich Geschlecht,
Alter und Bildungsstand zu den Patienten passen (gematchte Stichprobe). Zum
Ausschluss aus der Probandenstichprobe führten dabei: a. Neurologische Erkrankungen
(s. Patienten), b. Psychische Auffälligkeiten (Vergabe einer Diagnose im SKID für DSM-IV:
Drogenmissbrauch etc.) oder eine klinisch relevante Erhöhung der Werte in den
psychometrischen Skalen (BDI, bzw. SCL-90-R), bzw. 3. eine Abweichung von der
Durchschnittshörkurve (siehe Patienten c.).
Kontrollprobanden
(n = 19)
Ersterkrankte schizophrene
Patienten
(n = 19)
MW = 28
SD = 8
Range = 21 - 54
MW = 27
SD = 8.4
Range = 18 - 51
Frauen
Männer
4
15
4
15
niedrig
hoch
7
12
7
12
Alter
Geschlecht
Bildungsstand
Tab. 4.1: Verteilung der Variablen Alter, Geschlecht, Bildungsstand in den beiden untersuchten
Stichproben. Ein niedriger Bildungsstand entspricht maximal einem Hauptschul- oder
Realschulabschluss ohne abgeschlossene Berufsausbildung. Ein hoher Bildungstand entspricht
dabei mindestens einem Hauptschul- oder Realschulabschluss mit einer abgeschlossenen
Berufsausbildung.
4 Experiment 1: MMN
69
4.1.1.3 MEDIKATION
Hinsichtlich der psychopharmakologischen Medikation der Patienten kann festgehalten
werden, dass alle untersuchten Patienten Atypika einnahmen. Tabelle 4.2 enthält eine
Aufstellung über die eingesetzten Wirkstoffklassen und Medikamentendosen (in
Chlorpromazinäquivalenten).
Ersterkrankte schizophrene Patienten
(n = 19)
Atypika (Wirkstoff)
Chlorpromazinäquivalente (CPZ)
Anzahl
Clozapin
MW = 388
SD = 178
Range = 150 - 650
MW = 792
SD = 368
Range = 250 -1250
MW = 275
SD = 35
Range = 250 -300
MW = 170
SD = 14
Range = 160 -180
600
n=8
n=1
750
n=1
1000
n=1
Olanzapin
Risperidon
Amisulprid
Quetiapin
Typika (Wirkstoff)
Benperidol
Flupentixol
Neuroleptika gesamt:
MW = 584
SD = 357
Range = 150 - 1250
n=6
n=2
n=2
n = 19
CPZ-Median (Neuroleptika gesamt) = 500
Anmerkung: 2 Patienten wurden gleichzeitig mit einem Atypikum und einem typischen
Neuroleptikum mediziert.
Tab. 4.2: Neuroleptische Medikation (Tagesdosen) der Patienten in Chlorpromazinäquivalenten
(CPZ). Berechnung nach Möller, Müller & Bandelow (2001). Aufgeschlüsselt nach Wirkstoffen.
Die neuroleptischen Tagesdosen der Patienten liegen - laut den Leitlinien der AMWF - im
empfohlenen therapeutischen Bereich. (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie,
Psychotherapie und Nervenheilkunde DGPPN, 2005)
4.1.2 Psychometrie
Tabelle 4.3 fasst alle eingesetzten psychometrischen Instrumente zusammen.
Gesunde Kontrollen
Ersterkrankte schizophrene Patienten
- SKID-I für DSM-IV
-SCL-90-R
- BDI
- Edingburgh Händigkeitsfragebogen
(im Rahmen der soziodemografischen Daten)
-SKID-I für DSM-IV
-SANS, SAPS
-BPRS
- Edingburgh Händigkeitsfragebogen
(im Rahmen der soziodemografischen Daten)
Tab. 4.3: Überblick über die eingesetzten Instrumente.
70
4.1.2.1 SKID-I
Das Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV, Achse I: Psychische Störungen (SKID-I)
von Wittchen, Zaudig & Fydrich (1997) diente zur Sicherung der Patientendiagnosen und
zur Kontrolle der Probanden hinsichtlich psychischer Erkrankungen.
Durchgeführt wurde das SKID-Interview von zuvor trainierten Diplom-Psychologen. Dabei
wurden zunächst mit jedem Probanden die Screening-Fragen durchgearbeitet. Im
Anschluss daran wurden alle unklaren oder zustimmenden Antworten einer genaueren
Überprüfung unterzogen. Dazu wurde die der Screening-Frage zuordenbare Sektion des
Interviewheftes mit dem Probanden durchgeführt. Allen Studienteilnehmern wurden die
Fragen aus den Sektionen A (Affektive Syndrome) und B (Psychotische und assoziierte
Symptome) gestellt.
4.1.2.2 SANS UND SAPS
Da Selbst- und Fremdbeurteilungen bei schizophrenen Patienten lediglich unzureichende
Zusammenhänge aufweisen, wird i.d.R. auf Fremdbeobachtungen und -beurteilungen
zurückgegriffen (Andreasen, Flaum, Arndt, Alliger & Swayze, 1991). Mit die ersten und
international auch die am häufigsten eingesetzten Instrumente zur Fremdbeurteilung
schizophrener Symptomatik sind die Scale for the Assessment of Negative Symptoms
(SANS, Andreasen, 1982,1983) und die diese ergänzende Scale for the Assessment of
Positive Symptoms (SAPS, Andreasen, 1984). Beide stellen halbstandardisierte Verfahren
dar. Die SANS (Erfassung der Negativsymptomatik) wies von Anfang an eine sehr hohe
interne Konsistenz auf. Allerdings war die interne Validität der SAPS (Erfassung der
Positivsymptomatik) nicht befriedigend. In der Folge wurden die Modelle (eindimensionalbipolares Modell, Andreasen & Olsen, 1982; zweidimensional-orthogonales Modell, Crow,
1980) überarbeitet und diese resultierten in 2 Positivsyndromen: einem Positivsyndrom,
das Wahn und Halluzinationen einschließt und einem Syndrom, das Desorganisiertheit,
formale Denkstörungen und bizarre Verhaltensweisen (McGlashan & Fenton, 1992)
umfasst. Auch ein dreidimensionales Modell (psychotisches Syndrom, desorganisiertes
Syndrom, Negativsyndrom) konnte von verschiedenen Arbeitsgruppen mittels Faktorenanalysen repliziert werden (Andreasen et al., 1991; Bilder, Mukherjee, Rieder &
Pandurangi, 1985; Brekke, DeBonis & Graham, 1994). Seit die Dimensionalität dieser
komplexen Symptomatik (welche Skalen der SANS konstituieren welchen Faktor; und wie
stabil ist diese Faktorlösung über die Zeit; vgl. Rey, Bailer, Bräuer, Händel, Laubenstein
und Stein, 1994a) untersucht wird, werden auch typologische Konzepte entwickelt und
überprüft. Jedoch konnten für die Typenmodelle von Andreasen & Olsen (1982) und Crow
(1980, 1985) in aufwendigen Verlaufsstudien keine empirische Evidenz gefunden werden.
Nur wenige Patienten mit einer Schizophrenie-Diagnose lassen sich einem rein positiven
oder rein negativen Subtyp zuordnen, sollte dies aber möglich sein, so behält eine solche
im Querschnitt nützliche Klassifizierung nur in Ausnahmen ihre Gültigkeit über mehrjährige
4 Experiment 1: MMN
71
Katamnesezeiträume hinweg (Häfner & Maurer, 1991; Marneros, Rohde & Deister, 1995;
Maurer & Häfner, 1991).
Die SANS erfasst anhand von 20 Symptomen fünf Hauptmerkmale der
Negativsymptomatik: affektive Verflachung (Affektverflachung/ Affektstarrheit), Verarmung
von Sprache und Denken (Alogie/Paralogie), mangelnder Antrieb (Abulie/Apathie),
Unfähigkeit, Freude zu empfinden (Anhedonie/ Assozialität) und gestörte Aufmerksamkeit.
Die SAPS erfasst anhand von 30 Symptomen vier Hauptmerkmale der Positivsymptomatik: Halluzinationen, Wahnerlebnisse, Bizarres Verhalten und positive formale
Denkstörungen.
4.1.2.3 BPRS
Ein weiteres halbstandardisiertes Fremdbeurteilungsverfahren, die Brief Psychiatric Rating
Scale (BPRS), wurde von Overall und Gorham als Kurzform aus zwei wesentlich
umfangreicheren Skalen entwickelt, der Multidimensional Scale for Rating Psychiatric
Patients (MSRPP) (Lorr, Jenkins und Holsopple 1953) und der Inpatient Multidimensional
Rating Scale (IMPS) (Lorr et al., 1963, Lorr und Klett 1966; deutsche Fassung von Hiller et
al., 1986). In ihrer ersten Fassung enthielt die BPRS 16 Items (Overall und Gorham 1962),
später wurde sie auf 18 Items erweitert, deren Ausprägungen anhand einer siebenstufigen
Skala, die von „nicht vorhanden“ bis „extrem stark“ reicht, einzuschätzen waren. Der
Gesamt-Rohwert der BPRS kann als Ausmaß der psychischen Beinträchtigung
interpretiert werden. Auf der Basis faktoranalytischer Berechnungen unterschieden Overall
und Gorham 5 Faktoren: Angst/Depression, Anergie, Denkstörung, Aktivierung,
Feindseligkeit/Misstrauen (Overall und Gorham 1976).
Die BPRS wurde vor allem für erwachsene hospitalisierte psychiatrische Patienten
(vorwiegend Schizophrene) entwickelt, ist jedoch auch bei ambulanten Patienten gut
einsetzbar. Grundlage der Beurteilung ist ein klinisches Interview, in dieser Studie
durchgeführt durch den behandelnden Arzt oder Psychologen, das ungefähr 20 Minuten
dauert und durch eine gezielte Befragung ergänzt wird.
4.1.2.4 SCL-90-R
Die Symptom Checklist – Revised (SCL-90-R) von Derogatis (1986) – deutsche Version
von Franke (1995) – misst die subjektiv empfundene Beeinträchtigung durch körperliche
und psychische Symptome einer Person innerhalb eines Zeitraumes von sieben Tagen.
Die 90 Items der neun Skalen beschreiben die Bereiche Somatisierung, Zwanghaftigkeit,
Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität/Feindseligkeit,
Phobische Angst, Paranoides Denken und Psychotizismus. Drei globale Kennwerte geben
Auskunft über das Antwortverhalten bei allen Items. Der Global Symptom Index (GSI)
misst die grundsätzliche psychische Belastung, der Positive Symptom Distress Index
(PSDI) misst die Intensität der Antworten und der Positive Symptom Total (PST) gibt
Auskunft über die Anzahl der Symptome, bei denen eine Belastung vorliegt. Alle 3
Kennwerte, wie auch die Subskalen-Summen-Scores werden in T-Werten angegeben.
72
Werte über einem T-Wert von 60 werden als auffällig, Werte im Bereich von 40-60, und
darunter, werden als unauffällig klassifiziert.
Wie die SCL-90-R wurde auch das Beck Depressions Inventar (BDI) (Beck, 1988)
ausschließlich bei den gesunden Kontrollen eingesetzt, um das Ergebnis des SKID-IInterviews Auffälligkeiten durch Selbsteinschätzungsskalen zu validieren.
4.1.2.5 BDI
Das Beck-Depressions-Inventar (BDI) wird seit über 30 Jahren weltweit als
Selbstbeurteilungsinstrument zur Erfassung des Schweregrads einer Depression
verwendet. Es werden 21 Items berücksichtigt, die bei depressiven Patienten häufig
beobachtet werden (Hautzinger 1995). Die Antwortmöglichkeiten sind 4-stufig (0-3
Punkte), wobei eine höhere Punktzahl einen höheren Schweregrad kennzeichnet. Da es
sich um ein Selbstbeurteilungsinstrument handelt, ist die Interpretation bei schwerer
Antriebshemmung, Ambivalenz und kognitiven Defiziten problematisch. Eine klinisch
relevante Depression ist ab Werten von 18 Punkten und darüber zu erwarten. Die
Normierung erfolgte anhand von depressiven Patienten (n=128), Gesunden (n=86),
psychiatrischen Patienten (n=411) und Schmerzpatienten (n= 631). (Hautzinger, 1995) Die
interne Konsistenz beträgt r=0,88. Die Validität wurde mit verschiedenen Fremd- und
Selbstbeurteilungsskalen überprüft (mittlere Korrelationen mit HAMD – Hamilton
Depressionsskala: r = 0.37).
4.1.2.6 EDINBURGH HÄNDIGKEITSFRAGEBOGEN
Um Lateralisierungsphänomene hinsichtlich ihres Zusammenhangs zur Händigkeit zu
kontrollieren wurde die Händigkeit der Probanden anhand des Edinburgh Händigkeitsfragebogen (Oldfield 1971) bestimmt. Der Händigkeitskoeffizient errechnet sich dabei aus
der Differenz zwischen der Summe der Tätigkeiten, die mit der linken Hand und derjenigen
Tätigkeiten, die mit der rechten Hand ausgeführt werden. Dann wird der Quotient aus
dieser Differenz geteilt durch die Summe der Tätigkeiten (linke Hand plus rechte Hand)
berechnet. Angegeben werden die Werte in Prozent. Wobei 100% die absolute
Rechtslateralisierung widerspiegelt. Je geringer der Prozentwert, umso stärker fällt die
Linkslateralisierung aus.
4 Experiment 1: MMN
73
4.1.3 Untersuchungsaufbau u. -durchführung
1. EEG-/MEG-Messung:
2. Diagnostik:
Abb. 4.1: Untersuchungsablauf: Zunächst wurde bei allen Probanden die EEG-/MEG-Messung
durchgeführt. Bei den Kontrollen schloss sich die Diagnostikphase dieser Messung direkt an. Die
Diagnostik der Patienten wurde nicht am gleichen Tag wie die EEG-/MEG-Messung, jedoch max.
eine Woche vor/danach durchgeführt.
1. EEG-/MEG-Messung:
2. Diagnostik:
Alle Probanden:
- Vorbereitungszeit (ca. 45 Min)
- Hörtest (ca. 5 Min Messzeit),
- Experiment 1: MMN (ca. 20 Min Messzeit),
- Übung (ca. 10 Min Messzeit) zu
- Experiment 2: P3 (ca. 20 Min Messzeit)
Gesamtzeit EEG-/MEG-Mesung: ca. 100 Min
Kontrollen (am gleichen Tag wie 1.):
- SKID + soziodem. Angaben (ca. 30
- Fragebogen (BDI + SCL-90-R: ca. 30 Min.)
Gesamtzeit Diagnostik Kontrollen: ca. 60 Min
Patienten (max 1 Woche vor/nach 1.):
- SKID + soziodem. Angaben (ca. 120 Min.)
- Fremdratings (BPRS + SANS/SAPS: ca. 120 Min.)
Gesamtzeit Diagnostik Kontrollen: ca. 120 Min
Anmerkung: Für Fremdratings investierten Behandler 120 Minuten.
Tab. 4.4: Untersuchungsablauf. Die Gesamtzeit der EEG-/MEG-Untersuchung (inklusive Geräte starten und
Daten speichern) betrug ca. 100 Min. Die Gesamtzeit der Diagnostik betrug für die Kontrollen ca. 60 Min.
und für den Patienten ca. 120 Minuten. (Die 120 Min. für die Fremdratings investierten die Behandler.)
Für eine detaiierte Beschreibung zur Übung für Experiment 2 und Experiment 2 siehe Kapitel 5.1.4.
Alle Probanden wurden bei ihrer Ankunft im Untersuchungslabor der Sektion
Biomagnetismus der Neurologischen Klinik der Universität Heidelberg zuerst mit der
Untersuchungskabine vertraut gemacht, um besonders bei den Patienten Anzeichen von
klaustrophobischen Tendenzen anzusprechen und ggf. die Untersuchung zu verschieben
oder abzubrechen. Im Anschluss daran wurden die Teilnehmer für die simultan
ablaufenden EEG- (siehe Kapitel 4.1.4) und MEG-Untersuchungen (siehe Kapitel 4.1.5)
vorbereitet. Die Vorbereitungen bis zum 1. Teil des Untersuchungsablaufes nahmen ca.
45 Minuten in Anspruch, wobei die EEG-Vorbereitung (Elektroden in der EEG-Haube
befestigen, Kopfhaut präparieren, Elektrodenpositionen digitalisieren) den größten Teil der
Vorbereitungszeit in Anspruch nahmen.
74
4.1.3.1 HÖRTEST
Für den 1. Untersuchungsteil, den Hörtest, wurden die Probanden gebeten bereits in der
MEG-Kammer (der Ruhe-Geräuschpegel liegt bei ca. 58 dB) Platz zu nehmen. Dort wurde
mit ihnen ein kurzer Hörtest (Audiometrie) durchgeführt, um Gruppenunterschiede
aufgrund von Hörbeeinträchtigungen ausschließen zu können. Es wurde die Hörschwelle
aller Probanden für 8 Frequenzen (250 Hz, 500, Hz, 1000 Hz, 2000 Hz, 3000 Hz, 4000 Hz,
5000 Hz, 6000 Hz) bestimmt. Die Probanden sollten sobald sie einen Ton hören konnten
mit einem Druck auf die linke Maustaste antworten. Die 8 Frequenzen wurden
nacheinander appliziert (mit ansteigender Lautstärke). Die Hörschwellenbestimmung
dauerte durchschnittlich 10 Minuten.
4.1.3.2 STIMULATION
Daran anschließend wurde Experiment 1 durchgeführt. Es wurde ein dichotisch 33
aufgebautes Oddball-Paradigma eingesetzt. Nach Zubins Definition der Aufmerksamkeit
(1975) muss dichotisches Hören (Broadbent, 1958) der selektiven Aufmerksamkeit 34
(kontrolliert und automatisch) zugeordnet werden.
Um Lateralisierungsphänomene 35 untersuchen zu können wurden auditorische Stimuli
verwendet, die aus 2 Standard- (Standard rechts, Standard links) und 2 DeviantTonsequenzen (Deviant links, Deviant rechts) bestanden (vgl. Blaettner, Scherg, & von
Cramon, 1989). Jeweils eine Standard- und eine Deviant-Tonsequenz wurden vom
rechten Ohr geführt, d.h. der erste Ton der Sequenz wurde auf dem rechten Ohr
präsentiert. Die andere Standard- bzw. Deviant-Tonsequenz wurde vom linken Ohr
geführt. Jede dieser Tonsequenzen hatte eine Länge 90 ms.
Die Standard-Sequenzen waren aus insgesamt 11 einzelnen 250-Hz-Plopps aufgebaut,
die abwechselnd links und rechts – in einem jeweiligen Abstand von 9ms – präsentiert
wurden. Auf der Führungsseite – der Seite, auf der der erste Einzelplopp präsentiert wurde
– waren 6 und auf der folgenden Seite 5 Einzelplopps angeordnet. Die Führungsseite bei
der Ploppsequenz Standard rechts (SR) war die rechte, bei der Ploppsequenz Standard
33
Dichotisch meint, dass auf beiden Ohren unterschiedliche Stimuli präsentiert werden.
Bei der selektiven Aufmerksamkeit geht es um die Fähigkeit, die Aufmerksamkeit auf bestimmte Merkmale
zu fokussieren bzw. in einer Aufgabe möglichst schnell auf relevante Reize zu reagieren, während
irrelevante Reize nicht beachtet werden sollen. Die selektive Aufmerksamkeit moduliert die Ansprechbarkeit
auf eine spezifische Reizkonstellation, indem sie bestimmten Reizen eine hohe Priorität für die weitere
Verarbeitung einräumt. Ein typisches Beispiel für Aufgaben zur selektiven Aufmerksamkeit sind die so
genannten Wahlreaktionsaufgaben. Dieser Aspekt der selektiven Aufmerksamkeit fordert mentale
Selektionsprozesse und repräsentiert ungefähr die Selektivität im Sinne Broadbents (1958). Andere
Konzeptualisierungen der selektiven Aufmerksamkeit umfassen Sokolovs Orientierungsreaktion (Sokolov
1963), das schnelle Auffinden von Reizen im Außenraum (Berlucchi & Rizzolatti 1987) oder offene und
verdeckte Verschiebungen der Aufmerksamkeit nach Posner (1980). Selektive Aufmerksamkeit, dh.
Informationsselektion unterliegt der limitierten Aufmerksamkeitskapazität.
35
Diese verschränkten Töne (vgl.: Baldeweg, 2004: roving/wandernde Standardstimuli) wurden eingesetzt
um mögliche Hemissphärenunterschiede ("linkshemisphärisches" Defizit) von schizophrenen Patienten zu
untersuchen. D.h. wenn innerhalb der Patienten Quellen auf einer Stimulationsseite protrahierte Latenzen
oder Aktivitätsminderungen aufweisen, könnte dies ein Hinweis darauf sein, dass bei ersterkrankten
schizophrenen Patienten ein lateralisiertes Defizit vorliegt.
34
4 Experiment 1: MMN
75
links (SL) dementsprechend die linke Seite. Die Deviant-Ploppsequenzen
(Auftrittshäufigkeit von 15%) unterschieden sich in ihrem Aufbau von den Standard-Tönen
(Auftrittshäufigkeit von 85%) in der Anzahl der Einzelplopps auf der Nicht-Führungsseite.
Im Gegensatz zur Standard-Ploppsequenz, wo auf der Nicht-Führungsseite Seite 5 Plopps
– abwechselnd mit 6 Plopps auf der Führungsseite – präsentiert werden, werden bei der
Deviant-Ploppsequenz auf der Nicht-Führungsseite nur 2 Plopps präsentiert. D.h. es
werden verglichen mit den Standardsequenzen 3 Plopps ausgelassen. Bei der
Ploppsequenz: Deviant links (DL) wurde der erste Plopp dem rechten Ohr präsentiert
(Führungsseite war rechts). Die Devianz liegt jedoch in einer Abweichung (verglichen mit
dem Standard), der dem linken Ohr präsentiert wird (nämlich der Auslassung dreier
Plopps auf der linken Seite). Das gleiche trifft auf die Ploppsequenz: Deviant rechts (DR)
zu. Das Führungsohr ist in diesem Fall das linke, die Abweichung (Auslassen dreier
Plopps) liegt jedoch auf dem rechten Ohr. Zusammenfassung: Der Deviant rechts (DR)
entspricht einer Abweichung vom Standard links (SL) und der Deviant links (DL) entspricht
einer Abweichung vom Standard rechts (SR).
Die Devianzqualität lag in den unterschiedlichen zeitlichen Tonmustern von StandardPloppsequenzen und Deviant-Ploppsequenzen (vgl. Alain, Hargrave & Woods, 1998, die
in einem Oddball-Paradigma mit zeitlicher Tonmusterdevianz Unterschiede zwischen
schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollen fanden). Diese unterschiedliche
"Ploppigkeit" nahmen 10 Probanden einer Stimulations-Vorstudie subjektiv als einen
Längenunterschied wahr, was eine Vergleichbarkeit mit längendevianten Stimuli (engl.
duration deviants) nahe legt.
Abb. 4.2: Stimulation.
In der Stimulation folgt auf einen Standard rechts (SR; Führungsohr ist rechts) ein
Standard links (SL; Führungsohr ist links), auf eine SR wiederum ein SL usw.
Unterbrochen wurde diese Reihe alle 4-9 Standardtöne (pseudorandomisiert) durch einen
Deviant rechts (DR; Führungsohr links), wenn an dieser Position in der SR-SL-SR-SL…Abfolge ein SL (Führungsohr links) hätte kommen müssen, bzw. durch einen Deviant links
(DL; Führungsohr rechts), wenn an dieser Position in der SR-SL-SR-SL…-Abfolge ein SR
76
hätte kommen müssen. Die Abstände zwischen den einzelnen Ploppsequenzen (InterStimulus-Intervall) betrugen um – es wurde ein sogenannter Jitter eingefügt, um
Erwartungseffekte zu kontrollieren –
die 600 ms (zufällige Schwankungen –
poissonverteilt – von 610-634 ms). Bei einer Stimulationsdauer von 15 Minuten wurden
durchschnittlich 1300 Standardtöne (650 SR, 650 SL) und 240 deviante Töne (120 DR,
120 DL) appliziert.
Während der Dauer der Stimulation wurde den Teilnehmer ein Videofilm ohne Ton (einer
der drei Wallace und Gromit-Filme „Alles Käse“, „Die TechnoHose“ oder "Unter Schafen")
vorgeführt.
4.1.4 EEG-Messung
In beiden Experimenten wurden die akustischen ereigniskorrelierten Poteniale (EKPs) an
32-Elektrodenpositionen (international erweitertes 10-20-System (siehe Abb. 4.3): FP1/2,
F3/4, F7/8, Fz, C3/4, Cz, T7/8, P300/4, P7/8, O1/2, FC1/2, FC5/6, CP1/2, CP5/6, F9/10,
A1/2, P9/10, Pz) mit einem Neuroscan Synamp Verstärker aufgezeichnet. Als
Referenzelektrode der Originalableitung wurde Pz verwendet.
anterior
li
re
posterior
Abb. 4.3: 33 Elektrodenpositionen der Originalableitung -analog zu
internationalem 10-20-System.
Die Probanden saßen dabei in einem magnetisch abgeschirmten Raum (IMDECO,
Switzerland) in aufrechter Position. Vor der Messung wurden neben den Positionen, die
zur MEG-Messung notwendig sind auch die Positionen der Elektroden über einen 3-DDigitizer (Polhemus) erfasst (siehe Abb. 4.5). Die EEG-Daten wurden mit derselben
Abtastrate (769 Hz) und innerhalb derselben Bandbreite (0.01-330 Hz) aufgezeichnet wie
auch die MEG-Daten.
4 Experiment 1: MMN
77
4.1.5 MEG-Messung
Die akustisch evozierten Felder wurden mit einem Ganzkopf-MEG-System (Neuromag122TM) erfasst (Ahonen et al., 1993). Die untersuchten Patienten und Probanden saßen zu
diesem Zweck in einem magnetisch abgeschirmten Raum (IMDECO, Switzerland) in
aufrechter Position. Vor der Messung wurden die Positionen der Fiducials (Nasion,
präaurikuläre Punkte) und der vier MEG-Lokalisationsspulen (sowie die Position von 15
zusätzlichen Punkten im Gesicht) über einen 3-D-Digitizer (Polhemus) erfasst. Damit
konnten bei der späteren Auswertung die Aktivierungen mittels des Programms Brain
Voyager auf strukturelle MR-Daten bezogen werden. Bei der Messung selbst wurden die
MEG-Daten (wie die EEG-Daten) mit einer Abtastrate von 769 Hz innerhalb einer
Bandbreite von 0.01-330 Hz aufgezeichnet. Den Teilnehmern wurde ein Video ohne Ton
präsentiert (Wallace & Gromit: „Alles Käse“, „Die Techno-Hose“, "Unter Schafen").
Abb. 4.4: MEG-Sensorpositionen relativ
zur Kopfposition.
Abb. 4.5: Digitalierungspunkte (notwendig zur
Quellenlokalisation der EEG-/MEG-Daten).
Um das Signal/Rausch Verhältnis (S/N-R) zu verbessern, wurde die Anzahl der
generierten Epochen erhöht. Allerdings war es nicht möglich die Patienten aufgrund der
technischen Rahmenbedingungen (Kopf still halten etc.) länger als 15 Minuten zu
stimulieren. Um die Aufmerksamkeitsabnahme möglichst gering zu halten, bzw. zu
kontrollieren wurde die Abfolge der Paradigmata gleich gehalten: als erstes wurde der
Hörtest durchgeführt, anschließend wurden Experiment 1 (das Mismatch NegativityParadigma), die Übung für Experiment 2 und abschließend Experiment 2 (das P300Paradigma) selbst durchgeführt.
78
4.1.6 EEG-Analyse
Um das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern wurden Epochen von 200 ms prä- bis
1300 ms poststimulus gefittet. Es wurde eine Baseline 100 ms prästimulus zugrunde
gelegt. Die Daten wurden von 0.5-20 Hz zero-phase-shift gefiltert.
4.1.6.1 EEG-KANALANALYSE
Die tatsächlich abgeleitete Elektroden-Montage (Abb. 4.3) wurde in eine virtuelle
Standard-27-Montage überführt. Virtuell heißt, diese Montage entspricht nicht den
tatsächlichen Elektrodenpositionen (und auch nicht der tatsächlichen Elektrodenanzahl).
Sie wird vielmehr von einer vordefinierten Montageliste abgeleitet, basierend auf einem
Standardset von 27 Elektroden (vgl. Abb. 4.6: die Standard-27-Elektrodenanordnung
beinhaltet 21 Elektroden des internationalen 10-20 Elektrodenstandards plus vier
Elektroden analog zum neueren 10-10 Standard: T3 wird zu T7, T4 zu T8, T5 zu P7 und
T6 wird zu P8).
anterior
li
re
posterior
Abb. 4.6: Standard-27-Elektrodenanordnung.
Die Standard-27-Elektrodenanordnung wird gegen eine gemittelte Referenz – die
sogenannte Averagereferenz, die der mittleren Spannung über die Amplituden aller
Oberflächenelektroden pro Zeitpunkt entspricht, abgebildet. Virtuelle Montagen schätzen
die Spannung an fixen, idealisierten Elektrodenpositionen mittels spherical spline
interpolation (vgl. Perrin et al., 1989). So ist es möglich auch an nicht tatsächlich
abgeleiteten Orten die Spannung zu schätzen. Ein weiterer wichtiger Vorteil einer
Standard-Montage ist, aufgrund der Standardisierung an der Kopfoberfläche, eine bessere
Vergleichbarkeit der Ergebnisse der Kanalanalyse über die Probanden hinweg.
4 Experiment 1: MMN
79
4.1.6.2 DISKRETE QUELLENANALYSE (BESA®)
Die Dipolquellenanalyse versucht die an der Kopfoberfläche gemessene elektrische
Aktivität durch Dipole im Gehirn zu erklären (Brazier 1949). Der elektrische Dipol wird
durch ein elektromagnetisches Feld mit gegenüberliegenden negativen und positiven
Ladungen gebildet (Feynman 1963).
Da die kortikalen Neurone in Schichten und senkrecht zur Kortex-Oberfläche gerichteten
Säulen angeordnet sind, ist durch die gleichzeitige Aktivität vieler benachbarter Neurone
mit einer ähnlichen Ausrichtung die Erzeugung eines Dipolfeldes möglich, welches sich als
Summendipol oder -potential der exzitatorischen und inhibitorischen Potentiale
beschreiben lässt. Die zeitliche Abfolge der postsynaptischen Potentiale bestimmt dabei
die Lokalisation, Ausrichtung und Stärke des Dipols (Scherg 1991). Die an den
Skalpelektroden gemessenen Potentialschwankungen sind abhängig von der Entfernung
zum generierenden Dipol und dessen Ausrichtung (Scherg 1991).
Die Dipolquellenanalyse schließt auf mathematischem Weg von den Oberflächendaten auf
die generierenden Dipole, wobei die Möglichkeiten eher in der Trennung von
Subkomponenten (bzw. welchen Beitrag sie für die gemessene Oberflächenaktivität
liefern) als in der genauen Lokalisation der Dipole zu sehen sind. Für die Durchführung
dieser Berechnungen wird in BESA® ein vereinfachendes Modell angenommen (Berg
1994):
1. Für die Leitung der elektrischen Ströme vom Dipol bis zu den Elektroden werden
heterogene Schichten mit unterschiedlicher Leitfähigkeit durchflossen. Vereinfachend wird
von einem sphärischen Kopfmodell bestehend aus 4 Schalen ausgegangen, d.h. der Kopf
ist eine Kugel, die von außen nach innen die vier Gewebestrukturen Kopfhaut,
Schädelkalotte, Liquorraum und Hirnparenchym mit jeweils unterschiedlichen
Widerständen umfasst.
2. Ein Dipol repräsentiert ein bestimmtes kortikales Areal. Die Zahl der angenommenen
Dipole muss beschränkt sein und darf die Zahl der Elektroden nicht überschreiten
(diskretes Quellenmodell).
3. Die Dipole besitzen eine feste Lokalisation und Ausrichtung, die sich im sphärischen
Kopfmodell
durch
bestimmte
Parameter
beschreiben
lassen
(bspw.
die
Fehlerwinkelanalyse, vgl. S. 104).
Andere funktionelle Untersuchungstechniken (z.B. die funktionelle Magnetresonanztomographie) können anatomische Vorstellungen über Zahl und Lokalisation möglicher
Dipole liefern. Dem Programm BESA® müssen diese Parameter einschließlich der groben
Lokalisation der Dipole vorgegeben werden. BESA® sucht dann über einen iterativen
Rechenprozess die Dipollokalisation, die die Oberflächendaten mit der geringsten
Restvarianz erklären. Das heißt, es werden verschiedene Dipollokalisationen vom
Programm simuliert und berechnet, welche Oberflächenaktivität sie erzeugen würden. Die
Diskrepanz zwischen der simulierten Oberflächenaktivität und der tatsächlich gemessenen
ergibt die Restvarianz für das jeweilige Dipolmodell. Ein Optimierungsalgorhithmus
80
selektiert das Dipolmodell mit der geringsten Restvarianz. Verschiedene Parameter
können und müssen (bspw. aufgrund anatomischer Gegebenheiten) vorgegeben werden:
Symmetrie temporaler Dipole/Quellen bspw. (anatomische Lage der bilateralen
Hörkortizes). Bei der Suche der Dipolkonstellation kann vorgegeben werden, in welcher
Abhängigkeit sich diese – bei mehreren angenommenen Dipolen – zu einander verhalten
sollen (Symmetrie-Bedingung) bzw. inwieweit die verschiedenen Dipole ihre Lage ändern
dürfen.
Die Offline-Mittelung inklusive der Artefaktkorrektur wurde mit BESA 5.1 (MEGIS,
Gräfelfing) durchgeführt. Um den Einfluss der vertikalen und horizontalen
Augenbewegungen zu minimieren, wurde wie bei Experiment 1 der sogenannte surrogate
model Ansatz verwendet. Das Minimum der eingeschlossenen Epochen liegt im Falle
beider Deviants bei 83% und im Falle der beiden Standards bei 92%. Damit wurde bei der
Analyse der EEG-Daten den Qualitätskriterien nach Picton et al. (2000) genüge geleistet:
Einschluss von mindestens 66% aller Epochen.
Die Berechnung der EKPs erfolgte analog zur MEG-Auswertung, indem die Epochen der
zwei Bedingungen (Deviant und Standard) zunächst getrennt für links und rechts
(Führungsohr) gemittelt wurden. Im Anschluss daran wurden die beiden Differenzwellen
gebildet (Deviant, Führungsohr rechts minus Standard, Führungsohr rechts, d.h. DL-SR
und Deviant, Führungsohr links minus Standard, Führungsohr links, d.h. DL-SR).
Ausgewertet wurden die Bedingungen Deviant und Standard, sowie die aufsummierten
Differenzwellen (DR-SL+DL-SR) (im Weiteren: DRSLDLSR).
Nach der EEG-Kanalanalyse (Standard-27-Ableitung) wurden diskrete und verteilte
Quellenanalysen durchgeführt.
Die statistische Signifikanztestung aller EKF-Analysen (Amplitude und Latenz) wurde
mittels der Bootstrapping-Methode von Efron and Tibshirani (1993) durchgeführt. Diese
Methode erlaubt es t-Wert Intervalle zu berechnen ohne Verteilungsannahmen treffen zu
müssen (wie bspw. die Gaußsche Normalverteilung).
Hierzu wurden 95%- t-Wert Intervalle berechnet, indem 1000 Zufallsstichproben aus den
Daten gezogen wurden. Latenzen und Amplituden wurden ermittelt über das
Maximum/Minimum und den korrespondierenden Wert des Mittelwerts der Stichproben.
Das kritische t-Intervall der Latenzen und Amplituden wird über die resultierende
Verteilung der einzelnen Maxima/Minima und der dazugehörigen Amplitude jeder
Stichprobe berechnet. Latenz- oder Amplitudendifferenzen sind dann als signifikant zu
bezeichnen, wenn sich die t-Intervalle zweier Bedingungen nicht überlappen. Tendenzen
liegen dann vor, wenn der Mittelwert eines t-Intervalls außerhalb dem Vergleichsintervall
liegt. (Ausgewertet wurde mit der Software MATLAB 7, bzw. mit SAS 9.1.)
4 Experiment 1: MMN
81
4.1.6.3 VERTEILTE QUELLENANALYSE (LORETA-IMAGEFUNKTION IN BESA®)
Die mittels BESA 5.1 (MEGIS, Gräfelfing) gemittelten, gefilterten und artefaktkorrigierten
Daten wurden in der Standard-27-Montage exportiert und in der BESA-Beta-Version
5.1.8.24 mit Hilfe der LORETA-Imagefunktion ausgewertet. Hauptziel dieser zweiten
Auswertung war die Beantwortung der Frage nach der Vergleichbarkeit verteilter (in
LORETA®: modifiziertes Minimumnorm-Verfahren nach Hämäläinen & Ilmoneimi, 1984)
und diskrete (die Residualvarianz zwischen den modellierten und aufgezeichneten
elektrischen Feldern wird durch den Einsatz von nicht-linearen Suchalgorithmen minimiert)
Quellenanalyseverfahren.
Bei der verteilten Quellenanalyse wird in BESA® wie in LORETA® ein Grid mit der Größe
von 7.0 x 7.0 x 7.0 mm als Lösungsraum festgelegt (vgl. Kapitel 2.5.2.2). Im Gegensatz zu
LORETA® definiert BESA® jedoch anhand der individuell erfassten Digitalisierungspunkte
(vgl. Kapitel 4.1.4 und 4.1.5: präaurikuläre Punkte, MEG-Spulen, Gesichtszusatzpunkte
und Elektrodenpositionen) in einem Dipol-Würfel die Lage des Gehirns. Die Anzahl der
Dipole, die das Gehirn "abbilden" variiert von Proband zu Proband und schließt nicht nur
die graue Substanz ein.
In der verteilten Quellenanalye wurden LORETA-Image-Bilder für jeden Probanden
einzeln für die Original-EEG-Ableitung (33 Elektroden) erstellt. Eine Standardisierung der
Elektrodenpositionen wie bei der EEG-Kanalanalyse (Standard-27-Elektrodenarray) ist bei
dieser Auswertung nicht sinnvoll, da Quellen im Hirn und nicht auf der Hirnoberfläche
gesucht werden.
Die Dipolanzahl der Patienten betrug im Mittel 5771 (Range = 4680-6753), die der
Kontrollprobanden 5755 (Range = 4857-6636).
82
4.1.6.4 VERGLEICH DER QUELLENANALYSEVERFAHREN
Zur Analyse der EEG-Daten beider Paradigmata wurden Quellenanalyseverfahren
eingesetzt, um nicht nur die Oberflächenaktivität, sondern auch die Generatoraktivität der
kognitiven Prozesse zu analysieren. Zwei sehr gut etablierte Verfahren – beide werden
vergleichbar häufig in der Literatur als Datenanalyseverfahren beschrieben – sind die
diskrete Quellenanalyse (multiple Dipolmodelle in BESA®) und LORETA, eine Variante
der verteilten Quellenanalyse (LORETA-Images in BESA®) (Scherg, 1997).
Verteilte Quellenmodelle geben, im Gegensatz zu diskreten Quellenmodellen, keinen
Aufschluss über den Verlauf der Aktivität; d.h. sie erlauben keine Aussage bezüglich
Unterschieden in der mentalen Chronometrie. Eingesetzt wurde die verteilte
Quellenanalyse, um die – neben der diskreten Quellenanalyse – am stärksten in der
Literatur verbreitete Form der Quellenanalyse als komplementäres Verfahren
heranzuziehen.
Die verteilte Quellenanalyse wird in der hier beschriebenen Datenanalyse auf bereits
feststehende Generatororte (wie sie im zugrunde gelegten Quellenmodell definiert sind)
angewendet. D.h. LORETA-Images werden zwar immer für das ganze Gehirn berechnet,
aber es werden lediglich die Aktivitäten an den Orten ausgewertet, die im diskreten Modell
(durch die Generatororte) repräsentiert werden. Es hat sich bei der Auswertung
herausgestellt, dass die verteilte Quellenanalyse (LORETA) weniger gut die
Generatorenorte lokalisiert als die diskrete Quellenanalyse. Insbesondere können nahe
beieinander liegende Hirnregionen mit der verteilten Quellenanalyse nicht gut getrennt
werden (siehe 4.2.3.2 Datensimulation und 5.2.2.4 Datensimulation). Dieses Ergebnis
kann auf die Grundannahme der verteilten Quellenanalyse zurückgeführt werden: die
Aktivität benachbarter Hirnregionen unterscheidet sich (in ihrer Stärke) nicht sehr
voneinander. D.h. LORETA interpretiert von allen möglichen Aktivitätsverteilungen (die alle
die gleichen Daten erklären würden) diejenige als die ‚richtige‘, die die größte smoothness
(Glattheit) aufweist.
4 Experiment 1: MMN
83
4.1.7 MEG-Analyse
Abb. 4.7: MEG-Kanal-Anordnung (Kontrollproband 6). Aufgrund technischer Artefakte (defekte Kanäle:
durch bspweise Sprünge, Rauschen etc.) sind hier lediglich 114 von 122 aufgezeichneten Kanälen
abgebildet. Die drei gezoomten MEG-Kanäle zeigen beispielhaft frontale (FC4C) und links (T7C) bzw.
rechts (T8C) temporale Aktivität. Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
Für die MEG-Analyse gelten die gleichen Einstellungen (Filter, Epoche) und es wurde die
gleiche Artefaktkorrektur (Surrogat-Modell) wie bei der EEG-Analyse durchgeführt (vgl.
Kapitel 4.1.6).
84
4.1.8 Statistische Analyse
Die Technik des Bootstrapping wurde von Efron (vgl. Efron und Tibshirani, 1993)
entwickelt. Sie stellt eine gute Methode dar, um mit Hilfe computergestützter Analysen auf
der Basis einer Stichprobe die Genauigkeit eines statistischen Schätzers anzugeben, ohne
Annahmen über die Verteilung der Grundgesamtheit machen zu müssen.
