Università degli Studi di Bologna CEFALEE E SONNO: Direttore Prof. Pasquale Montagna

Università degli Studi di Bologna CEFALEE E SONNO: Direttore Prof. Pasquale Montagna
Università degli Studi di Bologna
DOTTORATO IN MEDICINA DEL SONNO (MED/26)
Direttore Prof. Pasquale Montagna
CEFALEE E SONNO:
Comorbilità emicrania associata al ciclo mestruale e
disturbi del sonno- uno studio caso-controllo
TESI DI DOTTORATO
Presentata dal:
Relatore:
Dott.
Sabina Cevoli
Chiar.mo Prof.
PASQUALE MONTAGNA
Anno Accademico 2006-2007
INTRODUZIONE
LA RELAZIONE SONNO E CEFALEE
L’esistenza di una intima relazione tra sonno e cefalee è riconosciuta da oltre un secolo,
sebbene la natura di questa associazione sia ancora enigmatica. Nel 1953 Romberg
scrisse che “ l’attacco di cefalea generalmente finisce con un sonno profondo e
ristoratore”. Nel 1873 Liveing aveva già descritto il ruolo del sonno come trattamento degli
attacchi emicranici, mentre nella metà del secolo scorso vennnero segnalate come entità
distinte le cefalee del risveglio (early morning headaches) (Sabota and Dexter 1990). E’
noto come sia la privazione di sonno, o all’opposto un sonno prolungato, possano favorire
l’insorgenza di cefalea ed in particolare di un attacco emicranico. D’altra parte, in molti
casi, il sonno costituisce l’elemento determinante per la risoluzione di un attacco
emicranico. Oltre all’emicrania anche altre cefalee primarie ben caratterizzate come la
cefalea a grappolo e l’emicrania cronica parossistica hanno tipiche esacerbazioni nel
sonno. Esiste inoltre un particolare tipo di cefalea primaria, la cefalea ipnica, a ricorrenza
esclusiva nel sonno. La relazione sonno-cefalee può essere studiata in tre possibili
direzioni: 1) la cefalea come risultato di un sonno notturno alterato o di un sottostante
processo che altera il sonno; 2) la cefalea come causa di una alterazione del sonno
notturno; 3) cefalea e sonno come espressione di un comune processo patogenetico
(Pavia et al 1995). Vista l’elevata prevalenza delle cefalee e dei disturbi del sonno nella
popolazione generale, entrambi i disturbi possono essere associati anche casualmente.
Come descritto nei paragrafi seguenti i disturbi del sonno sono stati osservati in eccesso in
soggetti affetti da cefalee appartenenti a specifiche categorie diagnostiche (emicrania,
cefalea a grappolo, cefalea tensiva). La natura dei disturbi del sonno associati alle cefalee
è molto varia: sono descritti disturbi respiratori notturni, disordini del movimento, del ritmo
circadiano, insonnia ed ipersonnia. Inoltre sia la cefalea che i disturbi del sonno
presentano una significativa, e spesso sovrapponibile, comorbilità psichiatrica.
Comorbilità cefalea e disturbi del sonno: nosologia e studi epidemiologici
Nessuno studio epidemiologico volto ad indagare la comorbilità tra specifiche cefalee e
lo spettro completo dei disturbi del sonno è stato condotto sino ad ora nella popolazione
generale. La carenza di tali studi è ulteriormente aggravata dalle difficoltà di
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classificazione delle due entità nosologiche: l’International Headache Society (IHS) sin dal
1988 fornisce una classificazione degli attacchi di cefalea secondo criteri operativi, mentre
l’International Classification of Sleep Disorders (ICSD) fornisce una classificazione
descrittiva dei disturbi del sonno. Entrambe le classificazioni dedicano uno spazio alle
cefalee correlate al sonno ma purtroppo non coincidono. La classificazione corrente
dell’IHS (ICHD-2) codifica la cefalea da apnee nel sonno (10.1.3 sleep apnea headache)
nel capitolo delle cefalee da disturbi dell’omeostasi, e la cefalea ipnica (4.5 hypnic
headache) nella categoria “Altre cefalee primarie”. Nell’ICSD attuale (ICSD-2) è presente
in appendice la categoria delle cefalee correlate al sonno la cui diagnosi è puramente
descrittiva, e comprende tutte le cefalee che ricorrono prevalentemente nel sonno o al
risveglio senza distinzione. Numerosi studi comunque hanno descritto uno o più aspetti
della relazione cefalea-sonno. Uno studio europeo, eseguito tramite 18.980 interviste
telefoniche, ha evidenziato una prevalenza della cefalea cronica al mattino (“chronic
morning headache”) del 7.6% (Ohayon, 2004). I soggetti affetti inoltre, rispetto ai non
affetti, presentavano con maggior frequenza disturbi del sonno tra cui insonnia (odds ratio
[OR]:2.1), disturbi del ritmo circadiano (OR:1.97), russamento (OR:1.42), disturbi
respiratori correlati al sonno (OR:1.51), sogni terrifici (OR:1.39), ed altre disonnie (OR:2.3).
In questo studio l’autore ha considerato tutte le cefalee del risveglio a frequenza
giornaliera, o ad alta frequenza e saltuarie senza altra caratterizzazione clinica. Il gruppo
delle cefalee quotidiane presentava ORs maggiori per tutti i disturbi del sonno ad
eccezione dell’insonnia. La cefalea del risveglio inoltre è risultata associata al consumo di
alcool, alla depressione maggiore ed all’ansia ma non al consumo di caffè. Boardman et al
(2005) hanno recentemente identificato una associazione tra severità della cefalea,
problemi del sonno quali difficoltà all’addormentamento, risvegli notturni, difficoltà a
mantenere il sonno o sonno non ristoratore, e disturbi affettivi; la frequenza degli attacchi
cefalalgici in particolare è stata associata a disturbi del sonno lievi (OR:2.4), moderati
(OR:3.6) e severi (OR:7.5), all’ansia (OR:4.1) ed alla depressione (OR:1.7). Rasmussen
(1993) aveva esaminato in precedenza la prevalenza dei disturbi del sonno nei soggetti
affetti da emicrania e cefalea tensiva nella popolazione generale, trovandola maggiore nel
gruppo della cefalea tensiva. Gli emicranici, uomini e donne, lamentavano maggiormente
un sonno non riposante mentre le sole donne emicraniche mostravano una associazione
con il russamento. Un altro studio cross-sectional condotto sulla popolazione maschile
danese, ha evidenziato una forte associazione tra russamento ed una cefalea aspecifica
(Jennum et al 1994). Tale associazione è stata successivamente sottolineata in ambo i
sessi nella popolazione svedese (Ulfberg et al 1996) ma non nella popolazione australiana
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(Olson et al 1995).
Comorbilità cefalea e disturbi del sonno: studi clinici
Gli studi condotti su popolazioni cliniche di pazienti cefalalgici o di soggetti affetti da
disturbi del sonno, sebbene eseguiti su piccoli campioni selezionati, sono sufficienti ad
indicare l’importanza clinica dell’associazione cefalea e sonno (Pavia et al 1995, 1997;
Maizels et al 2004). Nei paragrafi successivi verrà presentata una revisione degli studi
clinici riguardanti la relazione clinica tra emicrania e sonno, obiettivo della tesi, con cenni
alle altre cefalee primarie.