Soll beispielsweise der Mittelwert des Parameters µ in der Verteilung der ersterkrankten
schizophrenen Patienten mit dem Mittelwert µ in der Verteilung der gesunden Kontrollen
auf einen signifikanten Unterschied überprüft werden, so kann das Verfahren des
Bootstrapping dazu genutzt werden, um die Genauigkeit des Gruppenmittelwerts in jeder
Gruppe abzuschätzen.
Der hochgestellte * kennzeichnet eine Bootstrap Zufallsvariable. So stellt x* einen
Bootstrap-Datensatz dar, der aus dem Originaldatensatz x mit zurücklegen gezogen
wurde und die gleiche Anzahl Daten enthält. Ein Schätzer wird durch ein zusätzliches
Dach auf diesem Parameter beschrieben.
Die Anwendung des Bootstrapping-Verfahrens beruht im Wesentlichen auf 3 Schritten.
(1) Aus einem gegebenen Datensatz werden beispielsweise B=1000 BootstrapStichproben gezogen. Jede Bootstrap-Stichprobe, die durch n-maliges Ziehen mit
Zurücklegen aus der Originalstichprobe gewonnen wird, besitzt somit den gleichen
Umfang wie der ursprüngliche Datensatz.
(2) Aus diesen Bootstrap-Stichproben x*1, x*2, x*3, …, x*B werden anschließend die
sogenannten Bootstrap-Replicants t(x*1), t(x*2), t(x*3), …, t(x*B) durch Berechnen des
statistischen Kennwerts gewonnen.
(3) Aus der Verteilung dieser Werte wird die zugrundeliegende Verteilung der
Grundgesamtheit geschätzt und anhand dieser Daten können t-Wert-Intervalle für die
interessierende Statistik berechnet werden.
Die interessierenden mittleren Latenzen bzw. Amplituden sind dann signifikant
verschieden voneinander, wenn der Mittelwert jeder Bedingung jeweils außerhalb des tWert-Intervalls der anderen Bedingung liegt. Tendenzen liegen dann vor, wenn dies nur
für eine Bedingung zutrifft. (Ausgewertet wurde mit der Software MATLAB 7, bzw. mit
SAS 9.1).
Vorteile des Bootstrapping-Verfahrens
ANOVA und t-Tests beruhen auf der Annahme einer Gaußverteilung der Daten. Ein
großer Vorteil des Bootstrapping-Verfahrens liegt nun darin, dass keine Annahmen über
die tatsächliche Datenverteilung getroffen werden müssen.
Ist die Detektierbarkeit des Signals (Amplituden und Latenzmaxima) im Einzelfall nicht
gegeben, kann sie mit Hilfe des oben beschriebenen Bootstrapping-Verfahrens – durch
Vergrößerung der Grundgesamtheit der Daten durch Ziehung von 1000 Zufallsstichproben
– hergestellt werden. Dieser Vorteil des Bootstrapping-Verfahrens gegenüber
4 Experiment 1: MMN
85
Varianzanalysen (ANOVA) (ein statistisches Verfahren, das zur Überprüfung von
Unterschiedshypothesen bei Daten ab Intervallskalenniveau eingesetzt werden kann) und
dem einfachen t-Test (dient der Überprüfung von Unterschiedshypothesen zwischen zwei
Gruppen) begründet die Entscheidung es in dieser Arbeit zur statistischen Analyse
einzusetzen.
86
4.2 ERGEBNISSE: MMN
4.2.1 Ergebnisse der Psychometrie
4.2.1.1 DIAGNOSETYPEN
Mit dem strukturierten klinischen Interview für DSM-IV (SKID-I)
wurde bei zwei
Kontrollprobanden ein akuter Drogenmissbrauch diagnostiziert, was gemäß der
Ausschlusskriterien zum Ausschluss der kompletten Datensätze dieser zwei Probanden
von der weiteren Analyse führte.
Bei den Patienten der untersuchten Stichprobe wurde mittels der SKID-Interviews eine F2Diagnose bestätigt.
Diagnoseverteilung
Ersterkrankte schizophrene Patienten
SKID
ICD-10
n = 19
Paranoide Schizophrenie
F20.0
n = 12
Schizoaffektive Störung
F25.1
n= 3
Undifferenzierte
Schizophrenie
F20.3
n= 2
Schizophrenia Simplex
F20.6
n= 1
Anhaltende wahnhafte
Störung
F22.0
n= 1
Anmerkung: Die Untergruppenbildung in Kapitel 4.2.1.6 erfolgte per Klassifikation: Paranoide
Schizophrenie vs. andere Diagnosetypen.
Tab. 4.5: SKID-Diagnoseverteilung in der Patientenstichprobe. Paranoide Schizophrenie war die
am häufigsten vergebene Diagnose innerhalb der Patientenstichprobe.
4.2.1.2 NEGATIV- UND POSITIVSYMPTOMATIK
Die Items sowohl der Scale fort the Assessment of Negative Symptomatik (SANS) als
auch der Scale fort the Assessment of Positive Symptomatik (SAPS) werden mit einem
Rating zwischen 0 und 5 eingeschätzt (0=keine, 1=fragliche, 2=leichte, 3=mäßige,
4=ausgeprägte, 5=schwere Symptomausprägung). Es wurde die globale Beurteilung der
jeweiligen Subskala ausgewertet, so dass die Scores zwischen 0 und 5 variieren.
4 Experiment 1: MMN
87
Ersterkrankte schizophrene Patienten
n = 19
SAPS:
Halluzinationen
Wahn
Bizarres Verhalten
Positive formale Denkstörungen
MW = 1
SD = 1.6
MW = 1.3
SD = 1.6
MW = 0.6
SD = 1.2
MW = 0.6
SD = 0.9
SAPS-Median (über alle 4 Skalen) = 0.75 (max. erreichbarer Wert = 4)
SANS:
Alogie
Affektverflachung
Abulie-Apathie
Anhedonie-Asozialität
Aufmerksamkeit
MW = 1.4
SD = 1.3
MW = 2.3
SD = 1.2
MW = 2
SD = 1.4
MW = 2.4
SD = 1.3
MW = 1.2
SD = 1.2
SANS-Median (über alle 5 Skalen) = 1.9 (max erreichbarer Wert = 5)
Anmerkungen: Die Skalierung der SAPS- und SANS-Subskalen reicht von 0 bis 5. Die Unter-
gruppenbildung in Kapitel 4.2.1.6 erfolgte per Mediansplit.
Tab. 4.6: Mittelwerte der ersterkrankten schizophrenen Probanden in den Skalen zur
Beurteilung der Positivsymptomatik (SAPS) und der Negativsymptomatik (SANS);
Symptom-Ratings für SAPS und SANS wurden nur für die schizophrenen Probanden
vorgenommen. (Der Anschaulichkeit wegen werden Mittelwerte berichtet.)
Die schizophrenen Probanden befanden sich zum Zeitpunkt ihrer Untersuchung in einem
stabilen Zustand mit relativ geringer Ausprägung an positiver Symptomatik (vgl. Tab. 4.6;
der maximal erreichte SAPS-Subskalen-Summen-Score lag bei 2.4 im Vergleich dazu: der
maximal erreichbare SAPS-Subskalen-Summen-Score liegt bei 4). Es waren häufiger
Negativsymptome im Sinne emotional-motivationaler Defizite (Affektverflachung,
Anhedonie, Abulie-Apathie) zu beobachten (vgl. Tab. 4.6).
4.2.1.3 BPRS
Ebenso wie die SANS und SAPS ein halbstandardisiertes Interview, erfasst die Brief
Psychiatric Rating Scale (BPRS) das Ausmaß der psychischen Beeinträchtigung der
Patientenstichprobe. Die Items der BPRS werden mit einem Rating zwischen 1 und 7
eingeschätzt (1=nicht vorhanden, 2=sehr gering, 3=gering, 4=mäßig, 5=mäßig stark,
6=stark, 7=extrem stark), so dass die Subskalen-Scores zwischen 1 und 7 variieren.
Die Patientenstichprobe weist relativ geringe psychische Beeinträchtigungen auf (der
maximal erreichte BPRS-Subskalen-Score lag bei 2.8; im Vergleich dazu: der maximal
erreichbare BPRS-Subskalen-Summen-Score liegt bei 7).
88
Angst /
Depression
Anergie
Denkstörungen
Aktivität
Feindseligkeit/
Mißtrauen
Ersterkrankte schizophrene Patienten (n = 19)
Range = 2.2 – 2.9
Items 1 (Körperbezogenheit),
MW = 2.7
2 (Angst), 5 (Schuldgefühle) und
SD
= 0.4
9 (Depressive Stimmung)
Items 3 (Emotionale Zurückgezogenheit),
Range = 1.1 – 3.5
13 (motorische Verlangsamung) und
MW = 2.8
16 (Affektive Abstumpfung, Verflachung),
SD
= 1.2
18 (Orientierungsstörungen)
Items 4 (Zerfall der Denkprozesse),
Range = 1.8 – 2.2
8 (Größenideen), 12 (Halluzinationen) und
MW = 2
15 (Ungewöhnliche Denkinhalte)
SD
= 0.2
Items 6 (Gespanntheit),
Range = 1.5 – 2.2
7 (Manieriertheit) und 17 (Erregung)
MW = 1.8
SD
= 0.4
Items 10 (Feindseligkeit),
Range = 1.3 – 2.2
11 (Mißtrauen, paranoide Ideen) und
MW = 1.6
14 (Unkooperatives Verhalten)
SD
= 0.5
BPRS-Median (über alle 18 Skalen gebildet) = 37 (bei einem max. Wert von 126)
Anmerkung: Aufgrund der relativ geringen psychischen Beeinträchtigung der Patienten war es
nicht möglich Untergruppen zu bilden (Gefahr der Bildung "unechter" Gruppen).
Tab. 4.7: Ausprägung der 5-Faktoren-Struktur nach Overall & Gorham bezogen auf die Patientenstichprobe.
Fazit: die Patienten zeigen mehr Negativ- als Positivsymptomatik. Die Symptomatik ist
generell als weniger bis mittel ausgeprägt zu bezeichnen.
4.2.1.4 BDI UND SCL-90-R
Um bei den gesunden Kontrollprobanden eine psychische Beeinträchtigung auszuschließen, wurden zusätzlich zum SKID-Interview auch das Beck-Depressions-Inventar
(BDI) und die Symptom Check List (SCL-90-R) eingesetzt. 1 gesunde Kontrolle wurde
aufgrund ihres BDI-Gesamtscores (Gesamt-BDI = 18) aus der weiteren Analyse
ausgeschlossen. Die Ergebnisse der verbleibenden 19 Kontrollprobanden in BDI und
SCL-90-R ergeben sich aus Tabelle 4.8. Sowohl in der SCL-90-R als auch dem BDI
zeigen alle Kontrollprobanden unauffällige Werte.
Gesunde Kontrollen
n = 19
SCL-90-R (T-Werte)
Global Symptom Index (GSI)
Positive Symptom Distress Index (PSDI)
Positive Symptom Total (PST)
BDI (Summenwerte)
Gesamtwert
MW = 40.6
SD = 7.4
Range = 27 - 53
MW = 44.6
SD = 8.9
Range = 38 - 59
MW = 40.8
SD = 7.9
Range = 27 - 57
MW = 2
SD = 3.1
Range = 0 -10
Tab. 4.8: Ausprägung der psychischen Auffälligkeiten in der Stichprobe der gesunden
Kontrollen; Mittelwerte, Standardabweichung und Werterange.
4 Experiment 1: MMN
89
Fazit: Die Kontrollprobanden weisen keine psychischen Beeinträchtigungen auf.
4.2.1.5 BILDUNGSSTAND
Wie aus Tabelle 4.1 ersichtlich wird, wurden die beiden zu vergleichenden Stichproben
hinsichtlich Bildungsstand parallelisiert. Problematisch sind hierbei die Kriterien der
Kategorisierung. D.h. die miteinander verglichen Gruppen (niedriger vs. hoher
Bildungsstand) weisen eine unterschiedliche Trennschärfe auf. Ein hoher Bildungstand in
der Gruppe der ersterkrankten schizophrenen Patienten wird von einem Probanden mit
Hochschulabschluss, sieben Abiturienten und vier Probanden mit Haupt- oder
Realschulabschluss inklusive abgeschlossener Berufsausbildung repräsentiert. In der
Gruppe der gesunden Kontrollprobanden verfügen jedoch acht Probanden über einen
Hochschulabschluss und vier Probanden über einen Haupt- oder Realschulabschluss
inklusive abgeschlossener Berufsausbildung. Geht man davon aus, dass der Bildungsgrad
mit der kognitiven Leistungsfähigkeit in Zusammenhang steht, werden vermutlich
ungleiche Gruppen miteinander vergleichen. Daraus muss gefolgert werden, dass die
Subgruppenanalyse hinsichtlich der Zusammenhangsvariable Bildungsstand nur sehr
eingeschränkt aussagekräftig ist.
4.2.1.6 EDINGBURGH HÄNDIGKEITSFRAGEBOGEN
Mit dem Edinburgh Händigkeitsfragebogen wurde gewährleistet, dass in der Stichprobe
der gesunden Kontrollprobanden ebenso viele Linkshänder, bzw. Rechtshänder sind wie
in der Patientenstichprobe (je 2 Probanden waren links lateralisiert bezogen auf manuelle
Tätigkeiten wie sie der Test erfasst).
Gesunde Kontrollen
n = 19
Ersterkrankte Schizophrene
n = 19
MW =
89.5
90
SD =
23.9
17.6
Range =
40 – 100
40 –100
Anzahl der Linkshänder =
(Händigkeitskoeffizient ≤ 50)
2
2
Tab. 4.9: Händigkeitsverteilung (Koeffizienten, Range) in der Kontroll-, sowie der Patientenstichprobe.
90
4.2.1.7 SUB-GRUPPENBILDUNG
Es werden Untergruppenauswertungen hinsichtlich a) Negativsymptomatik (SANS), b)
Diagnosetypus (SKID), c) Medikamentendosis und d) Bildungstand (Soziodemografischer
Fragebogen) im Folgenden dargestellt.
Die Untergruppen-Auswertungen bzgl. der Variablen Positivsymptomatik (SAPS) und
Symptomschwere (BPRS) werden hier aus folgenden Gründen nicht dargestellt: In beiden
Fällen zeigten die Patienten eine zu gering ausgeprägte Symptomatik, um eine
Zweiteilung der Gruppe – in eine Gruppe mit schwerer vs. eine Gruppe mit leichter
Symptomatik (der BPRS-Median liegt bei einem Wert von 2.1 – bei einem maximalen Wert
von 7) bzw. eine Gruppe mit stark ausgeprägten vs. eine Gruppe mit gering ausgeprägten
Positivsymptomen (der SAPS-Median liegt bei einem Wert von 0.75 – bei einem
maximalen Wert von 4) – zu rechtfertigen.
Folglich musste aufgrund der Gefahr der Bildung "unechter", künstlicher Gruppen auf die
Analyse der Variablen Symptomschwere und Positivsymptomatik verzichtet werden.
Negativsymptomatik
Die Einteilung hinsichtlich Negativsymptomatik erfolgte über Mediansplit. D.h. der SANSGesamtskalen-Wert (Median = 1.8), der die Hälfte der Patienten voneinander trennt,
wurde als Cut-off-Wert definiert. Patienten mit Werten unterhalb des Cut-off-Werts wurden
der Untergruppe mit geringer Negativsymptomatik (MW=1.04, SD=0.47, n=9) und
Patienten mit Werten über dem Cutt-off-Wert wurden dementsprechend der Gruppe mit
ausgeprägterer Negativsymptomatik (MW=2.76, SD=0.59, n=10) zugewiesen. Die
Patienten wurden dann gegen ihren – während der gesamten Analyse fest zugewiesenen
– Matching-Partner getestet.
Diagnosetypus
Bei der Variable Diagnosetypus wurden die Patienten mit der häufigsten Diagnose
(paranoide Schizophrenie, n=12) gegen alle übrigen Patienten (n=7) getestet.
Medikamentendosis
Die Medikamentendosis wurde in CPZ-Einheiten umgewandelt. Die Gruppeneinteilung
erfolgte über Mediansplit (Median = 500), um möglichst gleich große Untergruppen zu
erhalten. Die Gruppe (n=9) mit der geringen Dosis zeigte einen Mittelwert von 284 und
eine Standardabweichung von 109.6 CPZ-Einheiten. Im Gegensatz dazu zeigte die
Gruppe (n=10) mit höherer Medikamentendosis einen Mittelwert von 853 und eine
Standardabweichung von 271.6 CPZ-Einheiten.
Bildungsstand
Die Zweiteilung der Patientenstichprobe erfolgte beim Bildungsstand (soziodemografische
Datenerhebung) anhand dem maximal erreichten Bildungstand (ein niedriger
Bildungsstand entspricht dabei maximal einem Hauptschul- oder Realschulabschluss ohne
eine abgeschlossene Berufsausbildung, n=7; wohingegen ein hoher Bildungstand
4 Experiment 1: MMN
mindestens einem HauptschulBerufsausbildung entspricht, n=12).
91
oder
Realschulabschluss
mit
abgeschlossener
4.2.2 Hörtest
Die Abweichung der Probanden (sowohl Patienten als auch Kontrollen) von der im Vortest
über die Testung von 10 gesunden Normalhörern ermittelten Normalhörkurve liegt bei
unter 20 dB (ANSI bzw. DIN-Norm). Es kann dementsprechend davon ausgegangen
werden, dass signifikante Analyseunterschiede nicht auf eine Beeinträchtigung des
Hörvermögens 36 einzelner Probanden zurückgeführt werden können.
Abb. 4.8: Mittlere Hörkurve der ersterkrankten schizophrenen Patienten (rot) und der gesunden
Kontrollen (blau) im Vergleich zur Normalhörkurve (schwarz).
36
Von einer klinischen Hörverminderung wird gesprochen, wenn das Audiogramm (die Hörschwellenbestimmung) eines Menschen mehr als 24dB Hörverlust aufweist (vgl. Hull, 1997).
92
4.2.3 EEG-Ergebnisse
Die Auswertung der EEG- und MEG-Mismatch Negativity erfolgt in der aufsummierten
Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR), um durch die Maximierung der Stimulianzahl ein
stabileres Ergebnis (die Reliabiliät der Messung steigt mit der Anzahl der Mittelungen) zu
gewährleisten. D.h. eine Untersuchung von Gruppenunterschieden aufgrund von
Führungsohrunterschieden (wie eine Analyse der beiden einzelnen Differenzwellen es
theoretisch ermöglich hätte), ist aufgrund der zu großen Instabilität der Ergebnisse nicht
aussagekräftig genug um hier präsentiert zu werden.
4.2.3.1 EEG-KANALANALYSE (VIRTUELLE STANDARD-27-ABLEITUNG)
Die Amplituden und Latenzen der beiden Gruppen wurden in der ausgewerteten
Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) – wie in der Literatur (siehe Kapitel
2.3) üblich – an den zentralen Mittellinienelektroden (Fz, Cz, Pz) sowie an den links (F3,
C3, P3) und rechts (F4, C4, P4) dieser zentralen Mittellinienelektroden positionierten
Elektroden untersucht. Um die Elektrodenpositionen am Kopf zwischen den Probanden
vergleichen zu können, wurde die Original-33-Elektrodenmontage in BESA® in eine
virtuelle Standard-27-Montage umgerechnet. Diese 27 Elektrodenpositionen entsprechen
einer Standardlokalisation (d.h. einem vordefinierten Azimuth-, bzw. Latitudewert).
Im Folgenden zunächst die Darstellung der gemittelten aufsummierten Deviants (DR+DL)
(im Weiteren: DRDL) über die gemittelten aufsummierten Standards (SR+SL) (im
Weiteren: SRSL), für Kontrollen und Patienten getrennt. Dann folgt die Abbildung der
aufsummierten Differenzwellen (DRSLDLSR), Kontrollen vs. Patienten.
In Tab. 4.10 sind die Bootstrapping-Ergebnisse für die Kanalanalyse zusammengefasst.
4 Experiment 1: MMN
93
Standard- vs. Deviant-Bedingung
Abbildung der gemittelten Daten der Kontroll- (Abb. 4.9 u. Abb. 4.10) und der
Patientenstichprobe (Abb. 4.11 u. Abb. 4.12) (Grand Average). Dargestellt sind die
aufsummierte Standard-Bedingung (SRSL in blau) versus die aufsummierte DeviantBedingung (DRDL in rot).
Æ
Abb. 4.9: Grand-Average der Kontrollprobanden.
Standard versus Deviant im Zeitbereich von 100 ms
prä- bis 1000 ms poststimulus.
27-Standard-Elektrodenkanäle.
Abb. 4.10: Zoom der zentralen Mittellinienelektroden (Abb. 4.9): Fz, Cz, Pz (mittlere
senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe) F4, C4, P4 (rechte senkrechte
Reihe). MMN-Amplitudenwerte (195 ms)
der Deviants.
Æ
Abb. 4.11: Grand-Average der Patienten.
Standard versus Deviant im Zeitbereich von 100 ms
prä- bis 1000 ms poststimulus.
27-Standard-Elektrodenkanäle.
Abb. 4.12: Zoom der zentralen Mittellinienelektroden (Abb. 4.11): Fz, Cz, Pz (mittlere
senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe) F4, C4, P4 (rechte senkrechte
Reihe). MMN-Amplitudenwerte (197 ms)
der Deviants.
94
Differenzwellen-Bedingung
Abbildung der aufsummierten Differenzwellen (DRSLDLSR). Darstellung der gemittelten
Daten der Kontrollprobanden in blau vs. der ersterkrankten schizophrenen Patienten in rot
(Abb. 4.13 + Abb. 4.14).
Æ
Abb. 4.13: Grand-Average der Kontrollen vs. Patienten.
Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR) im Zeitbereich
von 100 ms prä- bis 1000 ms poststimulus.
27-Standard-Elektrodenkanäle.
Abb. 4.14: Zoom der zentralen Mittellinienelektroden (Abb. 4.13): Fz, Cz, Pz (mittlere
senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe) F4, C4, P4 (rechte senkrechte
Reihe). MMN-Amplitudenwerte (195 ms)
der Kontrollen.
4 Experiment 1: MMN
95
Statistischer Inter-Gruppenvergleich
Bedingung: DRSLDLSR
Elektroden
Amplitude (µVolt)
Latenz (ms)
zentrale Mittellinie
MW = 202.00 (KI = 187.95 - 216.04)
Kontrollen MW = -1.47 (KI = -1.88 - -1.06)
Fz
MW = 206.78 (KI = 173.62 - 239.94)
Patienten MW = -1.14 (KI = -1.45 - -0.82)
MW = 210.87 (KI = 200.28 - 221.47)
Kontrollen MW = -1.53 (KI = -1.98 - -1.08)
Cz
MW = 210.67 (KI = 192.19 - 229.16)
Patienten MW = -1.36 (KI = -1.78 - -0.95)
MW = 200.36 (KI = 111.23 - 289.48)
Kontrollen MW = -0.20 (KI = -0.37 - -0.03)
Pz
MW = 176.80 (KI = 79.32 - 274.29)
Patienten MW = -0.27 (KI = -0.51 - -0.03)
linke Mittellinie
MW = 200.22 (KI = 193.81 - 206.63)
Kontrollen MW = -1.28 (KI = -1.63 - -0.93)
Pat. tend. später
F3
MW
=
209.15
(KI = 161.64 - 256.66)
Patienten MW = -0.96 (KI = -1.28 - -0.64)
MW = 203.21 (KI = 195.48 - 210.95)
Kontrollen MW = -1.27 (KI = -1.61 - -0.94)
C3
MW = 209.00 (KI = 199.10 - 218.91)
Patienten MW = -1.02 (KI = -1.39 - -0.65)
MW = 200.36 (KI =111.23 - 289.48)
Kontrollen MW = 0.35 (KI = 0.15 - 0.55)
P3
MW = 257.02 (KI = 145.81 - 368.23)
Patienten MW = 0.39 (KI = 0.17 - 0.60)
Rechte Mittellinie
MW = 195.43 (KI = 178.40 - 212.46)
Kontrollen MW = -1.41 (KI = -1.85 - -0.97)
Pat. tend. weniger
F4
MW = 202.93 (KI = 168.61 - 237.25)
Patienten MW = -1.08 (KI = -1.38 - -0.77)
MW = 201.95 (KI = 186.49 - 217.40)
Kontrollen MW = -1.25 (KI = -1.56 - -0.93)
C4
MW = 199.83 (188.58 - 211.07)
Patienten MW = -1.18 (KI = -1.54 - -0.82)
MW = 201.56 (KI =158.14 - 244.99)
Kontrollen MW = 0.36 (KI = 0.17 - 0.56)
P4
MW = 219.05 (KI = 97.19 - 340.90)
Patienten MW = 0.31 (KI = 0.15 - 0.47)
Tab. 4.10: MMN-EEG-Kanalanalyse. Mittlere Amplituden und Latenzen mit entsprechenden t-Wert
Intervallen (Bootstrapping-Ergebnisse) der neun ausgewerteten Elektroden. Ausgewertete Bedingung:
aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
Zusammenfassung: EEG-Kanalanalyse
Die ersterkrankten schizophrenen Patienten zeigen im Vergleich zu den gesunden
Kontrollen in den EEG-Daten eine tendenziell verminderte MMN-Amplitude an der rechten
Mittellinienelektrode F4. Die linke Mittellinienelektrode F3 zeigt eine tendenziell spätere
MMN-Latenz der Patienten.
96
4.2.3.2 QUELLENANALYSE
Quellenmodell
Das eingesetzte Quellenmodell wurden ausgehend von den Überlegungen und
Ergebnissen von Downar et al. (2000) und Opitz, Rinne, Mecklinger, von Cramon &
Schröger (2002) mittels der EEG/MEG-Datenauswertesoftware BESA® unter Berücksichtigung der Kriterien: Parsimoniousness (engl. steht für Sparsamkeit: Reduktion auf die
notwendige Quellenanzahl), Reduktion der Restvarianz (Global Field Power) und
funktionale anatomische Plausibilität (Bilateralität der Quellen im Hörkortex)
herausgearbeitet. Das Mismatch Negativity-Modell besteht aus vier regionalen Quellen (im
Weiteren RQ 37 ): zwei symmetrische bilaterale temporale regionale Quellen 1.
auditorischer Kortex links (im Weiteren: AK li) und 2. auditorischer Kortex rechts (im
Weiteren: AK re) und zwei symmetrische frontale regionale Quellen: 3. Gyrus frontalis
inferior links (im Weiteren: Gfi li) und 4. Gyrus frontalis inferior rechts (im Weiteren: Gfi re).
Alle vier Quellen wurden in ihrer Lokalisation (Talairach-Koordinaten) fix gehalten. Der
Quellenort (Talairach-koordinaten: x = 43, y = 6, z = 5) der 2. Quelle wurde übernommen
von Downar et al. (2000) 38 . Symmetrisch dazu wurde die 1. Quelle (TalairachKoordinaten:
x = -43, y = 6, z = 5) in die linke Hemisphäre gesetzt. Zur besseren Vergleichbarkeit beider
Gruppen, und zusätzlich um zu vermeiden, dass aufgrund der schlechteren Datenqualität
(größere Streuung) der Patienten die Quellen in die Tiefe rutschen (was wiederum die
Amplitudenstärke künstlich erhöhen würde), wurden die temporalen Quellen (Quelle 3 und
4) über alle Probanden (d.h. alle Patienten und Kontrollen) gemittelt (bezogen auf die x-, yund z-Koordinaten). In einem ersten Schritt werden die mittleren Lokalisationen der
Patienten und Kontrollen getrennt ermittelt und in einem zweiten Schritt werden die
Gruppenmittelwerte addiert und wiederum gemittelt. Es wird ein Quellenmodell für die
Auswertung der EEG- und eines für die Auswertung der MEG-Daten aufgestellt. 1. Im
EEG werden die temporalen Quellen der Patienten im Grand Average der Patienten im
Zeitbereich 150-250 ms poststimulus gefittet (gleiches gilt für die Kontrollen im
Kontrollprobanden-Grand Average). Die beiden so ermittelten mittleren x-, y- und zKoordinaten (AK li bzw. AK re) werden dann gemittelt. Die so ermittelten TalairachKoordinaten legen den über alle Probanden gemittelten Ort der regionalen Quellen AK li
und AK re fest (Talairach-Koordinaten siehe Abb. 4.15). 2. Im MEG wurde für jeden
Probanden in seinem Datensatz der Quellenort durch Dipolfit (bzw. Fit der Regionalen
Quelle) ermittelt (Fitbereich: 150-250 ms poststimulus). Im Anschluss daran wurden die
mittleren x-, y- und z-Koordinaten der beiden Gruppen bestimmt und deren Mittelwert als
Lokalisationsort für AK li und AK re im MEG-P3-Modell verwendet. Statistisch ausgewertet
37
Regionale Quelle (RQ): Eine RQ wird aus drei äquivalenten Dipolen, die zueinander orthogonal orientiert
sind, mit gleicher Lokalisation gebildet. (Scherg & Von Cramon, 1986; Scherg & Berg, 1991) Durch die
Verwendung von RQs können Interaktionen zwischen Quellenaktivitäten vermieden werden.
38
Downar et al. (2000) führten eine efMRT-Studie (Oddball-Paradigma) zur Anylyse der Mismatch
Negativity- und der N200-Komponente durch.
4 Experiment 1: MMN
97
wurde sowohl bei der EEG- als auch der MEG-Analyse die erste Komponente der
regionalen Quelle (im Zeitbereich 150-250 ms am Maximum ausorientiert).
a) Quellenanalysemodul
b) Standard-MRT
Abb. 4.15: Das MMN-Quellenmodell: a) im BESA-Quellenanalysemodul und b) im BESA-MRT-Modul
(Transversal-Schnitt). Die Quellen 1 (Gfi li) und 2 (Gfi re) bilden frontale Aktivität ab. Die Quellen 3 (AK li)
und 4 (AK re) liegen bilateral im Hörkortex und bilden die temporale Mismatch Negativity-Aktivität ab. Die
Talairach-Koordinaten der Quelle 3 (AK li) und 4 (AK re) liegen im EEG bei: x = +/-42, y = -38, z = 14 und im
MEG bei x = +/-45, y = -23, z = 12. Der Talairach-Damänon ordnet die EEG-Koordinaten dem Gyrus
temporalis superior und die MEG-Koordinaten dem Gyrus temporalis transversalis, beide liegen im BA 41,
zu. (Talairach-Dämons, Version 2.0)
Die beiden frontalen Quellen liegen im Gyrus frontalis inferior 39 (BA 45 + 47), der an das
Operculum 40 (BA 44) grenzt. Downar et al. (2000) beschreiben die Funktion dieser
Hirnregion als die eines Veränderungsdetektors. Die bilateralen temporalen Quellen, die
die unimodale auditorische Aktivität im primären (BA 41) auditorischen Kortex, die Downar
et al. (2000) beschrieben haben, widerspiegeln, werden von den beiden temporalen
regionalen Quellen (AK li und AK re) abgebildet. Das BA 41 gehört wie das BA 42 zum
primären auditorischen Kortex. Es liegt in der posterioren Hälfte des Gyrus temporalis
superior und geht über in den lateralen Sulcus (Gyrus transversalis temporalis, den
sogenannten Heschlschen Gyrus, vgl. Abb. 4.16). Die Funktion des primären
auditorischen Kortex liegt in der Verarbeitung auditorischer Reize. Der auditorische Kortex
identifiziert und klassifiziert auditorische Reize und lokalisiert sie im Raum.
Die Adäquatheit des MMN-Modells wurde durch eine Analyse der Modell-Wellenformen
bestätigt. Dazu werden in BESA® die Quellenwellenformen herausgeschrieben, die das
Modell an der Kopfoberfläche erklärt. Diese Wellenformen werden mit den tatsächlich am
39
Opitz et al. (2002) berichten frontale Aktivität in einem MMN-Paradigma an einem mit der Downar-Quelle
im Gyrus frontalis inferior vergleichbaren Ort (ähnliche Talairach-Koordinaten).
40
Das Operculum grenzt an die Insula, die wiederum dem Hörkortex i.w.S. zugeordnet werden kann.
98
Kopf abgegriffenen Wellenformen auf Gemeinsamkeiten bzw. Unterschiede verglichen.
Bei dem hier verwendeten Modell wurde eine Übereinstimmung zwischen der OriginalEEG-Kanalableitung und den virtuellen Kopfpotentialen gefunden, die anhand des Modells
von BESA® errechnet wurden.
Abb. 4.16: Ein axialer Schnitt auf
Höhe der Lateralfisur legt 3-4
Gyri frei, die Gyrus transversalis
temporalis (auch: Heschlscher
Gyrus) heißen.
Der Heschlsche Gyrus (primärer
Hörkortex) besteht aus dem
posterioren Teil Gyrus temporalis superior (STG). Die Insula
(sekundärer Hörkortex) grenzt
(getrennt durch das Operculum)
an den primären Hörkortex an.
(Gray´s Anatomy; § 78, Fig. 730)
4 Experiment 1: MMN
99
EEG - Diskrete Quellenanalyse
Inter-Gruppenvergleich (Grand Average)
Darstellung des gemittelten Datensatzes (Grand Average) beider Gruppen im Zeitverlauf
(100 prä- bis 1000 ms poststimulus) in der Bedingung Differenzwelle (DRSL+DLSR).
a)
b)
Abb. 4.17: Diskrete EEG-Quellenanalyse (MMN): Restvarianz und Quellenaktivität
(in nAM) (Modell siehe Abb. 4.15) der a) Kontrollen und der b) Patienten (Grand
Average) in der aufsummierten Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR).
Dargestellter Zeitbereich: 100 ms prä- bis 1000 ms poststimulus. Ausgewertetes
Zeitfenster: 150-250 ms Poststimulus (blau unterlegt).
Regionale Quelle (RQ)
Kontrollen
Amplitude
(nAm)
Latenz (ms)
-4.22
Gfi li
-6.38
Gfi re
-15.11
AK li
-14.45
AK re
Tab. 4.11: Mittlere Amplituden und Latenzen
Kontrollen und Patienten.
Patienten
Amplitude
(nAm)
Latenz (ms)
209.36
-3.42
183.36
-7.74
196.36
-12.20
206.76
-13.12
der vier regionalen Quellen (RQ)
169.05
196.36
210.66
213.26
getrennt für
Anhand der Amplituden und Latenzen im Grand Average-Datensatz der beiden Gruppen
scheinen Latenzunterschiede zwischen den Gruppen vorzuliegen.
100
Intra-Gruppenvergleich (Bootstrapping-Ergebnisse)
Test auf Intra-Gruppenunterschiede (Hemisphärenunterschiede). Ausgewertete
Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR):
Bedingung: DRSLDLSR
Regionale Quelle
Gfi li
Kontrollen
Gfi re
Gfi li
Patienten
Gfi re
AK li
Kontrollen
AK re
AK li
Patienten
AK re
Amplituden (nAm)
MW = -9.88 (KI = -12.72 - -7.04)
Latenzen (ms)
MW = 218.87 (KI = 186.22 - 251.53)
MW = -10.85 (KI = -13.50 - -8.19)
MW = -8.17 (KI = -10.62 - -5.72)
MW = 204.32 (KI = 180.85 - 227.79)
MW = 214.91 (KI = 151.26 - 278.56)
Gfi li tend. weniger
MW = -10.75 (KI = -13.68 - -7.82)
MW = -17.89 (KI = -22.37 - -13.41)
MW = 214.95 (KI = 182.94 - 246.97)
MW = 194.99 (KI = 184.31 - 205.68)
MW = -15.14 (KI = -19.33 - -10.95)
MW = -14.07 (KI = -18.49 - -9.66)
MW = 204.38 (KI = 189.18 - 219.58)
MW = 206.48 (KI = 195.17 - 217.79)
MW = -14.99 (KI = -18.96 - -11.01)
MW = 212.12 (KI = 202.60 - 221.64)
Tab. 4.12: EEG-Amplituden (nAm) bzw. EEG-Latenzen (ms) der linken vs. der rechten frontalen bzw. AKQuellen in der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
Die Patienten zeigen frontal links eine tendenziell kleinere Amplitude als rechts.
Inter-Gruppenvergleich (Bootstrapping-Ergebnisse)
Test auf Inter-Gruppenunterschiede (hinsichtlich Amplitude, Latenz) im MMN-4Quellenmodell. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSL+DLSR):
Bedingung: DRSLDLSR
Regionale Quelle
Kontrollen
Gfi li (RQ1)
Patienten
Kontrollen
Gfi re (RQ2)
Patienten
Kontrollen
AK li (RQ3)
Patienten
Kontrollen
AK re (RQ4)
Patienten
Amplituden (nAm)
MW = -9.85 (KI = -12.84 - -6.87)
Latenzen (ms)
MW = 218.57 (KI = 181.98 - 255.16)
MW = -8.20 (KI = -10.73 - -5.67)
MW = -10.77 (KI = -13.51 - -8.04)
MW = 214.37 (KI = 147.86 - 280.88)
MW = 204.45 (KI = 180.10 - 228.79)
MW = -10.76 (KI = -13.62 - -7.91)
MW = -17.77 (KI = -22.29 - -13.25)
MW = 214.60 (KI = 180.93 - 248.27)
MW = 194.64 (KI = 183.61 - 205.66)
MW = -14.13 (KI = -18.46 - -9.81)
MW = -15.21 (KI = -19.42 - -10.99)
MW = 206.56 (KI = 194.84 - 218.29)
MW = -15.01 (KI = -18.77 - -11.26)
MW = 211.96 (KI = 203.12 - 220.80)
Pat. signif.** später
MW = 204.25 (KI = 189.57 - 218.94)
Anmerk.: ** meint Signifikanz in einem 95% T-Wert Intervall.
Tab. 4.13: EEG-Amplituden (nAm) bzw. EEG-Latenzen (ms) der Kontrollen und Patienten in der
Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
Zusammenfassung: EEG-Ableitung vs. diskrete EEG-Quellenanalyse
Der tendenzielle Latenzunterschied im MMN-EEG an F3 in der Originalableitung findet
sich in der Quellenanalyse als signifikanter Gruppenunterschied zwischen den ersterkrankten schizophrenen Patienten und den gesunden Kontrollen (Patienten zeigen eine
signifikant spätere Latenz) im linken auditorischen Kortex wieder. Die tendenziellen
Amplituden-unterschiede in der Originalableitung an Fz und F4, zeigen sich zwar in einem
Amplituden-Mittelwertsunterschied in der Quelle AK li, dieser ist jedoch nicht signifikant.
4 Experiment 1: MMN
101
EEG - Verteilte Quellenanalyse
Inter-Gruppenvergleich
Unterschiede zwischen ersterkrankten schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollen
am Maximum der Global Field Power (GFP).
Abb. 4.18: Das LORETA-Elektrodenarray entspricht
der Original-33-Elektrodenanordnung, die auch in der
diskreten BESA-Analyse verwendet wurde. Darstellung
der Elektroden in Relation zum Gehirn.
Der statistische Vergleich zwischen den einzelnen LORETA-Images (siehe Tab. 4.14)
erbrachte einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen für die linke frontale
Quelle (Gfi li). D.h die ersterkrankten Patienten zeigen im Gyrus frontalis inferior links eine
geringere Aktivität als die gesunden Kontrollprobanden.
LORETA-Images
Gfi li
Gfi re
AK li
AK re
MW = 0.029
(KI = 0.023-0.038)
MW = 0.033
(KI = 0.026-0.040)
MW = 0.031
(KI = 0.025-0.043)
MW = 0.024
(KI = 0.022-0.039)
MW = 0.037
(KI = 0.027-0.054)
MW = 0.037
(KI = 0.028-0.049)
Bedingung: DRSLDLSR
Patienten
vs.
Kontrollen
MW = 0.024
(KI = 0.020-0.032)
Pat. ** signif. weniger
MW = 0.036
(KI = 0.029-0.047)
®
Tab. 4.14 Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA ). Vergleich der Quellenaktivität (in nAm).
Abb. 4.19 zeigt die LORETA-Images der Grand Average-Daten für die ersterkrankten
schizophrenen Patienten und die gesunden Kontrollprobanden. Diese Images weichen
z.T. deutlich von den individuellen LORETA-Images ab.
102
a) Probanden
b) Patienten
Abb. 4.19: Verteilte Quellenanalyse: MMN-LORETA-Images (Amplituden in nAm) der
EEG-Grand Average Daten a) der Probanden (208.06 ms poststimulus) und b) der
Patienten (202.86 ms poststimulus). Transversalschnitt im BESA-Standard-MRT.
Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Datensimulation
Um die Güte der LORETA-Auswertung zu untersuchen wurden simulierte Daten im BESADipolsimulator erstellt. In der Datensimulation sind vier Quellen (analog MMN-Quellenmodell) gleichzeitig und in gleichem Ausmaß aktiv.
Abb. 4.20: MMN-Datensimulation:
es werden vier gleichzeitig aktive
Quellen simuliert; die Lage der
Quellen entspricht dem Modell aus
Abbildung 4.15.
BESA-Standard-MRT.
Die LORETA-Analyse dieser Datensimulation zeigt, dass LORETA nicht sieben, sondern
lediglich zwei Maxima detektiert (Max1 und Max2 in Abb. 4.20), d.h. LORETA ist nicht in
der Lage die hier simulierte Aktivität abzubilden. LORETA trennt nicht die einzelnen
Quellen, sondern detektiert eine verschmierte Aktivität, wobei Max1 rechts temporal
zwischen Quelle zwei und vier liegt, bzw. Max2 links temporal zwischen Quelle eins und
drei liegt.
Zusammenfassung: EEG-Quellenanalyse
In der diskreten EEG-Quellenanalyse (BESA®) zeigen sich links temporal (AK li)
signifkante Gruppenunterschiede. Die verteilte Quellenanalyse (LORETA-Images in
BESA®) hingegen beschreibt links frontal (Gfi li) einen Amplitudenunterschied. Erklärbar ist
4 Experiment 1: MMN
103
dieser Unterschied aufgrund der Verschmierung, die die LORETA-Images aufgrund der
ihnen zugrunde liegenden theoretischen Annahmen von synchroner neuronaler Aktivität
zeigen. Problematisch ist die Konsequenz dieser Annahme: die einzelnen Quellen sind
schwer von einander trennbar.
Vergleicht man die diskrete mit der verteilten Quellenanalyse, dann kann festgehalten
werden, dass beide Auswertemethoden Unterschiede zwischen den ersterkrankten
schizophrenen Patienten und den gesunden Kontrollen in der linken Hemisphäre finden.
Allerdings lokalisiert die diskrete Quellenanalyse diesen Gruppenunterschied im
auditorischen Kortex, was auf eine differierende Chronologie des Informationsverarbeitungsprozesses hinweist: d.h. die Patienten zeigen einen langsameren Mismatch
Negativity-Prozeß. Zudem zeigen sich (nicht signifikante) Mittelwertsunterschiede
zwischen den Gruppen in der Amplitude. Die verteilte Quellenanalyse weist hingegen
einen signifikanten Amplitudenunterschied (Kapazitätsunterschied) links frontal aus.
4.2.4. Signal-Rausch-Verhältnis (SNR)
Zum Vergleich der Patienten- und Kontrollprobandendaten in EEG bzw. MEG wurden die
Signalstärke, die Größe des Rauschens und deren Verhältnis ermittelt.
Die Patienten weisen im EEG ein tendenziell größeres Rauschlevel auf als die Kontrollen
(t = 0.08). Aus dieser Tatsache kann geschlossen werden, dass die Analyseergebnisse
der EEG-Daten weniger aussagekräftig (verrauschter aufgrund bspw. stärkerer
Bewegungsartefakte bei den Patienten) sind als die der MEG-Daten. Letztere zeigen
einen statistisch nicht relevanten Rauschlevelunterschied zwischen den Gruppen. Die
Signalstärke und das Signal-Rausch-Verhältnis in EEG, bzw. MEG unterscheiden sich
statistisch nicht relevant.
Bedingung: DRSLDLSR
Signal
Rauschen
SRV
MW = 1.67
SD = 0.86
MW = 0.88
SD = 0.36
MW = 2.07
SD = 1.06
EEG (µV)
Patienten
n. signif. t = 0.25
Pat. tend. mehr t = 0.08
n. signif. t = 0.34
Kontrollen
MW = 1.70
SD = 0.66
MW = 0.73
SD = 0.23
MW = 2.47
SD = 1.33
Patienten
MW = 29.89
SD = 14.75
MW = 14.68
SD = 3.71
MW = 2.12
SD = 1.16
n. signif. t = 0.61
n. signif. t = 0.11
n. signif. t = 0.69
MW = 31.81
SD = 13.05
MW = 11.54
SD = 2.53
MW = 2.90
SD = 1.28
MEG (fT)
Kontrollen
Tab. 4.15: Vergleich Patienten – Kontrollen hinsichtlich Signalstärke, Rauschstärke und SignalRausch-Verhältnis (SRV) in den EEG- bzw. MEG-Daten.
104
4.2.5 MEG-Ergebnisse
Die Auswertung der MEG-Mismatch Negativity erfolgt ebenso wie die EEG-Analyse in der
aufsummierten Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR). Begründung siehe Kapitel 4.2.4.
4.2.5.1 MEG - DISKRETE QUELLENANALYSE
Inter-Gruppenvergleich (Grand Average)
Darstellung des gemittelten Datensatzes (Grand Average) beider Gruppen im Zeitverlauf
100 ms prä- und 1000 ms poststimulus in der aufsummierten Differenzwellen-Bedingung
(DRSLDLSR). Die 4 Quellen des Mismatch Negativity-Modells werden in den Abbildungen
4.20 und 4.21 als mittlere Quellenwellenform dargestellt.
Abb. 4.21: Frontale Quellen: Gyrus frontalis inferior,
Abb. 4.22: Temporale Quellen: Auditorischer
links (RQ1) und rechts (RQ2).
Kortex, links (RQ3) und rechts (RQ4).
Darstellung der Mismatch Negativity-Generatoren.Gemittelte Daten (Grand Average) in der aufsummierten Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR).
Bedingung: DRSLDLSR
Regionale Quelle (RS)
RQ1: Gyrus frontalis inferior, links
(Gfi li)
RQ2: Gyrus frontalis inferior, rechts
(Gfi re)
RQ3: Auditorischer Kortex, links
(AK li)
RQ4: Auditorischer Kortex, rechts
(AK re)
Kontrollen
Patienten
Amplitude
(nAm)
Latenz (ms)
Amplitude
(nAm)
Latenz (ms)
-12.8
202.1
-11.4
216.4
-12.5
197.9
-14.2
208.7
-22.9
200.4
-17.1
204.3
-24.6
195.4
-20.4
199.1
Tab. 4.16: Mittlere Amplituden und Latenzen der vier regionalen Quellen (RQ); getrennt für
Kontrollen und Patienten.
Ein Amplituden- und Latenzvergleich im MEG-Grand-Average-Datensatz zeigt frontal
Latenz- und temporal Amplitudeunterschiede zwischen den Gruppen.
4 Experiment 1: MMN
105
Intra-Gruppenvergleich (Bootstrapping-Ergebnisse)
Test auf Intra-Gruppenunterschiede (Hemisphärenunterschiede). Ausgewertete
Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR):
Bedingung: DRSLDLSR
Regionale Quelle
Gfi li
Kontrollen
Gfi re
Gfi li
Patienten
Gfi re
AK li
Kontrollen
AK re
AK li
Patienten
AK re
Amplituden (nAm)
MW = -12.79 (KI = -17.19 - -8.39)
Latenzen (ms)
MW = 199.09 (KI = 191.99 - 206.19)
MW = -12.55 (KI = -16.70 - -8.40)
MW = -11.85 (KI = -16.32 - -7.39)
MW = 197.04 (KI = 185.69 - 208.40)
MW = 214.08 (KI = 200.64 - 227.52)
MW = -14.44 (KI = -18.83 - -10.04)
MW = -22.91 (KI = -30.67 - -15.15)
MW = 207.70 (KI = 199.10 - 216.29)
MW = 199.61 (KI = 192.71 - 206.51)
MW = -24.61 (KI = -31.87 - -17.35)
MW = -17.14 (KI = -22.88 - -11.41)
MW = 193.65 (KI = 188.20 - 199.10)
MW = -20.33 (KI = -27.90 - -12.77)
MW = 197.35 (KI = 192.58 - 202.12)
AK re tend. früher
MW = 202.82 (KI = 196.74 - 208.90)
AK re tend. früher
Tab. 4.17: MEG-Amplituden (nAm) bzw. EEG-Latenzen (ms) der linken vs der rechten frontalen bzw. AKQuellen in der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
Beide Gruppen – sowohl die Patienten- als auch die Kontrollgruppe – zeigen rechts
temporal tendenziell eine kürzere Latenz als links temporal.
Inter-Gruppenvergleich (Bootstrapping-Ergebnisse)
Test auf Inter-Gruppenunterschiede (hinsichtlich Amplitude, Latenz) im 4-Quellenmodell
der Mismatch Negativity. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle
(DRSL+DLSR):
Bedingung: DRSLDLSR
Regionale Quelle
Kontrollen
Gfi li (RQ1)
Patienten
Kontrollen
Gfi re (RQ2)
Patienten
Kontrollen
AK li (RQ3)
Patienten
Kontrollen
AK re (RQ4)
Patienten
Amplituden (nAm)
MW = -12.87 (KI = -17.09 - -8.64)
Latenzen (ms)
MW = 198.76 (KI = 192.10 - 205.43)
MW = -11.62 (KI = -15.99 - -7.26)
MW = -12.83 (KI = -17.09 - -8.58)
MW = 214.61 (KI = 202.26 - 226.95)
MW = -14.47 (KI = -18.75 - -10.19)
MW = -23.24 (KI = -31.16 - -15.32)
MW = 207.89 (KI = 199.15 - 216.63)
Pat. signif.** später
MW = 197.09 (KI = 185.86 - 208.32)
Pat. tend. später
MW = 199.56 (KI = 192.31 - 206.81)
Pat. tend. weniger
MW = -17.25 (KI = -22.91 - -11.59)
MW = -24.68 (KI = -32.16 - -17.19)
MW = 202.80 (KI = 196.45 - 209.15)
MW = 193.80 (KI = 188.42 - 199.19)
MW = -20.49 (KI = -27.80 - -13.18)
MW = 197.44 (KI = 192.78 - 202.10)
Anmerk.: ** meint Signifikanz in einem 95% t-Wert Intervall.
Tab. 4.18: MEG-Amplituden (nAm) bzw. MEG-Latenzen (ms) der Kontrollen und Patienten in der
Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
Die Patientendaten weisen in der linken (Gfi li) eine signifikante und in der rechten
frontalen Quelle (Gfi re) eine tendenziell spätere Latenz als die Kontrollen auf. Und die
Amplitude der linken temporalen Quelle (AK li) ist tendenziell kleiner bei den Patienten als
dies bei den Kontrollen der Fall ist.
106
Abb.4.22 und 4.23 zeigen die Ergebnisse der des Bootstrapping-Verfahrens für die
Kontrollen (Abb. 4.22) und die Patienten (Abb. 4.23). Es wird deutlich, dass die Verteilung
der Grand Average Extrema bei den Patienten breiter streut.
MMN Pbn
MMN Pat
100
100
50
50
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
100
200
Grand Average und Average der Bootstrap Resamples
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
Grand Average und Average der Bootstrap Resamples
5
5
0
0
−5
−5
−10
−10
−15
50
100
150
200
250
300
350
−15
50
100
150
Bootstrap Resamples
200
250
300
350
250
300
350
Bootstrap Resamples
10
20
10
0
0
−10
−10
−20
50
100
150
200
250
Verteilung der Extrema
300
350
−20
50
Latenzen und Amplituden
100
150
200
Verteilung der Extrema
4
Latenzen und Amplituden
6
−5
5
3
−10
4
2
−10
3
−15
−15
2
1
1
0
−20
−20
−15
−10
−5
100
150
200
250
300
Abb. 4.23: Darstellung der Bootstrapping-Ergebnisse für die Quelle AK li in der Bedingung
DRSLDLSR. Von Oben: Bootstrapping-Intervall
(60 ms-520 ms poststimulus), Grand Average,
1000 gezogene Resamples, Verteilung der Extrema,
sowie Verteilung der Latenzen und Amplituden in der
Kontrollgruppe.
.
0
−20
−20
−15
−10
−5
100
150
200
250
300
Abb. 4.24: Darstellung der Bootstrapping-Ergebnisse für die Quelle AK li in der Bedingung
DRSLDLSR. Von Oben: Bootstrapping-Intervall
(60 ms-520 ms poststimulus), Grand Average,
1000 gezogene Resamples, Verteilung der Extrema,
sowie Verteilung der Latenzen und Amplituden in der
Patientengruppe.
.
Die erste Zeile der dargestellten Bootstrapping-Ergebnisse zeigt den markierten
Auswertebereich. In der zweiten Zeile sind der Grand Average (das Mittel über alle
Gruppenmitglieder) und in der dritten Zeile die 1000 gezogenen Stichproben abgebildet.
Die x-Achse in Zeile eins bis drei stellt die Zeit in ms dar, die x-Achse die Amplitude in
nAm.
Zeile vier zeigt links die Verteilung der Extrema im ausgewerteten Intervall und lässt damit
– wie der rechts daneben abgebildete Scatterplot der Latenzen und Amplituden – eine
abschließende Bewertung darüber zu, ob die Komponente "abgegriffen" wurde, oder ob
nur einer der beiden Randbereiche der MMN gestreift worden ist.
4 Experiment 1: MMN
107
Subgruppen-Unterschiede (Bootstrapping-Ergebnisse)
Die Subgruppenbildung erfolgte unter Berücksichtigung folgender vier Variablen:
Negativsymptomatik, Bildungsstand, Diagnosetypus und Medikamentendosis. Verglichen
werden immer die Amplituden und Latenzen der jeweiligen Patientengruppe (geringe vs
starke Ausprägung der Variable) mit der entsprechenden Kontrollgruppe.
Gyrus frontalis inferior links
Bedingung: DRSLDLSR
Gfi li
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
Latenz
MW = -14.76 (KI = -21.14 - -8.37)
MW = 195.05 (KI = 188.59 - 201.50)
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
MW = -12.97 (KI = -20.48 - -5.47)
MW = 213.90 (KI = 200.28 - 227.53)
MW = -14.82 (KI = -21.47 - -8.17)
MW = 194.97 (KI = 188.78 - 201.15)
Patienten
MW = -12.88 (KI = -20.30 - -5.47)
MW = 213.04 (KI = 197.17 - 228.90)
Kontrollen
MW = -9.11 (KI = -13.07 - -5.15)
MW = 197.44 (KI = 179.79 - 215.10)
Pat signif.** später
Pat signif.** später
Bildungsstand
niedrig
Pat tend. weniger
Patienten
MW = -14.55 (KI = -24.60 - -4.50)
MW = 211.84 (KI = 181.41 - 242.28)
Kontrollen
MW = -15.09 (KI = -21.20 - -8.99)
MW = 200.58 (KI = 189.29 - 211.88)
hoch
Pat tend. weniger
Pat tend. später
MW = -10.54 (KI =-14.87 - -6.21)
MW = 214.45 (KI = 195.73 - 233.16)
MW = -10.54 (-14.99 - -6.09)
MW = 193.35 (181.93 - 204.78)
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
MW = -12.15 (KI =-16.26 - -8.04)
MW = 214.97 (KI = 196.68 - 233.27)
MW = -17.42 (KI = -25.86 - -8.97)
MW = 204.16 (KI = 193.25 - 215.07)
Patienten
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = -11.84 (KI = -21.78 - -1.90)
MW = 215.41 (KI = 161.35 - 269.47)
MW = -17.19 (KI = -24.22 - -10.17)
MW = 197.66 (KI = 191.09 - 204.23)
Patienten
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
Pat signif.** später
Pat tend. später
Pat signif. **weniger
Pat tend. später
Patienten
MW = -9.88 (KI = -16.35 - -3.41)
MW = 218.45 (KI = 191.69 - 245.21)
Kontrollen
MW = -8.27 (KI = -11.33 - -5.20)
MW = 205.05 (KI = 183.44 - 226.67)
hoch
Pat signif. **mehr
Patienten
MW = -15.37 (KI = -22.03 - -8.70)
MW = 213.61 (KI = 199.25 - 227.98)
Tab. 4.19: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die MMN-Quelle im linken Gyrus
frontalis inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Eine Median-Splittung der Patientengruppe in eine Gruppe mit stark ausgeprägter
Negativsymptomatik und gering ausgeprägter Negativsymptomatik erklärt den Gruppenunterschied (Patienten weisen eine signifikant spätere Latenz als die Kontrollen auf) an
der Quelle Gfi li nicht genauer, da beide Gruppen eine signifikante Latenzverzögerung
zeigen. Die Unterteilung in geringen vs. hohen Bildungsstand zeigt, dass beide
Patientengruppen eine tendenziell geringere Amplitude verglichen mit den Kontrollen
aufweisen, aber nur die Patienten mit hohem Bildungsstand zeigen an Gfi li eine – wenn
108
auch nur eine tendenziell – spätere Latenz als die Kontrollen. Werden die Patienten
aufgrund ihrer ICD-10-Diagnose in solche mit Paranoider Schizophrenie vs. anderer
Diagnosetypus unterteilt, erklärt diese Unterteilung nicht den Latenzunterschied an Gfi li.
Interessant ist das Ergebnis nach Mediansplit in Patienten mit niedriger vs. hoher
Medikamentendosis. Die Patienten mit niedriger Medikamentendosis zeigen eine
signifikant kleinere Amplitude und eine tendenziell spätere Latenz. Allerdings zeigen die
Patienten mit hoher Medikamentendosis eine größere MMN-Amplitude an Gfi li als die
Kontrollen. Evtl. führt die Medikation zu einer Überaktivität der linken frontalen Quelle.
Gyrus frontalis inferior rechts
Bedingung: DRSLDLSR
Gfi re
Amplitude
Latenz
MW = -16.98 (KI = -23.78 - -10.19)
MW = 205.62 (KI = 195.78 - 215.46)
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
MW = -15.43 (KI = -21.38 - -9.48)
MW = 194.16 (KI = 181.54 - 206.77)
MW = -15.64 (KI = -21.76 - -9.52)
MW = 193.81 (KI = 181.89 - 205.72)
Patienten
MW = -17.38 (KI = -24.88 - -9.88)
MW = 205.93 (KI = 195.75 - 216.10)
Kontrollen
MW = -9.08 (KI = -12.75 - -5.42)
MW = 209.42 (KI = 168.61 - 250.22)
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Pat tend. später
Pat signif.** später
Bildungsstand
niedrig
Pat tend. mehr
Patienten
MW = -18.11 (KI = -28.69 - -7.53)
MW = 212.83 (KI = 194.01 - 231.65)
Kontrollen
MW = -15.43 (KI = -21.25 - -9.60)
MW = 196.21 (KI = 186.25 - 206.16)
Patienten
MW = -12.78 (KI = -16.47 - -9.08)
MW = 203.07 (KI = 192.40 - 213.73)
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = -11.91 (KI =-16.88 - -6.93)
MW = 195.81 (KI = 189.05 - 202.58)
hoch
Pat tend. weniger
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
MW = -15.18 (KI = -18.56 - -11.80)
MW = 201.42 (KI = 193.05 - 209.78)
MW = -15.43 (KI = -22.63 - -8.22)
MW = 204.09 (KI = 170.02 - 238.17)
Patienten
MW = -15.42 (KI = -26.53 - -4.32)
MW = 220.97 (KI = 211.12 - 230.82)
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = -16.68 (KI = -23.35 - -10.00)
MW = 194.71 (KI = 183.31 - 206.10)
Patienten
MW = -14.22 (KI = -20.81 - -7.62)
MW = 212.34 (KI = 199.84 - 224.83)
Kontrollen
MW = -9.50 (KI = -13.75 - -5.24)
MW = 212.19 (KI = 178.38 - 246.01)
Pat signif.** später
hoch
Pat tend. mehr
Patienten
MW = -15.95 (KI = -22.71 - -9.18)
MW = 207.88 (KI = 192.74 - 223.02)
Tab. 4.20: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die MMN-Quelle im rechten Gyrus
frontalis inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Eine Median-Splittung der Patientengruppe hinsichtlich der Negativsymptomatik erklärt
den Gruppenunterschied (Patienten zeigen eine tendenziell spätere MMN-Latenz) an der
Quelle Gfi re ebenfalls nicht. Nur die Patienten mit einem geringen Bildungsstand zeigen
eine tendenziell höhere MMN-Amplitude als die Kontrollen; die Patienten mit hohem
4 Experiment 1: MMN
109
Bildungsstand jedoch nicht. Eine Unterteilung in Patienten mit und ohne Paranoide
Diagnose erklärt den Latenzunterschied an Gfi re ebenfalls nicht. Nur die Patienten mit
geringer Medikamentendosis zeigen eine signifikant verzögerte Latenz. Auch hier zeigen
die Patienten mit hoher Medikamentendosis eine tendenziell größere MMN-Amplitude.
Auditorischer Kortex links
Bedingung: DRSLDLSR
AK li
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
Latenz
MW = -26.63 (KI = -39.38 - -13.89)
MW = 203.34 (KI = 189.92 - 216.75)
Pat signif.** weniger
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
Pat tend später
MW = -12.82 (KI = -18.72 - -6.91)
MW = 195.46 (KI = 187.54 - 203.38)
MW = -26.54 (KI = -39.44 - -13.64)
MW = 195.38 (KI = 187.94 - 202.83)
Pat signif.** weniger
Pat tend später
Patienten
MW = -12.79 (KI = -18.59 - -6.99)
MW = 203.12 (KI = 189.59 - 216.65)
Kontrollen
MW = -25.62 (KI = -39.45 - -11.79)
MW = 203.59 (KI = 189.05 - 218.12)
Bildungsstand
niedrig
Pat tend weniger
Patienten
MW = -15.04 (KI = -22.67 - -7.42)
MW = 202.23 (KI = 187.13 - 217.33)
Kontrollen
MW = -22.85 (KI = -33.76 - -11.94)
MW = 197.41 (KI = 189.24 - 205.58)
Patienten
MW = -18.95 (KI = -27.33 - -10.57)
MW = 202.70 (KI = 194.09 - 211.32)
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = -14.83 (KI = -22.12 - -7.54)
MW = 198.80 (KI = 192.17 - 205.44)
MW = -21.36 (KI = -28.60 - -14.11)
MW = 202.43 (KI = 195.68 - 209.19)
MW = -37.69 (KI = -51.65 - -23.72)
MW = 200.85 (KI = 188.25 - 213.45)
hoch
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
Pat signif.** weniger
Patienten
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = -10.62 (KI = -19.10 - -2.13)
MW = 204.33 (KI = 169.63 - 239.03)
MW = -25.88 (KI = -37.99 - -13.77)
MW = 195.78 (KI = 185.44 - 206.12)
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = -13.65 (KI = -21.49 - -5.81)
MW = 200.94 (KI = 183.26 - 218.61)
Kontrollen
MW = -21.71 (KI = -32.45 - -10.97)
MW = 208.20 (KI = 201.05 - 215.34)
Patienten
MW = -22.18 (KI = -31.04 - -13.32)
MW = 202.94 (KI = 196.33 - 209.56)
hoch
Tab. 4.21: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die MMN-Quelle im linken auditorischen
Kortex. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Eine Median-Splittung der Patientengruppe hinsichtlich der Negativsymptomatik erklärt
den Gruppenunterschied (Patienten zeigen eine tendenziell kleinere MMN-Amplitude als
die Kontrollen) an der Quelle AK li nicht. Beide Gruppen weisen eine signifikant geringere
MMN-Amplitude und eine tendenziell spätere Latenz auf. Nur die Patienten mit einem
geringen Bildungsstand zeigen eine tendenziell niedrigere MMN-Amplitude als die
Kontrollen; die Patienten mit hohem Bildungsstand jedoch nicht. Eine Unterteilung in
Patienten mit und ohne Paranoide Diagnose erklärt den Latenzunterschied an AK li: die
110
Patienten mit einem anderen Diagnosetypus zeigen eine signifikant kleinere Amplitude.
Ebenso die Patienten mit einer geringeren Medikamentendosis.
4.2.5.2 ZUSAMMENFASSUNG: EEG VS MEG
In der MEG-Quellenanalyse finden sich wie in der EEG-Quellenanalyse in der linken
Hemisphäre signifikante Gruppenunterschiede: an Gfi li zeigt sich eine signifikant spätere
Latenz bei den Patienten. Links temporal (AK li) zeigt sich zudem eine tendenziell
niedrigere Amplitude bei den Patienten und rechts frontale (Gfi re) zeigt sich eine
tendenziell spätere Latenz bei den Patienten.
Die EEG-Quellenanalyse beschreibt links temporal ein statistisch signifikantes Defizit der
Patienten in der Chronologie der Informationsverarbeitung (größere Latenz der Patienten)
und ebenfalls an AK li einen Amplitudenmittelwertsunterschied. Das MEG hingegen zeigt
links temporal eine tendenziell kleinere MMN-Amplitude der Patienten und in beiden
frontalen Quellen Unterschiede in der Chronologie der Informationsverarbeitung (eine
signifikant größere Latenz der Patienten links frontal und eine tendenziell größere Latenz
rechts).
Die Ergebnisunterschiede von EEG und MEG haben vermutlich verschiedene Ursachen.
Zum einen wird das EEG, anders als das MEG, von Volumenleiterströmen beeinflusst (vgl.
Kapitel 2.2) und ist sensitiv gegenüber Ungenauigkeiten des Kopfmodells. Auch der
größere Rauschbetrag und die geringere Signalstärke des EEG können den vorliegenden
Unterschied erklären.
Ausmaß der Radialität
Eine Analyse der Radialität (Winkelanalyse) aller vier Quellen bringt folgendes Ergebnis
(ein Wert von 0 steht für maximale Tangentialität und ein Wert von 90 steht für maximale
Radialiät): Der Winkel des Gyrus frontalis inferior links beträgt 22.57, der des Gyrus
frontalis inferior rechts beträgt 28.68. D.h. die frontalen Quellen enthalten einen radialen
Anteil, der jedoch relativ gering ist.
Der Winkel des auditorischen Kortex links beträgt 5.84 und der des auditorischen Kortex
rechts beträgt 5.14. D.h. die temporalen Quellen enthalten einen sehr geringen radialen
Anteil, wie aufgrund der anatomischen Lage des Hörkortex zu erwarten ist.
Fazit: Rechts temporal zeigt sich weder im EEG noch im MEG ein Unterschied zwischen
den beiden untersuchten Gruppen. Dass nur im MEG in den frontalen Quellen signifikante
Latenzunterschiede gefunden wurden, liegt vermutlich am größeren Rauschlevel im EEG.
Nicht eindeutig erklärbar ist, warum die Quelle AK li im EEG einen Latenzunterschied
zeigt, im MEG jedoch nicht. Eine Ursache ist sicherlich in der Tatsache zu sehen, dass
das EEG im Vergleich zum MEG zusätzlich noch radiale Anteile aufnimmt.
4 Experiment 1: MMN
111
4.2.5.3 ANALYSE DER QUELLENORIENTIERUNG IM RAUM
MEG
Ein in der Literatur diskutierter Unterschied zwischen ersterkrankten schizophrenen
Patienten und gesunden Kontrollen könnte in einem anatomischen Unterschied auch für
die MMN relevanter Hirnstrukturen liegen. Um sich mit dieser Frage zu befassen, wird
zunächst das Ausmaß der Streuung der Orientierung und dann der Unterschied der
Orientierung der Quellen im Gehirn beschrieben.
Streuung der Quellenorientierungen
Ausmaß der Streuung
Gfi li
Gfi re
AK li
AK re
MEG (nAm)
0.20
0.58
0.72
0.59
Patienten
0.45
0.70
0.65
0.73
Kontrollen
Tab. 4.22: Als Maß der Streuungsstärke wird die Länge des mittleren Einheitsvektors herangezogen. Je
länger der Vektor, desto kleiner die Streuung.
Die Streuung der Ouellenorientierung der Patienten ist in den beiden frontalen Quellen (Gfi
li und re), sowie der rechten temporalen Quelle (AK re) größer. An der linken temporalen
Quelle (AK li) zeigt sich sogar eine geringere Streuung in der Patienten- als in der
Kontrollgruppe (vgl. Abb. 4.25 - 4.28).
Abb. 4.25: Streuung der Individuen (Kreise)
und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungen
der linken frontalen Quelle (Gfi li).
Abb. 4.26: Streuung der Individuen (Kreise)
und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungen
der rechten frontalen Quelle (Gfi re).
112
Abb. 4.27: Streuung der Individuen (Kreise)
Abb. 4.28: Streuung der Individuen (Kreise)
und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungen
und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungder linken temporalen Quelle (AK li).
en der rechten temporalen Quelle (AK re).
Zur Erklärung: Zu sehen ist eine Projektion der Quellenorientierungen auf die Tangentialebene.
Die Streuung der Quellenorientierungen wird als Einheitsvektor dargestellt. Patienten in rot und
Kontrollen in blau. Die Kreuze stehen für die über die Gruppe gemittelten Einheitsvektoren. Je kleiner
der Abstand eines Kreuzes vom Ursprung der Grafik ist, um so größer ist die Streuung der
entsprechenden Gruppe an der entsprechenden Quelle.
Die Streuung (der Quellenorientierung) der Patienten an den beiden frontalen sowie an
der rechten temporalen Quelle ist größer als die der Kontrollen. Ob diese größere
Streuung der Patienten auf eine tatsächlich größere Orientierungsstreuung in den Quellen
zurückgeht (oder die Ursache in einem höheren Rauschlevel, einer geringeren
Signalstärke der Patienten liegt, bzw. einer größeren Hintergrundaktivität), lässt sich mit b)
der Fehlerwinkelanalyse, näher bestimmen.
4 Experiment 1: MMN
113
Quellenorientierungsunterschiede (Fehlerwinkelanalyse)
Um mit Hilfe der Streuung über die Frage, ob die von den Quellen abgebildeten
Hirnstrukturen (Gyrus frontalis inferior bzw. auditorischer Kortex) bei den Patienten anders
im Raum orientiert sind, eine Aussage treffen zu können, wurde der Fehlerwinkel
berechnet.
Abb. 4.29: Fehlerwinkel der Individuen (Fläche)
und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen der
linken frontalen Quelle (Gfi li).
Abb. 4.30: Fehlerwinkel der Individuen (Fläche)
und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen
der rechten frontalen Quelle (Gfi re).
Abb. 4.31: Fehlerwinkel der Individuen (Fläche)
Abb. 4.32: Fehlerwinkel der Individuen (Fläche)
und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen
und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen
der linken temporalen Quelle (AK li).
der rechten temporalen Quelle (AK re).
Zur Erklärung: Zu sehen ist (wie in Abb.4.25 - 4.28) eine Projektion der Quellenorientierungen auf die
Tangentialebene. Nach oben weist die Streuung der Orientierung in Richtung Vertex. Je weiter rechts,
desto stärker nach vorne orientiert ist die Quelle.
Die rechte frontale Quelle zeigt einen tendenziell und die linke temporale Quelle einen
signifikanten Gruppenunterschied hinsichtlich der Orientierung der Quelle.
Die Quellenorientierung der Patienten ist vertikaler (stärker nach vorne und unten
gerichtet), d.h flacher als die Quellenorientierung der Kontrollen.
114
Zusammenfassung: Orientierungsanalyse
Die Orientierung der Patienten streut im MEG an den Quellen den beiden frontalen
Quellen Gfi li (Abb. 4.24) und Gfi re (Abb. 4.25) sowie der rechten temporalen Quelle AK
re (Abb. 4.27) stärker als die Orientierung der Kontrollen. Diese größere Streuung geht
vermutlich entweder auf einen geringeren Signalanteil oder einen höheren Rauschanteil in
den Daten der Patienten zurück. Ein kleinerer Signalanteil, bzw. ein höheres Rauschlevel
kann dazu führen, dass die Orientierung der Quellen schlechter bestimmbar ist.
Bezogen auf die Quelle AK li (Abb. 4.26) zeigen die Patienten sogar eine leicht geringere
Streuung der Quellenorientierungen als die Kontrollen. Diese geringere Streuung erlaubt
die exaktere Beurteilung der Orientierung der Quellen mittels Fehlerwinkelanalyse.
Die Fehlerwinkelanalyse zeigt, dass sich die Patienten in der rechten frontalen Quelle Gfi
re (Abb. 4.28) tendenziell und in der linken temporalen Quelle AK li (Abb. 4.30) signifikant
in der Orientierung und damit in der räumlichen Lage im Hirn von den gesunden Kontrollen
unterscheiden. Wie die Abbildungen 4.28 und 4.30 zeigen liegen die Mismatch Negativity
Quellen der Patienten im rechten Gyrus frontalis inferior und im linken auditorischen
Kortex vertikaler (stärker nach vorne und unten gerichtet), d.h flacher im Raum als die
Quellen der Kontrollprobanden.
4 Experiment 1: MMN
115
4.2.6 Zusammenfassung: Ergebnisse der Quellenanalyse
EEG- und MEG-Analyse (diskrete und verteilte Quellenanalysen) weisen Auffälligkeiten
bei den ersterkrankten schizophrenen Patienten in der linken Hemisphäre auf.
Die diskrete Quellenanalyse der EEG-Daten zeigt links temporal eine signifikante
Latenzverzögerung der Patienten und einen Trend bzgl. Amplitudenminderung. Die
verteilte Quellenanalyse der EEG-Daten zeigt links frontal eine Amplitudenminderung der
Patienten. Und die diskrete Quellenanalyse der MEG-Daten zeigt links frontal eine
signifikante (und rechts eine tendenzielle) Latenzverzögerung, sowie links temporal eine
signifikante Amplitudenminderung der Patienten.
Ein Grund dafür, dass sich in den MEG-Daten "mehr" Unterschiede zeigen als in den
EEG-Daten, liegt wahrscheinlich in der größeren Streuung der Quellenorientierung der
Patienten-Einzeldaten im EEG, die auf ein größeres Rauschen (vgl. Abb. 4.23), nicht aber
auf kleinere Signale zurückgeht.
Die Unterschiedlichkeit der EEG- und MEG-Ergebnisse (im EEG zeigt sich in der Quelle
AK li ein signifikanter Latenzunterschied, im MEG jedoch eine signifikante Latenzverzögerung und allenfalls ein Trend einer Amplitudenminderung) liegt vermutlich im
größeren Rauschlevel der Patienten begründet. Möglicherweise auch in der Tatsache,
dass nur das EEG und nicht das MEG radiale Anteile der Quelle erfassen, bzw. in der
Sensitivität des EEG gegenüber Volumenleiterströmen und Ungenauigkeiten des
verwendeten Kopfmodells.
4.2.6.1 MMN-QUELLEN UND IHR ZUSAMMENHANG
DIAGNOSETYPUS UND MEDIKAMENTENDOSIS
MIT
NEGATIVSYMPTOMATIK, BILDUNG,
Gyrus frontalis inferior links (Gfi li)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe an der Quelle Gfi li eine signifikante Latenzverzögerung.
Die Subgruppen-Analyse zeigt, dass die Untergruppe der Patienten mit hohem
Bildungsstand ebenfalls eine spätere Latenz – verglichen mit den Kontrollen – aufweist.
Die Patienten mit niedrigem Bildungsstand dagegen nicht.
Die Subgruppe der Patienten mit niedriger Medikamentendosis weist ebenfalls eine
tendenziell spätere Latenz auf als die Kontrollen. Interessant ist, dass Patienten mit hoher
Medikamentendosis eine signifikant höhere MMN-Amplitude als die Kontrollen aufweisen.
Gyrus frontalis inferior rechts (Gfi re)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe an der Quelle Gfi re eine signifikante
Latenzverzögerung.
Auch hier findet sich in der Patientensubgruppe mit niedrigerer Medikamentendosis eine
signifikant spätere MMN-Latenz verglichen mit den Kontrollprobanden. Und auch hier
116
zeigen die Patienten mit hoher Medikamentendosis eine tendenziell höhere MMNAmplitude als die Kontrollen dies tun.
Auditorischer Kortex links (AK li)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe an der Quelle AK li eine tendenzielle
Amplitudenminderung.
Bei der Subgruppenuntersuchung zeigte sich, dass die Negativsymptomatik mit ihren
beiden Ausprägungen gering und stark nicht zwischen den Gruppen trennt. Beide
Gruppen zeigen eine signifikant geringerr MMN-Amplitude und eine tendenziell spätere
Latenz.
Allerdings zeigen die Patienten mit niedrigem Bildungsstand eine tendenziell kleinere
Amplitude. Die Patienten mit einem Anderen Diagnostypus und diejenigen mit geringer
Medikamentendosis weisen sogar einen signifikanten Amplitudenunterschied zu den
Kontrollen auf.
4.2.6.2
ZUSAMMENFASSUNG DER AUSWIRKUNG VON
DIAGNOSETYPUS UND MEDIKAMENTENDOSIS AUF DIE MMN
NEGATIVSYMPTOMATIK,
BILDUNG,
Negativsymptomatik
Die Ausprägung der Negativsymptomatik erklärt die Auffälligkeiten der ersterkrankten
schizophrenen Patienten nicht.
Bildungsstand
Ein niedriger Bildungsstand geht in der Gruppe der Patienten eher einher mit einer
geringeren MMN-Amplitude und ein hoher Bildungsstand mit einer Latenzverzögerung.
Diagnosetypus
Patienten mit einer anderen F2-Diagnose als die der paranoiden Schizophrenie zeigen
links temporal eine signifikante Amplitudenminderung.
Medikamentendosis
Bei geringer Medikamentendosis 41 zeigen die Patienten mehr Defizite in Amplitude und
Latenz als dies bei hoher Medikation der Fall ist.
.
.
41
Die Mismatch Negativity wird durch Medikamente nicht unterschiedlich beeinflusst. Allerdings fanden
Shutura et al. (1996) einen positiven Zusammenhang zwischen der Höhe der Medikamentendosis und der
Latenzlänge. (Rosburg, Kreitschmann, Andermahr & Sauer, 2004.) Diesen Zusammenhang unterstützen
unsere Ergebnisse nicht.
4 Experiment 1: MMN
117
4.3 DISKUSSION: MMN
4.3.1 Ergebnisse
4.3.1.1 LATERALISIERUNG: VERGLEICH VON EEG- UND MEG-DATEN
Die ersterkrankten schizophrenen Patienten weisen sowohl in der Standard-27-EEGKanalanalyse, als auch in der diskreten und der verteilten EEG-Quellenanalyse und der
diskreten MEG-Quellenanalyse ein linkshemisphärisches Defizit auf.
Dabei weisen die EEG-Auswertemethoden entweder die linke frontale (verteilte EEGQuellenanalyse) oder die linke temporale Quelle (Standard-27-EEG-Kanalanalyse und
diskrete EEG-Quellenanalyse) als den Ort aus, der den Gruppenunterschied abbildet.
Dieser Lokalisationsunterschied geht vermutlich zu Lasten der größeren Verschmierung
der Hirnaktivität, und damit des ungenaueren Ergebnisses, der verteilten Quellenanalyse.
In der diskreten MEG-Quellenanalye 42 zeigt sich ein klareres Bild:
a. frontale Unterschiede zwischen den Gruppen im Gyrus frontalis inferior links und rechts.
Links eine signifikante (in Zusammenhang mit hohem Bildungsstand und geringer
Medikamentendosis) und rechts eine tendenzielle Latenzverzögerung (Zusammenhang
mit geringer Medikamentendosis) bei den Patienten, sowie im linken auditorischen Kortex
eine tendenzielle Amplitudenminderung (in Zusammenhang mit niedrigem Bildungsstand,
Diagnosetypus und geringer Medikation) der Patientengruppe. Auch ersterkrankte
schizophrene Patienten zeigen demnach eine Verzögerung in der mentalen Chronometrie
der MMN (Umbricht & Krljes, 2005: MMN ist ein erster Schritt in Richtung bewusste
Entdeckung von Unterschieden zwischen auditorischen Stimuli) und sie weisen ein
Allokationsproblem (verminderte Aufmerksamkeitsressourcen; vgl. Rosburg et al., 2004)
auf.
4.3.1.2 ZUSAMMENHANGSVARIABLEN
Die Variablen a. Negativsymptomatik, b. Bildungsstand, c. Diagnosetypus und d.
Medikamentendosis wurden hinsichtlich ihres Zusammenhangs mit Amplitude und Latenz
der Mismatch Negativity untersucht.
a. Die Negativsymptomatik übt keinen Einfluss auf die MMN aus.
b. Wohingegen Patienten mit einem hohen Bildungsstand (minimal Haupt- bzw.
Realschulabschluss mit abgeschlossener Berufsausbildung), im Vergleich zu den
Kontrollprobanden Latenzverzögerungen im linken Gyrus frontalis inferior zeigen.
Vermutlich geht dieses Ergebnis auf die Tatsache zurück, dass der hohe Bildungsstand
der Kontrollen eine höhere Stufe erreicht (mehr Probanden mit abgeschlossenem
Studium) als der der Patienten. D.h. die Kontrollen sind intelligenter (Bildungsstand
korreliert positiv mit Intelligenz) als die Patienten und Intelligenz wiederum korreliert
42
In den MEG-Daten unterscheiden die beiden Gruppen sich nicht relevant hinsichtlich des Rauschlevels
bzw. der Signalstärke. Anders die EEG-Daten. Hier gibt es einen tendenziell signifikanten Unterschied
zwischen den Gruppen: die Patienten weisen einen höheren Rauschlevel auf. D.h. Unterschiede zwischen
den beiden Gruppen können im Rauschen untergehen oder durch das Rauschen erst künstlich zu Tage
treten.
118
negativ mit der Latenz. Im linken auditorischen Kortex zeigen die Patienten mit einer
geringeren Bildung eine tendenziell geringere Amplitude.
c. Die Patienten mit einer anderen Diagnose als Paranoide Schizophrenie zeigen im linken
auditorischen Kortex eine signifikant geringere Amplitude. Die Patienten mit der Diagnose
Paranoide Schizophrenie jedoch nicht. Da in erster Gruppe verschiedene Diagnosen
zusammengefasst sind (Schizoaffektive Störung, Undifferenzierte Schizophrenie,
Schizophrenia Simplex und anhaltende wahnhafte Störung), muss hier weitere Forschung
betrieben werden, wo die Gemeinsamkeit dieser Gruppe liegt, auf die dieses Ergebnis
zurückgeführt werden kann.
d. Ein interessantes Ergebnis brachte die Untergruppenbildung hinsichtlich der Medikamentendosis. Im Vergleich mit Patienten mit hoher Medikation, zeigen nur Patienten mit
geringer Medikation im linken und rechten Gyrus frontalis inferior eine Latenzprotrahierung
und im linken auditorischen Kortex eine Amplitudenminderung.
4.3.1.3 METHODENVERGLEICH: VERTEILTE VS. DISKRETE QUELLENANALYSE
Die Standard-27-EEG-Kanalanalyse und die verteilte EEG-Quellenanalyse können bei der
MMN-Analyse als weniger günstige Auswerteverfahren als die diskrete EEG-Quellenanalyse und das MEG im Allgemeinen bezeichnet werden. Im Fall der Standard-27-EEGKanalanalyse werden Potentiale auf der Kopfoberfläche ausgewertet. Das bedeutet, bei
diesen Potentialen handelt es sich nicht um ein tatsächliches Abbild der
Aktivität einer spezifischen Hirnregion, sondern der Vermischung der Aktivitäten aller
aktiven Hirnregionen; somit kann nicht ohne weiteres auf das Ausmaß und die zeitliche
Abfolge der Hirnaktivität bzw. deren Lokalisation geschlossen werden (vgl. Kapitel
2.2.1.5). Anhand der verteilten EEG-Quellenanalyse können keine Aussagen über die
genaue Lage des Patienten-Defizits gemacht werden (frontal oder temporal). Dies liegt in
der Annahme der Glattheit (engl. smoothness), die der verteilten Quellenanalysee
zugrunde liegt, begründet. Dies geht auf eine Grundannahme dieser Methode zurück: die
Aktivität benachbarter Hirnregionen unterscheidet sich (in ihrer Stärke) nicht sehr
voneinander. Auch ist es nicht möglich mit LORETA direkte Latenz-Untersuchungen
durchzuführen wie dies mit der diskreten Quellenanalyse in BESA® möglich ist.