Cefalee primarie e disturbi del sonno
Emicrania
L’emicrania è un disturbo neurologico tra i più frequenti, essendone affetto l’11% della
popolazione mondiale (Stovner et al 2007). La relazione emicrania e sonno è nota da
molto tempo: l’emicrania può emergere durante il sonno notturno o dopo un breve sonno
diurno, può essere scatenata da un cattivo sonno notturno o da un sonno troppo
prolungato (Penzien et al 2001). E’ stato dimostrato inoltre che il sonno può risolvere un
attacco emicranico soprattutto nei bambini. Kelman et al (2005) hanno trovato che su un
campione di 1283 emicranici più di un terzo lamentava disturbi del sonno (difficoltà ad
addormentarsi e a mantenere un sonno ristoratore), mentre l’85% riconosceva il sonno
come mezzo per risolvere l’attacco cefalalgico. Sebbene l’insonnia non sia stata valutata
sistematicamente, il 38% dei pazienti emicranici presentava una riduzione della lunghezza
del sonno notturno (<6 ore per notte). Questi “short sleepers” mostravano una maggior
frequenza ed una maggiore severità degli attacchi emicranici rispetto al resto del
campione, inoltre avevano una maggiore probabilità di soffrire di cefalea al risveglio
mattutino. Dai pochi studi polisonnografici eseguiti su pazienti emicranici, sembra che non
vi sia una relazione fissa tra particolari fasi del sonno e l’inizio di un attacco notturno.
Inizialmente fu evidenziata una associazione con la fase REM (rapid eye movement)
(Dexter and Weitzman 1970) ma successivamente è stato dimostrato che i pazienti
potevano svegliarsi con un attacco emicranico anche dalle fasi III e IV. Altri studi
evidenziano che l’emicrania presente al risveglio può essere associata ad una prolungata
REM nella notte precedente e alle fasi 3 e 4 del sonno (Dexter 1979). Gans oltre mezzo
secolo fa (1951) descrisse una riduzione della frequenza e della intensità degli attacchi
emicranici dopo una privazione selettiva delle fasi di sonno profondo. Questi dati però non
sono stati confermati da Goder et al (2001), che non trovarono alcuna alterazione
specifica delle fasi di sonno nella notte precedente un attacco emicranico. Recentemente
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è stato individuato negli emicranici un minore indice di EEG arousal ad alta frequenza
durante il sonno REM, oltre alla riduzione del pattern ciclico alternante (CAP) nella sonno
non-REM (NREM), indice di un basso livello di fluttuazione dell’arousal nel sonno NREM.
E’ stato postulato che la riduzione dell’indice di arousal nel sonno REM possa essere un
segno di disfunzione delle strutture neurali coinvolte sia nel controllo del sonno REM che
nella fisiopatogenesi dell’emicrania, come ad esempio il tronco encefalico e l’ipotalamo
(Della Marca et al 2006). Una maggiore prevalenza di parasonnie, in particolarmente di
sonnambulismo nei bambini, di enuresi e pavor, è stata documentata nei pazienti
emicranici rispetto ai controlli ( Barabas et al 1983; Pradalier et al 1987). La prevalenza del
sonnambulismo nei pazienti emicranici oscilla dal 30% al 55% a seconda degli studi (Bruni
et al 1997; Miller et al 2003). Controversa è l’associazione emicrania e narcolessia: in 68
pazienti narcolettici fu inizialmente trovata una maggiore prevalenza dell’emicrania rispetto
alla popolazione generale (64.4% delle donne narcolettiche ed il 34.8% degli uomini
narcolettici lamentavano emicrania) (Dhamen et al 1999); in ulteriori 100 pazienti affetti da
narcolessia fu riscontrata una prevalenza dell’emicrania del 44% nelle donne e del 28.3%
negli uomini. La narcolessia inoltre precedeva l’insorgenza dell’emicrania di 10 anni
mediamente (Dhamen et al 2003). Tale associazione non è stata confermata dall’unico
studio caso-controllo pubblicato: in 97 narcolettici non è stato evidenziato un aumento
della frequenza dell’emicrania ma di una cefalea aspecifica di tipo tensivo (The DMKG
Study Group 2003). Recentemente un gruppo tedesco ha condotto un ampio studio casocontrollo per verificare una eventuale comorbilità tra emicrania e sindrome delle gambe
senza riposo (Restless Legs Syndrome-RLS). La prevalenza della RLS è risultata
significativamente maggiore nei 411 emicranici rispetto ai soggetti di controllo (17.3% vs.
5.6%; OR 3.5, IC 2.2-5.8). E’ stato postulato che il meccanismo sottostante tale
associazione possa risiedere in una comune disfunzione del metabolismo dopaminergico
(Rhode et al 2007). I pazienti emicranici spesso lamentano sonnolenza sia durante gli
attacchi che nel periodo intercritico. Una eccessiva sonnolenza diurna (ESD) è stata
trovata in un campione di 100 emicranici rispetto ai relativi soggetti di controllo (14% vs
5%; OR 3.1, IC 1.1-8.9) (Barbanti et al 2007). Tutti gli studi controllati condotti negli ultimi
anni confermano la presenza di un rapporto forte tra emicrania e sonno anche se la
direzione dell’associazione non è ancora stata definita.
Cefalea tensiva, cefalee trigeminali autonomiche e cefalea ipnica
La cefalea tensiva ha una grande prevalenza nella popolazione generale e la sua forma
cronica è spesso associata a disturbi del sonno oltre ad ansia e depressione (Pavia et al
1994). Le cefalee che sono clinicamente più correlate al sonno fanno parte del gruppo
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delle TACs (trigeminal autonomic cephalalgias) tra cui la cefalea a grappolo e l’emicrania
cronica parossistica . Una forte predilezione per l’insorgenza nel sonno notturno è ben
nota per l’attacco di cefalea a grappolo che presenta una forte correlazione con il sonno
REM. Gli attacchi di cefalea a grappolo presentano un ritmo giornaliero con un picco all’ 12 a.m. poi alle ore 1-3 p.m. ed alle ore 9 p.m. Spesso gli attacchi insorgono 90 minuti
dall’inizio del sonno, in coincidenza con il primo sonno REM, sebbene essi possano
insorgere nelle fasi II-IV del sonno NREM (Pfaffenrath et al 1986,Leone et al 1995). Anche
gli attacchi di emicrania cronica parossistica sembrano essere strettamente associati al
sonno REM (Kayed et al 1978). La cefalea ipnica è l’unica tra le cefalee primarie a
comparire esclusivamente nel sonno, ed in alcuni soggetti sempre alla stessa ora. Gli studi
polisonnografici hanno evidenziato come gli attacchi di cefalea ipnica possano insorgere
prevalentemente nel sonno REM ma attualmente sono riportati diversi casi ad insorgenza
nel sonno NREM (Evers et al 2003, Manni et al 2004).
Cefalee croniche quotidiane
La cefalea cronica quotidiana rappresenta un problema comune di sanità pubblica. Le
forme più comuni di cefalea cronica quotidiana sono rappresentate dall’ emicrania cronica
(in precedenza definita emicrania trasformata) e dalla cefalea tensiva cronica. Entrambe le
forme possono essere accompagnate da un iperuso/abuso di farmaci. Generalmente si
assiste ad una trasformazione di una cefalea episodica che nel tempo diventa
progressivamente più frequente sino a divenire quotidiana. Non vi sono attualmente
ancora dati conclusivi riguardo alla presenza di fattori di rischio di cronicizzazione della
cefalea (comorbilità psichiatrica, fattori somatici e stili di vita), ma certamente i disturbi del
sonno hanno un ruolo importante (Cevoli et al 2006). Scher et al (2003) trovarono che il
russamento abituale era più frequente nei pazienti affetti da cefalea cronica quotidiana
rispetto ai pazienti con cefalea episodica (24% vs 14%), mentre due distinti gruppi di
ricercatori (Maizels et al, 2004; Rothrock et al 1996) trovarono una associazione tra
cefalea cronica ed insonnia. Sancisi e colleghi (2006) hanno recentemente riportato una
elevata prevalenza di insonnia (66%), sonnolenza diurna (36%), russamento e/o apnee
notturne (50%), e di parasonnie (70%) in soggetti affetti da CCQ con o senza iperuso di
farmaci.
Disturbi del sonno e cefalea
Insonnia
L’insonnia, definita come una difficoltà ripetuta a iniziare e mantenere il sonno per una
durata soddisfacente, è il disturbo del sonno più frequente nella popolazione adulta. I
pazienti con insonnia hanno più probabilità rispetto ai soggetti sani di soffrire di cefalea. Si
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ipotizza che le alterazioni dell’architettura del sonno degli insonni siano la causa di una
cefalea senza peculiari caratteristiche distintive (Jennum and Jensen 2002). Il
meccanismo che unisce l’insonnia, il dolore cefalico ed i disturbi dell’umore spesso
associati è ancora misconosciuto.
Sindrome delle apnee ostruttive del sonno (AOS)
La cefalea è un sintomo riconosciuto della sindrome AOS (Dexter 1994) con una
prevalenza variabile dal 15 al 50% in studi diversi. I dati presenti in letteratura su questo
argomento sono contrastanti: alcuni autori hanno riportato che la cefalea, soprattutto al
risveglio, è più comune nei pazienti affetti da AOS rispetto ai soggetti sani o a pazienti
affetti da altri disturbi del sonno; altri invece non hanno individuato alcuna differenza tra
AOS ed altri disturbi del sonno per quel che riguarda l’insorgenza di cefalea. In questo
caso la cefalea al risveglio mattutino non sarebbe un indicatore specifico di un disturbo del
respiro correlato al sonno (Alberti 2006).
LA RELAZIONE EMICRANIA E IPOTALAMO
L’ipotalamo e le sue interconnessioni con alcune aree del tronco encefalico
rappresentano verosimilmente i siti neuronali responsabili sia delle caratteristiche
cronobiologiche di alcune cefalee primarie (TACs, emicrania e cefalea ipnica), che della
correlazione sonno e cefalee ampiamente dimostrata dalle evidenze cliniche. Già da
tempo l’emicrania è considerata un ‘disturbo periodico’. La ricorrenza circadiana degli
attacchi emicranici fu inizialmente dimostrata da Fox and Davies (1998), riscontrando che
circa il 50% degli attacchi da loro studiati ricorreva tra le 4:00 a.m. e le 9:00 a.m.
Alstadhaug et al (2007) hanno confermato che gli attacchi emicranici ricorrono secondo un
ciclo armonico di 24 ore ma con un picco all’incirca a metà giornata. Gli stessi autori
avevano inoltre individuato anche una variabilità stagionale della frequenza degli attacchi
emicranici (Alstadhaug et al 2005). Il coinvolgimento dell’ipotalamo nella fisiopatogenesi
dell’emicrania è suggerito non solo dalla periodicità degli attacchi, ma anche da altri
aspetti clinici: specifici fattori scatenanti, i sintomi premonitori (quali disturbi dell’umore,
cambiamenti dello stato di vigilanza, voglia di cibi particolari, sete e ritenzione idrica)
l’associazione con il sonno e con il ciclo mestruale, la prevalenza nelle donne sono
caratteristiche compatibili con una disfunzione ipotalamica (Overeem et al 2002). Anche gli
studi neuroendocrini suggeriscono una disfunzione ipotalamica, in particolare è stata
evidenziata una riduzione dei livelli di melatonina durante gli attacchi emicranici (Peres
2005). Gli sudi eseguiti con metodiche di neuroimaging funzionale condotte sino ad ora
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hanno evidenziato un’ attivazione ipotalamica solo nelle TACs (cefalea a grappolo,
emicrania cronica parossistica, SUNCT) e nell’emicrania continua, mentre durante gli
attacchi emicranici si evidenzia una attivazione di alcuni nuclei del tronco encefalico (May
2005). Conseguentemente è stata ipotizzata la presenza di un ‘generatore emicranico’
coinvolgente il nucleo dorsale del raphe, il grigio periaqueduttale (PAG) ed il locus ceruleo,
la sostanza nigra ed i nuclei pontini dorsolaterali. Solo recentemente è stata finalmente
evidenziata una attivazione dell’ipotalamo durante alcuni attacchi spontanei di emicrania:
Denuelle e colleghi (2007) hanno confermato la presenza dell’attivazione dei nuclei
mesencefalici e pontini e delle aree corticali implicate nella modulazione del dolore, come
la corteccia del cingolo, dell’insula e la corteccia prefrontale, ma hanno anche svelato una
attivazione ipotalamica non omolaterale al dolore come nella cefalea a grappolo, e
localizzata più anteriormente rispetto a quella descritta nelle TACs. L’ipotalamo posteriore
rappresenta uno dei principali centri del così detto ‘central autonomic network’, coinvolto
nelle funzioni omeostatiche e nel controllo del dolore. Esso ha importanti connessioni con
il sistema di modulazione del dolore: riceve input diretti dalla corteccia cingolata, dai nuclei
settali laterali, dai nuclei ipotalamici preottico, ventromediale e laterale, dal PAG
ventrolaterale e dal tegmento mesopontino, dal nucleo dorsale del raphe, dal nucleo
parabrachiale esterno e dal bulbo ventrolaterale; le sue efferenze si dirigono inoltre al
subtalamo ed al talamo, all’amigdala, al proencefalo basale e alle regioni corticali limbiche.
Caudalmente esso proietta al troncoencefalo, in particolare al PAG ponto-mesencefalico,
al nucleo peripeduncolare, al bulbo ventrale, alle olive inferiori ed al nucleo trigeminale
caudale (Montagna 2006, Cortelli 2007). Le strutture sensitive ed autonomiche encefaliche
quindi sono sotto il controllo di un una rete di modulazione del dolore che comprende il
PAG, il locus ceruleo ed il nucleo dorsale del raphe. Questi nuclei, gli stessi considerati
‘generatori di emicrania’, diventano silenti durante il sonno REM, mentre le altre strutture
di controllo del dolore vengono attivate durante il sonno REM. Il sonno REM quindi è
associato con una soglia di arousal per il dolore più bassa rispetto al sonno NREM, e
questo spiegherebbe il risveglio in REM con cefalea registrato soprattutto nei pazienti
affetti da TACs (Montagna 2006). L’importanza dell’ipotalamo nel controllo del sonno e dei
ritmi circadiani è ben nota (Saper et al 2005): lo stato di veglia dipende da una rete di
gruppi cellulari che attivano il talamo e la corteccia cerebrale, rete che viene poi disattivata
durante il sonno per mezzo dell’ipotalamo. L’ipotalamo inoltre ha la funzione di stabilizzare
questo passaggio veglia-sonno, funzione mediata dalle orexine, peptidi secreti
dall’ipotalamo postero-laterale, attivo durante la veglia. Una alterazione di questo ultimo
meccanismo è responsabile di un inappropriato passaggio di stati comportamentali come
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nella narcolessia. Infine l’ipotalamo è con ogni probabilità coinvolto sia nel controllo
omeostatico del sonno, possibilmente attraverso l’azione dell’adenosina, che nel controllo
del ritmo circadiano del sonno tramite il nucleo soprachiasmatico, principale orologio
biologico del corpo umano. Questi brevi cenni di fisiologia dell’ipotalamo suggeriscono
come possa essere complessa la relazione sonno, cefalea e ritmi biologici.