Die Vorteile beider Verfahren zu kombinieren (verteilte Verfahren: weder die Anzahl der
aktiven Hirnregionen noch Fit-Intervalle u.a. müssen vordefiniert werden; diskrete
Verfahren: Annahme diskreter Hirnaktivität, die Quellen trennbar macht) versucht eine
neue Funktion in BESA®: sSLOFO (Lui, Schimpf, Dong, Gao, Yang & Gao, 2005).
Im MEG unterscheiden sich – anders als im EEG – die Patienten nicht hinsichtlich ihres
Rauschlevels von den Kontrollen. D.h. hier gehen Unterschiede nicht aufgrund größerer
Streuung in der Orientierung der Quellen verloren.
4.3.1.4 FRONTALE MMN-QUELLEN IM MEG
Alle Ergebnisse zeigen, dass Auffälligkeiten bei den Patienten stärker in der linken
Hemisphäre liegen. Die MEG-Ergebnisse machen außerdem deutlich, dass die MMN-
4 Experiment 1: MMN
119
Negativity neben ihren temporalen Generatoren auch frontale Generatoren aufweist, in
denen sich die ersterkranken schizophrenen Patienten von den gesunden Kontrollen
hinsichtlich der Chronologie der Informationsverarbeitung unterscheiden.
Wenn die Quellen der MMN im auditorischen Kortex die frontalen Quellen triggern (vgl.
Alho et al., 1998), dann könnte eine Amplitudenminderung auf Seiten der Patienten auf ein
Allokationsproblem und eine Latenzverzögerung in den frontalen Quellen auf eine
verzögerte (unwillentlich ablaufende) Veränderungsdetektion hinweisen.
4.3.1.5 HIRNANATOMISCHE UNTERSCHIEDE UND EKF-(EKP-)DATEN
Zudem wurde mit der Beschreibung der Quellenorientierungen (Fehlerwinkelanalyse) ein
Weg beschrieben Auffälligkeiten in EKF-Daten (und rauscharmen EKP-Daten) mit
anatomischen Unterschieden in Beziehung zu setzen.
Die Orientierungsanalyse im MEG lässt vermuten, dass die linke frontale und die rechte
temporale Quelle – beide Strukturen sind im multimodalen Netzwerk zur kortikalen
Veränderungsdetetktion von Corbetta & Shulman (2002) involviert – der Patienten im
Gehirn räumlich anders orientiert sind als dies bei den Kontrollen der Fall ist.
Diese Vermutungen eines räumlichen Orientierungsunterschieds bedürfen weiterer
Studien an reliableren, sprich rauschärmeren Daten, wie beispielsweise das fMRT sie
liefern kann.
120
5 Experiment 2: P300
121
5 EXPERIMENT 2: P300
5.1 METHODEN
5.1.1 Stichprobe (s. 4.1.2)
Es wurden in Experiment 2 dieselben Kontroll- und Patientenstichproben untersucht wie in
Experiment 1. Insofern trifft die Beschreibung der beiden Stichproben – wie unter Kapitel
4.1.2 abgegeben – gleichermaßen für Kapitel 5.1.2 zu.
5.1.2 Psychometrie (s. 4.1.3)
Bei beiden Stichproben wurden zu einem Testzeitpunkt psychometrische Daten erhoben.
Folglich ist in Kapitel 4.1.3 bereits dargelegt welche Psychometrischen Instrumente
eingesetzt wurden, um welche Daten zu erheben.
5.1.3 Untersuchungsaufbau u. -durchführung
Im Anschluss an die Durchführung von Experiment 1 (MMN-Paradigma) wurde die Übung
zu Experiment 2 durchgeführt. Es gab vereinzelt Probanden (meist waren es Patienten),
die eine Pause (um sich zu bewegen, ein Glas Wasser zu trinken) benötigten. Die Übung
bestand aus einer kurzen Sequenz der Stimulation zu Experiment 2 und wurde eingesetzt,
um zu gewährleisten, dass alle Probanden einen Unterschied zwischen devianten und
Standardtönen wahrnehmen konnten. Dazu wurden die Probanden aufgefordert möglichst
schnell und akkurat beim Auftreten einer seltenen Tonsequenz, die als kürzer und leiser
wahrgenommen wird als die häufigen Tonsequenzen, eine vordefinierte Maustaste zu
drücken. Während der 5-minütigen Übungsphase bekamen die Probanden kontinuierlich
und zeitnah Rückmeldung von der Testleiterin, ob sie richtig (beim Auftreten eines der
beiden Deviants) oder falsch (beim Auftreten eines der beiden Standards) gedrückt haben.
Oder ob sie vergessen haben zu drücken (das Auslassen eines Deviants).
Experiment 2 wurde erst gestartet, wenn die Probanden die devianten von den
Standardstimuli reliabel unterscheiden konnten (mindestens 5 von 10 Übungsdeviants
eines jeden Führungsohres mussten erkannt werden).
Es wurden die identischen auditorischen Stimuli wie in Experiment 1 eingesetzt. Der
Aufbau der Stimulation wies einen wichtigen Unterschied auf: das Inter-Stimulus-Invervall
wurde von ca. 600 ms auf 1000 ms nach oben gesetzt, um den Probanden genügend
Reaktionszeit einzuräumen. Aufgrund des vergrößerten ISIs wurden wiederum bei einer
Stimulationsdauer von 15 Minuten durchschnittlich 650 Standardtöne (325 SR, 325 SL)
und 120 deviante Töne (60 DR, 60 DL) appliziert.
122
5.1.4 EEG-Messung
Siehe Kapitel 4.1.4.
5.1.5 EEG-Analyse
Um das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern wurden Epochen von 200 ms prä- bis
2300 ms poststimulus gefittet. Es wurde eine Baseline 100 ms prästimulus zugrunde
gelegt. Die Daten wurden von 0.3-16 Hz zero-phase-shift gefiltert.
5.1.5.1 DISKRETE QUELLENANALYSE (BESA®)
Siehe Kapitel 4.1.6.1 Die Offline-Mittelung inklusive der Artefaktkorrektur wurde mit BESA
5.1 (MEGIS, Gräfelfing) durchgeführt. Um den Einfluss der Augenbewegungen zu
minimieren, wurde wie bei Experiment 2 ebenfalls der sogenannte surrogate model Ansatz
verwendet. Das Minimum der eingeschlossenen Epochen liegt auch hier wieder über dem
Kriterium von Picton (2000): Einschluss von mindestens 66% aller Epochen. Es wurden
mindestens 82% der devianten und 90% der Standardtöne in die EEG-Analyse
eingeschlossen.
Die Berechnung der EKPs erfolgte analog zur Mismatch-Auswertung, indem die Epochen
der zwei Bedingungen (Deviant und Standard) zunächst getrennt für links und rechts
(Führungsohr) gemittelt wurden. Im Anschluss daran wurden die beiden Differenzwellen
gebildet (Deviant, Führungsohr: rechts minus Standard, Führungsohr: rechts, d.h. DL - SR
und Deviant, Führungsohr: links minus Standard, Führungsohr: links, d.h. DL - SR). Es
wurden die Bedingungen Deviant und Standard, sowie Differenzwelle und Mausklick
(Mittelung über die Tastenreaktion) ausgewertet.
Die P300 wurde als das positive lokale Maximum (Gipfel), das innerhalb der Zeitspanne
von 290 bis 600 ms auftritt, definiert. Die Gipfelamplitude wurde relativ zum
Ausgangsniveau gemessen. Die Gipfellatenz wurde als die Zeitdauer vom Stimulusonset
bis zum Gipfel der P300 definiert.
Es wurde eine EEG-Kanalanalyse sowie eine Quellenanalyse (diskretes vs. verteiltes
Modell) durchgeführt. Die statistische Signifikanztestung aller EKF-Analysen (Amplitude
und Latenz) wurde wie bei der Mismatch Negativity mit der Bootstrapping-Methode von
(Efron and Tibshirani (1993) durchgeführt. (Ausgewertet wurde ebenfalls mit der Software
MATLAB 7.2 bzw. mit SAS 9.1)
5.1.5.2 VERTEILTE QUELLENANALYSE (LORETA-IMAGES IN BESA®)
Siehe Kapitel 4.1.6.2 zur Funktionsweise von LORETA®.
5 Experiment 2: P300
123
5.2 ERGEBNISSE: P300
5.2.1 Ergebnisse der Psychometrie
Siehe Ergebnisse in Kapitel 4.2.1.
5.2.2 EEG-Ergebnisse
5.2.2.1 EEG-KANALANALYSE (VIRTUELLE STANDARD-27-ABLEITUNG)
Gruppenunterschiede wurden an den zentralen Mittellinienelektroden Fz, Cz, Pz und den
links bzw. rechts davon positionierten Elektroden F3, F4, C3, C4, sowie P3 und P4 in der
Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) untersucht (vgl. Abb. 4.2).
Standard- vs. Deviantbedingung
Abbildung der gemittelten Daten der Kontroll- (Abb. 5.1 u. Abb. 5.2) und der
Patientenstichprobe (Abb. 5.3 u. Abb. 5.4) (Grand-Average). Dargestellt sind die
aufsummierte Standard-Bedingung (SRSL in blau) versus die aufsummierte DeviantBedingung (DRDL in rot).
Æ
Abb. 5.1: Grand-Average der Kontrollprobanden.
Standard versus Deviant im Zeitbereich von 100 ms
prä- bis 1000 ms poststimulus.
27- Standard-Elektrodenkanäle.
poststimulus) der Deviants.
Abb. 5.2: Zoom der zentralen Mittellinienelektroden (Abb. 5.2): Fz, Cz, Pz (mittlere
senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte
Reihe), F4, C4, P4 (rechte senkrechte Reihe).
P3-Amplituden-Werte (Maximum bei 384 ms
124
Æ
Abb. 5.3: Grand-Average der Patienten.
Standard versus Deviant im Zeitbereich von 100 ms
prä- bis 1000 ms poststimulus.
27- Standard-Elektrodenkanäle.
Abb. 5.4: Zoom der zentralen Mittellinienelektroden (Abb. 5.3): Fz, Cz, Pz (mittlere
senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte
Reihe), F4, C4, P4(rechte senkrechte Reihe).
P3-Amplituden Werte (Maximum bei 436 ms
poststimulus) der Deviants.
Differenzwellen-Bedingung
Abbildung der aufsummierten Differenzwellen (DRSLDLSR). Darstellung der gemittelten
Daten der Kontrollprobanden in blau vs. der ersterkrankten schizophrenen Patienten in rot
(Abb. 5.5 u. 5.6).
Æ
Abb. 5.5: Grand-Average der Kontrollen vs. Patienten.
Standard versus Deviant im Zeitbereich von 100 ms
prä- bis 1000 ms poststimulus.
27- Standard-Elektrodenkanäle.
Abb. 5.6: Zoom der zentralen Mittellinienelektroden (Abb. 5.5): Fz, Cz, Pz (mittlere
senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte
Reihe), F4, C4, P4(rechte senkrechte Reihe).
P3-Amplituden Werte (Maximum bei 390 ms
poststimulus) der Kontrollen.
5 Experiment 2: P300
125
Statistischer Inter-Gruppenvergleich
Bedingung: DRSLDLSR
Elektroden
Amplitude (µVolt)
Latenz (ms)
zentrale Mittellinie
MW = 359.32 (KI = 345.21 - 373.42)
Kontrollen MW = 1.39 (KI = 0.55 - 2.23)
Patienten tend. weniger
Patienten tend. später
Fz
MW = 378.45 (KI = 313.09 - 443.82)
Patienten MW = 0.79 (KI = 0.28 - 1.30)
MW = 378.62 (KI = 363.93 - 393.31)
Kontrollen MW = 3.86 (KI = 2.61 - 5.12)
Patienten tend. weniger
Patienten tend. später
Cz
MW
=
2.32
(KI
=
1.36
3.28)
MW
=
424.09
(KI = 375.60 - 472.58)
Patienten
MW = 424.41 (KI = 403.63 - 445.19)
Kontrollen MW = 5.92 (KI = 4.93 - 6.90)
Patienten **signif. weniger
Patienten **signif. später
Pz
MW = 462.39 (444.85 - 479.92)
Patienten MW = 3.99 (KI = 3.07 - 4.90)
linke Mittellinie
MW = 351.47 (KI = 328.04 - 374.91)
Kontrollen MW = 0.58 (KI = -0.11 - 1.26)
F3
MW = 356.52 (KI = 274.86 - 438.19)
Patienten MW = 0.35 (KI = -0.10 - 0.80)
MW = 388.61 (KI = 365.90 - 411.32)
Kontrollen MW = 2.10 (KI = 1.47 - 2.74)
Patienten **signif. später
C3
MW = 437.26 (KI = 410.03 - 464.49)
Patienten MW = 1.86 (KI = 1.16 - 2.57)
MW = 429.19 (KI = 410.52 - 447.85)
Kontrollen MW = 4.45 (KI = 3.73 - 5.18)
Patienten **signif. weniger
Patienten **signif. später
P3
MW
=
3.29
(KI
=
2.36
4.23)
MW
=
456.74
(KI = 443.65 - 469.83)
Patienten
Rechte Mittellinie
MW = 358.14 (KI = 325.41 - 390.87)
Kontrollen MW = 0.80 (KI = -0.03 - 1.62)
Patienten tend. weniger
F4
MW = 367.36 (KI = 324.52 - 410.20)
Patienten MW = 0.26 (KI = -0.23 - 0.76)
MW = 395.67 (KI = 377.15 - 414.19)
Kontrollen MW = 2.73 (KI = 1.87 - 3.58)
Patienten **signif. weniger
Patienten tend. später
C4
MW = 458.05 (KI = 420.02 - 496.09)
Patienten MW = 1.70 (KI = 1.06 - 2.35)
MW = 428.92 (KI = 407.33 - 450.50)
Kontrollen MW = 4.69 (KI = 3.92 - 5.46)
Patienten **signif. weniger
Patienten **signif. später
P4
MW = 471.91 (KI = 450.80 - 493.01)
Patienten MW = 3.31 (KI = 2.55 - 4.07)
Tab. 5.1: P3-EEG-Kanalanalyse. Mittlere Amplituden und Latenzen mit entsprechenden Konfidenzintervallen
(Bootstrapping-Ergebnisse) der neun ausgewerteten Elektroden. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte
Differenzwellen (DRSLDLSR).
Zusammenfassung EEG-Kanalanalyse (virtuelle Standard-27-Ableitung)
Die ersterkrankten schizophrenen Patienten zeigen im Vergleich zu den gesunden
Kontrollen eine tendenziell verminderte P3-Amplitude in den EEG-Daten an den beiden
zentralen Mittellinienelektroden Fz und Cz, sowie an der rechten Mittellinienelektrode F4 in
der aufsummierten Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR). Eine signifikante Amplitudenminderung der Patienten zeigen die zentrale Mittellinienelektrode Pz, die linke
Mittellinienelektrode P3 und die beiden rechten Mittellinienelektroden C4 und P4.
Eine tendenziell spätere P3-Latenz der Patienten findet sich an Fz und Cz (zentrale
Mittellinienelektroden), sowie an C4 (rechte Mittellinienelektrode). Eine signifikante
Latenzprotrahierung findet sich an Pz (zentrale Elektrode), C3, P3 (linke Mittellinie), sowie
an P4 (rechte Mittellinie).
126
5.2.2.2 QUELLENANALYSE
Lateralisationsunterschiede (Führungsohrunterschied)
Die Auswertung der EEG-P3 erfolgt in der aufsummierten Differenzwellen-Bedingung
(DRSLDLSR), um durch die Maximierung der Stimulianzahl ein stabileres Ergebnis bei der
EEG-Auswertung zu gewährleisten.
Quellenmodell
Das verwendete Quellenmodell wurden ausgehend von den Modellen von Mulert et al.
(2004) und Downar et al. (2000)44 ebenfalls mittels der EEG/MEG-Datenauswertesoftware
BESA® unter Berücksichtigung der Kriterien: Quellenzahl minimal halten, Reduktion der
Restvarianz (ähnlich Eigenwertmethode der Faktorenanalyse: nur Quellen dem Modell
hinzufügen, die auch einen minimalen Restvarianzbeitrag erklären), funktionale
anatomische Plausibilität beachten (bilaterale Quellen im Hörkortex) und Hemisphärenvergleichbarkeit gewährleisten (Quellen, die in beiden Hemisphären vorhanden sind
symmetrisch halten) aufgestellt. Das Modell enthält sieben regionale Quellen. Alle sieben
Quellen wurden in ihrer Lokalisation (Talairach-Koordinaten) fix gehalten, fungieren damit
als stationäres Quellenmodell. Die Lokalisation der Quellen 1-5 (d.h. ihre TalairachKoordinaten) gehen auf Quellen zurück, die von Mulert et al. (2004) bzw. Downar et al.
(2000) beschrieben wurden. Quelle 1 bildet das supplementorische motorische Areal (im
Weiteren auch: SMA) ab, das sich im BA 6 (in der Nähe von BA 24) befindet (TalairachKoordinaten: x= -8, y= 4, z = 41). Quelle 2 liegt im Cingulum anterior (im Weiteren auch:
ACC), das sich in BA 24 (in der Nähe von BA 32) befindet (Talairach-Koordinaten: x= -3,
y= 45, z = -6). Quelle 3 liegt im linken Gyrus frontalis inferior (im Weiteren: Gfi li), das sich
im BA 44 befindet und die Talairach-Koordinaten: x= -43, y= 6, z = 5 aufweist. Die Quelle 4
bildet (symmetrisch zu Quelle 3) den rechten 44 Gyrus frontalis inferior (im Weiteren: Gfi re)
ab. Die 5. Quelle bildet die Aktivität des Precuneus (im Weiteren: Prec) ab, der sich im BA
7 und im BA 31 befindet (Talairach-Koordinaten: x= 4, y = -67, z = 29). Aus den gleichen
Gründen wie bei der Erstellung des MMN-Quellenmodelles (siehe Kapitel 4.2.3.2.2)
wurden die temporalen Quellen (Quelle 6 und 7) über alle Probanden (d.h. alle Patienten
und Kontrollen) gemittelt (bezogen auf die x-, y- und z-Koordinaten). In einem ersten
Schritt werden die mittleren Lokalisationen der Patienten und Kontrollen getrennt ermittelt
und in einem zweiten Schritt werden die Gruppenmittelwerte addiert und wiederum
gemittelt. Dazu werden im EEG die temporalen Quellen getrennt für beide Gruppen im
Grand Average im Zeitbereich 90-140 ms poststimulus in der aufsummierten StandardBedingung (SRSL) gefittet (d.h. gefittet wurde die N100-Komponente). Die beiden so
ermittelten mittleren x-, y- und z-Koordinaten der Patienten bzw. Kontrollen werden dann
addiert und gemittelt um die Talairach-Koordinaten über alle Probanden zu erhalten. Die
Quelle 6 liegt im linken auditorischen Kortex (im Weiteren: AK li) und die Quelle 7 im
rechten auditorischen Kortex (im Weiteren: AK re). Statistisch ausgewertet
44
Downar et al. (2000) haben nur im rechten Gyrus frontalis inferior Aktivität beschrieben.
5 Experiment 2: P300
127
wurde bei der EEG-Analyse die erste Komponente der regionalen Quelle (im Zeitbereich
290-615 ms am Maximum ausorientiert).
a) Quellenanalysemodull
b) Standard-MRT
Abb. 5.7: Das P300-Quellenmodell: a) im BESA-Quellenanalysemodul und b) im BESA-MRT-Modul
(Transversal-Schnitt). Die Quellen 1 - 4 (SMA, ACC, Gfi li und Gfi re), bilden frontale Aktivität ab, die
Quelle 5 (Prec) greift zentral-posteriore Aktivität ab (P3b), die Quellen 6 (AK li) und 7 (AK re) liegen
bilateral im Bereich des Hörkortex und bilden die temporale P3-Aktivität ab. Die Talairach-Koordinaten der
Quelle 6 (AK li) und 7 (AK re) liegen bei: x = +/-38, y = -22, z = 16. Der Talairach-Damänon ordnet diese
Koordinaten der Insula zu, die im BA 13 liegt. (Talairach-Dämon Client, Version 2.0)
Die 1. Quelle (SMA, vgl. Abb. 5.8) bildet den motorischen Assoziationskortex (sie liegt
inferior zu BA 6) ab. Dessen Funktion liegt in der Planung motorischer Antworten (vgl.
Downar, Crawley, Mikulis & Davis, 2000). Die 2. regionale Quelle, der ACC (BA 24 + 32),
spielt funktional gesehen vermutlich eine Schlüsselrolle bei der Aufmerksamkeit (vgl.
Posner u. Petersen, 1990; Gallinat, 2002). Er ist an der Zielreizdetektion und
Antwortselektion beteiligt (vgl. Menon, Ford, Lim, Glover & Pfefferbaum, 1997). Der ACC
ist die zentrale Station bei der top-down und bottom-up Verarbeitung von Stimuli und
kontrolliert andere Hirnregionen. Zahlreiche Studien schreiben dem ACC Funktionen wie
Fehlerdetektion, Antizipation von Aufgaben, Motivation und Modulation emotionaler
Antworten zu (Bush et al., 2000; Nieuwenhuis et al., 2001; Posner & DiGirolamo, 1998).
Der Gyrus frontalis inferior (BA 44), abgebildet durch die 3. und. 4. regionale Quelle,
fungiert als Veränderungsdetektor. Dem posterioren Teil des Prec - der 4. regionalen
Quelle - fällt laut Cavanna & Trimble (2006) die Funktion der Speicherung episodischer
Gedächtnisinhalte zu, wohingegen der anteriore Teil das Selbst-Bewusstsein
repräsentiert. Vermutlich fungiert der Precuneus (BA 7 und BA 31) als bewusster
Erinnerungsspeicher.
128
Die regionalen temporalen Quellen 6 (AK li) und 7 (AK re) repräsentieren die temporalen
Quellen der P300, gefittet auf die N100 als reliablem Ort im auditorischen Kortex. Die
Talairach-Koordinaten liegen im BA 13, der Insula (vgl. Abb. 5.9), die ebenso an der
selektiven Aufmerksamkeit 44 wie an der Verarbeitung von auditorischen Reizen i.w.S. 45
beteiligt zu sein scheint.
Auch die Adäquatheit des P3-Modells wurde durch eine Analyse der Modell-Wellenformen
bestätigt. Zum Vorgehen vgl. S.87f.
Abb. 5.8: Sensorische
Hirnareale: Laterale Oberfläche
der linken zerebralen
Hemisphäre. Auditorische
Areale sind in grün dargestellt
(motorische Areale in rot,
sensumotorische in blau und
visuelle in gelb. Schwächer
gefärbte Bereiche stellen die
sekundären Areale dar. Rosa
bspw. ist das supplementorische
motorische Areal.
(Gray´s Anatomy; §168, Fig.
756)
Abb. 5.9:
Insula: Die obere
Schicht des Temporallappens
(Gyrus temporalis superior,
temporalis media und
temporalis inferior) überlappt
die Insula. (Gray´s
Anatomy; §81, Fig. 731)
44
Corbetta, Mezin, Shulman & Petersen (1993) beschrieben in einer PET-Studie bei einer Aufgabe (in einem
visuellen Paradigma sollten bestimmte Änderungen eines Musters erkannt werden), die selektive
Aufmerksamkeit erfordert, Aktivität in der Insula.
45
Die Insula wird zum paralimbischen Kortex gerechnet. Sie besitzt Verbindungen zu sensorischen
Assoziationsarealen und ist an der Kontrolle des Sprechens beteiligt.
5 Experiment 2: P300
129
EEG - Diskrete Quellenanalyse (BESA®-Auswertung)
Inter-Gruppenvergleich (Grand Average)
Darstellung des gemittelten Datensatzes (Grand Average) beider Gruppen im Zeitverlauf
(100 prä- bis 1000 ms poststimulus) in der Bedingung Differenzwelle (DRSL+DLSR).
a)
b)
Abb. 5.10: Diskrete EEG-Quellenanalyse (P3): Restvarianz und Quellenaktivität (in nAm) (Modell siehe
Abb. 5.7) der a) Kontrollen und b) Patienten (Grand Average) in der aufsummierten DifferenzwellenBedingung (DRSLDLSR). Dargestellter Zeitbereich: 100 ms prä- bis 1000 ms poststimulus.
Blauunterlegtes Zeitfenster zeigt den ausgewerteten Zeitbereich: 290-615 ms poststimulus.
130
Kontrollen
Regionale Quelle
(RQ)
Amplitude
(nAm)
Latenz (ms)
Patienten
Amplitude
(nAm)
Latenz (ms)
RQ1: Supplementär-motorisches Areal
53.24
377.11
19.35
429.13
(SMA)
RQ2: Anteriores Cingulum
68.12
487.65
18.10
423.93
(ACC)
RQ3: Gyrus frontalis inferior, links
36.88
444.73
8.20
443.43
(Gfi li)
RQ4: Gyrus frontalis inferior, rechts
36.24
431.73
8.40
460.34
(Gfi re)
RQ5: Precuneus
51.60
436.93
26.25
464.24
RQ6: Auditorischer Kortex, links
41.80
427.83
29.33
456.44
(AK li)
RQ7: Auditorischer Kortex, rechts
43.32
421.33
25.24
469.44
(AK re)
Tab. 5.2: Mittlere Amplituden und Latenzen der sieben regionalen Quellen (RQ) der Kontrollen und
Patienten im Grand Average.
Über die statistische Signifikanz vorhandener Amplituden- und Latenzunterschiede (siehe
Tab. 5.2) lässt sich anhand der mittleren Amplituden- und Latenzwerten keine Aussage
treffen.
Abb. 5.10 zeigt, dass die Restvarianz in beiden Grand Average-Datensätzen bei
höchstens 2% (einem sehr guten Wert) liegt. Außerdem ist schön zu erkennen, dass der
Patienten-Grand Average-Datensatz (b) stärker verrauscht ist als der Kontroll-Grand
Average-Datensatz.
5 Experiment 2: P300
131
Intra-Gruppenvergleich (Bootstrapping-Ergebnisse)
Test auf Intra-Gruppenunterschiede (Hemisphärenunterschiede). Ausgewertete
Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR):
Bedingung: DRSLDLSR
Regionale Quelle
Amplituden (nAm)
Latenzen (ms)
MW = -12.79 (KI = -17.19 - -8.39)
MW = 199.09 (KI = 191.99 - 206.19)
Gfi li
Kontrollen
MW = -12.55 (KI = -16.70 - -8.40)
MW = 197.04 (KI = 185.69 - 208.40)
Gfi re
MW = -11.85 (KI = -16.32 - -7.39)
MW = 214.08 (KI = 200.64 - 227.52)
Gfi li
Patienten
MW = -14.44 (KI = -18.83 - -10.04)
MW = 207.70 (KI = 199.10 - 216.29)
Gfi re
MW = -22.91 (KI = -30.67 - -15.15)
MW = 199.61 (KI = 192.71 - 206.51)
AK li
AK li tend. längere Latenz
Kontrollen
MW
=
193.65
(KI = 188.20 - 199.10)
MW = -24.61 (KI = -31.87 - -17.35)
AK re
MW = -17.14 (KI = -22.88 - -11.41)
MW = 202.82 (KI = 196.74 - 208.90)
AK li
AK li tend. längere Latenz
Patienten
MW
=
197.35
(KI = 192.58 - 202.12)
MW = -20.33 (KI = -27.90 - -12.77)
AK re
Tab. 5.3: EEG-P3-Amplituden (nAm) bzw. EEG- P3-Latenzen (ms) der linken vs der rechten frontalen
bzw. AK-Quellen in der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
Inter-Gruppenvergleich (Bootstrapping-Ergebnisse)
Test auf Inter-Gruppenunterschiede (hinsichtlich
Quellenmodell. Ausgewertete Bedingung:
Amplitude,
Latenz)
im
P3-7-
Aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR)
Bedingung: DRSLDLSR
Regionale Quelle
Kontrollen
SMA (RQ1)
Patienten
Kontrollen
ACC (RQ2)
Patienten
Kontrollen
Gfi li (RQ3)
Patienten
Kontrollen
Gfi re (RQ4)
Patienten
Kontrollen
Prec (RQ5)
Patienten
Kontrollen
AK li (RQ6)
Patienten
Kontrollen
AK re (RQ6)
Patienten
Amplituden (nAm)
MW = 23.31 (KI = 14.57 - 32.05)
Latenzen (ms)
MW = 378.77 (KI = 307.61 - 449.94)
MW = 21.66 (KI = 14.70 - 28.62)
MW = 42.12 (KI = 28.58 - 55.66)
MW = 420.03 (KI = 305.96 - 534.10)
MW = 391.12 (KI = 335.19 - 447.04)
MW = 40.06 (KI = 26.73 - 53.38)
MW = 26.76 (KI = 20.75 - 32.77)
MW = 525.11 (KI = 437.74 - 612.48)
Patienten: signif.** später
Patienten: signif.** weniger
MW = 414.76 (KI = 391.39 - 438.12)
Patienten: tend. später
MW = 15.43 (KI = 10.84 - 20.02)
MW = 445.71 (KI = 333.43 - 557.98)
MW = 27.41 (KI = 20.31 - 34.52)
MW = 422.37 (KI = 378.53 - 466.20)
Patienten: signif.** weniger
MW = 17.35 (KI = 12.78 - 21.92)
MW = 48.77 (KI = 39.42 - 58.12)
MW = 432.60 (KI = 285.71 - 579.49)
MW = 413.93 (KI = 355.82 - 472.03)
Patienten: signif.** weniger
MW = 24.66 (KI = 18.00 - 31.32)
MW = 39.64 (KI = 30.48 - 48.81)
Patienten: signif.** weniger
MW = 470.19 (KI = 401.18 - 539.19)
MW = 427.59 (KI = 408.69 - 446.50)
Patienten: tend. später
MW = 26.04 (KI = 16.20 - 35.88)
MW = 464.51 (KI = 370.76 - 558.26)
MW = 43.60 (KI = 34.49 - 52.71)
MW = 424.80 (KI = 405.50 - 444.10)
Patienten: signif.** weniger
MW = 26.75 (KI = 20.09 - 33.42)
Patienten: tend. später
MW = 494.00 (KI = 418.10 - 569.91)
Anmerk.: ** meint Signifikanz in einem 95% t-Wert Intervall.
Tab. 5.4: EEG-P3-Amplituden (nAm) bzw. EEG-P3-Latenzen (ms) der Kontrollen und Patienten in der
Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR).
132
Abb. 5.11: P3-Quellenanalyse. Die 4 frontalen Quellen: Supplementär
motorisches Areal (SMA), Anteriorer cingulärer Kortex (ACC), sowie
Gyrus frontalis inferior links und rechts. Über alle Kontrollen bzw. alle
Patienten gemittelte Daten (Grand Average), aufsummierte
Differenzwellen-Bedingung.
5 Experiment 2: P300
Abb. 5.12 : P3-Quellenanalyse. Die zentral-posteriore Quelle:
Precuneus und die temporalen Quellen: Auditorischer Kortex links
bzw. Auditorischer Kortex rechts. Über alle Kontrollen bzw. alle
Patienten gemittelte Daten (Grand Average), aufsummierte
Differenzwellen-Bedingung.
133
134
Aufsummierte Maustaste (MDRMDL)
Bedingung: MDRMDL
Regionale Quelle
Regionale Quelle
Regionale Quelle
MW = 21.23 (KI = 14.78 - 27.69)
MW = 60.82 (KI = -61.57 - 183.21)
Kontrollen
SMA (RQ1)
MW = 26.92 (KI = 20.02 - 33.81)
MW = 78.52 (KI = -31.92 - 188.96)
Patienten
MW = 40.87 (KI = 26.40 - 55.35)
MW = -4.39 (KI = -76.27 - 67.49)
Kontrollen
ACC (RQ2)
MW = 49.32 (KI = 29.00 - 69.63)
MW = 140.48 (KI = -35.05 - 316.01)
Patienten
MW = -6.77 (KI = -61.19 - 47.66)
MW = 25.30 (KI = 19.12 - 31.48)
Kontrollen
Patienten: tend. weniger
Gfi li (RQ3)
MW = 19.42 (KI = 14.48 - 24.35)
MW = 92.50 (KI = -23.96 - 208.96)
Patienten
MW = -6.27 (KI = -49.48 - 36.93)
MW = 29.64 (KI = 23.49 - 35.78)
Kontrollen
Patienten: signif.** weniger
Gfi re (RQ4)
MW = 20.22 (KI = 15.23 - 25.20)
MW = 76.17 (KI = -62.32 - 214.66)
Patienten
MW = 28.38 (KI = -43.03 - 99.80)
MW = 48.68 (KI = 40.15 - 57.20)
Kontrollen
Patienten: signif.** weniger
Prec (RQ5)
MW = 34.76 (KI = 25.91 - 43.61)
MW = 29.51 (KI = 9.01 - 50.00)
Patienten
MW = 33.31 (KI = 0.80 - 65.81)
MW = 48.71 (KI = 37.75 - 59.68)
Kontrollen
Patienten: tend. weniger
AK li (RQ6)
MW = 37.39 (KI = 23.59 - 51.19)
MW = 31.68 (KI = -5.20 - 68.56)
Patienten
MW = 47.52 (KI = 21.04 - 74.00)
MW = 49.35 (KI = 39.07 - 59.63)
Kontrollen
Patienten: signif.** weniger
AK re (RQ6)
MW = 32.17 (KI = 22.90 - 41.44)
MW = 64.33 (KI = -53.35 - 182.01)
Patienten
Tab. 5.5: Amplitudenunterschiede (in nAm) zwischen Kontrollen und Patienten in der Bedingung: Maustaste.
Latenzunterschiede lassen sich in der Bedingung Maustaste nicht bestimmen. Die
Mittelung auf den Tastendruck dient jedoch dazu, zu testen, ob ein Gruppen-Unterschied
in der P300-Amplitude allein darauf zurückgeführt werden kann, dass die P300-Latenzen
der Patienten breiter streuen als die Latenzen der Kontrollen. Die Amplitudenminderung
der Patienten verglichen mit den Kontrollen an Gfi li und AK li ist in der
Reaktionsbedingung nur noch tendenziell signifikant, d.h. dass der Unterschied an diesen
Quellen (statistisch belegt in der Bedingung aufsummierte Differenzwelle) auf die größere
Variabilität der Latenz in der Patientenstichprobe zurückgeführt werden kann. Die
Amplituden der Patienten an Gfi re, AK re und Prec sind jedoch auch in dieser Bedingung
signifikant kleiner als die der Kontrollen. D.h. diese Amplitudenunterschiede gehen nicht
lediglich auf eine größere Variabilität der P3-Latenzen zurück, sondern spiegeln einen
quantitativen (Allokation?) oder anatomischen (Orientierungsanalyse?) Unterschied in der
P3 zwischen den Daten der untersuchen gesunden Kontrollen und ersterkrankten
schizophrenen Patienten wider. Maßgebliche Auswertebedingung ist die Bedingung
(aufsummierte) Differenzwelle, da in der Bedingung Reaktion keine Aussage über die
Latenz möglich sind. Desweiteren ermöglicht die Subtraktion der Deviant- von der
Standard-Bedingung (definiert als Orientierungsreaktion) den Unterschied zwischen den
Gruppen zu untersuchen, der auf die Zielreizdetektion zurückgeführt werden kann (sprich:
die P3b), zu erfassen und zu analysieren.
5 Experiment 2: P300
135
Subgruppen-Unterschiede (Bootstrapping-Ergebnisse)
Die Subgruppenbildung erfolgte unter Berücksichtigung folgender vier Variablen:
Negativsymptomatik, Bildungsstand, Diagnosetypus und Medikamentendosis. Verglichen
werden immer die Amplituden und Latenzen der jeweiligen Patientengruppe (geringe vs
starke Ausprägung der Variable) mit der entsprechenden Kontrollgruppe.
Anteriores Cingulum
Bedingung: DRSLDLSR
ACC
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
Latenz
MW = 30.31 (KI = 16.90 - 43.72)
MW = 403.46 (KI = 250.64 - 556.29)
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
MW = 34.66 (KI = 22.71 - 46.61)
MW = 505.05 (KI = 382.66 - 627.45)
MW = 56.74 (KI = 34.36 - 79.12)
MW = 390.83 (KI = 338.11 - 443.54)
Patienten
MW = 48.63 (KI= 25.85 - 71.42)
MW = 511.16 (KI = 375.32 - 646.99)
Kontrollen
MW = 50.49 (KI = 25.85 - 75.13)
MW = 427.93 (KI = 345.55 - 510.30)
Pat tend. später
Bildungsstand
niedrig
Pat tend. weniger
Patienten
MW = 34.62 (KI = 18.89 - 50.34)
MW = 466.14 (KI = 332.73 - 599.55)
Kontrollen
MW = 42.46 (KI = 26.64 - 58.28)
MW = 355.98 (KI = 295.23 - 416.74)
Patienten
MW = 48.69 (KI = 30.30 - 67.07)
MW = 547.09 (KI = 482.24 - 611.94)
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = 43.12 (KI = 24.32 - 61.92)
MW = 391.69 (KI = 323.95 - 459.44)
Patienten
MW = 40.80 (KI = 21.23 - 60.37)
MW = 481.04 (KI = 353.76 - 608.31)
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
MW = 45.58 (KI = 22.66 - 68.50)
MW = 388.85 (KI = 299.60 - 478.10)
Patienten
MW = 46.79 (KI = 27.02 - 66.56)
MW = 534.64 (KI = 468.47 - 600.81)
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = 50.75 (KI = 29.62 - 71.87)
MW = 391.37 (KI = 337.49 - 445.25)
Patienten
MW = 42.85 (KI = 28.34 - 57.36)
MW = 506.55 (KI = 370.13 - 642.96)
Kontrollen
MW = 37.95 (KI = 23.14 - 52.76)
MW = 425.28 (KI = 261.00 - 589.55)
hoch
Pat signif.**. später
Pat tend. später
Pat signif.** später
Pat tend. später
hoch
Patienten
MW = 47.49 (KI = 22.53 - 72.45) MW = 516.22 (KI = 384.36 - 648.09)
Tab. 5.6: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im anterioren Cingulum.
Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Die P3-Latenzverlängerung an ACC hängt vermutlich mit Negativsymptomatik, dem
Bildungsstand und der Medikamentendosis zusammen.
Eine Median-Splittung der Patientengruppe in eine Gruppe mit stark vs. gering
ausgeprägter Negativsymptomatik zeigt einen (tendenziellen) Zusammenhang zwischen
der P3-Latenzverlängerung an ACC und stark ausgeprägter Negativsymptomatik. Die
Patientengruppe mit höherem Bildungsstand zeigt ebenfalls eine (signifikant) spätere P3-
136
Latenz als die Kontrollen dies tun. (Niedriger Bildungsstand und geringere Amplitude.)
Werden die Patienten aufgrund ihrer ICD-10-Diagnose in solche mit Paranoider
Schizophrenie vs. anderer Diagnosetypus unterteilt, erklärt diese Unterteilung nicht den
Latenzunterschied an ACC (beide Gruppen weisen eine Latenzverzögerung auf).
Wohingegen nur die mediangesplittete Patientengruppe mit geringer Medikamentendosis
eine P3-Latenzverzögerung zeigt.
Gyrus frontalis inferior links
Bedingung: DRSLDLSR
Gfi li
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
Latenz
MW = 20.88 (KI = 15.60 - 26.16)
MW = 470.60 (KI = 351.07 - 590.13)
MW = 19.22 (KI = 14.53 - 23.90)
MW = 507.61 (KI = 392.05 - 623.16)
MW = 35.18 (KI = 27.51 - 42.86)
MW = 408.89 (KI = 373.44 - 444.33)
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 16.48 (KI = 10.39 - 22.57)
MW = 389.86 (KI = 257.78 - 521.94)
Kontrollen
MW = 30.46 (KI = 18.90 - 42.01)
MW = 449.19 (KI = 348.81 - 549.57)
Bildungsstand
niedrig
Pat tend.. weniger
Patienten
MW = 24.17 (KI = 15.28 - 33.07)
MW = 435.90 (KI = 354.20 - 517.59)
Kontrollen
MW = 26.37 (KI = 18.86 - 33.88)
MW = 404.43 (KI = 365.44 - 443.42)
hoch
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 13.83 (KI = 8.95 - 18.70)
MW = 444.71 (KI = 248.51 - 640.91)
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = 14.60 (KI = 10.20 - 18.99)
MW = 390.23 (KI = 251.97 - 528.49)
Pat signif.** weniger
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
Patienten
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = 25.48 (KI = 17.18 - 33.79)
MW = 425.18 (KI = 372.32 - 478.05)
MW = 32.01 (KI = 19.07 - 44.96)
MW = 402.34 (KI = 348.00 - 456.68)
Pat tend.. weniger
MW = 22.47 (KI = 14.13 - 30.82)
MW = 490.93 (KI = 372.17 - 609.69)
MW = 28.86 (KI = 19.63 - 38.09)
MW = 401.69 (KI = 350.89 - 452.49)
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 15.40 (KI = 8.58 - 22.21)
MW = 454.10 (KI = 252.11 - 656.08)
Kontrollen
MW = 26.87 (KI = 17.21 - 36.54)
MW = 440.54 (KI = 341.82 - 539.26)
hoch
Pat tend.. weniger
Patienten
MW = 17.28 (KI =11.50 - 23.06)
MW = 431.10 (KI = 265.46 - 596.74)
Tab. 5.7: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im linken Gyrus frontalis
inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Keine der 4 Variablen weist in einer der beiden Ausprägungen einen Zusammenhang mit
der (tendenziellen) P3-Latenzverlängerung an Gfi li der Patienten auf. Anders bei der
signifikanten P3-Amplitudenminderung. Hier zeigt die Patientengruppe mit stark
ausgeprägter Negativsymptomatik einen (signifikanten) Amplitudenunterschied, nicht die
Gruppe mit gering ausgeprägter Negativsymptomatik. Die Unterteilung in geringen vs.
5 Experiment 2: P300
137
hohen Bildungsstand bringt keinen Erkenntniszuwachs (beide Gruppen zeigen eine
verringerte Amplitude). Gleiches gilt für die Subgruppeneinteilung anhand der gestellten
Diagnose und der verabreichten Medikamentendosis.
Gyrus frontalis inferior rechts
Bedingung: DRSLDLSR
Gfi re
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
Latenz
MW = 24.84 (KI = 12.49 - 37.19)
MW = 397.84 (KI = 265.40 - 530.27)
MW = 18.25 (KI = 12.42 - 24.09)
MW = 33.51 (KI = 28.69 - 38.33)
MW = 425.24 (KI = 210.53 - 639.94)
MW = 423.05 (KI = 389.72 - 456.38)
Pat signif.** weniger
MW = 23.72 (KI = 15.31 - 32.14)
Patienten
Bildungsstand
niedrig
MW = 409.46 (KI = 338.19 - 480.72)
MW = 439.56 (KI = 392.67 - 486.46)
Kontrollen
MW = 36.68 (KI = 20.54 - 52.81)
Patienten
MW = 22.66 (KI = 11.70 - 33.63)
Kontrollen
MW = 24.84 (KI = 15.80 - 33.88)
Pat tend.. weniger
MW = 392.72 (KI = 205.91 - 579.53)
hoch
MW = 388.15 (KI = 304.37 - 471.93)
Pat tend.. weniger
Patienten
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = 18.39 (KI = 12.33 - 24.46)
MW = 465.52 (KI = 334.14 - 596.89)
MW = 22.79 (KI = 15.95 - 29.63)
MW = 418.19 (KI = 341.82 - 494.55)
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
MW = 17.37 (KI = 11.25 - 23.49)
MW = 435.94 (KI = 239.80 - 632.08)
MW = 37.82 (KI = 21.04 - 54.59)
MW = 415.14 (KI = 349.57 - 480.72)
Pat tend.. weniger
Patienten
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = 21.75 (KI = 12.31 - 31.18)
MW = 420.82 (KI = 244.63 - 597.01)
MW = 33.71 (KI = 22.64 - 44.79)
MW = 421.47 (KI = 370.68 - 472.25)
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 19.49 (KI = 12.44 - 26.53)
MW = 468.40 (KI = 300.31 - 636.50)
Kontrollen
MW = 22.91 (KI = 14.84 - 30.97)
MW = 416.59 (KI = 307.55 - 525.64)
hoch
Patienten
MW = 21.48 (KI =12.52 - 30.44)
MW = 333.71 (KI = 179.12 - 488.30)
Tab. 5.8: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im rechten Gyrus frontalis
inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Die P3-Amplitudenminderung der Patienten an Gfi re scheinen mit Negativsymptomatik,
der Diagnose und der Medikamentendosis zusammenzuhängen.
Nur die Patientengruppe mit stark ausgeprägter Negativsymptomatik weist einen
(signifikanten) Amplitudenunterschied auf, nicht die Gruppe mit gering ausgeprägter
Negativsymptomatik. Die Unterteilung in geringen vs. hohen Bildungsstand bringt hier
ebenfalls keinen Erkenntniszuwachs (beide Gruppen zeigen eine verringerte Amplitude).
Die Patienten mit anderem Diagnosetypus und diejenigen Patienten mit geringer
Medikamentendosis zeigen ebenfalls eine Amplitudenminderung (im ersten Fall
tendenziell im zweiten signifikant).
138
Precuneus
Bedingung: DRSLDLSR
Precuneus
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
MW = 47.62 (KI = 32.28 - 62.95)
Latenz
MW = 437.07 (KI = 356.14 - 518.00)
Pat signif.** weniger
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
MW = 23.58 (KI = 17.65 - 29.52)
MW = 494.27 (KI = 405.15 - 583.39)
MW = 51.34 (KI = 36.06 - 66.62)
MW = 406.58 (KI = 333.83 - 479.32)
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 28.47 (KI = 15.41 - 41.53)
MW = 459.85 (KI = 382.51 - 537.19)
Kontrollen
MW = 49.12 (KI = 37.84 - 60.40)
MW = 462.48 (KI = 355.01 - 569.95)
Bildungsstand
niedrig
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 25.38 (KI = 13.49 - 37.27)
MW = 440.34 (KI = 318.30 - 562.39)
Kontrollen
MW = 52.00 (KI = 37.18 - 66.82)
MW = 405.79 (KI = 349.76 - 461.82)
hoch
Pat signif.** weniger
Pat tend. später
Patienten
MW = 28.26 (KI = 18.09 - 38.42)
MW = 483.14 (KI = 440.47 - 525.81)
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = 45.35 (KI = 33.56 - 57.13)
MW = 443.81 (KI = 379.74 - 507.88)
Pat signif.** weniger
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
MW = 25.48 (KI = 16.29 - 34.68)
MW = 486.38 (KI = 411.04 - 561.72)
MW = 60.72 (KI = 36.65 - 84.80)
MW = 386.51 (KI = 306.54 - 466.48)
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 26.91 (KI = 14.73 - 39.09)
MW = 453.39 (KI = 348.98 - 557.80)
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = 33.71 (KI = 22.64 - 44.79)
MW = 421.47 (KI = 370.68 - 472.25)
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 19.49 (KI = 12.44 - 26.53)
MW = 468.40 (KI = 300.31 - 636.50)
Kontrollen
MW = 47.09 (KI = 31.76 - 62.43)
MW = 444.03 (KI = 386.58 - 501.49)
hoch
Pat signif.** weniger
Patienten
MW = 31.45 (KI = 19.26 - 43.64)
MW = 446.65 (KI = 405.63 - 487.67)
Tab. 5.9: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im Precuneus.
Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Alle Patientensubgruppen zeigen am Precuneus eine signifikant geringere P3-Amplitude
als die Kontrollen.
5 Experiment 2: P300
139
Auditorischer Kortex links
Bedingung: DRSLDLSR
AK li
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
Latenz
MW = 32.97 (KI = 19.71 - 46.22)
MW = 427.80 (KI = 243.90 - 611.69)
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
MW = 27.90 (KI = 16.08 - 39.72)
MW = 454.84 (KI = 363.91 - 545.77)
MW = 33.06 (KI =19.84 - 46.28)
MW = 457.94 (KI = 369.88 - 546.00)
Patienten
MW = 27.58 (KI = 16.28 - 38.87)
MW = 424.96 (KI = 237.63 - 612.29)
Kontrollen
MW = 46.66 (KI = 24.64 - 68.69)
MW = 450.81 (KI = 272.02 - 629.59)
Bildungsstand
niedrig
Pat tend. weniger
Patienten
MW = 28.36 (KI = 10.53 - 46.18)
MW = 445.56 (KI = 351.61 - 539.50)
Kontrollen
MW = 37.24 (KI = 28.52 - 45.96)
MW = 424.98 (KI = 383.18 - 466.79)
hoch
Pat tend. weniger
Pat tend. später
Patienten
MW = 26.97 (KI = 14.96 - 38.98)
MW = 470.93 (KI = 374.27 - 567.59)
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = 36.26 (KI = 23.23 - 49.29)
MW = 453.71 (KI = 358.34 - 549.09)
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
MW = 25.51 (KI = 14.51 - 36.52)
MW = 437.08 (KI = 400.30 - 473.86)
MW = 48.97 (KI = 30.21 - 67.74)
MW = 418.46 (KI = 359.86 - 477.06)
Patienten
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
MW = 31.21 (KI = 12.75 - 49.67)
MW = 482.26 (KI = 314.35 - 650.18)
MW = 41.80 (KI = 29.55 - 54.05)
MW = 422.86 (KI = 396.82 - 448.90)
Pat tend. später
Pat signif.** weniger
Pat tend. später
Patienten
MW = 24.33 (KI = 12.70 - 35.96)
MW = 498.04 (KI = 331.39 - 664.69)
Kontrollen
MW = 38.63 (KI = 23.03 - 54.23)
MW = 432.48 (KI = 370.27 - 494.68)
hoch
Patienten
MW = 35.66 (KI = 18.03 - 53.29)
MW = 444.08 (KI = 404.96 - 483.19)
Tab. 5.10: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im linken auditorischen
Kortex. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Die tendenzielle P3-Latenzverzögerung der Patienten an AK li hängt mit dem
Bildungsstand, dem Diagnosetyp und der Medikamentendosis zusammen.
Patienten mit geringem Bildungsstand, anderem Diagnosetypus und geringer
Medikamentendosis zeigen eine (tendenzielle) Latenzverzögerung.
Die Amplitudenminderung der Patienten hängt wohl mit der Medikamentendosis
zusammen. Denn nur die Patientengruppe mit geringer Medikamentendosis zeigt eine
signifikant verringerte Amplitude (nicht die Patienten mit hoher Medikamentendosis).
140
Auditorischer Kortex rechts
Bedingung: DRSLDLSR
AK re
Negativsymptomatik
gering ausgeprägt
Kontrollen
Amplitude
MW = 45.65 (KI = 29.67 - 61.63)
Latenz
MW = 479.28 (KI = 417.61 - 540.95)
Pat tend. weniger
Patienten
stark ausgeprägt
Kontrollen
MW = 30.14 (KI = 17.62 - 42.66)
MW = 450.99 (KI = 397.51 - 504.47)
MW = 45.32 (KI = 29.10 - 61.55)
MW = 452.70 (KI = 395.84 - 509.56)
Pat tend. weniger
Patienten
MW = 30.50 (KI = 17.97 - 43.04)
MW = 479.86 (KI = 415.09 - 544.62)
Kontrollen
MW = 51.81 (KI = 36.36 - 67.26)
MW = 440.12 (KI = 369.73 - 510.50)
Bildungsstand
niedrig
Pat signif.** weniger
Pat tend. später
Patienten
MW = 31.92 (KI = 19.08 - 44.76)
MW = 556.61 (KI = 436.01 - 677.21)
Kontrollen
MW = 40.90 (KI = 30.51 - 51.29)
MW = 416.88 (KI = 379.94 - 453.83)
hoch
Pat signif.** weniger
Pat tend. später
Patienten
MW = 28.86 (KI = 18.20 - 39.51)
MW = 461.67 (KI = 405.54 - 517.79)
Diagnose
Paranoide Schizophrenie
Kontrollen
MW = 43.64 (KI = 31.01 - 56.26)
MW = 467.34 (KI = 381.38 - 553.29)
Pat signif.** weniger
Patienten
Anderer Diagnosetypus
Kontrollen
MW = 25.48 (KI = 14.67 - 36.28)
MW = 437.57 (KI = 391.57 - 483.57)
MW = 47.65 (KI = 33.46 - 61.83)
MW = 417.96 (KI = 364.27 - 471.64)
Pat tend. weniger
Patienten
Medikamentendosis
niedrig
Kontrollen
Pat tend. später
MW = 36.25 (KI = 26.61 - 45.88)
MW = 525.63 (KI = 411.74 - 639.51)
MW = 44.61 (KI = 34.44 - 54.79)
MW = 471.45 (KI = 426.63 - 516.26)
Pat signif.** weniger
Pat signif.** später
Patienten
MW = 31.01 (KI = 18.61 - 43.41)
MW = 414.75 (KI = 369.74 - 459.75)
Kontrollen
MW = 46.09 (KI = 30.36 - 61.83)
MW = 441.03 (KI = 374.94 - 507.11)
hoch
Pat tend. weniger
Patienten
MW = 34.01 (KI = 23.16 - 44.86)
Pat tend. später
MW = 510.42 (KI = 374.01 - 646.83)
Tab. 5.11: Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im rechten auditorischen
Kortex. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR).
Die tendenzielle P3-Latenzverzögerung der Patienten an AK li hängt mit dem Diagnosetyp
zusammen. Patienten mit anderem Diagnosetypus zeigen eine (tendenzielle)
Latenzverzögerung (nicht jedoch die Patienten mit Paranoider Schizophrenie).
Die Amplitudenminderung der Patienten zeigt keinerlei Zusammenhang mit einer der 4
Variablen.
5 Experiment 2: P300
141
5.2.2.3 ZUSAMMENFASSUNG: ORIGINALABLEITUNG VS. DISKRETE EEG-QUELLENANALYSE
Ergebnisse der diskreten Quellenanalyse in der Bedingung aufsummierte Differenzwelle
(DRSLDLSR):
Der Intra-Gruppenvergleich zeigt, dass in beiden untersuchten Gruppen – bei den
Patienten wie auch bei den Kontrollen – die P3 der rechten temporalen Quelle tendenziell
vor der P3 in der linken temporalen Quelle auftritt.
Im Inter-Gruppenvergleich ist zu sehen, dass die Amplitude der ersterkrankten
schizophrenen Patienten in den beiden frontalen Quellen Gfi li und Gfi re, in der zentralposterioren Quelle Prec und in den beiden temporalen Quellen AK li und AK re signifikant
kleiner ist als die Amplitude der gesunden Kontrollprobanden. Die frontale Quelle ACC
weist bei den Patienten eine signifikant spätere Latenz auf als bei den Kontrollen. Die
gleichen – allerdings tendenziellen – Unterschiede sieht man an Gfi li, AK li, AK re.
D.h. die Amplitudenunterschiede in der 27-Standard-Kanalableitung an Fz, Cz, C4, Pz, P3
und P4 werden in der diskreten Quellenanalyse hinsichtlich ihres Generatorort spezifiziert.
Ebenso die Latenzunterschiede an Fz, Cz, C3, C4, Pz, P3 und P4.
P3-Quellen und ihr Zusammenhang mit Negativsymptomatik, Bildung, Diagnosetypus und
Medikamentendosis
Anteriorer Kortex(ACC)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zu der Kontrollgruppe im ACC eine signifikant spätere Latenz.
Stark ausgeprägte Negativsymptomatik, ein hoher Bildungsstand sowie eine niedrige
Medikamentendosis bei den Patienten scheinen mit einer P3-Latenzverlängerung an ACC
zu konfundieren.
Gyrus frontalis inferior links (Gfi li)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe im Gfi li eine signifikante Amplitudenminderung
und eine tendenzielle Latenzverzögerung.
Die Amplitudenminderung geht einher mit stark ausgeprägter Negativsymptomatik. Die
Latenzverlängerung wird jedoch durch keine der 4 Variablen erklärt.
Gyrus frontalis inferior rechts (Gfi re)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe im Gfi re eine signifikante Amplitudenminderung.
Die Amplitudenminderung der Patienten an Gfi re hängt vermutlich mit stark ausgeprägter
Negativsymptomatik, einem anderen Diagnosetypus als Paranoider Schizophrenie und
einer niedrigen Medikamentendosierung zusammen.
142
Precuneus (Prec)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe im Prec eine signifikante Amplitudenminderung.
Die Amplitudenminderung der Patienten im Prec wird von keiner der 4 Variablen genauer
erklärt.
Auditorischer Kortex links (AK li)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe im AK li eine signifikante Amplitudenminderung
und eine tendenzielle Latenzverzögerung.
Ein höherer Bildungstand, andere Diagnosetypen und eine niedrigere Medikamentendosis
stehen bei den Patienten mit einer P3-Latenzverlängerung im AK li in Zusammenhang.
Die Amplitudenminderung der Patienten an AK li geht einher mit einer niedrigen
Medikamentendosis.
Auditorischer Kortex rechts (AK re)
In der Bedingung aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR) zeigt die Gesamtgruppe der
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe im AK re eine signifikante Amplitudenminderung
und eine tendenzielle Latenzverzögerung.
Patienten mit einer anderen Diagnose als Paranoide Schizophrenie weisen eine
Latenzvprotrahierung auf. Die Amplitudenverminderung wird durch Einbeziehung der 4
Variablen nicht erklärt.
5 Experiment 2: P300
143
Zusammenfassung der Auswirkung von Negativsymptomatik, Bildung, Diagnosetypus und
Medikamentendosis auf die P3
Negativsymptomatik
Stark ausgeprägte Negativsymptomatik trägt an den frontalen Quellen (ACC, Gfi li, Gfi re)
vermutlich mit zu Defiziten bei den Patienten bei. D.h. im Gegensatz zur Mismatch
Negativity gibt es einen Einfluss der Negativsymptomatik auf die P3.
Bildungsstand
Hoher Bildungsstand (d.h. die Probanden besitzen wenigstens Haupt- bzw.
Realschulabschluss mit einer abgeschlossenen Berufsausbildung) geht bei frontal (im
ACC), zentral-posterior (im Precuneus) und links temporal (AK li) mit einer
Latenzverzögerung einher.
Diagnosetypus
Patienten mit einem anderen Diagnosetypus als dem der paranoiden Schizophrenie
[Schizoaffektive Störung (n=3), Undifferenzierte Schizophrenie (n=2), Schizophrenia
Simplex (n=1), anhaltende wahnhafte Störung (n=1)] zeigen im linken und rechten
auditorischen Kortex (AK li und AK re) eine Latenzverlängerung und im rechten Gyrus
frontalis inferior (Gfi re) eine Amplitudenminderung.
Medikamentendosis
Bei geringer Medikation zeigen die Patienten - wie bei der MMN - mehr Defizite (ACC, Gfi
re, AK li) in Amplitude und Latenz als dies bei hoher Medikation der Fall ist.
.
144
5.2.2.4 EEG - VERTEILTE QUELLENANALYSE (LORETA-IMAGES; BESA®)
Inter-Gruppenunterschiede
LORETA-Images werden am Maximum der Global Field Power, d.h. dem Betrag der
Varianz, der durch das Modell erklärt wird (GFP), erstellt.
Aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR)
LORETA-
SMA
ACC
Gfi li
Gfi re
MW = 0.040
(KI = 0.031 - 0.050)
MW = 0.088
(KI = 0.067 - 0.115)
MW = 0.061
(KI = 0.049 - 0.079)
MW = 0.056
(KI = 0.046 - 0.072)
Pat.** signif. weniger
Pat. tend. weniger
Pat. tend. weniger
Pat. ** signif. weniger
MW = 0.073
(KI = 0.053 - 0.127)
MW = 0.117
(KI = 0.075 - 0.184)
MW = 0.081
(KI = 0.055 - 0.127)
MW = 0.12
(KI = 0.070 - 0.174)
Images
Patienten
vs.
Kontrollen
®
Tab. 5.12 P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images;BESA ). Gruppenvergleich der Quellenaktivitäten
(Regionale Quelle 1 - 4). Werte in nAm.
LORETA-Images
Patienten
vs.
Kontrollen
Prec
AK li
AK re
MW = 0.045
(KI = 0.031 - 0.073)
MW = 0.051
(KI = 0.042 - 0.064)
MW = 0.049
(KI = 0.041 - 0.059)
Pat. ** signif. weniger
Pat. tend. weniger
Pat. ** signif. weniger
MW = 0.086
(KI = 0.067 - 0.112)
MW = 0.071
(KI = 0.050 - 0.138)
MW = 0.068
(KI = 0.053 - 0.096)
®
Tab. 5.13 P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA ). Gruppenvergleich
der Quellenaktivitäten (Regionale Quelle 5 - 7). Werte in nAm.
a) Probanden
b) Patienten
Abb. 5.13: Verteilte Quellenanalyse. P3-LORETA-Images (Amplituden in nAm) a) der
Probanden (401.82 ms poststimulus) und b) der Patienten (459.04 ms poststimulus).
Transversalschnitt im BESA-Standard-MRT. Bedingung: aufsummierte Differenzwelle
(DRSLDLSR).
5 Experiment 2: P300
145
Aufsummierte Maustaste (MDRMDL)
LORETA-
SMA
ACC
Gfi li
Gfi re
MW = 0.100
(KI = 0.075 - 0.136)
MW = 0.070
(KI = 0.052 - 0.115)
MW = 0.066
(KI = 0.052 - 0.081)
Images
MW = 0.074
(KI = 0.060 - 0.101)
Patienten
Pat. tend. weniger
vs.
Kontrollen
MW = 0.076
(KI = 0.060 - 0.113)
MW = 0.106
(KI = 0.074 - 0.160)
MW = 0.075
(KI = 0.053 - 0.126)
MW = 0.095
(KI = 0.060 - 0.158)
®
Tab. 5.14 P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images;BESA ). Gruppenvergleich der Quellenaktivitäten
(Regionale Quelle 1 - 4). Werte in nAm.
LORETA-Images
Patienten
vs.
Kontrollen
Prec
MW = 0.051
(KI = 0.036 - 0.076)
AK li
AK re
MW = 0.072
(KI = 0.058 - 0.091)
MW = 0.068
(KI = 0.056 - 0.085)
MW = 0.075
(KI = 0.053 - 0.114)
MW = 0.071
(KI = 0.054 - 0.104)
Pat.** signif. weniger
MW = 0.089
(KI = 0.071 - 0.115)
®
Tab. 5.15 P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA ). Gruppenvergleich der
Quellenaktivitäten (Regionale Quelle 5 - 7). Werte in nAm.
a) Probanden
b) Patienten
Abb. 5.14: Verteilte Quellenanalyse. P3-LORETA-Images (Bedingung: MDRMDL) a)
der Probanden und b) der Patienten. Transversalschnitt im BESA-Standard-MRT.
Bedingung: aufsummierte Maustaste (MDRMDL).
146
Datensimulation
Um die Güte der LORETA-Auswertung zu untersuchen wurden simulierte Daten im BESADipolsimulator erstellt. In der Datensimulation sind sieben Quellen (analog P3Quellenmodell) gleichzeitig und in gleichem Ausmaß aktiv.
Abb. 5.15: Datensimulation: es werden sieben
gleichzeitig aktive Quellen simuliert; die
Lage der Quellen entspricht dem Modell aus
Abbildung 5.7. BESA-Standard-MRT.
Die LORETA-Analyse dieser Datensimulation zeigt, dass LORETA nicht sieben, sondern
lediglich zwei Maxima detektiert (Max1 und Max2, siehe Abb. 5.14), d.h. LORETA ist nicht
in der Lage die hier simulierte Aktivität abzubilden. LORETA trennt nicht die einzelnen
Quellen, sondern detektiert eine verschmierte Aktivität, wobei Max1 zentral und Max2 links
frontal liegt.
5.2.2.5 ZUSAMMENFASSUNG EEG-QUELLENANALYSE DISKRET VS. VERTEILT
In der diskreten EEG-Quellenanalyse (BESA®) zeigen sich in der aufsummierten
Differenzwellen-Bedingung in den frontalen Quellen Gfi li und Gfi re, in der zentralposterioren Quelle Prec und den temporalen Quellen AK li und AK re eine signifikante
Amplitudenminderung bei den Patienten. Latenzverlängerungen zeigen die Patienten in
den frontalen Quellen ACC (signifikanter Unterschied) und Gfi li (tendenzielle). Die
temporalen Quellen AK li und AK re weisen ebenfalls tendenzielle Latenzverzögerungen
bei den Patienten auf.
Die verteilte Quellenanalyse (LORETA-Images in BESA®) hingegen beschreibt für die
Bedingung aufsummierte Differenzwelle an SMA, Gfi re, Prec und AK re signifikante
Voxelunterschiede (Patienten zeigen weniger Aktivität als Kontrollen), an ACC, Gfi li und
AK li tendenzielle Voxelunterschiede. Erklärbar ist dieser Unterschied aufgrund der
Verschmierung, die die LORETA-Images zeigen. Die einzelnen Quellen sind schwer von
einander trennbar (vgl. Abb. 5.13).
FAZIT: Beide Auswertemethoden weisen auf Unterschiede zwischen den ersterkrankten
schizophrenen Patienten und den gesunden Kontrollen in beiden Hemisphären, frontal
und temporal hin. Die verteilte Quellenanalyse (LORETA) weist Gruppenunterschiede an
allen Quellen auf (an ACC, Gfi li und AK li nur tendenziell). Die diskrete Quellenanalyse
(BESA®) differenziert das Bild. Neben Amplitudenminderungen der Patienten (an Gfi li, Gfi
5 Experiment 2: P300
147
re, Prec, AK li und AK re) werden auch Latenzverzögerung der Patienten (an ACC, Gfi li,
AK li und AK re) deutlich. Die Korrektur der größeren Latenzstreuung der Patienten durch
Mittelung auf den Maustastendruck (die Reaktion kann als korreliert mit der P300
angesehen werden; vgl. Kapitel 2.4.21) zeigt, dass (diskrete Quellenanalyse) in der linken
Hemisphäre die Gruppenunterschiede nicht mehr signifikant, sondern nur noch tendenziell
zu Tage treten. D.h. die Amplitudenminderung bei den Patienten in der linken Hemisphäre
geht z.T. auf die größere P3-Latenzstreuung bei den Patienten zurück. Die
Amplitudenminderungen an Gfi re, Prec und AK re bleiben signifikant. Die verteilte
Quellenanalyse zeigt nur an Prec signifikante und an Gfi re tendenzielle
Voxelunterschiede zwischen den Gruppen.
148
5.2.3 Verhaltensdaten
Untersuchung der Gruppenunterschiede hinsichtlich der Reaktionszeit und deren
Zusammenhang mit den P3-Latenzunterschieden.
5.2.3.1 MENTALE CHRONOMETRIE UND MODELLIERUNG VON REAKTIONSZEIT-VERTEILUNGEN
Die Auswertung der Reaktionszeitaufgabe erlaubt die Beschreibung des Zusammenhangs
zwischen physiologischen Daten und Reaktionszeitmaßen.
Reaktionszeitverteilungen zeichnen sich im Allgemeinen dadurch aus, dass sie
rechtsschief sind, d.h. dass das rechte Ende der Verteilung eine nur langsam
abnehmende Wahrscheinlichkeitsdichte aufweist. Diese Eigenschaft verdeutlicht, dass der
Mittelwert einer Verteilung von Antwortzeiten als Parameter zur Modellierung nur eine
eingeschränkte Validität besitzt. Eine adäquatere Beschreibung der Verteilungsform lässt
sich hingegen durch die Verbindung Normal- mit einer Exponentialverteilung erzielen, die
als Ex-Gauss-Verteilung bezeichnet wird (Luce, 1986).
Durch die lineare additive Verknüpfung der beiden Verteilungen sind die
Bestimmungsstücke gegeben, durch den Mittelwert der Gauss-Verteilung μ (Mü), die
Streuung der Gaussverteilung σ (Sigma), sowie die Streuung der überlagerten
Exponentialverteilung τ (Tau). Die Momente der resultierenden Verteilung lassen sich
somit beschreiben als
MittelwertRT
= μ + τ,
VarianzRT
= σ² + τ²
und
Drittes MomentRT = 2 τ²
Inhaltlich repräsentieren μ und σ den linkssteilen Teil der Verteilung und τ den
rechtsschiefen Teil. Eine isolierte Erhöhung des Parameters μ führt zu einer Verschiebung
der gesamten Verteilung auf der Zeitachse, während die Vergrößerung von σ einer
Verbreiterung der Verteilung gleichkommt. Die Vergrößerung von τ zieht hingegen vor
allem eine Vergrößerung des rechten (langsamen) Endes der Verteilung nach sich, wobei
die Position der linken aufsteigenden Flanke (leading edge) μ weitgehend unbeeinflusst
bleibt. τ entspricht inhaltlich dem dritten Moment der Verteilung, der Schiefe. Durch diese
Zerlegung wird eine statistisch stabilere und dadurch weitaus validere Beschreibung von
Reaktionszeitdaten erzielt, da das vereinzelte Auftreten verzögerter Antwortzeiten vor
allem durch die Modellierung von τ bewerkstelligt wird.
Aufgrund dieser Überlegungen, wurde für die Beschreibung und statistische Auswertung
der Reaktionszeiten von Experiment 2 auf der Basis des bei Luce (1986) gegebenen
Formalismus eine Rückfaltung der Verteilungen gerechnet.
5 Experiment 2: P300
149
Gruppe
Mittelwert
μ (ms)
σ (ms)
τ (ms)
Kontrollen (N=19)
466.9 (54.4)
373.1 (52.3)
36.3 (19.4)
93.8 (33.6)
Patienten (N=19)
548.9 (92.3)
423.9 (113.2)
83.4 (76.3)
124.9 (43.2)
t-Wert Vergleich
Pr > |t| = 0.002,
Pr > |t = 0.08, Pr > |t| = 0.01, Pr > |t| = 0.02,
mit α-Fehler
p<0.01
n.s.
p<0.01
p<0.05
Tab. 5.16: Mittelwerte und Streuungen (unabhängiger 2-seitiger t-test) der Reaktionszeiten in Experiment 2;
sowie die aus der Rückfaltung der Reaktionszeitverteilung gewonnenen Parameter zur Charakterisierung der
Ex-Gauss-Verteilung.
Abb. 5.16: ReaktionszeitVerteilungen: Kontrollen blau,
Patienten rot. Die Verteilung der
Patienten ist deutlich flacher und
breiter als die Verteilung der
Probanden.
Abbildung 5.15 zeigt die aus den in Tabelle 5.16 resultierenden gemittelten Dichtefunktionen der beiden untersuchten Gruppen. Die durch die Ex-Gauss Verteilung gewonnenen
Dichtefunktionen weisen sehr große Unterschiede auf. Auffallend ist die Verschiebung des
Modus und des rechten Endes der Verteilung der schizophrenen Patienten gegenüber den
Daten der Kontrollgruppe.
Um den Vergleich zu einer herkömmlichen Auswertung mit Hilfe des Mittelwerts zu zeigen,
wurden in einem ersten Schritt die Reaktionszeiten für jede Versuchsperson gemittelt und
anschließend die Gruppenmittelwerte berechnet. Dabei wiesen die ersterkrankten
schizophrenen Patienten gegenüber der Kontrollgruppe eine hochsignifikante
Verzögerung der Reaktion von ca. 100 ms auf (F(1,36)=14.58, p<0.01). Dieser große
Effekt kann entsprechend dieser Analyse als eine starke Verzögerung der Antwort in der
Reaktionsaufgabe angesehen werden. Die inferenzstatistische Auswertung der drei
Parameter μ, σ und τ zeigte ein differenzierteres Bild. Dabei zeigte die Position der linken
aufsteigenden Flanke (leading edge) μ keinen signifikanten Unterschied zwischen den
Gruppen. Die Breite des Gauss’schen Anteils der Reaktionszeitverteilung sowie das
rechte Ende der Verteilung, das durch τ charakterisiert wird, wiesen dagegen signifikante
Unterschiede zwischen den Gruppen auf.
150
Dieses Ergebnis kann so interpretiert werden, dass ersterkrankte schizophrene Patienten
nicht per se eine Verlangsamung der beim Antworten beteiligten Prozesse aufweisen, da
die linke aufsteigende Flanke der Dichteverteilung der beiden Gruppen weitgehend
zusammenfällt. Dies ist auch in Abb. 5.15 deutlich zu sehen. Die Gruppenunterschiede
kommen dadurch zustande, dass ersterkrankte schizophrene Patienten eine größere
Inkonstanz des Antwortverhaltens zeigen, was sich in einem größeren Anteil von langen
und sehr langen Reaktionen niederschlägt.
Eine weitere wichtige Beobachtung ist der Unterschied der Summe der Parameter μ und τ
im Vergleich zum Gesamtmittelwert der herkömmlichen Analyse. Bei den gesunden
Probanden stimmen diese Werte überein, während in der Gruppe der Schizophrenen die
herkömmliche Auswertung mit 531 ms einen größeren Wert aufweist, im Vergleich zu μ+τ
= 520.5 ms. Dieser Sachverhalt verdeutlicht die Sensitivität des einfachen Mittelwerts
gegenüber sehr langen Antwortzeiten, was bei der Ex-Gauss-Analyse durch die explizite
Modellierung von τ, d.h. der Schiefe, berücksichtigt wird.
5.2.3.2 ZUSAMMENHANG: REAKTIONSZEIT-VERTEILUNG UND P3
Die diskrete Quellenanalyse der EEG-P3-Daten zeigt (vgl. Tab. 5.4) eine signifikante
Latenzverzögerung in der Gruppe der Ersterkrankten im anterioren Kortex (ACC) und eine
tendentielle Latenzverzögerung im linken Gyrus frontalis inferior, sowie im linken und im
rechten auditorischen Kortex.
Die ersterkrankten schizophrenen Patienten zeigen ebenfalls eine Reaktionszeitverlängerung. Betrachtet man diesen Umstand mit Hilfe der Ex-Gauss-Vereilung genauer,
dann sieht man, dass die Stichprobe der Patienten eine größere Variabilität hinsichtlich
des Reaktionszeitranges aufweist. D.h. es gibt Patienten, die reagieren genauso schnell
auf einen devianten Ton mit einem Mausklick wie die gesunden Kontrollen; es gibt aber
eben auch die Patienten, die sehr viel langsamer als die gesunden Kontrollen reagieren.
Es kann konstatiert werden, dass es einen Zusammenhang zwischen der P3-Latenz und
der Reaktionszeit gibt. Die Latenzverzögerung der Patienten (die wiederum mit höherem
Bildungsstand, anderen Diagnosetypen als Paranoider Schizophrenie und einer geringen
Medikamentendosis in Zusammenhang zu stehen scheint) spiegelt sich in einer
verlängerten Reaktionszeit wider.
Offen bleibt die Frage, in wieweit die einzelnen Komponenten zusammenspielen.
Welche Patienten zeigen eine protrahierte Latenz? Welche Variablen (Negativsymptomatik, Bildung, Diagnosetypus, Medikamentendosis etc.) liegen in welcher
Ausprägung vor?
Zur Beantwortung dieser Fragen werden größere Stichproben (zur Gewährleistung einer
"echten" Subgruppenbildung) benötigt, als sie in der berichteten Studie zur Verfügung
standen.
5 Experiment 2: P300
151
5.3 Diskussion: P300
5.3.1 Ergebnisse
5.3.1.1 FRONTALE, ZENTRAL-POSTERIORE VS. TEMPORALE AUFFÄLLIGKEITEN
Zwischen den ersterkrankten schizophrenen Patienten und den gesunden Kontrollen
zeigen sich in der hier dargestellten Daten-Analyse:
a. frontale Unterschiede an ACC (Latenzverzögerung bei den Patienten), im Gyrus
frontalis inferior links (Amplitudenminderung und Latenzverzögerung bei den Patienten)
und im Gfi rechts (Amplitudenminderung bei den Patienten).
Gallinat, Mulert, Bajbouj, Herrmann, Schunter, Senkowski, Moukhtieva,
Kronfeldt
&
Winterer (2002) vermuten, dass im anterioren cingulären Kortex (ACC) – neben
temporalen Dysfunktionen – ein Grund für Defizite schizophrener Patienten liegt. Der ACC
spielt vermutlich eine Schlüsselrolle bei der Aufmerksamkeit (vgl. Posner & Petersen,
1990 46 ). So konnte in Neuroimage-Studien gezeigt werden, dass der ACC bei
verschiedenen kognitiven Aufgaben, wie dem Tonfrequenzerkennen (Holocomb, 2000)
und dem Stroop-Test (Carter et al., 1997), bei schizophrenen Patienten weniger aktiv ist.
(Gallinat, Mulert, Bajbouj, Herrmann, Schunter, Senkowski, Moukhtieva, Kronfeldt &
Winterer, 2002)
Folgt man Posner und Petersen (1990), dann ist der Gyrus Cingulum anterior (ACC) die
zentrale anatomische Struktur des exekutiven Netzwerks. Der ACC wird mit kontrollierter
Aufmerksamkeit in Verbindung gebracht. D.h. eine Latenzverzögerung auf Seiten der
Patienten spricht für eine Verlangsamung des P3-Informationsverarbeitungsprozesses der
Reizklassifikation, (vgl. Kutas, McCarthy & Donchin, 1977), die mit ausgeprägter
Negativsymptomatik, hohem Bildungsstand, dem Diagnosetypus und einer geringen
Medikamentendosis in Beziehung steht.
Die hier untersuchten ersterkrankten schizophrenen Patienten weisen im rechten und
linken Gyrus frontalis inferior eine Amplitudenminderung auf. Nach Jeon & Polich (2001)
46
Posner unterscheidet 3 Aufmerksamkeitssysteme: Dem 1. System, dem posterioren Netzwerk wird die
Kontrolle der räumlichen Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf sensorische Reize zugeschrieben.
Das 2. System, das anteriore Netzwerk scheint in die selektive Entdeckung sensorischer und semantischer
Ereignisse involviert zu sein. Darüber hinaus wird ihm eine wichtige Rolle bei der willentlichen
Aufmerksamkeitskontrolle und -koordination zugeschrieben; es wird auch als „exekutives Netzwerk“
bezeichnet (Posner & Raichle 1994, Fernandez-Duque & Posner 2001). Die Definition des exekutiven
Netzwerks ist breit und umfasst viele verschiedene Prozesse, wie z.B. Inhibition, Aufgabenwechsel,
Konfliktlösung, Ressourcenzuteilung, Planung (Fernandez- Duque & Posner 2001). Die zentrale
anatomische Struktur bildet der anteriore cinguläre Kortex (Posner & Raichle 1994). Zusammenfassend lässt
sich festhalten, dass das anteriore System mit kontrollierter, fokussierter Aufmerksamkeit in Zusammenhang
gebracht wird, während das posteriore System eher in automatische Orientierungsprozesse involviert sein
soll. Beide Systeme stehen jedoch sowohl auf funktioneller als auch auf anatomischer Ebene durch
Faserverbindungen zwischen dem posterioren Parietalkortex und Arealen des lateralen und medialen
frontalen Kortex in enger Beziehung zueinander (Goldman-Rakic 1988, Selemon & Goldman-Rakic 1988,
Andersen et al. 1990).
Und im 3. System sorgt nach Posner und Petersen (1990) ein überwiegend subkortikales „Vigilanznetzwerk“
für die Generierung und Aufrechterhaltung eines „Grundaktivierungsniveaus“ bzw. einer „Grundreaktionsbereitschaft“. Für diese Aufgabe scheinen in erster Linie mesencephale Strukturen und rechtshemisphärische kortikale Areale, vor allem der rechte Präfrontalkortex, spezialisiert zu sein.
152
stellt die P3-Amplitude ein Ressourcenmaß (für die Generierung von Stimulusrepräsentationen) dar, deren Größe den Grad reflektieren, mit dem Informationen verarbeitet
werden. D.h. die Patienten zeigen ein geringeres Maß an Verarbeitung (das im
Zusammenhang mit ausgeprägter Negativsymptomatik), dem evtl. ein Allokationsproblem
zugrunde liegt. Im linken Gyrus frontalis inferior zeigen die Patienten zudem eine
Latenzverzögerung,
also
eine
Verlangsamung
der
Informationsverarbeitung
(möglicherweise der Reizklassifikation).
Warum die Amplitudenminderung nur im rechten Gfi (und nicht im linken) mit dem
Diagnosetypus und einer geringen Medikationsdosis in Verbindung gebracht werden kann,
ist unklar.
Es wurden b. zentral-posteriore Amplitudenunterschiede zwischen den Gruppen im
Precuneus gefunden, die auf ein Allokationsdefizit bei den schizophrenen Patienten
hindeuten, das von den untersuchten Zusammenhangsvariablen nicht beeinträchtigt wird.
Und es wurden c. temporale Amplitudenreduktionen und Latenzverzögerungen bei den
Patienten im Vergleich zu den Kontrollen gefunden.
Im linken auditorischen Kortex geht die Amplitudenminderung der Patienten mit einer
geringen Medikamentendosis einher. Die Latenzverzögerungen - im Vergleich zu den
Kontrollen - steht mit hohem Bildungsstand, dem Diagnosetypus und einer geringen
Medikamentendosis in Zusammenhang.
Im rechten auditorischen Kortex zeigt sich nur ein tendenzieller Zusammenhang zwischen
Latenzverzögerung und dem Diagnosetypus.
Hier muss an das Fazit aus Kapitel 2.4, der Zusammenfassung der P300-Ergebnisse
erinnert werden: die temporo-parietale Verbindung (TPJ) und der frontale Kortex spielen
eine modalitätsspezifische Hauptrolle bei der Detektion von salienten Stimuli (d.h. bei der
P300-Komponente). (Downar, Crawley, Mikulis & Davis, 2000) Und genau in diesen
Hirnregionen zeigen die Patienten Auffälligkeiten, die auf eine verzögerte Informationsverarbeitung (Latenzverzögerung) und ein Allokationsproblem (Amplitudenminderung)
hinweisen.
5.3.1.2. LATERALISIERUNG
Es zeigen sich keine Ergebnisse, die für eine Hemisphärenlateralisierung der
Auffälligkeiten sprechen. Die Ergebnisse der Auswertung der Bedingung Maustaste
zeigten, dass die Amplitudenminderung in der linken Hemisphäre (frontal und temporal) zu
einem Teil auf die breitere Streuung der Patienten-Latenzen zurückgehen (die
signifikanten Amplitudenunterschiede, die in der Bedingung Differenzwelle signifikant
waren, waren hier nur noch tendenziell). Allerdings besagt dies nur, dass die Streuung der
Latenzen in der Patientengruppe in der linken Hemisphäre größer ist als in der rechten.
5.3.1.3 ZUSAMMENHANGSVARIABLEN
Die Variablen a. Negativsymptomatik, b. Bildungsstand, c. Diagnosetypus und d.
Medikamentendosis wurden hinsichtlich ihres Zusammenhangs mit Amplitude und Latenz
der P300 untersucht.