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EMICRANIA MESTRUALE
Ippocrate scrisse “brividi, apatia e pesantezza della testa denotano l’inizio delle
mestruazioni”, ma la prima chiara descrizione dell’emicrania mestruale risale al 1666,
quando Johannis van der Linden descrisse il caso della Marchesa di Brandeburgo, affetta
da una cefalea severa unilaterale associata a nausea e vomito nei giorni delle
mestruazioni.
L’emicrania è tre volte più frequente nelle donne in età fertile rispetto agli uomini di pari
età. E’ opinione comune che questa differenza dipende da complessi fattori ormonali che
regolano il ciclo riproduttivo nella donna (MacGregor 2004). La prevalenza della
associazione emicrania e ciclo mestruale varia a seconda degli studi e dei criteri
diagnostici utilizzati, da un minimo del 3% nella popolazione generale (Couturier et al
2003) ad massimo del 50% negli studi clinici. Il picco di incidenza degli attacchi emicranici
si colloca tra i 2 giorni precedenti l’inizio del sanguinamento mestruale ed i primi 3 giorni
del ciclo stesso (MacGregor et al 2006). In base ai dati presenti in letteratura nella nuova
classificazione dell’IHS (ICHD-2) sono stati proposti in appendice i criteri per la diagnosi
dell’emicrania in relazione al ciclo mestruale:
Emicrania mestruale pura senza aura (A1.1.1): gli attacchi di emicrania senza
aura ricorrono esclusivamente nei giorni –2 +3 dall’inizio delle mestruazioni in
almeno due su tre cicli.
Emicrania senza aura associata al ciclo mestruale (A1.1.2): gli attacchi di
emicrania senza aura ricorrono nei giorni
–2+3 dall’inizio delle mestruazioni in
almeno due su tre cicli ed anche in altri momenti del ciclo.
C’è una impressione clinica comune che gli attacchi emicranici associati alle mestruazioni
siano più severi degli attacchi ricorrenti negli altri periodi del ciclo (Silberstein 2001).
Questa impressione è stata valutata prospetticamente da Granella e colleghi (2004) che
hanno dimostrato come gli attacchi perimestruali siano più lunghi e meno rispondenti al
trattamento acuto rispetto agli attacchi non mestruali.
Malgrado le innumerevoli evidenze cliniche sull’effetto dei cambiamenti ormonali
nell’emicrania, la fisiopatogenesi rimane ancora poco conosciuta. Gli ormoni più studiati
sino ad ora sono il progesterone e l’estrogeno in quanto i livelli di entrambi cadono nella
fase luteale tardiva/follicolare precoce del ciclo mestruale in coincidenza con il picco di
incidenza degli attacchi. Il ruolo del progesterone sembra essere minino in quanto diversi
studi sperimentali evidenziano che l’emicrania è associata in alcune donne alla
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“sospensione” degli estrogeni sia esogeni che endogeni. La probabilità di avere un attacco
emicranico è significativamente minore nelle fasi di crescita dei livelli di estrogeni, mentre
non è mai stata individuata una associazione con l’ovulazione lamentata dalle donne nella
pratica clinica (MacGregor 2004, MacGregor et al 2006). Siccome solo il calo di estrogeni
luteale, al contrario di quello ovulatorio, è associato all’emicrania indipendentemente dai
livelli ormonali assoluti, si pensa che sia necessario un periodo consistente di alti livelli
estrogenici prima della loro caduta per scatenare un attacco (MacGregor et al 2006).
Infine i contraccettivi contenenti estrogeno sintetico possono indurre cambiamenti di una
cefalea preesistente: possono scatenare il primo attacco di emicrania, soprattutto nelle
donne con una storia famigliare di emicrania; possono peggiorare l’emicrania già presente,
soprattutto nei giorni di sospensione del contraccettivo; raramente alleviano una cefalea
preesistente (Silberstein 2001).
Oltre al ruolo svolto dagli ormoni periferici nell’emicrania mestruale, bisogna ricordare che
l’emicrania ha generatore centrale coinvolgente sia il sistema di modulazione del dolore
che il sistema di controllo dei ritmi biologici, tra cui il ritmo del ciclo riproduttivo della donna
(Montagna 2006, Cortelli 2007) .
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RELAZIONE SONNO ED ORMONI FEMMINILI
Ormoni sessuali femminili e sonno nel topo
Progesterone: 1) effetto sedativo per azione diretta sui recettori GABA A
con
conseguente riduzione dell’eccitabilità corticale. 2) Riduzione della latenza per il
sonno NREM dose dipendente. 3) Riduzione del sonno REM con aumento della
latenza. 4) Pregnenolone in vitro è un antagonista dei recettori GABA A
Estrogeno: 1) aumento del turnover della noradrenalina nel tronco, ipotalamo,
locus ceruleo e nucleo accumbens, con riduzione del sonno REM durante il
proestro, caratterizzato dal picco plasmatico di estradiolo, soprattutto durante la
fase buia. 2) Il sonno REM aumenta nell’animale ovariectomizzato durante la fase
buia. 3) L’effetto dell’estrogeno dipende dalla fase dei ritmi circadiani: l’ovariectomia
aumenta la relazione tra temperatura corporea e sonno; l’acrofase della
temperatura è ritardata durante l’estro e proestro. 4) interazione con recettori GABA
e serotoninergici (Manber ed Armitage 1999).
Ormoni sessuali femminili e sonno nella donna (Manber ed Armitage 1999, Baker e
Driver 2007)
Ormoni esogeni
Progesterone: 1) effetto ansiolitico. 2) La somministrazione serale induce un
incremento del sonno NREM. 3) Il precursore pregnenolone è un GABA A
antagonista.
Estrogeno:
1)
studi
clinici
evidenziano
riduzione
della
latenza
dell’addormentamento, riduzione della veglia dopo l’inizio del sonno, aumento del
sonno totale, riduzione del pattern ciclico alternante. 2) Aumento del sonno REM
totale e ridotta latenza del REM.
Ormoni endogeni
Gli effetti del ciclo mestruale sul sonno della donna sono ancora poco conosciuti. La
clinica ci suggerisce che le donne in menopausa presentano una maggiore latenza
dell’addormentamento e maggior difficoltà a mantenere il sonno. Normalmente i criteri
normativi del sonno nella donna fanno riferimento al sonno durante la fase follicolare.
Ciclo mestruale e sonno (Manber ed Armitage 1999, Baker e Driver 2007)
Continuità del sonno: Il numero maggiore di risvegli dopo l’inizio del sonno è stato
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osservato durante la tarda fase luteale, durante la riduzione dei livelli sia di
progesterone sia dell’estradiolo, mentre il numero minore di risvegli è stato
osservato durante la fase luteale iniziale, quando entrambi gli ormoni aumentano.
Inoltre livelli elevati di LH sono associati ad un maggior numero di risvegli
intermittenti.
NREM: 1) La fase luteale è associata con una maggiore percentuale di sonno
NREM, soprattutto per la percentuale della fase 2. 2) La spindle activity pare essere
minore nei giorni precedenti l’ovulazione e massima durante la tarda fase luteale. 3)
Il sonno ad onde lente si riduce nella fase premestruale. 4) Elevati livelli di
progesterone sono associati con aumento della fase 3.
REM: 1) Durante la fase luteale è stata evidenziata una minor latenza REM rispetto
alla fase follicolare. 2) Esiste una tendenza alla riduzione della percentuale di REM
durante la tarda fase luteale.
Dati soggettivi sul sonno: Gli studi basati su diari indicano un aumento di disturbi
soggettivi del sonno nella tarda fase luteale (aumento della latenza, riduzione
dell’efficienza e della qualità del sonno).
Sonnolenza diurna: La sonnolenza diurna è stata associata positivamente con
l’indice premestruale (un indice complessivo della severità dei sintomi premestruali)
che inoltre risultava non correlato alla continuità del sonno.