5 Experiment 2: P300
153
a. Die Ausprägung der Negativsymptomatik hat – wie die hier vorgestellten Ergebnisse
zeigen und wie erwartet (vgl. Kapitel 2.4.5.2.1.1) – eine Auswirkung auf die frontalen
Quellen. Nur Patienten mit stark ausgeprägter und nicht diejenigen mit gering
ausgeprägter Negativsymptomatik, zeigen im anterioren Cortex eine Latenzverzögerung,
sowie im Gyrus frontalis inferior (links und rechts) eine Amplitudenminderung.
b. Auch der Bildungsstand beeinflusst die P3. Bei hohem Bildungsstand der Patienten
(minimal Haupt- bzw. Realschulabschluss mit abgeschlossener Berufsausbildung), zeigt
sich eine Latenzverzögerung im anterioren Cortex, dem Precuneus und dem linken
auditorischen Kortex.
c. Patienten mit Paranoider Schizophrenie unterscheiden sich weniger von den gesunden
Kontrollen als die Patienten mit einem anderen Diagnosetypus. In der hier untersuchten
Stichprobe sind das Patienten mit Schizoaffektiver Störung (n=3), Undifferenzierte
Schizophrenie (n=2), Schizophrenia Simplex (n=1) und anhaltender wahnhafter Störung
(n=1). Diese sieben Patienten zeigen im linken und rechten auditorischen Kortex eine
Latenzverlängerung und im rechten Gyrus frontalis inferior eine Amplitudenminderung.
d. Eine geringere Medikamentendosis geht mit einer größeren Anzahl an Auffälligkeiten
auf Seiten der Patienten einher. Und zwar einer Latenzverzögerung im anterioren Kortex,
sowie im linken auditorischen Kortex und einer Amplitudenminderung im rechten Gyrus
frontalis inferior. Im Umkehrschluss könnte dies bedeuten, dass eine höhere
Medikamentendosis die Auffälligkeiten in den Normalbereich hinein verschiebt.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass ausgeprägte Negativsymptomatik die P3 in
den frontalen Quellen beeinflusst (in Richtung Amplitudenminderung und Latenzverzögerung), dass Patienten mit hohem Bildungsstand Latenzverzögerungen zeigen, dass
Patienten mit Paranoider Schizophrenie weniger Unterschiede zu gesunden Kontrollen
aufweisen und dass Patienten mit einer geringen Medikamentendosis mehr Auffälligkeiten
zeigen.
154
5.3.1.4 METHODENVERGLEICH: VERTEILTE VS. DISKRETE QUELLENANALYSE
Die verteilte Quellenanalyse (LORETA) und die diskrete Quellenanalyse (beide Analysen
wurden mit dem Softwareprogramm BESA® durchgeführt) zeigen unterschiedliche
Ergebnisse.
Die Stärke der verteilten Quellenanalyse (LORETA) liegt zweifelsohne darin, dass keine
(anatomischen, physiologischen, modelltheoretischen) Vorannahmen über die Quellen
getroffen werden müssen. Genau das ist die Schwäche der diskreten Analyse in BESA®.
Um adäquate Quellenmodelle zu erhalten, sind Vorannahmen hinsichtlich der Anzahl der
Quellen, anatomischer Restriktionen etc. notwendig.
Die Anfälligkeit gegenüber Rauschen und die Koppelung der Aktivität verschiedener
Hirnregionen an nur ein Voxel (d.h. die Verschmierung der Aktivität) sind Schwächen der
verteilten Analyse und gleichzeitig die Stärke der diskreten Quellenanalyse (BESA®). Die
diskrete Quellenanalyse ist in der Lage, Aktivität – und damit Generatoren – in
verschiedenen Hirnregionen zeitlich zu trennen und gleichzeitig abzubilden. D.h. eine
Analyse hinsichtlich Latenzunterschied ist möglich. Zu dem verfügt Pascual-Marquis
LORETA® nicht wie BESA® über Artefaktkorrektur-Tools, die Möglichkeit über die
Erstellung von Modellwellenformen Quellenmodelle auf ihre Adäquatheit (wie gut spiegelt
das Quellenmodell die Original-Ableitung wider) zu überprüfen.
6 Zusammenfassende Diskussion
155
6 ZUSAMMENFASSENDE DISKUSSION
6.1 ERGEBNISSE
6.1.1 Informationsverarbeitungsdefizite
6.1.1.1 FRÜHE INFORMATIONSVERARBEITUNG
Quellenmodell
Das neu erarbeitete Mismatch Negativity-Quellenmodell, stellt ein adäquates Modell zur
Analyse der hier vorliegenden MMN-Daten dar, wie ein – hier nicht weiter ausgeführter –
Vergleich zwischen den Original-EEG-Kanal-Wellenformen und den model waveforms 1
zeigt.
Somit kann festgehalten werden, dass bei der Mismatch Negativity in einem auditorischen
Oddball-Paradigma frontale Hirnstrukturen beteiligt sind.
Unterschiede in der Streuung der Quellenorientieruung
Die Patienten weisen eine tendentiell größere Streuung im EEG auf als die Kontrollprobanden. (Siehe Signal-Rausch-Verhältnis Kapitel 4.2.4)
Mögliche Ursachen für diesen Streuungsunterschied können sein: a. das Signal-RauschVerhältnis der Patienten ist schlechter (was zu größerer Streuung führt) – z.B. aufgrund
einer schlechteren EEG-Ableitung (Schwitzen als Medikamentenebenwirkung), aufgrund
von Unruhe (Medikamentennebenwirkung) oder einer per se weniger scharf abgegrenzten
Hirnaktivität. Es könnte b. ein anderes Level an Hintergrundaktivität bei den Patienten
vorliegen, oder c. möglicherweise liegt ein anatomischer Unterschied vor (d.h. die
Patienten zeigen den gleichen Betrag an Hirnaktivität, allerdings projeziert diese Aktivität
nicht an Fz, sondern an eine andere Elektrode). Dadurch, dass bei den Kontrollen die
maximale Potentialamplitude an Fz gemessen werden kann – und der Gruppenvergleich
an Fz durchgeführt wird – scheint die Hirnaktivität der Patienten (da gemessen an Fz!)
kleiner als die der Kontrollen. Eine Elektrode bildet jedoch kein Hirnareal ab. D.h. ein
Rückschluss von der Potentialamplitude auf eine spezifische Hirnaktivität ist nicht zulässig.
Das MEG – als physiologisches Maß – zeigt, im Gegensatz zum EEG – keinen
signifikanten Streuungsunterschied zwischen den Gruppen und erweist sich damit als
bessere Methode zur Auswertung der Mismatch Negativity. D.h. die MEG-Daten sind
reliabler und valider als die EEG-Daten. In den MEG-Daten gefundene Unterschiede
gehen nicht auf Unterschiede im Rauschlevel zurück. Dies ist allerdings nur dadurch
möglich, da die Quellen relativ gering radial (diese Komponenten kann das MEG nicht
erfassen!) ausorientiert sind. (Vgl. Kapitel 4.2.5.2 Ausmaß der Radialität.)
Im Weiteren wird folglich nur noch auf die MEG-Ergebnisse zurückgegriffen.
1
model waveforms: BESA® zeigt optional im Quellenanalysemodul die, durch die Quellen, an jedem EEGKanal erklärten Wellenformen (die model waveforms) an. Diese können dann exportiert werden wie OriginalKanalwellenformen (bzw. standardisierte Original-Kanalwellenformen). Die Statistik, die eingesetzt wurde, ist
dieselbe wie bei der Auswertung der standardisierten Original-Kanalwellenformen (siehe Kapitel 4.2.3.1).
Beide Auswertungen stimmen nahezu überein, was darauf schließen lässt, dass das Modell adäquat
widerspiegelt, was an der Kopfoberfläche abgeleitet wird. Dies entspricht jedoch nicht den
Quellenwellenformen (source waveforms).
156
Amplituden- und Latenzunterschiede
Es findet sich ein Defizit bei ersterkrankten schizophrenen Patienten bereits in der frühen
Informationsverarbeitung. In der MEG-Quellenanalyse des Mismatch NegativityParadigma findet sich bei den Patienten frontal (links signifikant und rechts tendenziell)
eine Latenzverlängerung. Links temporal (d.h. in der linken auditorischen Quelle) weisen
die Patienten eine signifikante Amplitudenminderung auf.
Daraus resultiert die Schlussfolgerung, dass sich die beiden Gruppen am stärksten in der
linken Hemisphäre unterscheiden: frontal (signifikant verlängerte Latenz bei ersterkrankten
Schizophrenen) und temporal (signifikant verminderte Amplitude in der Patientenstichprobe). Wenn die Amplitude und die Latenz der MMN Aufschluss über die Ausprägung der
Gedächtnisspur des Standardtons und damit über die Diskriminationsfähigkeit und die
Aufmerksamkeitsressourcen der Patienten (und Kontrollen) geben (vgl.: Rosburg et al.,
2004), dann kann folgendes Fazit gezogen werden: die hier untersuchten ersterkrankten
schizophrenen Patienten verfügen über geringere Aufmerksamkeitsressourcen (=
Amplitudenminderung) als die gesunden Kontrollen und sie zeigen eine Verlängerung in
der frühen Informationsverarbeitung (= Latenzverlängerung). Beide Defizite sind links
stärker ausgeprägt und zeigen damit, dass nicht nur bei chronisch schizophren Erkrankten
- wie u.a. Hirayasu et al. (1998c), Javitt et al. (1995) und Kircher et al. (2004) zeigten sondern auch bei ersterkrankten schizophrenen Patienten eine linkshemisphärische
Reduktion der MMN belegt werden kann. Auch die Befunde von Javitt et al. (2000), die
eine Latenzverlängerung in der linken Hemisphäre für chronisch schizophren erkrankte
Patienten berichteten, konnten für die hier beschriebenen Stichprobe ersterkrankter
Schizophrener bestätigt werden.
Damit kann auch festgestellt werden, dass es sich zum einen bei den frontalen Quellen
nicht um nur im EEG detektierbare Quellen handelt (wie Rosburg et al., 2004 und Mathiak
et al., 2002 vermuteten). Im MEG werden vielmehr frontale Unterschiede zwischen den
Gruppen deutlich. Zum anderen kann kein signifikanter Latenzunterschied zwischen den
frontalen und den temporalen Quellen – wie Opitz et al. (1999) und Rinne et al. (2000) ihn
beschrieben haben – bestätigt werden. Zusammenfassend kann festgestellt werden: die
hier dargestellten MMN-Auffälligkeiten der schizophren ersterkrankten Patienten spiegeln
eine gestörte Koppelung der fronto-temporalen Strukturen wieder (Rosburg et al., 2004).
Die Ursache dieser Störung – d.h. der im Vergleich zu den gesunden Kontrollen
verringerten, bzw. verzögerten Aktivierung des bei der Mismatch Negativity ablaufenden
Vergleichsprozesse – liegt Javitt und Kollegen (2000) folgend in einer defizienten
Repräsentation des Standardreizes. Ob die zeitliche Integration der Reize gestört ist
(Mitchie, 2001), kann mit vorliegender Studie nicht beantwortet werden. Auch der Befund
von Umricht und Kollegen (2006), dass ausschließlich ersterkrankte schizophrene
Patienten mit geringem Bildungsstand eine Latenzverlängerung der MMN-Komponente
aufweisen kann aufgrund der Parallelisierungsproblematik bei der Zusammenhangsvariable Bildungsstand nicht valide beantwortet werden (vgl. 4.2.1.5 Bildungsstand).
6 Zusammenfassende Diskussion
157
Zusammenhangsvariablen
Wie in anderen Studien fanden auch wir keinen Einfluss der Negativsymptomatik auf die
MMN. Der Einfluss des Bildungsstandes geht vermutlich allein darauf zurück, dass die
Kontrollprobanden in der Gruppe hoher Bildungsstand einen höheren Bildungsstand (mehr
Probanden mit abgeschlossenem Studium als in der Gruppe der ersterkrankten Patienten)
besitzen als die Patienten. D.h. die Variable Bildungsstand wird qua definitionem (hoher
Bildungsstand = mindestens Haupt- oder Realschulabschluss mit abgeschlossener
Berufsaufbildung) zu vage gefasst, als dass ihr Zusammenhang mit den
psychophysiologischen Daten interpretiert werden sollte. Das Ergebnis, dass Patienten mit
einer anderen Diagnose als Paranoide Schizophrenie mehr Defizite zeigen als die
Patienten mit der Diagnose Paranoide Schizophrenie, muss hinsichtlich seiner Relevanz –
mit größeren Stichproben, die die Bildung größerer Subgruppen erlauben – genauer
untersucht werden. Ob die Tatsache, dass eine höhere Medikamentendosis mit
geringeren Unterschieden zwischen Patienten und Kontrollen einhergeht, bedeutet, dass
A-Typika MMN-Unterschiede bei schizophrenen Patienten relativieren bzw. aufheben,
muss ebenfalls genauer untersucht werden.
Quellenorientierungsunterschiede
Die Quellenorientierungsanalyse (MEG) lässt vermuten, dass bei den Patienten
anatomische Unterschiede vorliegen. Was wiederum zu signifikanten Ergebnissen in der
Quellenanalyse führt.
Die Ergebnisse der Orientierungsanalyse weisen daraufhin, dass die rechte frontale und
linke temporale Quelle in der Gruppe der Patienten stärker links und höher orientiert ist als
bei den Kontrollen. Rechts frontal ist der Unterschied tendenziell, links temporal ist er
signifikant. Die Orientierungsanalyse im MEG lässt somit vermuten, dass die linke frontale
und die rechte temporale Quelle – beide Strukturen sind im multimodalen Netzwerk zur
kortikalen Veränderungsdetetktion von Corbetta & Shulman (2002) involviert – der
Patienten im Gehirn räumlich anders orientiert sind als dies bei den Kontrollen der Fall ist.
Diese Vermutungen eines räumlichen Orientierungsunterschieds bedürfen weiterer
Studien an reliableren, sprich rauschärmeren Daten, wie beispielsweise das fMRT sie
liefern kann.
Methodenvergleich: verteilte vs. diskrete Quellenanalyse
Fazit: Die verteilte besitzt gegenüber der diskreten Quellenanalyse bei der Auswertung der
MMN-EEG-Daten den entscheidenden Nachteil, die vier im Quellenmodell enthaltenen
Quellen, nicht separieren zu können (aufgrund des sog. blurring).
Der Methodenvergleich wird abschließend in Kapitel 6.2.1.2 abgehandelt.
EEG vs. MEG
Das MEG ist dem EEG, hinsichtlich des Rauschlevels, eindeutig überlegen. Im MEG
unterscheiden die beiden Gruppen sich nicht relevant hinsichtlich Rauschlevel und
158
Signalstärke. Folglich kann im MEG ein tatsächlich vorhandener Gruppenunterschied mit
einer höheren Wahrscheinlichkeit auch detektiert werden. Bzw. signifikante Ergebnisse
basieren nicht auf unterschiedlichen Rauschlevel.
Die Schlussfolgerung aus diesem Vergleich ist folgende: es ist von Vorteil MEG-Daten zu
erfassen, weil diese ein deutlicheres (rauschärmeres) Bild über den Informationsverarbeitungsprozess geben können. Dieser Vorteil des MEG wird – beispielsweise bei
Experiment 2 – durch die Tatsache eingeschränkt, dass MEG-Geräte (wie zur Erfassung
der hier vorgestellten MEG-Daten eingesetzt) keine radialen Quellenanteile erfassen
können.
6.1.1.2 SPÄTE INFORMATIONSVERARBEITUNG
Quellenmodell
Auch das neu erarbeitete P3-Quellenmodell stellt ein – die vorliegenden P3-Daten –
ausreichend erklärendes Modell dar. Auch hier wurde eine – hier nicht berichtete – model
waveform-Analyse durchgeführt.
Amplituden- und Latenzunterschiede
Die Patienten zeigen eine Amplitudenminderung a. frontal (signifikant sowohl links als
auch rechts im Gyrus frontalis inferior), b. zentral-parietal (im Precuneus), sowie c.
temporal (signifikant sowohl im linken als auch im rechten auditorischen Kortex). D.h. die
Befunde von Hirayasu et al. (1998), Valkohonen-Korhonen et al. (2003) und Wang et al.
(2003), die ebenfalls eine Amplitudenreduktion bei Ersterkrankten schizophrenen
Patienten berichteten, konnten – ebenso wie der stabile Befund der Amplitudenreduktion
bei chronisch schizophren Erkrankten (Jeon & Polich, 2003) – bestätigt werden.
Interpretiert werden kann dieses Defizit der ersterkrankten Patienten als
Ressourcenproblem. D.h. bei den ersterkrankten schizophrenen Patienten liegt eine
verminderte Hirnaktivität vor, oder eine diffusere Verteilung einer in der Stärke
vergleichbaren Hirnaktivität.
Eine Verlängerung der P300-Latenz zeigten die ersterkrankten schizophrenen Patienten a.
frontal (signifikant im anterioren Kortex und tendenziell im linken Gyrus frontalis inferior)
und b. temporal (tendenziell im linken und rechten auditorischen Kortex). Damit konnten
die Befunde zur Latenzverlängerung bei ersterkrankten schizophrenen Patienten von
Demiralp et al. (2002) und Bramon et al. (2004) bestätigt werden.
Diese Latenzverlängerung kann als zeitliche Verlängerung in der Informationsverarbeitung
betrachtet werden (die Analyse und Bewertung der wahrgenommenen Reize ist
verzögert). D.h. die ersterkrankten schizophrenen Patienten verarbeiten im Bereich des
Precuneus und in der temporoparietalen Verbindung P300-relevante Information
langsamer.
In der linken Hemisphäre (frontal: im Gyrus frontalis inferior und temporal: im auditorischen
Kortex) zeigen sich nach der Latenz-Streuungs-Korrektur noch tendenzielle
Gruppenunterschiede in der Amplitude. D.h. in der linken Hemisphäre geht die signifikante
6 Zusammenfassende Diskussion
159
Amplitudenminderung zum Teil auf die größere Latenz-Streuung in der Gruppe der
Patienten zurück. Aus dieser größeren Streuungsbreite (siehe Kapitel 5.2.3.1) der
Patienten lässt sich folgern, dass es sich auch bei ersterkrankten schizophrenen Patienten
um eine sehr heterogene Gruppe handelt.
Es kann aus der Tatsache, dass die Ersterkrankten mehr lange Antworten geben
(Reaktionszeitdatenanalyse), gefolgert werden, dass bei den untersuchten ersterkrankten
schizophrenen Patienten die Aufrechterhaltung der Aufmerksamkeit (sprich: die
motivationale Aufmerksamkeit) und nicht per se die Reizevaluation beeinträchtigt ist.
Zusammenhangsvariablen
Negativsymptomatik hat – wie in einigen Studien berichtet – einen Einfluss auf die Latenz
und die Amplitude der P300. Der Einfluss des Bildungsstandes auf die P300 geht – wie
schon bei der MMN - vermutlich allein darauf zurück, dass die Kontrollprobanden mit
hohem Bildungsstand einen höheren Bildungsstand haben (i.d.R. akademische Laufbahn)
als die Patienten mit hohem Bildungsstand (i.d.R. nur abgeschlossene Berufsausbildung).
D.h. dieses Ergebnis belegt lediglich, dass mit steigender Intelligenz die Latenz der P300
sinkt.
Auch hier zeigen – wie bei der MMN – Patienten mit einer anderen Diagnose mehr Defizite
als die Patienten mit der Diagnose Paranoide Schizophrenie. Inwiefern dieses Ergebnis
Relevanz besitzt, muss in weiteren Studien geklärt werden. Patienten mit niedriger
Medikamentendosis zeigten auch in Experiment 2 mehr Auffälligkeiten als die Patienten
mit hoher Medikamentendosis.
Methodenvergleich: verteilte vs. diskrete Quellenanalyse
Die verteilte Quellenanalyse zeigt ebenfalls signifikante Unterschiede zwischen den
Gruppen, allerdings (aufgrund sog. blurring) an leicht unterschiedlichen Quellenorten.
Siehe abschließenden Methodenvergleich in Kapitel 6.2.1.2.
Zusammenfassung
Die hier untersuchten ersterkrankten schizophrenen Patienten zeigen auf
neurophysiologischer Ebene auf einer frühen Stufe der Informationsverarbeitung –
repräsentiert durch die Mismatch Negativity – geringere Defizite (siehe Tab. 4.18: ca. 10
ms Latenzverlängerung und ca. 10 nAm Amplitudenminderung im Vergleich zu den
gesunden Kontrollen) als auf einer späten Stufe der Informationsverarbeitung –
repräsentiert durch die P300 (siehe Tab. 5.4: ca. 30 - 100 ms Latenzverzögerung und10 20 nAm Amplitudenminderung im Vergleich zu den gesunden Kontrollen). D.h. je höher
die kognitiven Anforderungen an die Ersterkrankten sind (Beteiligung von Aufmerksamkeit
bei der P300, sowie die Detektion relevanter Töne), desto deutlicher werden ihre
kognitiven Beeinträchtigungen sichtbar.
160
6.2 AUSBLICK
6.2.1 Neue Ergebnisse
6.2.1.1 AUFFÄLLIGKEITEN ERSTERKRANKTER SCHIZOPHRENER PATIENTEN
Stufe der Informationsverarbeitung
Mit dem eingesetzten Mismatch Negativity-Paradigma konnte gezeigt werden, dass auch
auf einer frühen, automatisch ablaufenden Stufe der Informationsverarbeitung
ersterkrankte schizophrene Patienten ein Defizit im Vergleich zu gesunden Kontrollen
aufweisen. Wie erwartet fanden sich die ausgeprägteren Unterschiede auf einer späten,
kontrolliert ablaufenden Stufe der Informationsverarbeitung – repräsentiert durch die P300.
Fazit: Ersterkrankte schizophrene Patienten weisen eine Störung kontrolliert ablaufender
UND automatisch ablaufender Informationsverarbeitung auf.
Schizophrene Erkrankungen als Hirnentwicklungsstörung
Geht man nun davon aus, dass die über den Krankheitsverlauf relativ stabilen
neuropsychologisch erfassten kognitiven Defizite schizophren Erkrankter auch
neurophysiologisch (über MMN und P300) abgebildet werden können, dann lässt sich aus
der Tatsache, dass sich in beiden Paradigmen Defizite in der Gruppe der ersterkrankten
schizophrenen Patienten zeigen, folgern:
1. Bereits zu Beginn der Erkrankung schizophrener Patienten zeigen sich kognitive
Defizite (Amplitudenminderung und Latenzverlängerung) sowohl in der frühen (Mismatch
Negativity) als auch der späten Informationsverarbeitung (P300).
2. Die Defizite (Amplitudenminderung und Latenzverlängerung) sind um so ausgeprägter,
je mehr kognitive Arbeit (Kontrollierte Prozesse, unter Beteiligung von Aufmerksamkeit wie
beim P300-Paradigma) geleistet werden muss.
Die Stabilität kognitiver Defizite scheint sich auch auf neurophysiologischer Ebene zu
bestätigen. Allerdings lässt sich nur eine reliable und valide Aussage über diese Stabilität
treffen, wenn Verlaufsstudien durchgeführt werden. Diese Verlaufsstudien sollten sowohl
auf neuropsychologischer (wie beispielsweise mit dem Mehrfachwahl-WortschatzIntelligenztest-B von Lehr, dem CPT von Rosvold und dem Wisconsin Card Sorting Test
von Grant & Berg) als auch auf neurophysiologischer Ebene kognitive Defizite erfassen.
Mentale Chronometrie vs. Ressourcenknappheit
Die gefundenen Unterschiede weisen sowohl bei der automatisch (MMN) als auch bei der
kontrolliert ablaufenden Informationsverarbeitung (P300) auf eine Störung im chronologischen Ablauf des Informationsverarbeitungsprozess (siehe Latenzverlängerung bei
den Patienten) und auf Ressourcenknappheit, bzw. eine Verminderung im Aktivitätsgrad,
mit dem die Verarbeitung stattfindet (siehe Amplitudenminderung bei den Patienten) hin.
Fazit: Sowohl eine zeitliche Verzögerung des Informationsverarbeitungsprozesses als
auch Ressourcenknappheit auf Seiten der Patienten spielen eine Rolle.
6 Zusammenfassende Diskussion
161
Frontale Auffälligkeiten
In Experiment 1 (MMN) fanden sich Auffälligkeiten der Patienten an temporalen
(auditorischer Kortex) und frontalen (Gyrus frontalis inferior) Quellen. Dieser Befund
widerspricht der Hypothese Rosburgs et al. (2004), dass es sich bei den frontalen Quellen
um tief liegende oder radiale Quellen handelt.
In Experiment 2 (P3) fanden sich ebenfalls Auffälligkeiten der Patienten an temporalen
(auditorischer Kortex) und frontalen Quellen (Gyrus Cingulum anterior, Gyrus frontalis
inferior), sowie an der zentral-posterior gelegenen Quelle (Precuneus).
Fazit: Es finden sich in beiden Paradigmata in der Gruppe der ersterkrankten
schizophrenen Patienten Defizite, die mit frontalen Generatoren zusammenhängen.
Zusammenhangsvariablen
Die Variablen a. Negativsymptomatik, b. Bildungsstand, c. Diagnosetypus und d.
Medikamentendosis wurden hinsichtlich ihres Zusammenhangs mit der Mismatch
Negativity und der P3 untersucht.
a. Die Negativsymptomatik übt keinen Einfluss auf die – die MMN-Komponente
generierenden – Quellen aus. Anders bei der P300-Komponente: Hier scheint eine
ausgeprägte Negativsymptomatik mit Amplitudenminderung und Latenzverlängerung der
Patientengruppe in den frontalen Quellen einher zu gehen. D.h. die in der Bestätigung
Meta-Analyse von Jeon &Polich (2003) zusammenfassten Ergebnisse hinsichtlich der
Rolle der Negativsymptomatik konnten bestätigt werden.
b. Es finden sich Zusammenhänge mit dem Bildungsstand und Latenzverlängerungen bei
der MMN (hoher Bildungsstand und Latenzverlängerungen im linken Gyrus frontalis
inferior – Gfi li) und der P3 (hoher Bildungsstand und Latenzverlängerung im Gyrus
Cingulum anterior – ACC –, dem Precuneus und dem linken auditorischen Kortex – AK li).
Auch mit Amplitudenminderung bei der MMN (Patienten mit geringerer Bildung weisen im
linken auditorischen Kortex eine tendenziell geringere Amplitude auf) steht der
Bildungsstand in Verbindung. Vermutlich geht dieses Ergebnis auf die Tatsache zurück,
dass der hohe Bildungsstand der Kontrollen eine höhere Stufe widerspiegelt als der der
Patienten. D.h. die Kontrollen sind vermutlich intelligenter (Bildungsstand korreliert positiv
mit Intelligenz) als die Patienten. Da Intelligenz wiederum positiv mit der Latenz korreliert,
weisen die Patienten eine Latenzverlängerung auf.
c. Die Patienten mit einer anderen Diagnose als Paranoide Schizophrenie (Schizoaffektive
Störung, Undifferenzierte Schizophrenie, Schizophrenia Simplex und anhaltende
wahnhafte Störung), zeigen in der MMN im linken auditorischen Kortex (AK li) eine
signifikant geringere Amplitude. Auch in der P3 zeigt diese Patientengruppe Auffälligkeiten: im linken und rechten auditorischen Kortex (AK li + re) eine Latenzverlängerung
und im rechten Gyrus frontalis inferior (Gfi re) eine Amplitudenminderung.
162
d. Ausschließlich Patienten mit geringer Medikamentendosis zeigen in der MMNKomponente im linken und rechten Gyrus frontalis inferior (Gfi li + re) eine
Latenzverlängerung und im linken auditorischen Kortex (AK li) eine Amplitudenminderung.
Auch in der P3-Komponente weist diese Patientengruppe eine größere Anzahl an
Auffälligkeiten auf: Latenzverlängerung im Gyrus Cingulum anterior (ACC), im linken
auditorischen Kortex (AK li) und Amplitudenminderung im rechten Gyrus frontalis inferior
(Gfi re). Die Ergebnisse von Catts et al. (1995), dass die Medikamentenart und –dosierung
einen geringen Einfluss auf die Mismatch Negativity hat, können somit nicht bestätigt
werden. Allerdings ist unklar, ob der Unterschied tatsächlich in der Dosis liegt (es finden
sich keine diese Hypothese bestätigenden wissenschaftlichen Artikel). Lediglich der
Zusammenhang zwischen kognitiven Verbesserungen durch A-Typika (im Vergleich zu
Typika) ist bekannt und belegt (Weickert & Goldberg, 2005).
Fazit: Negativsymptomatik, Diagnosetypus und Medikamentendosis (atypische
Neuroleptika) wirken sich auf die MMN- (Negativsymptomatik ist hier nicht relevant) und
die P3-Komponente aus. Über einen Zusammenhang mit dem Bildungsstand kann keine
valide Aussage getroffen werden.
Quellenorientierung
Die Analyse der Quellenorientierung (MEG-Daten) im Mismatch Negativity Paradigma
weist auf einen möglichen anatomischen Unterschied (rechts frontal und links temporal)
zwischen ersterkrankten schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollen hin. Dieses
Ergebnis bedarf weiterer Untersuchungen. Ziel dabei ist die Analyse rauscharmer,
signalstarker Daten. Dies kann gewährleistet werden durch Paradigmata, die eine hohe
Trial-Anzahl ermöglichen oder durch Stichprobengrößen, die die Bildung größerer Subgruppen ermöglichen.
6.2.1.2 Methodenvergleich: verteilte vs. diskrete Quellenanalyse
EfMRT-Analysen, die mit EEG-/MEG-Auswertungen gekoppelt werden, haben den großen
Vorteil die Schwächen der jeweils anderen Methodik ausgleichen zu können. Die
Auswertung der aufgezeichneten EEG-Daten mittels Kanalanalyse, bzw. distinkter vs.
verteilter Quellenanalyse, weist eine unterschiedliche Qualität und damit auch
Aussagekraft der Ergebnisse auf. So lässt a. die Kanalanalyse keinen zuverlässigen
Schluss auf den Generatorort zu. b. Die diskrete Quellenanalyse bedarf sinnvoller
Restriktionen hinsichtlich Quellenanzahl, -symmetrie und -abhängigkeit (physiologische
und anatomische Kenntnisse), um ein valides Ergebnis zu liefern und c. ist die verteilte
Quellenanalyse zwar "anwenderfreundlicher", d.h. weniger komplex als die distinkte
Quellenanalyse, sie bildet jedoch – wenn wie in den vorgestellten beiden Studien
Vorannahmen über Generatorenorte aufgrund anderer experimenteller Studien und
physiologischer Erkenntnisse getroffen werden – kognitive Informationsverarbeitung
ungenauer, d.h. inadäquater ab, da sie Quellen weniger gut trennen kann.
6 Zusammenfassende Diskussion
163
MEG-Daten sind aufgrund ihres besseren SNR-Verhältnisses (und vor allem aufgrund
ihres geringeren Rauschlevels) EEG-Daten als Grundlage einer Paradigmata-Analyse
vorzuziehen. Außer die interessierenden Quellen sind hauptsächlich radial orientiert (wie
im Falle von Experiment 2: der P300), denn das MEG (Einschränkung: das MEG-Gerät,
mit dem die hier dargestellten Daten erhoben wurden) ist nicht in der Lage radiale
Komponenten zu detektieren.
Der Vergleich zwischen verteilter und diskreter Quellenanalyse zeigt, dass der verteilte
Ansatz die größeren Nachteile aufweist. Zwei Faktoren erschweren die Lokalisation der
Hirnregion, in der sich die beiden Gruppen unterscheiden. Zum einen die Verschmierung
der Aktivität (sog. blurring), das auf die Unterbestimmtheit (mehr Quellen als Sensoren)
der LORETA-Lösung zurückgeht. Und zum anderen die sog. smoothness-Restriktion, d.h.
auf die LORETA spezifische Annahme, dass die interessierende Aktivität die glatteste ist
(erfasst durch die 2. Ableitung, sensitiv für Änderungen im Ort). Diese "Glattheit" erlaubt
es LORETA nicht, nahe beieinander liegende Quellen zu trennen.
D.h. die Nachteile des diskreten Ansatzes (wie die Notwendigkeit Vorannahmen zu treffen)
fallen weniger ins Gewicht, weil die Vorteile wie die Separierbarkeit der Quellen (d.h. eine
geringere Verschmierung von Aktivität) bessere Analysen liefert als der verteilte Ansatz
dies kann.
Eine LORETA-Auswertung (eine verteilte Quellenanalyse, die Generatororte ohne
Vorannahmen definierte) ergab keine physiologisch sinnvollen und mit der Literatur so gut
übereinstimmenden Ergebnisse wie die diskrete Quellenanalyse, und wird deshalb hier
auch nicht berichtet.
Eine wesentliche Schlussfolgerung aus den dargestellten Vergleichen ist folgende: eine
Kombination der Vorteile der verteilten – nämlich ohne anatomische, physiologische u.a.
Startbedingungen Quellenanalysen vornehmen zu können – und der diskreten
Quellenanalyse – der Separierbarkeit von Quellen – sollte eine beiden Verfahren
überlegene Auswertestrategie darstellen. Solch eine Auswertemethode wird hinsichtlich
ihrer praktischen Anwendbarkeit mit dem Modul sLOFO (implementiert in BESA 5.1.8.24,
einer BETA-Version) momentan gerade untersucht.
6.2.2 Einschränkungen
6.2.2.1 STICHPROBE
Um schizophrenen Patienten in der Zukunft eine individualisierte, maßgeschneiderte
Therapie (bezogen auf ihre spezifischen kognitiven Defizite) anbieten zu können, muss
untersucht werden, ob sich zwischen Informationsverarbeitungsdefiziten (präattentiv,
attentiv) und spezifischen schizophrenen Syndromen (positive, negative Symptome)
reliable und valide Zusammenhänge aufzeigen lassen. Zur Überprüfung dieser Hypothese
sind große Stichprobenzahlen (zur Bildung von Untergruppen) und Untersuchungsparadigmata, die die verschiedenen Informationsverarbeitungsstufen abdecken, notwendig.
164
Es gibt Schwierigkeiten beim Vergleich der – in der Literatur berichteten – MMNErgebnisse, weil entweder dichotisch (auf beiden Ohren werden unterschiedliche Stimuli
präsentiert) oder binaural (auf beiden Ohren wird das Gleiche präsentiert) oder unilateral
(nur auf einem Ohr werden Stimuli präsentiert) stimuliert wird, 2- oder 3-Ton-OddballParadigmata eingesetzt werden, Stimulusdevianz oder Devianzdimension unterschiedlich
sind. (Grzella, Müller, Oades, Bender, Schall, Zerbin, Wolstein, Sartory, 2001.)
Die beiden hier vorgestellten Experimente wurden mit denselben Stichproben
durchgeführt. Zur Bildung von aussagekräftigen Untergruppen waren die Stichproben
relativ klein, d.h. die Relevanz der Ergebnisse steht noch zur Validierung aus.
Sinnvollerweise hätten die psychometrischen Daten durch neuropsychologische Tests
ergänzt werden sollen: a) Aufmerksamkeitstests; selektive Aufmerksamkeit evtl. wie im d2Aufmerksamkeits-Konzentrations-Test erfasst, scheint mit der P3, bzw. einer Go-/No-GoAufgabe vergleichbar zu sein. Weiterhin hätte b) ein Intelligenztest die Frage nach dem
intellektuellen Unterschied valider beantwortet als eine Kategorisierung nach dem
Bildungsstand (der nicht mit der Intelligenz korrelieren muss). Auch c) weitere
Testzeitpunkte zur Beantwortung der Frage nach EKP- und EKF-Unterschieden, die mit
dem Krankheitsverlauf (Anzahl der Episoden, Schwere der Symptomatik, Abbau kognitiver
Fähigkeiten) in Zusammenhang stehen, hätten vermutlich einen Erkenntnisgewinn
gebracht.
7 Abbildungsverzeichnis
165
7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
2.10
2.11
2.12
2.13
2.14
2.15
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
4.10
4.11
4.12
Vulnerabilitäts-Stress-Modell
7
Akustisch evozierte Potentiale; nach Picton et al. (1974)
9
Schematische Darstellung einer kortikalen Pyramidenzelle
13
Stromfluss um ein schematisch dargestelltes Neuron (a) und der daraus
resultierende Stromdipol (b)
13
Schematische Darstellung der Entstehung von Dipolfeldern an kortikalen
Pyramidenzellen
15
Funktionsweise des EEG
16
Internationales 10-20 System
17
Quellenaktivität
19
Aktionspotentiale an Nervenfasern und postsynaptische Potentiale an Dendriten
und am Nervenzellsoma rufen Membranströme hervor
20
Neuromag-122 Ganzkopf-MEG-System
21
Einteilung der menschlichen Hirnrinde nach verschiedenen Regionen und
Hirnwindungen (Gyri)
22
Neuronen und Nervenbahnen des Kortex
23
Quellenmodell-Typen: a) verteilte Quellen und b) diskrete Quelle
24
Mismatch Negativity mit vorausgehender N100
28
P300 mit vorausgehender N200
45
Untersuchungsablauf
73
Stimulation
76
33 Elektrodenpositionen der Originalableitung -analog zu internationalem 10-20System
76
MEG-Sensorpositionen relativ zur Kopfposition
77
Digitalierungspunkte (notwendig für EEG-/MEG-Messung)
77
Standard-27-Elektrodenanordnung
78
MEG-Kanal-Anordnung (Kontrollproband 6)
83
Mittlere Hörkurve der ersterkrankten schizophrenen Patienten (rot) und der
gesunden Kontrollen (blau) im Vergleich zur Normalhörkurve (schwarz)
91
Grand Average der Kontrollprobanden. Standard vs. Deviant im Zeitbereich von
100 ms Prä- bis 1000ms poststimulus. 27-Standard-Elektrodenkanäle
93
Zoom der zentralen Mittellinienelektrodenelektroden (Abb. 4.9): Fz, Cz, Pz
(mittlere senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe), F4, C4, P4
(rechte senkrechte Reihe). MMN-Amplitudenwerte (195 ms) der Deviants
93
Grand Average der Patienten. Standard vs. Deviant im Zeitbereich von
100 ms prä- bis 1000ms poststimulus. 27-Standard-Elektrodenkanäle
93
Zoom der zentralen Mittellinienelektrodenelektroden (Abb. 4.10): Fz, Cz, Pz
(mittlere senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe), F4, C4, P4
166
(rechte senkrechte Reihe). MMN-Amplitudenwerte (197 ms) der Deviants
93
4.13 Grand Average der Kontrollen vs. Patienten. Differenzwellenbedingung
(DRSLDLSR) im Zeitbereich von 100 ms prä- bis 1000 ms poststimulus. 27Standard-Elektrodenkanäle
94
4.14: Zoom der zentralen Mittellinienelektroden (Abb. 4.13): Fz, Cz, Pz (mittlere senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe) F4, C4, P4
(rechte senkrechte Reihe). MMN-Amplitudenwerte (195 ms) der Kontrollen
94
4.15 Das MMN-Quellenmodell: a) im BESA-Quellenanalysemodul und b) im BESAMRT-Modul (Transversal-Schnitt)
97
4.16 Ein axialer Schnitt auf Höhe der Lateralfisur legt 3-4 Gyri frei, die Gyrus
transversalis temporalis (auch: Heschlscher Gyrus) heißen
98
4.17 Diskrete EEG-Quellenanalyse (MMN): Restvarianz und Quellenaktivität (in nAM)
(Modell siehe Abb. 4.15) der a) Kontrollen und der b) Patienten (Grand Average)
in der aufsummierten Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR)
99
4.18 Das LORETA-Elektrodenarray entspricht der Original-33-Elektrodenanordnung,
die auch in der diskreten BESA-Analyse verwendet wurde. Darstellung der
Elektroden in Relation zum Hirn
101
4.19 Verteilte Quellenanalyse: MMN-LORETA-Images (Amplituden in nAm) der EEGGrand Average Daten a) der Probanden (208.06 ms posttimulus) und b) der
Patienten (202.86 ms posttimulus)
102
4.20 MMN-Datensimulation: es werden vier gleichzeitig aktive Quellen simuliert; die Lage
der Quellen entspricht dem Modell aus Abbildung 4.15. BESA-Standard-MRT 102
4.21 Frontale Quellen: SMA (RQ1) und Gyrus (RQ3) und fronalis inferior (RQ2).
Darstellung der Mismatch Negativity-Generatoren.Gemittelte Daten (Grand
Average) in der aufsummier ten DifferenzwellenBedingung (DRSLDLSR)
104
4.22 Temporale Quellen: STG links (RQ3) und STG rechts (RQ4). Darstellung der
Mismatch Negativity-Generatoren.Gemittelte Daten (Grand Average) in der
aufsummier ten DifferenzwellenBedingung (DRSLDLSR)
104
4.23 Darstellung der Bootstrapping-Ergebnisse für die Quelle AK li in der Bedingung
DRSLDLSR. (Kontrollgruppe)
106
4.24 Darstellung der Bootstrapping-Ergebnisse für die Quelle AK li in der Bedingung
DRSLDLSR. (Patientengruppe)
106
4.25 Streuung der Individuen (Kreise) und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungen der linken frontalen Quelle (Gfi li)
111
4.26 Streuung der Individuen (Kreise) und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungen der rechten frontalen Quelle (Gfi re)
111
4.27 Streuung der Individuen (Kreise) und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungen der linken temporalen Quelle (AK li)
112
7 Abbildungsverzeichnis
4.28
4.29
4.30
4.31
4.32
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
5.10
167
Streuung der Individuen (Kreise) und der Gruppe (Kreuze). Quellenorientierungen der rechten temporalen Quelle (AK re)
112
Fehlerwinkel der Individuen (Fläche) und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen der linken frontalen Quelle (Gfi li)
113
Fehlerwinkel der Individuen (Fläche) und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen der rechten frontalen Quelle (Gfi re)
113
Fehlerwinkel der Individuen (Fläche) und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen der linken temporalen Quelle (AK li)
113
Fehlerwinkel der Individuen (Fläche) und der Gruppe (Strich). Quellenorientierungen der rechten temporalen Quelle (AK re)
113
Grand Average der Kontrollprobanden. Standard vs. Deviant im Zeitbereich von
100 ms prä- bis 1000ms poststimulus. 27-Standard-Elektrodenkanäle
123
Zoom der zentralen Mittellinienelektrodenelektroden (Abb. 5.2): Fz, Cz, Pz
(mittlere senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe), F4, C4, P4
(rechte senkrechte Reihe). P3-Amplitudenwerte (Maximum bei 384 ms poststimulus) der Deviants
123
Grand Average der Patienten. Standard vs. Deviant im Zeitbereich von
100 ms prä- bis 1000ms poststimulus. 27-Standard-Elektrodenkanäle
124
Zoom der zentralen Mittellinienelektrodenelektroden (Abb. 5.3): Fz, Cz, Pz
(mittlere senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe), F4, C4, P4
(rechte senkrechte Reihe). P3-Amplitudenwerte (Maximum bei 436 ms poststimulus) der Deviants
124
Grand Average der Kontrollen vs. Patienten. Differenzwellenbedingung
(DRSLDLSR) im Zeitbereich von 100 ms prä- bis 1000ms poststimulus. 27Standard-Elektrodenkanäle
124
Zoom der zentralen Mittellinienelektrodenelektroden (Abb. 5.5): Fz, Cz, Pz
(mittlere senkrechte Reihe), F3, C3, P3 (linke senkrechte Reihe), F4, C4, P4
(rechte senkrechte Reihe). P3-Amplitudenwerte (Maximum bei 390 ms poststimulus)der Kontrollen
124
Das P300-Quellenmodell: a) im BESA-Quellenanalysemodul und b) im BESA-MRTModul (Transversal-Schnitt). Die Quellen 1 – 4 (SMA, ACC, Gfi li und Gfi re), bilden
frontale Aktivität ab, die Quelle 5 (Prec) greift zentral-posteriore Aktivität ab (P3b),
die Quellen 6 (AK li) und 7 (AK re) liegen bilateral im Bereich des Hörkortex und
bilden die temporale P3-Aktivität ab
127
Sensorische Hirnareale: Laterale Oberfläche der linken zerebralen Hemisphäre 128
Insula: Die obere Schicht des Temporallappens (Gyrus temporalis superior,
temporalis media und temporalis inferior) überlappt
128
Diskrete EEG-Quellenanalyse (P3). Restvarianz und Quellenaktivität (in nAm)
(Modell siehe Abb 5.7) der a) Kontrollen und b) Patienten (Grand Average) in der
aufsummierten Differenzwellen-Bedingung (DRSLDLSR)
129
168
5.11 P3-Quellenanalyse. Die 4 frontalen Quellen: SMA, ACC, sowie Gyrus frontalis
inferior links und rechts
132
5.12 P3-Quellenanalyse. Die zentral-posteriore Quelle: Precuneus und die temporalen
Quellen: AK li bzw. Ak re
133
5.13 Verteilte Quellenanalyse. P3-LORETA-Images (Amplituden in nAm) a) der Probanden (401.82 ms poststimulus) und b) der Patienten (459.04 ms poststimulus).
Transversalschnitt im BESA-Standard-MRT. Bedingung: aufsummierte
Differenzwelle (DRSLDLSR)
144
5.14 Verteilte Quellenanalyse. P3-LORETA-Images (Bedingung: MDRMDL) a) der
Probanden und b) der Patienten. Transversalschnitt im BESA-Standard-MRT.
Bedingung: aufsummierte Maustaste (MDRMDL)
145
5.15 Datensimulation: es werden sieben gleichzeitig aktive Quellen simuliert; die Lage
der Quellen entspricht dem Modell aus Abbildung 5.7. BESA-Standard-MRT
146
5.16 Reaktionszeitverteilungen: Kontrollen blau, Patienten rot. Die Verteilung der Patienten ist deutlich flacher und breiter als die Verteilung der Probanden
149
8 Tabellenverzeichnis
169
8 TABELLENVERZEICHNIS
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
4.10
4.11
4.12
4.13
4.14
4.15
4.16
4.17
4.18
4.19
Verteilung der Variablen Alter, Geschlecht, Bildungsstand in den beiden untersuchten Stichproben
68
Neuroleptische Medikation (Tagesdosen) der Patienten in Chlorpromazinäquivalenten (CPZ)
69
Überblick über die eingesetzten Instrumente
69
Untersuchungsablauf
73
SKID-Diagnoseverteilung in der Patientenstichprobe
86
Mittelwerte der ersterkrankten schizophrenen Probanden in den Skalen zur Beurteilung der Positivsymptomatik (SAPS) und der Negativsymptomatik (SANS)
87
Ausprägung der 5-Faktoren-Struktur nach Overall & Gorham bezogen auf die Patientenstichprobe
88
Ausprägung der psychischen Auffälligkeiten in der Stichprobe der gesunden Kontrollen; Mittelwerte, Standardabweichung und Werterange
88
Händigkeitsverteilung (Koeffizienten, Range) in der Kontroll-, sowie der Patientenstichprobe
89
MMN-EEG-Kanalanalyse. Mittlere Amplituden und Latenzen mit entsprechenden
Konfidenzintervallen (Bootstrapping-Ergebnisse) der neun ausgewerteten Elektroden. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR)
95
Mittlere Amplituden und Latenzen der vier regionalen Quellen (RQ) getrennt für
Kontrollen und Patienten
99
EEG-Amplituden (nAm) bzw. EEG-Latenzen (ms) der linken vs der rechten
frontalen bzw. AK-Quellen in der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen
(DRSLDLSR)
100
EEG-Amplituden (nAm) bzw. EEG-Latenzen (ms) der Kontrollen und Patienten in
der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR)
100
®
Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA ). Vergleich der Quellenaktivität (in nAm)
101
Vergleich Patienten – Kontrollen hinsichtlich Signalstärke, Rauschstärke und
Signal-Rausch-Verhältnis (SRV) in den EEG- bzw. MEG-Daten
103
Mittlere Amplituden und Latenzen der vier regionalen Quellen (RQ); getrennt für
Kontrollen und Patienten
104
MEG-Amplituden (nAm) bzw. EEG-Latenzen (ms) der linken vs der rechten frontalen bzw. AK-Quellen in der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen
(DRSLDLSR)
105
MEG-Amplituden (nAm) bzw. MEG-Latenzen (ms) der Kontrollen und Patienten in
der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR)
105
Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die MMN-Quelle im
linken Gyrus frontalis inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte
170
Differenzwelle (DRSLDLSR)
107
4.20 Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die MMN-Quelle im
rechten Gyrus frontalis inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR)
108
4.21 Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die MMN-Quelle im
linken auditorischen Kortex. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle (DRSLDLSR)
109
4.22 Als Maß der Streuungsstärke wird die Länge des mittleren Einheitsvektors
herangezogen. Je länger der Vektor, desto kleiner die Streuung
111
5.1
P3-EEG-Kanalanalyse. Mittlere Amplituden und Latenzen mit entsprechenden Konfidenzintervallen (Bootstrapping-Ergebnisse) der neun ausgewerteten Elektroden.
Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR)
125
5.2
Mittlere Amplituden und Latenzen der sieben regionalen Quellen (RQ) der Kontrollen und Patienten im Grand Average
130
5.3
EEG-P3-Amplituden (nAm) bzw. EEG- P3-Latenzen (ms) der linken vs. der rechten frontalen bzw. AK-Quellen in der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen
(DRSLDLSR)
131
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
5.10
5.11
EEG-P3-Amplituden (nAm) bzw. EEG-P3-Latenzen (ms) der Kontrollen und
Patienten in der Bedingung: aufsummierte Differenzwellen (DRSLDLSR)
131
Amplitudenunterschiede (in nAm) zwischen Kontrollen und Patienten in der
Bedingung: Maustaste
134
Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im
anterioren Cingulum. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle
(DRSLDLSR)
135
Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im
linken Gyrus frontalis inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte
Differenzwelle (DRSLDLSR)
136
Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im
rechten Gyrus frontalis inferior. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte
Differenzwelle (DRSLDLSR)
137
Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im
Precuneus. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle
(DRSLDLSR)
138
Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im
linken auditorischen Kortex. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte Differenzwelle
(DRSLDLSR)
139
Bootstrapping-Ergebnisse des Subgruppenvergleichs für die P3-Quelle im
rechten auditorischen Kortex. Ausgewertete Bedingung: aufsummierte
Differenzwelle (DRSLDLSR)
140
8 Tabellenverzeichnis
5.12
5.13
5.14
5.15
5.16
171
P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA®). Gruppenvergleich der
Quellenaktivitäten (Regionale Quelle 1 – 4). Werte in nAm
144
®
P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA ). Gruppenvergleich der
Quellenaktivitäten. (Regionale Quelle 5 – 7). Werte in nAm
144
®
P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA ). Gruppenvergleich der
Quellenaktivitäten (Regionale Quelle 1 – 4). Werte in nAm
145
®
P3-Bootstrapping-Ergebnisse (LORETA-Images; BESA ). Gruppenvergleich der
Quellenaktivitäten. (Regionale Quelle 5 – 7). Werte in nAm
145
Mittelwerte und Streuungen (unabhängiger 2-seitiger t-test) der Reaktionszeiten
in Experiment 2; sowie die aus der Rückfaltung der Reaktionszeitverteilung gewonnenen Parameter zur Charakterisierung der Ex-Gauss-Verteilung
149
172
9 Literatur
173
9 Literatur
Aaltonen, O., Niemi, P., Nyrke, T. & Tuhkanen, M. (1987). Event-related brain
potentials and the perception of a phonetic continuum. Biological Psychology,
24(3), 197-207.
Adler, L.E., Patchma, E., Franks, R.D., Pecevich, M., Waldo, M.C., Freedman, R.
(1982). Neurophysiological evidence for a defect in neuronal mechanisms involved
in sensory gating in schizophrenia. Biological Psychiatry, 17, 639-654.
Alain, C., Hargrave, R., & Woods, D. L. (1998a). Processing of auditory stimuli during
visual attention in patients with schizophrenia. Biological Psychiatry, 44(11), 11511159.
Alain, C., Woods, L., & Knight, R. (1998b). A distributed cortical network for auditory
sensory memory in human. Brain Research, 812, 23-37.
Alain, C., Woods, D. L., & Ogawa, K. H. (1994). Brain indices of automatic pattern
processing. Neuroreport, 6(1), 140-144.
Alho, K. (1995). Cerebral generators of mismatch negativity (MMN) and its magnetic
counterpart (MMNm) elicited by sound changes. Ear and Hearing, 16(1), 3851.
Alho, K., Woods, D. L., Algazi, A., Knight, R. T., Näätänen, R. (1994). Lesions of frontal
cortex diminish the auditory mismatch negativity. Electroencephalography and
Clinical Neurophysiolgoy, 91, 353-362.
Alho, K., Woods, D. L., Algazi, A.,& Näätänen, R. (1992). Intermodal selective attention. II.
Affects of attentional load on processing of auditory and visual simuli in central
space. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 82(5), 356-368.
Alho, K., Connolly, J. F., Cheour, M., Lehtokoski, A., Huotilainen, M., Virtanen, J.,
Aulanko, R. & Ilmoniemi, R. J. (1998). Hemispheric lateralization in preattentive
processing of speech sounds. Neuroscience Letters, 258(1), 9-12.
Andreasen, N. C. (1983). Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). Iowa
City, IA: University of Iowa.
Andreasen, N. C. (1984). Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS).
Iowa City, IA: University of Iowa.
Baldeweg, T., Klugman, A., Gruzelier, J. H., & Hirsch, S. R. (2002). Impairment in frontal
but not temporal components of mismatch negativity in schizophrenia. International
Journal of Psychophysiology, 43(2), 111-122.
Baudena, P., Halgren, E., Heit, G. & Clarke, J. M. (1995). Intracerebral potentials to rare
target and distractor auditory and visual stimuli. III. Frontal cortex.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 94, 251-264.
Bazana, P. G. & Stelmack, R. M. (2002). Intelligence and information processing during an
auditory discrimination task with backward masking: an event-related potential
analysis. Journal of personality and social psychology, 83(4), 998-1008.
174
Beck, A. T., Steer, R. A., Garbin, M. G. (1988). Psychometric properties of the Beck
Depression Inventory: Twenty-five years of evaluation. Clinical Psychology, 8, 77100.
Berg P. & Scherg M. A. (1994). Multiple source approach to the correction of eye
artifacts. Electroencephalography and Clinical Neurophysioogy. 90, 229-241.
Berlucchi, G. & Rizzolatti, G. (1987). Selective visual attention. Neuropsychologia, 25(1),
1-3.
Bharath, S., Gangadhar, B. N., & Janakiramaiah, N. (2000). P300 in family studies of
schizophrenia: review and critique. International Journal of Psychophysiology,
38(1), 43-54.
Blackwood, D. (2000). P300, a state and a trait marker in schizophrenia. Lancet,
355(9206), 771-772.
Blättner, U., Scherg, M. & Cramon (1989). Diagnosis of Unilateral Telencephalic Hearing
Disorders. Brain, 112, 177-195.
Bledowski, C., Prvulovic, D., Hoechstetter, K., Scherg, M., Wibral, M., Goebel, R. et al.
(2004). Localizing P300 generators in visual target and distractor processing: a
combined event-related potential and functional magnetic resonance imaging
study. Journal of Neuroscience, 24, 9353-9360.
Bleuler, E. (1911/1950). Dementia praecox or the group of schizophrenias. New York:
International University Press.
Bortz, J. (1989). Statistik für Sozialwissenschaftler, Springer.
Boutros, N. N., Zouridakis, G. & Overall, J. (1991). Replication and extension of P50
findings in schizophrenia. Clinical Electroencephalography, 22(1), 40-45.
Braff, D.L. & Geyer, M.A. (1990). Sensorimotor gating and schizophrenia: Human and
animal model studies, Archives of General Psychiatry, 47(2), 181-188.
Braff, D. L. (1993). Information processing and attention dysfunctions in schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin, 19 (2), 233-259.
Bramon, E., Rabe-Hesketh, S., Sham, P., Murray, R. M., & Frangou, S. (2004).
Metaanalysis of the P300 and P50 waveforms in schizophrenia. Schizophrenia
Research, 70 (2-3), 315-329.
Brazdil, M., Dobsik, T.M., Mikl, M., Hlustik, P., Daniel, P., Pazourkova, M., Krupa, P. &
Rektor, I. (2005). Combined event-related fMRI and intracerebral ERP study of an
auditory oddball task. NeuroImage, 26, 285-293.
Broadbent,. D. E. (1958). Perception and communication. Pergamon Press.
Brockhaus-Dumke, A., Tendolkar, I., Pukrop, R., Schultze-Lutter, F., Klosterkötter, J., &
Ruhrmann, S. (2005). Impaired mismatch negativity generation in prodromal
subjects and patients with schizophrenia. Schizophrenia Research, 73, 297-310.
Brown, K. J., Gonsalvez, C. J., Harris, A. W., Williams, L. M., & Gordon, E. (2002).
Target and non-target ERP disturbances in first episode vs. chronic
schizophrenia.
Clinical Neurophysiology, 113(11), 1754-1763.
9 Literatur
175
Bruder, G. E., Kayser, J., Tenke, C. E., Friedman, M., Malaspina, D., & Gorman, J. M.
(2001). Event-related potentials in schizophrenia during tonal and phonetic
oddball tasks: relations to diagnostic subtype, symptom features and verbal
memory. Biological Psychiatry, 50(6), 447-452.
Cavanna A.E. & Trimble, M. R. (2006). The precuneus: a review of its functional anatomy
and behavioural correlates. Brain, 129(3), 564-583.
Catts, S. V., Shelley, A. M., Ward, P. B., Liebert, B., McConaghy, N., Andrews, S. &
Mitchie, P. T. (1995). Brain potential evidence for an auditory sensory memory
deficit in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 50(6), 447-452.
Catts, S. V., Shelley, A. M., Ward, P. B., Chao, L. L. & Knigt, R. T. (1997). Age-related
prefrontal alterations during auditory memory. Neurobiology of Aging, 18(1), 87-95.
Clarke, J. M., Halgren, E. & Chauvel, P. (1999a). Intracranial ERPs in humans during a
lateralized visual oddball task: I. Occipital and peri-Rolandic recordings. Clinical
Neurophysiology, 110, 1210-1225.
Clarke, J. M., Halgren, E. & Chauvel, P. (1999b). Intracranial ERPs in humans during a
lateralized visual oddball task: II. Temporal, parietal and frontal recordings.
Clinical Neurophysiology, 110, 1226-1244.
Cohen, J. (1988). Statistical power analysis for the behavioral sciences (2. ed.). Hillsdale:
Lawrence Erlbaum.
Coles, M. G. H. & Gratton, G. (1986). Cognitive psychophysiology and the study of
states and processes. In G. R. J. Hokey, A. W. K. Gaillard und M. G. H. Coles
(eds.). Energetics and human information processing. Nijhoff.
Corbetta M. & Shulman, G. (2002). Control of goal-directed and stimulus-driven attention
in the brain. Nature Reviews, Neuroscience, 3, 201-215.
Cornblatt, B., Obuchowski, M., Schnut, D. B. & O'Brien, J. D. (1997). Attention and
Clinical Symptoms in Schizophrenia. Psychiatric Quaterly, 68(4), 343-359.
Cowan, N. (1984). On short and long auditory stores. Psychological Bulletin, 96(2),
341-370.
Cowan, N. (1988). Evolving Conceptions of Memory Storage, Selective Attention, and
Their Mutual Constraints Within the Human Information-Processing System.
Psychological Bulletin, 104(2), 163-191.
Csepe, V. (1995). On the origin and development of the mismatch negativity. Ear and
Hearing, 16(1), 91-104.
Demiralp, T., Ucok, A., Devrim, M., Isoglu-Alkac, U., Tecer, A., & Polich, J. (2002).
N2 and P3 components of event-related potential in first-episode schizophrenic
patients: scalp topography, medication, and latency effects. Psychiatry
Research, 111(2-3), 167-179.
Deouell, L. Y. & Bentin, S. (1998). Variable cerebral responses to equally distinct
deviance in four auditory dimensions: A mismatch negativity study.
Psychophysiology, 35, 745-754.
176
Deouell, L. Y., Bentin, S. & Soroker, N. (2000). Electrophysiological evidence for an
early pre-attentive) information processing deficit in patients with right
hemisphere amage and unilateral neglect. Brain, 123(2), 353-365.
Derogatis, L.R. (1986). SCL-90-R. Self-Report Symptom Inventory. In Collegium
Internationale Psychiatriae Scalarum (Hrsg.), Internationale Skalen der Psychiatrie
(SCL-90-R). Weinheim: Beltz.
Demiralp, T., Ucok, A., Devrim, M., Isoglu-Alkac, U., Tecer, A., & Polich, J. (2002). N2
and P3 components of event-related potential in first-episode schizophrenic
patients: scalp topography, medication, and latency effects. Psychiatry Research,
111 (2-3), 167-179.
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, DGPPN
(Hrsg.). S3 Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie. Band 1 –
Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff-Verlag, Darmstadt, November
2005.
Dilling, H., Mombour, W., & Schmidt, M. H. (1991). Weltgesundheitsorganisation, Internationale Klassifikation psychischer Störungen. ICD-10 Kapitel V (F). Klinischdiagnostische Leitlinien. Bern: Huber.
Donchin, E. & Coles, M. G. (1988). Is the P300 component a manifestation of context
updating? Behavioral Brain Science, 11, 357-374.
Downar, J., Crawley, A. P., Mikulis, D. J. & Davis, K. (2000). A multimodal cortical network
for the detection of changes in the sensory environment. Nature Neuroscience, 3,
277-283.
Efron, B. & Tibshirani, R.J. (1993). An Introduction to the bootstrap. New York.
Fabiani, M., Gratton, G., Karis, D. & Donchin, E. (1987). The definition, identifiction,
and reliability of measurement of the P300 component of the event-related
potential.
In P. K. Ackles & J. R. Jennings & M. G. Coles (Eds.), Advances in
psychophysiology (Vol. 2, pp. 1-78). Greenwich, CT: JAI Press.
Faux, S. F., McCarley, R. W., Nestor, P. G., Shenton, M. E., Pollak, S. D., Penhune,
V., Mondrow, E., Marcy, B., Peterson, A., Horvath, T. & Davis, K.L. (1993). P300
topographic asymmetries are present in unmedicated schizophrenics.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 88(1), 32-41.
Ford, J. M. (1999). Schizophrenia: The broken P300 and beyond. Psychophysiology,
36, 667-682.
Ford, J. M., Mathalon, D. H., White, P. M., & Pfefferbaum, A. (2000). Left temporal
deficit of P300 in patients with schizophrenia: effects of task. International Journal
of Psychophysiology, 38(1), 71-79.
Ford, J. M., Roth, W. T., Menon, V. & Pfefferbaum, A. (1999). Failures of automatic
and strategic processing in schizophrenia: comparisons of event-related brain
potential and startle blink modification. Schizophrenia Research, 37(2), 149163.
9 Literatur
177
Franke, G.H. (1995). Die Symptom-Checkliste von Derogatis – Deutsche Version.
Göttingen: Beltz Test Gesellschaft.
Frith, C. D. & Done, D. J. (1986). Routes to action in reaction time tasks. Psychological
Research, 48 (3), 169-177.
Frodl-Bauch, T., Gallinat, J., Meisenzahl, E. M., Möller, H. J. & Hegerl, U. (1999). P300
subcomponents reflect different aspects of psychopathology in schizophrenia.
Biological Psychiatry, 45(1), 116-126.
Frodl-Bauch, T., Kathmann, N., Möller, H. J. & Hegerl, U. (1997). Dipole localization
and test-retest reliability of frequency and duration mismatch negativity
generator processes. Brain Topography 10(1), 3-8.
Gallinat, J., Mulert, C., Bajbouj, M., Herrmann, W. M., Schunter, J., Senkowski, D.,
Moukhtieva, R., Kronfeldt, D. & Winterer, G. (2002). Frontal and Temporal
Dysfunction of Auditory Stimulus Processing in Schizophrenia. Neuroimage,
17(1), 110-127.
Gallinat, J., Riedel, M., Juckel, G., Sokullu, S., Frodl, T., Moukhtieva, R., Mavrogiorgou,
P., Nisslé, S., Müller, N., Danker-Hopfe, H. & Hegerl, H. (2001). P300 and symptom
improvement in schizophrenia. Psychopharmacology, 158, 55-65.
Gallinat, J., Winterer, G., Herrmann, C. S., Senkowski, D. (2004). Reduced oscillatory
gamma-band responses in unmedicated schizophrenic patients indicate impaired
frontal network processing. Clin Neurophysiol, 115, 1863-1874.
Giard, M. H., Perrin, F., Pernier, J. & Bouchet, P. (1990). Brain generators implicated
in
the processing of auditory stimulus deviance: a topographic event-related potential
study. Psychophysiology, 27(6), 627-640.
Goldman-Rakic, P. S. (1995). More clues on "latent" schizophrenia point to
developmental origins. American Journal of Psychiatry, 152(12), 1701-1703.
Goodin, D. S., Squires, K. C., Henderson, B. H. & Starr, A. (1978). Age-related
variations in evoked potentials to auditory stimuli in normal human subjects.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 44(4), 447-458.
Gottesman, I. I. (1993). Schizophrenie. Ursachen, Diagnosen und Verlaufsformen.
Heidelberg: Spektrum.
Gray, H. (1918). Anatomy of the Human Body. Revised and re-edited by W. H. Lewis.
Bartleby.com, 2000.
Grzella, I., Müller, B. W., Oades, R. D., Bender, S., Schall, U., Zerbin, D., Wolstein, J. &
Sartory, G. (2001). Novelty-elicited mismatch negativity in patients with
schizophrenia on admission and discharge. Journal of Psychiatry Neuroscience, 26
(3), 235-246.
Hämalainen, M., Hari, R., Ilmoniemi, R.J., Knuutila, J. & Lounasmaa, O.V. (1993):
Magnetoencephalography – theory, instrumentation, and applications to
noninvasive studies of the working human brain. Reviews of modern physics, 64(2),
413-497.
178
Hämalainen, M., Ilmoniemi, R.J. (1984): Interpreting magnetic fields of the brain: minimum
norm estimates. Helsinki University of Technology, Espoo TKK-F-A559, 1984.
Halgren, E., Baudena, P., Clarke, J. M., Heit, G., Liegeois, C., Chauvel, P. &
Musolino, A. (1995). Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory
and visual stimuli. I. Superior temporal plane and parietal lobe.
Electroencephalography and Clininal Neurophysiologylogy, 94(3), 191-220.
Halgren, E., Marinkovic, K. & Chauvel, P. (1998): Generators of the late cognitive
potentials in auditory and visual oddball tasks. Electroencephalography and
Clinical Neurophysiology, 106(2), 156-164.
Hari, R., Aittoniemi, K., Järvinen, M. L., Katila, T. & Varpula, T. (1980). Auditory evoked
transient and sustained magnetic fields of the human brain localization of neural
generators. Experimental Brain Research, 40(2), 237-240.
Hari, R., Hamalainen, M., Ilmoniemi, R., Kaukoranta, E., Reinikainen, K., Salminen, J.,
Alho, K., Näätänen, R. & Sams, M. (1984). Responses of the primary auditory
cortex to pitch changes in a sequence of tone pips: neuromagnetic recordings
in
man. Neurosci Letters, 50(1-3), 127-132.
Harrison, P. J., Freemantle, N. & Geddes, J. R. (2003). Meta-analysis of brain weight in
schizophrenia. Schizophrenia Research, 64, 25-34.
Hautzinger, M., Bailer, M., Worrall, H. & Keller, F. (1995). Beck-Depressions-Inventar
(BDI). Testhandbuch (2. überarbeitete Auflage). Hans Huber Verlag (Bern).
Havermans, R., Honig, A., Vuurman, E. F., Krabbendam, L., Wilmink, J., Lamers, T.,
Verheecke, C. J., Jolles, J., Romme, M. A. & van Praag, H. M. (1999). A
controlled study of temporal lobe structure volumes and P300 responses in
schizophrenic patients with persistent auditory hallucinations. Schizophrenia
Research, 38(2-3), 151-158.
Hegerl, U. & Frodl-Bauch, T. (1997). Dipole source analysis of P300 component of the
auditory evoked potential: a methodological advance? Psychiatry Research, 74,
109-118.
Heinrichs, R. & Zakzanis, K. (1998). Neurocognitive deficit in schizophrenia: a
quantitative review of the evidence. Neuropsychology, 12, 426-445.
Higashima, M., Nagasawa, T., Kawasaki, Y., Oka, T., Sakai, N., Tsukada, T. & Koshino,
Y. (2003). Auditory P300 amplitude as a state marker for positive symptoms in
schizophrenia: cross-sectional and retrospective longitudinal studies. Schizophrenia
Research, 59(2-3), 147-157.
Hillyard, S. A., Hink, R. F., Schwent, V. L. & Picton, T. W. (1973). Electrical Signs of
Selective Attention in the Human Brain. Science, 177 – 180.
Hirayasu, Y., Asato, N., Ohta, H., Hokama, H., Arakaki, H. & Ogura, C. (1998a).
Abnormalities of auditory event-related potentials in schizophrenia prior to
treatment. Biological Psychiatry, 43(4), 244-253.
9 Literatur
179
Hirayasu, Y., McCarley, R. W., Salisbury, D. F., Tanaka, S., Kwon, J. S., Frumin, M.,
Snyderman, D., Yurgelun-Todd, D., Kikinis, R., Jolesz, F. A. & Shenton, M. E.
(2000). Planum Temporale and Heschl Gyrus Volume Reduction in Schizophrenia.
A Magnetic Resonance Imaging Study of First-Episode Patients. Archives of
General Psychiatry, 57, 692-699.
Hirayasu, Y., Potts, G. F., O'Donnell, B. F., Kwon, J. S., Arakaki, H., Akdag, S. J.,
Levitt, J. J., Shenton, M. E., & McCarley, R. W. (1998b). Auditory mismatch
negativity in schizophrenia: topographic evaluation with a high-density recording
montage. American Journal of Psychiatry, 155(9), 1281-1284.
Hirayasu, Y., Shenton, M. E., Salisbury, D. F., Dickey, C. C., Fischer, I. A., Mazzoni, P.,
Kisler, T., Arakaki, H., Kwon, J. S., Anderson, J. E., Yurgelun-Todd, D., Tohen,
M., McCarley, R. (1998c). Lower left temporal lobe MRI volumes in patients with
first-episode schizophrenia compared with psychotic patients with first-episode
affective disorder and normal subjects. American Journal of Psychiatry, 155,
1384–1391.
Hoff, A.L., Sakuma, M., Wieneke, M., Horon, R., Kushner, M. DeLisi, L.E. (1999).
Longitudinal Neuropsychological Follow-Up Study of Patients With First-Episode
Schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 156(9), 1336-1341.
Hoffman, L. D. & Polich, J. (1999). P300, handedness, and corpus callosal size: gender,
modality, and task. International Journal of Psychophysiology, 31(2), 163-174.
Hull, R. H. (1997). Aural Rehabilitation. Singular Publishing Group Inc. San Diego,
London.
Hulshoff-Pol, H. E., Schnack, H. G., Mandl, R. C. W., van Haren, N. E. M., Koning, H.,
Collins, D. L., Evans, A. C. & Kahn, R. S. (2001). Focal gray matter density
changes in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 58, 1118-1125.
Hulshoff-Pol, H. E., Schnack, H. G., Madelief, G.B.C.., Bertens, M.S., Neeltje, E.M., van
Haren, N. E. M., van der Tweel, I., Staal, W.G., Baare, W.F.C. & Kahn, R. S.
(2002). Volume changes in gray matter in patients with schizophrenia. American
Psychiatric Association, 159, 244-250.
Ilan, A. B. & Polich, J. (1999). P300 and response time from a manual Stroop task. Clinical
Neurophysiology, 110(2), 367-373.
Isohanni, M. Jones, P.B., Moilanen, K., Rantakallio, P., Veijola, J., Oja, H., Koiranen, M.,
Jokelainen, J., Croudace, T. & Järvelin, M.R. (2001). Early developmental
milestones in adult schizophrenia and other psychoses. A 31-year follow-up of the
Northern Finland 1966 Birth Cohort. Schizophrenia Research 52(1-2),1-19.
Ito, J., Yamao, S., Fukuda, H., Mimori, Y. & Nakamura, S. (1990). The P300 eventrelated potentials in dementia of the Alzheimer type. Correlations between P300
and
monoamine
metabolites.
Electroencephalography
and
Clinical
Neurophysiology, 77(3), 174-178.
180
Iwanami, A., Kato, N., Kasai, K., Kamio, S., Furukawa, S., Fukuda, M., Nakagome,
K., Araki, T., Okajima, Y., Isono, H. & Kamijima, K. (2002). P300 amplitude
over temporal regions in schizophrenia. European Archives of Psychiatry and
Clinical Neuroscience, 252(1), 1-7.
Jablensky, A., Sartorius, N., Ernberg, G., Anker, M., Korten, A., Cooper, J. E., Day, R. &
Bertelsen, A. (1992). Schizophrenia: manifestations, incidence and course in
different cultures. A World Health Organization ten-country study. Psychological
Medicine Supplement 20, 1-97.
Jasper, H. H. (1958). The 10-20 electrode system of the International Federation
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology.
Jausovec, N. & Jausovec, K. (2000). Correlations between ERP parameters and
intelligence: a reconsideration. Biological Psychology, 55 (2), 137-154.
Javitt, D. C. (2000). Intracortical mechanisms of mismatch negativity dysfunction in
schizophrenia. Audiology and Neurootology, 5(3-4), 207-215.
Javitt, D. C., Doneshka, P., Zylberman, I., Ritter, W. & Vaughan, H. G., Jr. (1993).
Impairment of early cortical processing in schizophrenia: an event-related potential
confirmation study. Biological Psychiatry, 33(7), 513-519.
Javitt, D. C., Doneshka, P., Grochowski, S., Ritter (1995). Impaired mismatch
negativity generation reflects widespread dysfunction of working memory in
schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 52, 550-558.
Javitt, D. C., Grochowski, S., Shelley, A. M. & Ritter, W. (1998). Impaired mismatch
negativity (MMN) generation in schizophrenia as a function of stimulus
deviance, probability, and interstimulus/interdeviant interval. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 108 (2), 143-153.
Javitt, D. C., Shelley, A. M., Grochowski, S. & Lieberman, J. A. (1995). Mismatch
negativity (MMN) in first episodic and chronic schizophrenic subjects
(Abstract). Schizophrenia Research, 15 (suppl), 179.
Javitt, D. C., Shelley, A. M., Silipo, G., Lieberman, J. A. (2000). Deficits in auditory and
visual context-dependent processing in schizophrenia: defining the pattern.
Archives of General Psychiatry, 57,1131–137.
Javitt, D. C., Steinschneider, M., Schroeder, C. E. & Arezzo, J. C. (1996). Role of
cortical N-methyl-D-aspartate receptors in auditory sensory memory and
mismatch negativity generation: implications for schizophrenia. Proceedings of the
National Academy of Sciences U S A, 93(21), 11962-11967.
Javitt, D. C., Zukin, S. R. (1990). The role of excitatory amino acids in neuropsychiatric
illness. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience, 2, 44-52.
Jeon, Y. W. & Polich, J. (2001). P300 asymmetry in schizophrenia: a meta-analysis.
Psychiatry Research, 104(1), 61-74.
Jeon, Y. W. & Polich, J. (2003). Meta-analysis of P300 and schizophrenia: Patients,
paradigms, and practical implications. Psychophysiology, 40, 684-701.
9 Literatur
181
Jessen, F., Fries, T., Kucharski, C., Nishimura, T., Hoenig, K., Maier, W., Falkai, P. &
Heun, R. (2001). Amplitude reduction of the mismatch negativity in first-degree
relatives of patients with schizophrenia. Neuroscience Letters, 309(3), 185-188.
Johnson, R., Jr. (1993). On the neural generators of the P300 component of the
eventrelated potential. Psychophysiology, 30(1), 90-97.
Karayanidis, F., Andrews, S., Ward, P. B. & Mitchie, P. T. (1995). ERP indices of auditory
selective attention in aging and Parkinson´s disease. Psychophysiology, 32(4), 335350.
Karniski, W. & Blair, R. C. (1989). Topographical and temporal stability of the P300.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 72(5), 373-383.
Kasai, K., Okazawa, K., Nakagome, K., Hiramatsu, K., Hata, A., Fukuda, M., Honda,
M., Miyauchi, M. & Matsushita, M. (1999). Mismatch negativity and N2b
attenuation as an indicator for dysfunction of the preattentive and controlled
processing for deviance detection in schizophrenia: a topographic event-related
potential study. Schizophrenia Research, 35(2), 141-156.
Kasai, K., Shenton, M. E., Salisbury, D. F., Hirayasu, Y., Onitsuka, T., Spencer, M. H.,
Yurgelun-Todd, D. A., Kikinis, R., Jolesz, F. A. & McCarley, R. W. (2003a).
Progressive decrease of left Heschl gyrus and planum temporale gray matter
volume in first-episode schizophrenia: a longitudinal magnetic resonance imaging
study. American Journal of Psychiatry, 60, 766-775.
Kasai, K., Shenton, M. E., Salisbury, D. F., Hirayasu, Y., Onitsuka, T., Spencer, M. H.,
Yurgelun-Todd, D. A., Kikinis, R., Jolesz, F. A. & McCarley, R. W. (2003b).
Progressive decrease of left superior temporal gyrus graymatter volume in patients
with first-episode schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 160, 156-164.
Kasai, K., Yamada, H., Kamio, K., Nakagome, K., Iwanami, A., Fukuda, M., Yumoto, M.,
Itoh, K., Koshida, I. & Abe, O. & Kato (2003c). Neuromagnetic correlates of
impaired automatic categorical perception of speech sounds in schizophrenia.
Schizophrenia Research, 59, (2-3),159-172.
Kathmann, N., Frodl-Bauch, T. & Hegerl, U. (1999). Stability of the mismatch
negativity under different stimulus and attention conditions. Clinical
Neurophysiology,110(2), 317-323.
Kathmann, N., Wagner, M., Rendtorff, N. & Engel, R. R. (1995). Delayed peak latency of
the mismatch negativity in schizophrenics and alcoholics. Biological Psychiatry,
37(10), 754-757.
Katsanis, J., Iacono, W. G., McGue, M. K. & Carlson, S. R. (1997). P300 event- related
potential heritability in monozygotic and dizygotic twins. Psychophysiology, 34(1),
47-58.
Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. (1987). The positive and negative syndrome
scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 13(2), 261-276.
182
Kidogami, Y., Yoneda, H., Asaba, H. & Sakai, T. (1991). P300 in first degree relatives of
schizophrenics. Schizophrenia Research, 6(1), 9-13.
Kiehl, K.A., Laurens, K.R., Duty, T.L., Forster, B.B. & Liddle, P.F.(2001). Neural sources
involved in auditory target detection and novelty processing: An event-related fMRI
study. Psychophysilogy, 38(1), 133-142.
Kim, M. S., Kang, S. S., Youn, T., Kang, D. H., Kim, J. J. & Kwon, J. S. (2003).
Neuropsychological correlates of P300 abnormalities in patients with schizophrenia
and obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 123(2), 109-123.
Kircher, T. T., Rapp, A., Grodd, W., Buchkremer, G., Weiskopf, N., Lutzenberger,
W., Ackermann, H. & Mathiak, K. (2004). Mismatch negativity responses in
schizophrenia: a combined fMRI and whole-head MEG study. American Journal of
Psychiatry,161(2), 294-304.
Kirino, E. & Inoue, R. (1999). The relationship of mismatch negativity to quantitative
EEG and morphological findings in schizophrenia. Journal of Psychiatry Research,
33(5), 445-456.
Knight, R. T. (1996). Contribution of human hippocampal region to novelty detection.
Nature, 383, 256-259.
Knight, R. T. (1997). Distributed Cortical Network for Visual Attention. Journal of
Cognitive
Neuroscience, 9(1), 75-91.
Knight, R. T., Scabini, D., Woods, D. L. & Clayworth, C. C. (1989). Contributions of
temporal-parietal junction to the human auditory P3. Brain Research, 502 (1),
109-116.
Kräpelin, E. (1913). Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte. Achte,
vollständig umgearbeitete Auflage. III. Band. Klinische Psychiatrie. II. Teil. Barth
Verlag.
Kreitschmann-Andermahr, I., Rosburg, T., Meier, T., Volz, H. P., Nowak, H. & Sauer, H.
(1999). Impaired sensory processing in male patients with schizophrenia: a
magnetoencephalographic study of auditory mismatch detection. Schizophrenia
Research, 35(2), 121-129.
Kropotov, J. D., Näätänen, R., Sevostianov, A. V., et al (1995). Mismatch negativity to
auditory stimulus change recorded directly from the human temporal cortex.
Psychophysiology, 32, 418-422.
Kutas, M., McCarthy, G. & Donchin, E. (1977). Augmenting mental chronometry: the
P300 as a measure of stimulus evaluation time. Science, 197(4305), 792-795.
Lee, K. H. & Williams, L. M. (2000). Eye movement dysfunction as a biological marker of
risk for schizophrenia. The Australian and New Zealand journal of psychiatry, 34
(suppl), S91-100.
Levit, R. A., Sutton, S. & Zubin, J. (1973). Evoked potential correlates of information
processing in psychiatric patients. Psychological Medicine, 3(4), 487-494.
9 Literatur
183
Liberman, J. A. (1999). Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical
and neurobiological perspective. Biol Psychiatry, 46(6), 729-739.
Liddle, P. F. (1987). The symptoms of chronic schizophrenia: A re-examination of the
positive-negative dichotomy. British Journal of Psychiatry, 151, 145-151.
Liebenthal, E., Ellingson, M. L., Spanaki, M. V., Prieto, T. E., Ropella, K. M., & Binder, J.
R. (2003). Simultaneous ERP and fMRI of the auditory cortex in a passive oddball
paradigm. Neuroimage, 19, 1395-1404.
Linden, D. E. J. (2005). The P300: Where in the Brain Is It Produced and What Does It
Tell Us? The Neuroscientist, 11 (6), 563-576.
Linden, D. E. J., Prvulovic, D., Formisano, E., Völlinger, M., Zanella, F. E., Goebel, R. &
Dierks, T. (1999). The Functional Neuroanatomy of Target Detection: An fMRI
Study of Visual and Auditory Oddball Tasks. Cerebral Cortex, 9 (8), 815-823.
Llinas, R. R. (1988): The intrinsic electrophysiological properties of mammalian neurons:
insights into central nervous system function. Science, 242, 1654-1664.
Lui, H., Schimpf, P. H., Dong, G., Gao, X., Yang, F. & Gao, S. (2005): Standardized
Shrinking LORETA-FOCUSS (SSLOFO): A New Algorithm for Spatio-Temporal
EEG ource Reconstruction. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 1, 111.
Mantysalo, S. & Näätänen, R. (1987). Duration of a neuronal trace of an auditory stimulus
as indicated by event-related potentials. Biological Psychiatry, 24, 183-195.
March, L., Cienfuegos, A., Goldbloom, L., Ritter, W., Cowan, N. & Javitt, D. C. (1999).
Normal time course of auditory recognition in schizophrenia, despite impaired
precision of the auditory sensory ("echoic") memory code. Journal of Abnormal
Psychology, 108(1), 69-75.
Mathalon, D. H., Ford, J. M. & Pfefferbaum, A. (2000). Trait and state aspects of P300
amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study. Biological
Psychiatry, 47(5), 434-449.
Mathiak, K., Rapp, A., Kircher, T., Grodd, W., Hertrich, I., Weiskopf, N., Lutzenberg, W. &
Ackermann, H. (2002). Mismatch responses to randomized gradient switching noise
as reflected by fMRI and whole-heard magnetoencephalography. Human Brain
Mapping, 16(3), 190-195.