Ritmo circadiano della temperatura corporea e ciclo mestruale
La temperatura corporea si riduce nella fase pre-ovulatoria (follicolare), in
corrispondenza all’aumento dell’estrogeno, ed aumenta nella fase luteale, con
l’aumento post-ovulatorio del progesterone nella donna con ciclo naturale.
La temperatura rettale della donna che assume contraccettivi orali è paragonabile
alla temperatura rettale della donna con ciclo naturale in fase luteale.
Le donne con ciclo naturale o in pillola presentano il minimo della temperatura
corporea in anticipo rispetto all’uomo, inoltre le prime hanno una minor caduta
notturna della temperatura (Baker et al 2001).
L’ampiezza del ritmo della temperatura corporea è ridotta durante la fase luteale. La
temperatura media e quella minima durante il sonno sono minori durante la fase
follicolare. La temperatura diurna non varia durante il ciclo.
Le donne affette da dismenorrea presentano un aumento della temperatura
corporea notturna, oltre a maggiori livelli di estrogeni ed una riduzione del sonno
REM in tutte le fasi del ciclo, oltre a maggiori livelli di PRL in fase luteale (Baker et al
13
1999).
Una riduzione dell’ampiezza del ritmo della temperatura corporea dovuto
principalmente ad una elevazione della temperatura notturna è stata riscontrata
anche nei lavoratori turnisti che mal sopportano il lavoro notturno, nel jet-lag,
nell’anziano e nei depressi (Baker e Driver 2007) .
Effetti del ciclo mestruale sul sonno in clinica
Insonnia. Un solo studio non evidenzia modificazioni durante il ciclo in un gruppo di
donne affette da insonnia psicofisiologica (Manber ed Armitage 1999).
Sleep apnea. Il numero minore di ipopnee è registrato durante la fase luteale
media, durante l’aumento di progesterone ed estrogeno (Manber ed Armitage
1999).
S. premestruale. Aumenta il sonno 2, diminuisce il sonno 3 ed il sonno REM,
aumenta la temperatura corporea notturna. Vengono riportate: insonnia, difficoltà
del risveglio al mattino, aumento dell’attività mentale notturna, sogni più frequenti e
più spiacevoli, aumento della sonnolenza diurna (Parry et al 1997, Baker et al
1999).
Depressione. Prima REM precoce, REM spostato nella prima parte della notte,
riduzione sonno a onde lente, attività delta ridotta. Nelle donne la disregolazione
EEG è più evidente ma non ci sono studi sull’effetto delle varie fasi del ciclo
(Manber ed Armitage 1999).
Ipersonnia mestruale
L’ipersonnia mestruale è una rara forma di ipersonnia periodica associata al ciclo
mestruale nella donna caratterizzata da marcata sonnolenza ad esordio pochi giorni prima
del flusso mestruale e termine alcuni giorni dopo l’inizio delle mestruazioni. La sonnolenza
può essere associata a disturbi emozionali ed comportamentali, quali iperfagia ed
ipersessualità. Questa sindrome è stata accomunata alla sindrome di Kleine Levin (SKL)
riconosciuta inizialmente solo in giovani uomini. La natura dell’ipersonnia mestruale è
tuttora sconosciuta: le donne affette non mostrano alterazioni ormonali né altri disturbi
organici. Gli studi polisonnografici hanno dimostrato univocamente una riduzione
dell’efficienza del sonno e frequenti risvegli dalla fase 2 sia durante gli attacchi che nei
periodi intercritici. Attualmente la SKL viene considerata come una disfunzione ipotalamica
(Kesler et al 2000, Gadoth et al 2001).
14
Ciclo Mestruale
Figura 1. Ciclo mestruale nella donna. La “finestra mestruale” dell’emicrania va dal
giorno -2 al giorno + 3 rispetto l’inizio del flusso mestruale.
15
STUDIO SPERIMENTALE
COMORBILITÀ EMICRANIA ASSOCIATA AL CICLO MESTRUALE E
DISTURBI DEL SONNO- UNO STUDIO CASO-CONTROLLO
Razionale
Vista la correlazione sonno e cefalee ampiamente dimostrata dalle evidenze cliniche,
l’ipotesi alla base dello studio è verificare la reale comorbilità tra emicrania e disturbi del
sonno. La verifica della associazione emicrania e ben definiti disturbi del sonno servirà per
far luce sui possibili meccanismi fisiopatogenetici alla base di entrambi i disordini. L’
emicrania
è stata considerata, assieme alla narcolessia, alla cefalea a grappolo alla
depressione ed alle ipersonnie periodiche, tra i così detti “disturbi cerebrali episodici”, un
gruppo di disturbi neurologici che condividono la ricorrenza in episodi parossistici separati
da intervalli liberi da sintomi (Overeem et al 2002). L’osservazione di una possibile
associazione narcolessia ed emicrania oltre al ruolo fondamentale svolto dall’ipotalamo in
questi disturbi suggeriscono la necessità di verificare in particolare l’associazione tra
emicrania ed alcuni sintomi dello spettro della narcolessia. Infine lo studio prevede la
valutazione di altri sintomi sotto controllo ipotalamico (circadianità, comportamento
alimentare, disturbi dell’umore). Tra le diverse forme emicraniche classificate dall’ICHD-2
è stata scelta l’emicrania associata al ciclo mestruale per la sua ricorrenza ciclica e chiara
dipendenza dai ritmi biologici.
16
Scopo dello Studio
Obiettivo primario:
Valutare la frequenza e la tipologia delle parasonnie, in particolare paralisi nel sonno e
allucinazioni ipnagogiche, in pazienti affette da emicrania associata al ciclo mestruale
rispetto ad un gruppo di controllo.
Obiettivi secondari:
Valutare la presenza in pazienti affetti da emicrania associata al ciclo mestruale
rispetto ad un gruppo di controllo di:
eccessiva sonnolenza diurna
fatica
cataplessia
russamento
sindrome delle gambe senza riposo
insonnia/cattivo sonno notturno
circadianità specifica
disturbi del comportamento alimentare
disturbi dell’umore
Valutare la qualità di vita in pazienti affetti da emicrania associata al ciclo mestruale
rispetto ad un gruppo di controllo.
17
Materiali e metodi
Etica
Dichiarazione di Helsinki
Questo studio è stato condotto in accordo alla Dichiarazione di Helsinki (ed integrazione
della Repubblica del Sud Africa).
Foglio Informativo e Modulo di Consenso Informato per indagine epidemiologica
Il consenso informato firmato dal soggetto è stato richiesto a tutti i partecipanti allo
studio che sono stati intervistati direttamente nel corso di una visita medica presso il
nostro Dipartimento. Per i soggetti che sono stati intervistati solo telefonicamente
l’assenso verbale è stato equiparato al consenso firmato. In entrambi i casi era compito
del medico responsabile fornire esaurienti informazioni relative allo studio e alle sue
procedure. Ogni soggetto è stato informato che la partecipazione allo studio era volontaria
e che il rifiuto non avrebbe influenzato le cure future. Il soggetto veniva inoltre informato
che i dati personali avrebbero potuto essere visionati dal personale che conduce lo studio
senza violare la riservatezza del soggetto, nella misura permessa dalla legge (Legge
675/96) e dalle regolamentazioni applicabili. A questo riguardo il soggetto doveva
esprimere per iscritto o verbalmente (per le persone contattate telefonicamente) il proprio
consenso. Le documentazioni che identificano il soggetto saranno mantenute riservate
nell'ambito del Centro di Studio e non saranno rese pubblicamente disponibili. I dati
raccolti in corso di studio non saranno ulteriormente trattati se non in forma anonima ed
aggregata e verranno utilizzati unicamente a fini di elaborazione statistica e di
comunicazione scientifica. Qualora i risultati dello studio venissero pubblicati l’identità del
soggetto resterà segreta.