Matsumoto, H., Simmons, A., Williams, S., Hadjulis, M., Pipe, R., Murray, R., Frangou, S.
(2001). Superior Temporal Gyrus Abnormalities in Early-Onset Schizophrenia:
Similarities and Differences With Adult-Onset Schizophrenia. American Journal of
Psychiatry, 158, 1299-1304.
McCarley, R.W., Wible, C. G., Frumin, M., Hirayasu, Y., Levitt, J. J., Fischer, I. A. &
Shenton, M. E. (1999). MRI Anatomy in schizophrenia: a review. Biological
Psychiatry, 45, 1099–1119.
184
McCarley, R. W., Hsiao, J.K., Freedman, R., Pfefferbaum, A. & Donchin, E. (1996).
Neuroimaging and the cognitive neuroscience of schizophrenia. Schizophrenia
Bulletin, 22(4), 703-725.
McCarley, R. W., Salisbury, D. F., Hirayasu, Y., Yurgelun-Todd, D. A., Tohen, M.,
Zarate, C., Kikinis, R., Jolesz, F. A. & Shenton, M. E. (2002). Association between
smaller left posterior superior temporal gyrus volume on magnetic resonance
imaging and smaller left temporal P300 amplitude in first-episode schizophrenia.
Archives of General Psychiatry, 59(4), 321-331.
McCarley, R. W., Shenton, M. E., O'Donnell, B. F., Faux, S. F., Kikinis, R., Nestor, P. G. &
Jolesz, F. A. (1993). Auditory P300 abnormalities and left posterior
superiortemporal gyrus volume reduction in schizophrenia. Arch Gen
Psychiatry, 50(3), 190-197.
McCarthy, G. & Donchin, E. (1981). A metric for thought: a comparison of P300 latency
and reaction time. Science, 211(4477), 77-80.
McCarthy, G., Luby, M., Gore, J. & Goldman-Rakic, P. (1997). Infrequent events
transiently activate human prefrontal and parietal cortex as measured by
functional MRI. Journal of Neurophysiology, 77(3), 1630-1634.
Meisenzahl, E. M., Frodl, T., Müller, D., Schmitt, G., Gallinat, J., Zetzsche, T., Marcuse,
A., Juckel, G., Leinsinger, G., Hahn, K., Möller, H. J. & Hegerl, U. (2004). Superior
temporal gyrus and P300 in schizophrenia: a combined ERP/structural magnetic
resonance imaging investigation. Journal of Psychiatry Research, 38(2), 153-162.
Menon, V., Ford, J. M., Lim, K. O., Glover, G. H. & Pfefferbaum, A. (1997). Combined
event-related fMRI and EEG evidence for temporal-parietal cortex activation during
target detection. Neuroreport, 8(14), 3029-3037.
Mesulam, M. M. (1981). A cortical network for directed attention and unilateral neglect.
Annals of neurology, 10(4), 309-325.
Milovan, D. L., Baribeau, J., Roth, R. M. & Stip, E. (2004). ERP study of pre-attentive
auditory processing in treatment-refractory schizophrenia. Brain and Cognition,
55(2), 355-357.
Mitchie, P. T. (2001). What has MMN revealed about the auditory system in
schizophrenia. International Journal of Psychophysiology, 42, 177-194.
Mitchie, P. T., Budd, T. W., Todd, J., Rock, D., Wichmann, H., Box, J. & Jablensky, A. V.
(2000). Duration and frequency mismatch negativity in schizophrenia. Clinical
Neurophysiology, 111(6), 1054-1065.
Mitchie, P. T., Innes-Brown, H., Todd, J. & Jablensky, A. V. (2002). Duration mismatch
negativity in biological relatives of patients with schizophrenia spectrum disorders.
Biological Psychiatry, 52(7), 749-758.
Möller, H.-J., Müller, W. E. & Bandelow, B. (2001). Neuroleptika : Pharmakologische
Grundlagen, klinisches Wissen und therapeutisches Vorgehen (Medizinisch-
9 Literatur
185
pharmakologisches Kompendium Bd.13). Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,
Stuttgart 2001.
Molina, V., Sanz, J., Sarramea, F., Luque, R., Benito, C. & Palomo, T. (2006).
Dorsolateral prefrontal and superior temporal volume deficits in first–episode
psychoses that evolve into schizophrenia. European Archives of Psychiatry and
Clinical Neuroscience, 256 (2), 106-111.
Morstyn, R., Duffy, F. H. & McCarley, R. W. (1983). Altered P300 topography in
schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 40(7), 729-734.
Muir, W. J., St Clair, D. M. & Blackwood, D. H. (1991). Long-latency auditory eventrelated potentials in schizophrenia and in bipolar and unipolar affective disorder.
Psychological Medicine, 21(4), 867-879.
Mulert, C., Pogarell, G., Juckel, D., Rujescu, I. (2004a). The neural basis of the P300
Potential. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 254,
190-198.
Mulert, C., Jäger, L., Schmitt, R., Bussfeld, P., Pogarell, O., Möller, H.-J., Juckel, G. &
Hegerl, U. (2004b). Integration of fMRI and simultaneous EEG: towards a
comprehensive understanding of localization and time-course of brain activity in
target detection. Neuroimage, 22, 83-94.
Näätänen, R. (1990). The role of attention and auditory information processing as
revealed by event related potentials and other brain measures of cognitive
functions. Behavioral Brain Science, 13, 201-288.
Näätänen, R. (1992). Attention and brain function. Hillsdale.
Näätänen, R. (2001). The perception of speech sounds by the human brain as reflected
by the mismatch negativity (MMN) and its magnetic equivalent (MMNm).
Psychophysiology, 38, 1-21.
Näätänen, R. (2003). Mismatch negativity: clinical research and possible applications.
International Journal of Psychophysiology, 48(2), 179-188.
Näätänen, R. & Alho, K. (1995). Mismatch negativity to change in complex
spectrotemporal sound pattern: a new way to study neural learning in the human
brain. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology Supplement, 44, 179184.
Näätänen, R. & Gaillard, A. W. (1983). The orienting reflex and the N2 deflection of
the event-related potential (ERP). In A. W. Gaillard & W. Ritter (Eds.), Tutorials in
eventrelated potential research: Endogenous components, 119-141. Amsterdam:
North-Holland.
Näätänen, R., Gaillard, A. W. & Mantysalo, S. (1978). Early selective-attention effect on
evoked potential reinterpreted. Acta Psychologica (Amst), 42(4), 313-329.
Näätänen, R., Paavilainen, P. & Reinikainen, K. (1989). Do event-related potentials to
infrequent decrements in duration of auditory stimuli demonstrate a memory trace in
man? Neuroscience Letters, 107(1-3), 347-352.
186
Näätänen, R. & Mitchie, P. (1979). Early selective attention effects on the evoked
potential: a critical review and reinterpretation. Biological Psychology, 8, 81-136.
Näätänen, R., Paavilainen, P., Tiitinen, H., Jiang, D. & Alho, K. (1993). Attention and
mismatch negativity. Psychophysiology, 30(5), 436-450.
Näätänen, R. & Picton, T. (1986). N2 and automatic versus controlled processes.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, Supplement, 38, 169186.
Näätänen, R. & Picton, T. (1987). The N1 wave of the human electric and magnetic
response to sound: a review and an analysis of the component structure.
Psychophysiology, 24(4), 375-425.
Näätänen, R. & Winkler, I. (1999). The concept of auditory stimulus representation in
cognitive neuroscience. Psychological Bulletin, 125(6), 826-859.
Nagasawa, T., Kamiya, T., Kawasaki, Y., Higashima, M., Urata, K., Sakai, N. &
Ongerboer de Visser, B. W. (2002). Clinical and neuropsychological correlates of
the P300 in schizophrenia. Schizophrenia Research, 55(1-2), 105-113.
Nuechterlein, K. H. & Dawson, M. E. (1984). Information processing and attentional
functioning in the developmental course of schizophrenic disorders.
Schizophrenia Bulletin, 10, 160-203.
Nuechterlein, K. H., Dawson, M. E. & Green, M. F. (1994). Information-processing
abnormalities as neuropsychological vulnerability indicators for schizophrenia.
Acta Psychiatrica Scandinavia Supplementory, 384, 71-79.
Oades, R., Dittmann-Balcar, A., Zerbin, D. & Grzella, I. (1997). Impaired attentiondependent augmentation of MMN in nonparanoid vs paranoid schizophrenic
patients: A comparison with obsessive-compulsive disorder and healthy subjects.
Biological Psychiatry, 41(12),1196-1210.
O’Donnell, B. F., Friedman, S., Swearer, J. M. & Drachman, D. A. (1992). Active and
passive P3 latency and psychometric performance: Influence of age and individual
differences. International Journal of Psychophysiology, 12, 187–195.
O'Donnell, B. F., Hokama, H., McCarley, R. W., Smith, R. S., Salisbury, D. F.,
Mondrow, E., Nestor, P. G. & Shenton, M. E. (1994). Auditory ERPs to nontarget stimuli in schizophrenia: relationship to probability, task-demands, and
target ERPs. International Journal of Psychophysiology, 17(3), 219-231.
O'Donnell, B. F., McCarley, R. W., Potts, G. F., Salisbury, D. F., Nestor, P. G.,
Hirayasu, Y., Niznikiewicz, M. A., Barnard, J., Shen, Z. J., Weinstein, D. M.,
Bookstein, F. L. & Shenton, M. E. (1999). Identification of neural circuits
underlying P300 abnormalities in schizophrenia. Psychophysiology, 36(3), 388398.
O'Donnell, B. F., Shenton, M. E., McCarley, R. W., Faux, S. F., Smith, R. S.,
Salisbury, D. F., Nestor, P. G., Pollak, S. D., Kikinis, R. & Jolesz, F. A. (1993).
9 Literatur
187
The auditory N2 component in schizophrenia: relationship to MRI temporal lobe
gray matter and to other ERP abnormalities. Biological Psychiatry, 34(1-2), 26-40.
O'Donnell, B. F., Vohs, J. L., Hetrick, W. P., Carroll, C. A. & Shekhar, A. (2004). Auditory
event-related potential abnormalities in bipolar disorder and schizophrenia.
International Journal of Psychophysiology, 53(1), 45-55.
Öhmann, A. (1992). Orienting and attention: Preferred preattentive processing of
potentially phobic stimuli. In B. A. Campell & R. Richardson & H. Hayne (Eds.),
Attention and information processing in infants and adults: Perspectives from
human and animal research, 263-295. Hillsdale: Erlbaum.
Okada, Y. C., Kaufman, L. & Williamson, S. J. (1983). The hippocampal formation as a
source of the slow endogenous potentials. Electroencephalography and Clinical
Neurophysiology, 55, 417-426.
Oldfield, R. C. (1971). The assessment and analysis of handedness: the Edinburgh
inventory. Neuropsychologia, 9(1), 97-113.
Opitz, B., Mecklinger, A., Friederici, A. D. & von Cramon, D. Y. (1999). The Functional
Neuroanatomy of Novelty Processing: Integrating ERP and fMRI Results. Cerebral
Cortex, 9(4), 379-391.
Opitz, B., Rinne, T., Mecklinger, A., von Cramon, D. Y. & Schröger, E. (2002).
Differential contribution of frontal and temporal cortices to auditory change
detection: fMRI and ERP results. Neuroimage, 15(1), 167-174.
Overall, J. E. & Gorham, D. R. (1962). The brief psychiatric rating scale. Psychological
Reports, 19, 799-812.
Overall, J. E., Hollister, L. E. & Pichot, P. (1967). Major psychiatric disorders. A fourdimensional model. Archives of General Psychiatry, 16 (2), 146-151.
Paavilainen, P., Alho, K., Reinikainen, K., Sams, M. & Näätänen, R. (1991): Right
hemisphere dominance of different mismatch negativities. Electroencephalography
and Clinical Neurophysiology, 78(6), 466-479.
Paavilainen, P., Karlsson, M. L., Reinikainen, K. & Näätänen, R. (1989). Mismatch
negativity to change in spatial location of an auditory stimulus.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 73(2), 129-141.
Pantelis, C., Velakoulis, D., McGorry, P., Wood, S. D., Suckling, J., Phillips, L. J.,
Yung, A. R., Bullmore, E. T., Brewer, W., Soulsby, B., Desmond, P. & McGuire, P.
K. (2003). Neuroanatomical abnormalities before and after onset of psychosis: a
crosssectional and longitudinal MRI comparison. Lancet, 36, 281-288.
Pantev, C. (1992). Neuromagnetic source localization using a large array biomagneto
meter. Biomedical Research, 13(1), 11-16.
Pascual-Marqui, R. D. & Michel, C. M. (1994). Low resolution electromagnetic
tomography: a new method for localizing electrical activity in the brain.
International Journal of Psychophysiology, 18, 49-65.
188
Pascual-Marqui, R. D., Esslen, M., Kochi, K. & Lehmann, D. (2002). Functional imaging
with low resolution brain electromagnetic tomography (LORETA): a review.
Methods & Findings in Erxperiment & Clinical Pharmacology, 24, 91-5.
Pekkonen, E. (2000). Mismatch Negativity in Aging and in Alzheimers´s and Parkinson´s
Diseases. Audiology & Neurotology, 5(3-4), 216-224.
Pekkonen, E., Jousmaki, V., Kononen, M., Reinikainen, K. & Partanen, J. (1994).
Auditory sensory memory impairment in Alzheimer's disease: an event-related
potential study. Neuroreport, 5(18), 2537-2540.
Pekkonen, E., Jousmaki, V., Reinikainen, K. & Partanen, J. (1995a). Automatic auditory
discrimination is impaired in Parkinson's disease. Electroencephalography and
Clinical Neurophysiology, 95(1), 47-52.
Pekkonen, E., Katila, H., Ahveninen, J., Karhu, J., Huotilainen, M. & Tiihonen, J. (2002).
Impaired temporal lobe processing of preattentive auditory discrimination in
schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 28(3), 467-473.
Pekkonen, E., Rinne, T. & Näätänen, R. (1995b). Variability and replicability of the
mismatch negativity. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology,
96(6), 546-554.
Pfefferbaum, A., Ford, J. M., White, P. M. & Roth, W. T. (1989). P3 in schizophrenia is
affected by stimulus modality, response requirements, medication status, and
negative symptoms. Archives of General Psychiatry, 46(11), 1035-1044.
Pfefferbaum, A., Wenegrat, B. G., Ford, J. M., Roth, W. T. & Kopell, B. S. (1984).
Clinical application of the P3 component of event-related potentials. II.
Dementia, depression and schizophrenia. Electroencephalography and Clinical
Neurophysiology, 59(2), 104-124.
Picton, T. W., Lins, O. G. & Scherg, M. (eds.) (1995). The recording and analysis of eventrelated potentials. Handbook of neuropsychology. Elsvier.
Picton, T. W., Alain, C., Otten, L., Ritter, W. & Achim, A. (2000): Mismatch Negativity:
Different Water in the Same River. Audiology & Neurotology, 5, 111-139.
Picton, T., Bentin, S., Berg, P., Donchin, E., Hillyard, S. A., Johnson, R., Miller, G. A.,
Ritter, W., Ruchkin, D. S., Rugg, M. D. & Taylor, M. J. (2000). Guidelines for
using human event-related potentials to study cognition. Recording standards
and publication criteria. Psychophysiology, 37, 127-152.
Picton, T.W., S.A. Hillyard, H.I. Krausz & Galambos, R. (1974). Human auditory evoked
potentials. I: Evaluation of components. Electroencephalography and Clinical
Neurophysiology, 36, 179-190.
Polich, J. (1990). Probability and inter-stimulus interval effects on the P300 from auditory
stimuli. International Journal of Psychophysiology, 10(2), 163-170.
Polich, J. (2003). Detection of change: event-related potential and fMRI findings.
Amsterdam: Kluwer Academic Publishers.
9 Literatur
189
Posner, M. I. (1980). Orienting of attention. The Quarterly journal of experimental
psychology, 32(1), 3-25.
Posner, M. I. & Snyder, C. R. R. (1975). Attention and cognitive control. In R. L. Solso
(Hg.), Information processing and cognition. 55-85. Hillsdale, NJ: Erlbaum.
Rabinowicz, E. F., Silipo, G, Goldman, R. & Javitt, D. C. (2000). Auditory Sensory
Dysfunction in Schizophrenia. Imprecision or Distractibility? Archives of General
Psychiatry. 57(12),1149-1155.
Rammsayer, T. (1990). Temporal discrimination in schizophrenia and affective
disorders: evidence for a dopamine-dependent internal clock. International
Journal
of Neuroscience, 53(2-4), 111-120.
Randolph, C., Goldberg, T. E. & Weinberger, D. R. (1993) The Neuropsychology of
Schizophrenia. In Clinical Neuropsychology (eds K. M. Heilmann & E.
Valenstein), Third edn, 499-522. New York, Oxford: Oxford University Press.
Raz, S. & Raz, N. (1990). Structural brain abnormalities in the major psychoses: a
quantitative
review
of
the
evidence
from
computerized
imaging.
Psychological Bulletin, 108 (1), 93-108.
Reite, M., Teale, P., Sheeder, J., Rojas, D. & Schneider, E. (1996).
Magnetoencephalographic evidence of abnormal early auditory memory function in
schizophrenia. Biological Psychiatry, 40(4), 299-301.
Rinne, T., Alho, K., Ilmoniemi, RJ., Virtanen, J., Näätänen, R. (2000). Seperate time
behaviors of the temporal and frontal mismatch sources. Neuroimage, 12 (1), 4-9.
Ritter, W., Simson, R., Vaughan, H. G. & Friedman, D. (1979). A brain event related to
the making of a sensory discrimination. Science, 203, 1358-1361.
Ritter, W., Simson, R., Vaughan, H. G. (1983). Event-Related Potential Correlates of
Two Stages of Information Processing in Physical and Semantic Discrimination
Tasks. Psychophysiology, 20 (2), 168-179.
Ritter, W., Deacon, D., Gomes, H., Javitt, D. C. & Vaughan, H. G. (1995). The
mismatch negativity of event-related potentials as a probe of transient auditory
memory. Ear and Hearing, 16(1), 52-67.
Rosburg, T., Kreitschmann-Andermahr, I. & Sauer, H. (2004). Die MismatchNegativität (MMN) in der Schizophrenieforschung. Ein Indikator früher
Störungen der akustischen Informationsverarbeitung. Nervenarzt, 75(7), 633641.
Roth, W. T. & Cannon, E. H. (1972). Some features of the auditory evoked response in
schizophrenics. Archives of General Psychiatry, 27(4), 466-471.
Salisbury, D. F., Kuroki, N., Kasai, K., Shenton, M. E. & McCarley, R. W. (2004).
Mismatch negativity as an index of peri onset cortical reduction in schizophrenia
Biological Psychiatry, 55, Supplement 1, 2215.
190
Salisbury, D. F., O'Donnell, B. F., McCarley, R. W., Nestor, P. G., Faux, S. F. & Smith, R.
S. (1994). Parametric manipulations of auditory stimuli differentially affect P3
amplitude in schizophrenics and controls. Psychophysiology, 31(1),
29-36.
Salisbury, D. F., Rutherford, B., Shenton, M. E. & McCarley, R. W. (2001). Buttonpressing
affects
P300
amplitude
and
scalp
topography.
Clinical
Neurophysiology, 112, 1676-1684.
Salisbury, D. F., Shenton, M. E., Griggs, C. B., Bonner-Jackson, A. & McCarley, R.
W. (2002). Mismatch negativity in chronic schizophrenia and first-episode
schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 59 (8), 686-694.
Salisbury, D. F., Shenton, M. E., Sherwood, A. R., Fischer, I. A., Yurgelun-Todd, D. A.,
Tohen, M. & McCarley, R. W. (1998). First-episode schizophrenic psychosis
differs from first-episode affective psychosis and controls in P300 amplitude over
left temporal lobe. Archives of general psychiatry, 55, 173-413.
Salisbury, D. F., Shenton, M. E. & McCarley, R. W. (1999). P300 topography differs in
schizophrenia and manic psychosis. Biological Psychiatry, 45(1), 98-106.
Salisbury, D. F., Shenton, M. E., Sherwood, A. R., Fischer, I. A., Yurgelun-Todd, D.
A.,Tohen, M. & McCarley, R. W. (1998). First-episode schizophrenic psychosis
differs from first-episode affective psychosis and controls in P300 amplitude over
left temporal lobe. Archives of General Psychiatry, 55, 173-180.
Salisbury, D. F., Voglmaier, M. M., Seidman, L. J. & McCarley, R. W. (1996).
Topographic abnormalities of P3 in schizotypal personality disorder. Biological
Psychiatry, 40 (3), 165-172.
Sams, M., Hari, R., Rif, J. & Knuutila, J. (1993). The human auditory sensory memory
trace persists about 10 sec: Neuromagnetic evidence. Journal of Cognitive
Neuroscience, 5, 363-370.
Sams, M., Kaukoranta, E., Hamalainen, M. & Näätänen, R. (1991). Cortical activity elicited
by changes in auditory stimuli: different sources for the magnetic N100m and
mismatch responses. Psychophysiology, 28(1), 21-29.
Sams, M., Paavilainen, P., Alho, K. & Näätänen, R. (1985). Auditory frequency
discrimination and event-related potentials. Electroencephalography and Clinical
Neurophysiology, 62(6), 437-448.
Sandman, C. A. & Patterson, J. V. (2000). The auditory event-related potential is a
stable and reliable measure in elderly subjects over a 3 year period. Clinical
Neurophysiology, 111(8), 1427-1437.
Saß, H., Wittchen, H.-U. & Zaudig, M. (1996). Diagnostisches und Statistisches Manual
Psychischer Störungen DSM-IV. Göttingen: Hogrefe.
Sato, Y., Yabe, H., Todd, J., Mitchie, P., Shinozaki, N., Sutoh, T., Hiruma, T., Nashida,
T., Matsuoka, T. & Kaneko, S. (2003). Impairment in activation of a frontal
attentionswitch mechanism in schizophrenic patients. Biological Psychology, 62(1),
49-63.
9 Literatur
191
Schall, U., Catts, S.V., Chaturvedi, S., Lieber, B., Redenbach, J., Karananidis, F., Ward,
P.B. (1998). The effect of clozapine therapy on frontal lobe dysfunction in schizophrenia: neuropsychology and event-related potential measures. International
Journal of Neuropsychopharmacology, 1,1-19.
Schall, U., Catts, S. V., Karayanidis, F. & Ward, P. B. (1999). Auditory event-related
potential indices of fronto-temporal information processing in schizophrenia
syndromes: valid outcome prediction of clozapine therapy in a three-year followup. International Journal of Neuropsychopharmcology, 2(2), 83-93.
Scherg, M. (1990). Fundamentals of dipole source potential analysis. In Auditory evoked
magnetic fields and electric potentials (eds F. Grandori, M. Hoke & G. L. Romani),
6, 40-69. Basel: Karger.
Scherg, M. (1991). Akustisch evozierte Potentiale: Grundlagen, Entstehungsmechanismen, Quellenmodell. Kohlhammer-Verlag.
Scherg, M. (1997). Skriptum zur Weiterbildung Medizinische Physik. Akademie für
Weiterbildung an den Universitäten Heidelberg und Mannheim e.V.
Scherg, M. & Berg, P. (1991). Use of prior knowledge in brain electromagnetic source
analysis. Brain Topography, 43-150.
Scherg, M. & Berg, P. (1996). New concepts of brain source imaging and localization.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology Supplement, 46,127-137.
Scherg, M. & Picton, T.W. (1991). Separation and identification of event-related potential
components by brain electric source analysis. Electroencephalography and
Clinical Neurophysiology Supplement, 42, 24-37.
Scherg, M. & von Cramon, D. (1986). Psychoacoustic and electrophysiologic
correlates of central hearing disorders in man. European Archives of
Psychiatry and Clinical Neuroscience, 236, 56-60.
Scherg, M., Vajsar, J. & Picton, T. (1989).. A source analysis of the late human auditory
evoked potentials. Journal of Cognitive Neuroscience, 1, 336-355.
Schröger, E. (1995). Processing of auditory deviants with changes in one versus two
stimulus dimensions. Psychophysiology, 32, 55-65.
Schröger, E. (1996). A Neural Mechanism for Involuntary Attention Shifts to Changes in
Auditory Stimulation. Journal of Cognitive Neuroscience, 8(6), 527-539.
Schröger, E. (1997). On the detection of auditory deviations: a pre-attentive activation
model. Psychophysiology, 34(3), 245-257.
Schröger, E., Näätänen, R., & Paavilainen, P. (1992). Event-related potentials reveal how
non-attended complex sound patterns are represented by the human brain.
Neuroscience Letters, 146(2), 183-186. Schröger, E., Näätänen, R., & Paavilainen,
P. (1992).
Schröger, E., Tervaniemi, M. & Näätänen, R. (1995). Time course of loudness in tone
patterns is automatically represented by the human brain. Neuroscience Letters,
202(1-2), 117-120.
192
Segalowitz, S. J. & Barnes, K. L. (1993). The reliability of ERP components in the
auditory oddball paradigm. Psychophysiology, 30(5), 451-459.
Seidman, L. J. (1990). The neuropsychology of schizophrenia: a neurodevelopmental
and case study approach. Journal of Neuropsychiatry Clinical Neuroscience,
2(3), 301-312.
Seidman, L. J., Faraone, S. V., Goldstein, J. M., Goodman, J. M., Kremen, W. S.,
Toomey, R., Tourville, J., Kennedy, D., Makris, N., Caviness, V. S. & Tsuang, M. T.
(1999). Thalamic and amygdala-hippocampal volume reductions in first-degree
relatives of patients with schizophrenia: an MRI-based morphometric analysis.
Biological Psychiatry, 46(7), 941-954.
Shelley, A. M., Silipo, G. & Javitt, D. C. (1999). Diminished responsiveness of ERPs in
schizophrenic subjects to changes in auditory stimulation parameters: implications
for theories of cortical dysfunction. Schizophrenia Research, 37(1),
65-79.
Shelley, A. M., Ward, P. B., Catts, S. V., Mitchie, P. T., Andrews, S. & McConaghy, N.
(1991). Mismatch negativity: an index of a preattentive processing deficit in
schizophrenia. Biological Psychiatry, 30(10), 1059-1062.
Shenton, M. E., Dickey, C. C., Frumin, C. C. & McCarley, R. W. (2001). A review of
MRI findings in schizophrenia. Schizophrenia Research, 49(1-2), 1-52.
Shenton, M. E., Kikinis, R., Jolesz, F. A., Pollak, S. D., LeMay, M., Wible, C. G., Hokama,
H., Martin, J., Metcalf, D., Coleman, M. & et al. (1992). Abnormalities of the left
temporal lobe and thought disorder in schizophrenia. A quantitative magnetic
resonance imaging study. New England Journal of Medicine, 327(9), 604-612.
Shepherd, M., Watt, D., Falloon, I. & Smeeton, N. (1989). The natural history of
schizophrenia: a five-year follow-up study of outcome and prediction in a
representative sample of schizophrenics. Cambridge University Press, Cambridge.
Shiffrin, R. (1988). Attention. In R. Atkinson, R. Herrnstein, G. Lindzey & R. Luce (Hrsg.),
Steven’s handbook of experimental psychology. JohnWiley.
Shiffrin, R. M. & Schneider, W. (1977). Controlled and automatic human information
processing. II. Perceptual learning, automatic attending and a general theory.
Psycholigical Review, 84, 127-190.
Shinozaki, N., Yabe, H., Sato, Y., Hiruma, T., Sutoh, T., Nashida, T., Matsuoka, T. &
Kaneko, S. (2002). The difference in Mismatch negativity between the acute
and post-acute phase of schizophrenia. Biological Psychology, 59(2), 105-119.
Shutara, Y., Koga, Y., Fujita, K., Takeuchi, H., Mochida, M. & Takemasa, K. (1996).
An event-related potential study on the impairment of automatic processing of
auditory input in schizophrenia. Brain Topography, 8(3), 285-289.
Smith, M. E., Halgren, E., Sokolik, M., Baudena, P., Musolino, A., Liegois-Chauvel, C. et
al. (1990). The intracranial topography of the P3 event-related potential elicted
during auditory oddball. Electroencephalography and Clinical Neurphysiology, 76,
235-2148.
9 Literatur
193
Sokolov, E. N. (1963). Perception and the Conditioned Reflex. Pergamon Press.
Soltani, M. & Knight, R. T. (2000). Neural origins of the P300. Critival Reviews in
Neurobiology, 14(3-4), 199-224.
Squires, K. C., Wickens, C., Squires, N. K. & Donchin, E. (1976). The effect of
stimulus
sequence on the waveform of the cortical event-related potential.
Science,193(4258), 1142-1146.
Steen, R.G., Mull, C., McClure, R., Hamer, R.M. & Lieberman, J.A. (2006). Brain volume
in first-episode schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 188, 510-518.
Suddath, R. L., Casanova, M. F., Goldberg T. E., Daniel, D. G., Kelsoe, J. R. &
Weinberger, D. R. (1989). Temporal lobe pathology inschizophrenia: a quantitative
magnetic resonance imaging study. American Journal of Psychiatry, 146, 464-472.
Sutton, S., Braran, M., Zubin, J. & John E.R. (1965): Evoked-Potential Correlates of
Stimulus Uncertainty. Science, 26(150), 1187-1188.
Sutton, S., Tueting, P., Zubin, J. & John E.R. (1967). Information Delivery and the
Sensory Evoked Potential. Science, 17(155), 1436-1439.
Swick, D. & Knight, R. T. (1998). Cortical lesions and attention. In: The Attentive Brain,
Parasuraman, R. (ed.), 144-162, MIT Press.
Talairach-Dämon Client, Version 2.0. (2005). Research Imaging Center. University of
Texas
Health
Science
Center
at
San
Antonio;
available
at:
http://ric.uthscsa.edu/resources).
Tamminga, C. A., Vogel, M., Gao, X., Lahti, A. C., Holcomb, H. H. (2000). The limbic
cortex in schizophrenia: focus on the anterior cingulate. Brain Research, 31(2-3),
364-370.
Tervaniemi, M., Lehtokoski, A., Sinkkonen, J., Virtanen, J., Ilmoniemi, R. J. &
Näätänen, R. (1999). Test-retest reliability of mismatch negativity for duration,
frequency and intensity changes. Clinical Neurophysiology, 110(8), 1388-1393.
Tervaniemi, M., Saarinen, J., Paavilainen, P., Danilova, N. & Näätänen, R. (1994).
Temporal integration of auditory information in sensory memory as reflected by
the mismatch negativity. Biological Psychology, 38(2-3), 157-167.
Todd, J., Mitchie, P. & Jablensky, A. V. (2003). Association between reduced duration
mismatch negativity (MMN) and raised temporal discrimination thresholds in
schizophrenia. Clinical Neurophysiology, 114(11), 2061-2070.
Turetsky, B. I., Cannon, T. D. & Gur, R. E. (2000). P300 subcomponent abnormalities in
schizophrenia: III. Deficits In unaffected siblings of schizophrenic probands.
Biological Psychiatry, 47(5), 380-390.
Turetsky, B. I., Colbath, E. A. & Gur, R. E. (1998a). P300 subcomponent abnormalities in
schizophrenia: I. Physiological evidence for gender and subtype specific differences
in regional pathology. Biological Psychiatry, 43(2), 84-96.
194
Turetsky, B. I., Colbath, E. A. & Gur, R. E. (1998b). P300 subcomponent abnormalities in
schizophrenia: II. Longitudinal stability and relationship to symptom change.
Biological Psychiatry, 43(1), 31-39.
Umbricht, D., Bates, J., Lieberman, J., Kane, D. & Javitt, D. (2006). Electrophysiological
Indices of Automatic and Controlled Auditory Information Processing in FirstEpisode, Recent-Onset and Chronic Schizophrenia. Biological Psychiatry, 59(8),
762-772.
Umbricht, D., Javitt, D., Bates, J., Pollak, S. D., Lieberman, J. A. & Kane, J. (1997).
Auditory event-related potentials (ERP) in first episode and chronic schizophrenia
(Abstract). Schizophrenia Research,24(1), 238-239(2).
Umbricht, D., Javitt, D., Novak, G., Bates, J., Pollack, S., Lieberman, J. & Kane, J.
(1998). Effects of clozapine on auditory event-related potentials in schizophrenia.
Biological Psychiatry, 44(8), 716-725.
Umbricht, D., Koller, R., Schmid, L., Skrabo, A., Grubel, C., Huber, T. & Stassen, H.
(2003). How specific are deficits in mismatch negativity generation to
schizophrenia? Biological Psychiatry, 53(12), 1120-1131.
Umbricht, D. & Krljes, S. (2005). Mismatch negativity in schizophrenia: a meta-analysis.
Schizophrenia Research, 76(1), 1-23.
Umbricht, D., Schmid, L., Koller, R., Vollenweider, F. X., Hell, D. & Javitt, D. C. (2000).
Ketamin-induces deficits in auditory and visual context-dependent processing in
healthy volunteers: implications for models of cognitive deficits in schizophrenia.
Archives of General Psychiatry, 57(12), 1139-1147.
Valkonen-Korhonen, M., Purhonen, M., Tarkka, I. M., Sipila, P., Partanen, J., Karhu, J. &
Lehtonen, J. (2003). Altered auditory processing in acutely psychotic
nevermedicated first-episode patients. Brain Research Cognitive Brain
Research, 17(3), 747-758.
van der Stelt, O., Frye, J., Lieberman, J. A. & Belger, A. (2004). Impaired P3
generation reflects high-level and progressive neurocognitive dysfunction in
schizophrenia. Archibes of General Psychiatry, 61(3), 237-248.
Verleger, R. (1997). On the utility of P3 latency as an index of mental chronometry.
Psychophysiology, 34(2), 131-156.
Waberski, T. D., Kreitschmann-Andermahr, I., Kawohl, W., Darvas, F., Ryang Y., Gobbelé,
R. & Buchner, H. (2001). Spatio-temporal source imaging reveals subcomponents of
the human auditory mismatch negativity in the cingulum and right inferior temporal
gyrus. Neuroscience Letters, 308(2),107-10.
Wang, J., Hirayasu, Y., Hiramatsu, K., Hokama, H., Miyazato, H. & Ogura, C. (2003).
Increased rate of P300 latency prolongation with age in drug-naive and first
episode schizophrenia. Clinical Neurophysiology, 114(11), 2029-2035.
Wang, C., Ulbert, I., Schomer, D. L., Marinkovic, K. & Halgren, E. (2005). Responses of
human anterior cingulate cortex microdomains to error detection, conflict
9 Literatur
195
monitoring, stimulus-response mapping, familiarity, and orienting. Journal of
Neuroscience, 35, 604-613.
Ward, K. E., Friedman, L., Wise, A. & Schulz, S. C. (1996). Meta-analysis of brain and
cranial size in schizophrenia. Schizophrenia Research, 22, 197-213.
Weinberger, D. R. (1994). Schizophrenia as a neurodevelopmental disorder: a review of
the concept. In S. R. Hirsch & D. R. Weinberger (Eds.), Schizophrenia, 293323. London: Blackwood Press.
Weir, N., Fiaschi, K. & Machin, D. (1998). The distribution and latency of the auditory
P300 in schizophrenia and depression. Schizophrenia Research, 31(2-3), 151158.
Weisbrod, M., Hill, H., Niethammer, R. & Sauer, H. (1999). Genetic influence on auditory
information processing in schizophrenia: P300 in monozygotic twins. Biological
Psychiatry, 46(5), 721-725.
Weisbrod, M., Winkler, S., Maier, S., Hill, H., Thomas, C. & Spitzer, M. (1997). Left
lateralized P300 amplitude deficit in schizophrenic patients depends on pitch
disparity. Biological Psychiatry, 41(5), 541-549.
Weisser, R., Weisbrod, M., Roehrig, M., Rupp, A., Schroeder, J. & Scherg, M. (2001). Is
frontal lobe involved in the generation of the auditory evoked P50? Neuroreport, 12,
3303-3307.
Wible, C. G., Kubicki, M., Yoo, S. S., Kacher, D. F., Salisbury, D. F., Anderson, M.
C., Shenton, M. E., Hirayasu, Y., Kikinis, R., Jolesz, F. A. & McCarley, R. W.
(2001). A functional magnetic resonance imaging study of auditory mismatch in
schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 158(6), 938-943.
Wickens, C., Kramer, A., Vanasse, L. & Donchin, E. (1983). Performance of
concurrent tasks: A psychophysiological analysis of the reciprocity of
information-processing resources. Science, 221, 1080-1082.
Winkler, I., Tervaniemi, M., Schröger, E., Wolff, C. & Näätänen, R. (1998). Preattentive
processing of auditory spatial information in humans. Neuroscience Letters,
242(1), 49-52.
Winterer, G., Egan, M. F., Raedler, T., Sanchez, C., Jones, D. W., Coppola, R. &
Weinberger, D. R. (2003). P300 and genetic risk for schizophrenia. Archives of
General Psychiatry, 60(11), 1158-1167.
Wittchen, H.-U., Zaudig, M. & Fydich, T. (1997). SKID-I und SKID-II, Strukturiertes
Klinisches Interview für DSM-IV, Achse I und Achse II. Göttingen: Hogrefe.
Woldorff, M. G., Hackley, S. A. & Hillyard, S. A. (1991). The effects of channel-selective
attention on the mismatch negativity wave elicited by deviant tones.
Psychophysiology, 28(1), 30-42.
Woldorff, M. G., Hillyard, S. A, Gallen, C. C., Hampson, S. R. & Bloom, F. E. (1998).
Magnetoencephalographic recordings demonstrate attentional modulation of
196
mismatch-related neural activity in human auditory cortex. Psychophysiology,
35, 283-292.
Woods, D. L., Knight, R. T. & Scabini, D. (1993). Anatomical substrates of auditory
selective attention: behavioural and electrophysiological effects of posterior
association cortex lesions. Brain Research. Cognitive Brain Research, 1(4),
227-240.
Wright, I., Rabe-Hesketh, S., Woodruff, P., David, A., Murray, R. & Bullmore, E. (2000).
Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia. American Journal of
Psychiatry, 157, 16-25.
Youn, T., Park, H. J., Kim, J. J., Kim, M. S. & Kwon, J. S. (2003). Altered hemispheric
asymmetry and positive symptoms in schizophrenia: equivalent current dipole of
auditory mismatch negativity. Schizophrenia Research, 59(2-3), 253-260.
Zubin, J. (1975). Problem of attention in schizophrenia. In Kietzman, M. L., Sutton, S. &
Zubin, J. (Hrsg.). Experimental Approaches to Psychopathology. Academic Press.
Zubin, J. & Spring, B. (1977). Vulnerability - a new view of schizophrenia. Journal of
Abnormal Psychology, 86(2), 103-126.
10 Anhang
197
10 ANHANG
A. Instruktion Hörtest:
"Drücken Sie bitte sobald Sie einen Ton hören."
B. Instruktion Experiment 1 (Mismatch Negativity):
Die Instruktion für alle Probanden lautete: „Sie werden Töne hören. Ihre Aufgabe ist es
sich das Video an zu sehen."
C. Übungsinstruktion (zur Durchführung von Experiment 2):
"Sie hören jetzt wie eben (im ersten Teil der Untersuchung) vier verschiedene Töne. Zwei
Töne sind häufig zu hören, zwei Töne selten. Die seltenen Töne klingen kürzer und leiser
als die häufigen. Drücken Sie jetzt bitte immer, wenn ein seltener Ton kommt, die linke
Maustaste. Ich werde Ihnen sofort zurückmelden, ob sie richtig oder falsch gedrückt
haben, oder ob sie hätten drücken sollen."
D. Instruktion Experiment 2 (P300):
Die Instruktion für alle Probanden lautete: „Drücken Sie jetzt bitte immer sofort, wenn Sie
einen seltenen Ton hören, die linke Maustaste, so wie Sie es eben geübt haben.
Halten Sie ihre Augen bitte geöffnet und schauen Sie möglichst geradeaus auf den leeren
Bildschirm."
Lebenslauf
Zur Person
Name
geboren am
Familienstand
Kinder
Miriam Röhrig
15.04. 1970 in Heidelberg
verheiratet
Tochter
Schulausbildung und Studium
1976 – 1980
1980 – 1981
1981 – 1989
Pestalozzi Grundschule in Hemsbach
Gesamtschule Weinheim
Integrierte Gesamtschule Mannheim Herzogenried,
Erlangung der allgemeinen Hochschulreife
WS 1989/90 – SS 1997
Studium der Germanistik und der Psychologie an
der Universität Mannheim, Abschluss Magister
Artium
Studium der Diplom-Psychologie an der Universität
Mannheim, Abschluss Diplom-Psychologie
WS 1991/92 – SS 1998
Berufliche Tätigkeiten
01. 1999 – 07.2002
08.2002 – 07. 2004
08. 2005 – 12. 2006
07. 2007 –
Beschäftigung als wissenschaftliche Mitarbeiterin
an der Psychiatrischen Universitätsklinik Heidelberg
im Rahmen des DFG-Projekts „Untersuchungen
zur Störung kortikaler Informationsverarbeitungsprozesse bei schizophrenen Patienten am Beispiel
der auditorischen Reizverarbeitung“
Beschäftigung als wissenschaftliche Mitarbeiterin
an der Psychosomatischen Universitätsklinik
Heidel-berg. Konzeptualisierung zweier Studien
und Einwerbung von Drittmitteln:
- „Kognitive Charakteristika bei Patienten mit
somatoformen und angrenzenden psychischen
Störungen. Entwicklung und Evaluation eines
kognitionswissenschaftlichen Untersuchungsparadigmas“ und
- „Therapieerfolgskriterien (Eyemovement Desensitization and Reprocessing, EMDR) bei Patienten
mit Posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS)“.
Wiedereinstiegsstipendium - Frauenförderungsprogramm - der Universität Heidelberg
Niederlassung in eigener Praxis als Psychologische
Psychotherapeutin (VT) in Neckarsteinach
* Your assessment is very important for improving the work of artificial intelligence, which forms the content of this project
advertisement
© 2021