Ritiro dei soggetti
In accordo con la Dichiarazione di Helsinki, ciascun soggetto poteva liberamente ritirarsi
dallo studio in qualsiasi momento, senza l’obbligo di fornirne motivazione.
Il soggetto che, dopo reclutamento e dopo avere risposto all’intervista semistrutturata,
rifiutava di proseguire nelle successiva fase che comportava la collaborazione alla
costruzione di un albero genealogico, è stato considerato come ritiro.
18
Disegno dello studio
Studio caso-controllo
Potenza dello studio e dimensione del campione
Sulla base dei dati disponibili in letteratura il rischio di base di presentare parasonnie
nella popolazione adulta è del 7% (Ohayon et al., 1999). Tale rischio è sicuramente
sottostimato dal momento che gli autori si riferiscono soltanto a parasonnie che ricorrono
frequentemente nella notte tanto da essere un problema per il sonno del soggetto.
Considerando come rilevante un OR di 3 nel gruppo di donne con emicrania mestruale
rispetto al gruppo di controllo per lo sviluppo dell’esito primario (presenza di paralisi o
allucinazioni ipnagogiche almeno una volta nel corso della vita), il numero di soggetti da
reclutare è pari a 140 (70 gruppo casi e 70 gruppo controlli) per ottenere una potenza di
studio pari a 80%, con livello di tolleranza per l’errore alfa del 5%.
Sede: Lo studio è stato condotto presso il Dipartimento di Scienze Neurologiche
dell’Università di Bologna.
Popolazione
La popolazione oggetto dello studio è costituita dai seguenti gruppi:
donne di età >18 anni, affette da emicrania mestruale pura (codice ICHD-2: A1.1.1gli attacchi di emicrania ricorrono esclusivamente nei giorni –2 +3 dall’inizio delle
mestruazioni in almeno due su tre cicli);
donne di età >18 anni, affette da emicrania associata al ciclo mestruale (codice
ICHD-2: A1.1.2- gli attacchi di emicrania senza aura ricorrono nei giorni –2+3
dall’inizio delle mestruazioni in almeno due su tre cicli ed anche in altri momenti del
ciclo)
controlli non affetti da cefalea
La popolazione di controllo è costituita da donne di età >18 anni in età fertile (escluse
donne in menopausa), appaiate per età (±5 anni) al gruppo dei casi.
I soggetti di controllo sono stati scelti direttamente dai casi nell’entourage dei propri
conoscenti secondo il seguente ordine di priorità: vicino di casa, quartiere, collega di
19
lavoro, conoscente, amico. Qualora con questa modalità non fosse stato possibile
reclutare alcun soggetto di controllo, sono state reclutate donne afferenti presso il nostro
Dipartimento (studentesse, famigliari di pazienti ricoverati per patologie non correlate al
sonno o alle cefalee, personale dipendente) e donne afferenti allo studio di un medico di
base nei pressi del Dipartimento. I controlli non dovevano aver alcun grado di parentela
con i casi.
Il reclutamento dei pazienti è avvenuto prospetticamente e consecutivamente dal
dicembre 2004 al dicembre 2006.
Tutti i casi sono stati reclutati presso il Centro per lo Studio e la Cura delle Cefalee ed
Algie facciali del nostro Dipartimento, dopo la compilazione di un diario clinico per almeno
tre mesi volto a verificare la correlazione emicrania-mestruazioni. Tutte le pazienti sono
state intervistate da un medico specialista del centro, il quale ha eseguito anche un esame
obiettivo neurologico e richiesto eventuali esami strumentali per escludere eventuali cause
secondarie di cefalea.
Per la diagnosi finale di emicrania si sono assunti come riferimento i criteri della ICHD-2.
Un medico specialista ha intervistato tutti i controlli per escludere la presenza di cefalea.
20
Descrizione degli strumenti e procedure
Tutti gli individui partecipanti allo studio sono statti sottoposti ad una intervista
semistrutturata riguardante alcuni disturbi del sonno e alcuni disturbi dell’umore. Tutti
hanno successivamente compilato alcuni questionari autosomministrati.
Intervista semistrutturata riguardante i disturbi del sonno
L'intervista è stata condotta da un medico addestrato nella diagnosi dei disturbi del sonno.
L'intervista, condotta in maniera semistrutturata, era preceduta da una scheda
anamnestica comprendente:
- Una breve sezione con domande riguardanti dati anagrafici e socio-demografici;
-Una sezione con domande riguardanti l’anamnesi fisiologica ed eventualmente patologica
del ciclo riproduttivo della donna;
- Una sezione riguardante l’anamnesi patologica per convulsioni febbrili ed epilessia
L’intervista semistrutturata comprendeva:
-Una sezione relativa ad eventuali parasonnie principalmente costituita da un questionario
basato sui criteri minimi per la diagnosi della ICSD-R (Vignatelli et al 2005). La presenza
delle singole parasonnie veniva indagata con domande molto semplici, a tutti
comprensibili. Qualora necessario ai fini diagnostici (perché previsto dai criteri ICDS-R)
per ciascun soggetto è stato indicato un testimone ottimale informato sulla fenomenologia
del sonno di quel singolo individuo. La diagnosi di parasonnia, come previsto dalla ICSDR, si basa sulle informazioni cliniche raccolte dalla sola intervista (criteri minimi) oppure
dalla somma di questi criteri minimi con il risultato della polisonnografia (PSG). Tenendo
conto di tutti questi aspetti, uno studio epidemiologico come il nostro del tipo casocontrollo, finalizzato a verificare l’occorrenza di parasonnie durante tutto l’arco della vita
del soggetto, può usare realisticamente soltanto i criteri diagnostici minimi. Durante
l’esecuzione dello studio la ICSD-R è stata sostituita dalla ICSD-2 (2005). I risultati
verranno discussi anche in base ai nuovi criteri.
- Una sezione relativa alla eventuale presenza della sindrome delle gambe senza riposo
(RLS) basata sui 4 criteri dell’ International Restless Legs Sindrome study group (Allen et
al 2003). In caso di risposta affermativa a tutti le domande diagnostiche, la diagnosi clinica
è stata confermata dal medico intervistatore.
-Una sezione relativa ad eventuali malattie internistiche pregresse o tuttora presenti
21
- Una intervista semistrutturata riguardante i disturbi dell’umore tramite la versione italiana
della Mini International neuropsychiatryc interview (M.I.N.I) per depressione sotto soglia,
depressione minore, episodio depressivo maggiore attuale o passato; Disturbo di panico
attuale o passato; disturbo ossessivo compulsivo attuale o passato; ansia generalizzata
attuale o passata.
Questionari autosomministrati
Ai casi ed ai controlli è stato inoltre richiesto di compilare i seguenti questionari:
Questionari sulla sonnolenza diurna: 1) Questionario di Bologna sulla
sonnolenza (QBS), che indaga principalmente la qualità del sonno e i sintomi
diurni legati ad una eccessiva sonnolenza (Rinaldi et al., 2001); 2) Epworth
Sleepiness Scale (ESP) versione italiana (Vignatelli et al 2003), semplice
questionario che correla con la diagnosi polisonnografica di eccessiva
sonnolenza diurna.
Scale di valutazione della fatica: 1) Fatigue Severity Scale (FSS-Krupp et al
1989); 2) Scala di valutazione dell’impatto della fatica (MFIS): gli item della MFIS
possono essere raggruppate in tre sotto scale: fisica, cognitiva e psicosociale,
così come possono fornire un punteggio totale. Gli item sono organizzati in modo
che ad un maggior punteggio corrisponde un maggiore impatto della fatica sulle
attività della persona.
Domande sul Sonno Notturno del Centro Sonno di Bologna (Centro per lo studio
e la cura del sonno, Università Bologna), che indaga principalmente il grado di
soddisfazione e la qualità del sonno notturno, oltre all’utilizzo di farmaci ipnotici.
Questionario Berlin sul russamento (BQ) (Netzer et al., 1999);
Questionario di Bologna sulla cataplessia (QBC);
Scala ridotta di mattutinità (Morningness-Eveningness Questionnaire-MEQ versione italiana, Meccaci 1983), che consente di classificare gli individui
secondo tipologie circadiane in base all’ organizzazione del ciclo attività-riposo:
mattutini estremi, mattutini moderati, intermedi, serotini moderati, serotini
estremi.
Scala per depressione: Beck Depression Inventory (BDI) che indaga la presenza
di sintomatologia depressiva al momento della compilazione del questionario
Questionario sullo stato di salute (SF 36, Apolone et al., 1997). E’ stata fatta
un’analisi descrittiva dell’occorrenza dei principali sintomi nelle due popolazioni.
E’ stato poi calcolato il punteggio di ciascuna delle 8 scale previste dal
22
questionario SF-36 (attività fisica, AF; ruolo e salute fisica, RF; dolore fisico, DF;
salute generale, SG; vitalità, VT; attività sociali, AS; ruolo e stato emotivo, RE;
salute mentale, SM) e dei 2 domini globali fisico e mentale.
Scala sulla disabilità dipendente dall’emicrania (MIDAS)(Stewart 1999);
Questionario sul comportamento alimentare: Eating disorder inventory-2 (EDI-2)
(Garner et al, 1993), strumento capace di discriminare tra tratti rilevanti per la
comprensione dei disturbi del comportamento alimentare: spinta verso la
magrezza, bulimia, scontentezza per il corpo, inadeguatezza, perfezionismo,
sfiducia interpersonale, consapevolezza interocettiva, paura della maturità,
ascetismo, regolazione dell’impulso ed insicurezza sociale.
23
Database
Tutti i dati raccolti in cartaceo sono stati poi trasferiti in un database relazionale (figura 2)
appositamente creato per questo studio che ha consentito poi una agevole estrapolazione
dei dati per l’analisi statistica.
Il database è stato realizzato utilizzando il linguaggio di programmazione SQL Server
2000. Le maschere Utenti, GUI (Grafic User Interface) sono realizzati con Microsoft
Project Access. Attualmente la statistica viene elaborata estrapolando i dati in formato
Excell, poi elaborati con SPSS.
Lo scopo di questo Database, che è appunto un database “relazionale”, è stato quello di
acquisire in modo uniforme e al tempo stesso dettagliato il maggior numero di dati clinici
possibile per consentirne poi un’agevole estrapolazione in base a criteri predefiniti, ma
comunque modificabili, per una corretta analisi statistica. I dati sono estrapolati in due
maniere diverse, una per la fase dell’osservazione, in cui i codici sono sostituiti da parole,
l’altra per la statistica, con solamente i codici. Il codice è una entità numerica che
rappresenta una parola in modo univoco [es. casi=1; controlli=2].
24
Analisi statistica
I dati sono rappresentati come percentuale o come media aritmetica con DS. L’analisi
statistica è stata eseguita tramite test non-parametrici. Per i dati quantitativi
è stato
utilizzato il Mann-Whitney U-test, mentre per i dati qualitativi è stato utilizzato il test del 2 .
E’ stato inoltre calcolato l’ Odds Ratio (OR) con il 95%-intervallo di confidenza (IC),
secondo metodo di Mantel-Haenszel. Il livello di significatività è stato fissato per valori di
p=0.05.
Figura 2: Esempio di una delle maschere del database. In questa figura viene
riportata la maschera inerente il questionario MEQ.
25
Risultati e discussione (1)
Caratteristiche socio-demografiche ed anamnesi ginecologica in donne affette da
emicrania associata al ciclo mestruale.
Sono state reclutate 93 donne (casi) affette da emicrania associata al ciclo mestruale, di
cui 19 con emicrania mestruale pura e 10 con associata emicrania con aura, e 85 donne
sane (controlli), non affette da alcun tipo di cefalea ricorrente, appaiate per età rispetto ai
casi. L’età media dei casi è risultata 35.86 ± 7.25 mentre quella dei controlli è risultata
35.11 ± 8.04. Nella Tabella 1 sono riportati i risultati dell’analisi statistica di confronto tra i
casi ed i controlli inerente le caratteristiche generali delle due popolazioni. Come è
possibile osservare non esistono differenze per ciò che concerne scolarità, preferenza
manuale e BMI.
Emerge una differenza significativa per lo stato civile, con una prevalenza maggiore nei
casi di donne sposate o conviventi, per l’abitudine al fumo, con una maggior presenza di
fumatrici nel gruppo dei controlli, e per attività lavorativa. Le donne emicraniche sono
risultate più occupate, mentre i controlli svolgono maggiormente un lavoro a turni. Nella
Tabella 2 sono riportati i risultati dell’analisi inerente l’anamnesi fisiologica ginecologica e
patologica. Come è possibile osservare non esistono differenze per ciò che concerne l’età
del menarca, la regolarità dei cicli, il numero di gravidanze e la presenza di dismenorrea o
di altri disturbi ginecologici.
Emerge una differenza significativa per l’assunzione attuale di estro-progestinici (E-P),
essendo questa più frequente tra le donne emicraniche (OR 3.04; 95%IC 1.41-6.58). Solo
3 donne affette da emicrania hanno riferito una comorbilità con epilessia o convulsioni
febbrili vs nessun controllo.
26
Casi
Controlli
N= 93
N= 85
Età media (aa) ± DS
35.86 ± 7.25
35.11 ± 8.04
Scolarità media (aa)
15,38 ± 3,37
15,42 ± 3,65
BMI (media ± DS)
21.81 ± 3.69
22.49 ± 4.3
Stato di famiglia
P<0.05
0.042
Libero
33
35.5%
43
50.6%
De facto
21
22.6%
8
9.4%
Coniugato
37
39.8%
32
37.6%
Separato/divorziato 1
1.1%
2
2.4%
Vedovo
1.1%
-
-
1
Stato lavorativo
0.009
occupato
74
79.6%
50
58.8%
disoccupato
1
1.1%
2
2.4%
casalinga
1
1.1%
6
7.1%
studente
9
9.7%
17
20%
Studente lavoratore 5
5.4%
2
2.4%
Turnista
3
3.2%
8
9.4%
Laurea
41
44.1%
34
40%
Diploma
44
47.3%
50
50.6%
Medie inferiori
8
8.6%
8
9.4%
Scolarità
Fumo
0.006
Fumatore
19
20.4%
26
30.6%
Ex fumatore
22
23.7%
6
7.1%
Non fumatore
52
55.9%
53
62.4%
Tabella1. Caratteristiche socio-demografiche
27
Menarca (aa) ± DS
Casi
Controlli
N= 93
N= 85
12.54 ± 7.25
12.52 ± 8.04
P<0.05
Cicli mestruali
Regolari
77
82.8%
78
91.8%
Non regolari
16
17.2%
7
8.2%
Gravidanze
sì
41 (63 figli) 44.1%
32 (46 figli)
37.6%
no
52
53
62.4%
55.9%
(media figli ± DS)
1.58 ± 0.74
1.48 ± 0.81
Uso attuale di E-P
29
31.2%
11
12.9%
Dismenorrea
49
52.7%
35
41.2%
Ovaio policistico
4
4.3%
2
2.4%
Cisti ovariche
11
11.8
10
11.8
Altri disturbi ginecol
31
33.3
21
24.7
Invariata
5
12.19%
Migliorata
31
75.60%
Peggiorata
1
2.44%
Non noto
4
9.75%
0.004
Andamento cefalea
in gravidanza N=41
Tabella 2. Anamnesi fisiologica e patologica ginecologica.
28
Discussione
La popolazione in studio, composta da donne affette da emicrania mestruale, non
differisce dal gruppo di controllo, composto da donne sane di pari età, per scolarità, età del
menarca, numero di gravidanze e BMI. Non sono emerse differenze per la presenza di
comuni disturbi ginecologici quali l’irregolarità mestruale, la dismenorrea e la presenza di
cisti ovariche. Questo dato contrasta con gli studi condotti in ambito ginecologico (Tietjen
et al 2007). Le donne del gruppo di controllo riportano più frequentemente un lavoro con
turni rispetto alle donne emicraniche, e sono più disoccupate. I dati sulla scolarità e
sull’attività lavorativa contrastano con pregressi dati della letteratura statunitense che
riportavano un maggior rischio di emicrania nelle categorie socio-culturali più basse
(Diamond 2007). Le donne emicraniche del nostro campione inoltre avevano una maggior
probabilità di assumere estro-progestinici rispetto ai controlli. Questo risultato concorda
con il possibile ruolo dell’ estrogeno sintetico suul’emicrania. La pillola E-P potrebbe
peggiorare una emicrania già presente, soprattutto nei giorni di sospensione del
contraccettivo, e quindi nei giorni di sanguinamento. La maggior frequenza dell’assunzione
della pillola E-P potrebbe dipendere anche dal fatto che le donne emicraniche sono
risultate maggiormente coniugate o conviventi, quindi con maggior necessità di
contraccezione. Infine l’abitudine al fumo è risultata inferiore nelle emicraniche rispetto alle
donne non cefalalgiche.
I fattori che potrebbero influire negativamente sul sonno, quali il lavoro turnista ed il
fumo, sono quindi più frequenti nel gruppo di controllo, quindi non inficiano i risultati
ottenuti e descritti nei paragrafi seguenti.
29
Risultati e discussione (2)
Sonnolenza diurna, fatica e qualità del sonno notturno nelle donne affette da
emicrania associata al ciclo mestruale.
La presenza di sonnolenza diurna, fatica e la qualità del sonno notturno è stata studiata
in 91 donne affette da emicrania mestruale e 83 controlli (tabella 1). Dall’analisi statistica
dell’ Epworth Sleepiness Scale (ESS) emerge una differenza dei valori medi tra casi e
controlli, mentre non vi è alcuna differenza nella distribuzione di valori patologici,
diagnostici per una eccessiva sonnolenza diurna (tabella 3).
Casi
Controlli
N= 91
N= 83
ESS media ± DS
6.10± 3.81
4.78± 3.10
0.02
ESS>10
9
3
0.13
9.9
P
3.6
Tabella 3. Sonnolenza diurna in donne emicraniche e controlli.
EES>10: eccessiva sonnolenza diurna
Anche tramite il Questionario di Bologna sulla sonnolenza (QBS) non emergono
differenze per la presenza di eccessiva sonnolenza diurna nelle donne affette da
emicrania rispetto ai controlli (4.4% vs 2.4%; p=0.68) ma una differenza nel confronto dei
valori medi (3.42± 2.34 vs 2.34 ± 1.99; p=0.001).
I due questionari volti ad indagare la presenza di fatica, la Fatigue Severity Scale (FSS)
e la Scala di valutazione dell’impatto della fatica (MFIS), concordano per una maggior
incidenza di tale sintomo nelle donne affette da emicrania rispetto ai controlli (tabella 4).
Gli item della MFIS sono organizzati in modo che ad un maggior punteggio corrisponde un
maggiore impatto della fatica sulle attività della persona. Dai risultati emerge che le donne
emicraniche presentano un maggior impatto della fatica in tutti e tre le dimensioni indagate
(fisica, cognitiva e psicosociale).
FSS media ± DS
Casi
Controlli
N= 91
N= 83
31.62 ± 14.53
25.46 ± 13.45
P
0.004
30
MFIS media ± DS
27.56± 14.61
20.14± 14.4
0.00
Sottoscala fisica
12.85±7.38
8.22±6.66
0.00
Sottoscala cognitiva
11.8±6.76
9.94±6.92
0.019
Sottoscala psicosociale 2.91±2.00
1.99±1.80
0.001
MFIS >38
9
0.004
26
28.6%
10.8%
Tabella 4 Fatigue Severity Scale (FSS) e Scala di valutazione dell’impatto della
fatica (MFIS) nella vita in donne emicraniche e controlli. Un valore di
MFIS>38 indica fatica severa.
Le Domande sul Sonno Notturno del Centro Sonno di Bologna evidenziano una
insoddisfazione generale per il proprio sonno nelle donne emicraniche rispetto ai controlli
(44% vs 20.5%; p=0.001). Il questionario non mostra differenze per la presenza di
problemi all’addormentamento, frequenza di risvegli notturni e di risvegli precoci senza
riuscire a riaddormentarsi. Infine il gruppo delle donne con emicrania associata al ciclo
mestruale non differiscono dalle donne senza cefalea per quel che riguarda l’assunzione
di farmaci ipnotici (p=0.88).
Il Questionario Berlin sul russamento (BQ) ha evidenziato un maggior rischio di
sindrome delle apnee ostruttive nel sonno nelle donne emicraniche rispetto ai controlli
(p=0.03). L’analisi dei tre domini del BQ evidenzia una differenza solo per il secondo
dominio (p=0.007), inerente sintomi di sonnolenza e fatica.
Discussione
L’eccessiva sonnolenza diurna (ESD) è un sintomo molto frequente e disabilitante. La
prevalenza della ESD nella popolazione varia dal 10% al 20% ed è maggiore nelle fasce di
età giovanile e negli anziani (Young 2004). Generalmente l’ESD viene attribuita ad un
sonno notturno di cattiva qualità, alla presenza di disturbi dell’umore, all’utilizzo di farmaci,
a disturbi respiratori nel sonno, all’obesità e alla sindrome metabolica. Circa un quarto
degli emicranici lamenta sonnolenza durante le diverse fasi dell’attacco emicranico ma la
presenza di ESD nella vita quotidiana dei pazienti emicranici è stata valutata sino ad ora in
soli due studi: il primo (Peres et al 2005) è uno studio non controllato che ha rilevato una
alta percentuale di ESN sia nell’emicrania episodica (32.4%) che nell’emicrania cronica
(39.8%); il secondo (Barbanti et al 2007) è uno studio caso-controllo che ha rilevato la
presenza di una significativa ESD nei pazienti emicranici rispetto ai controlli (14% vs 5%),
anche se il valore medio della scala utilizzata (ESS) per verificare il sintomo sonnolenza
non differiva tra casi e controlli. L’ESD in questo studio correlava con la presenza di sonno
31
notturno disturbato e con i livelli di ansia e depressione.
Il nostro studio non ha rilevato una aumentata prevalenza di ESD in un gruppo di donne
affette da emicrania mestruale rispetto ad un gruppo di donne non cefalalgiche, sebbene
la media dei valori della ESS si risultata differente nei due gruppi. Anche il QBS concorda
perfettamente con la ESS riportando lo stesso risultato.
Il risultati dello studio, in contrasto con i precedenti, potrebbero dipendere dalla
selezione del campione indagato (altamente omogeneo) e, come verrà descritto nei
paragrafi seguenti, dalla esigua comorbilità psichiatrica. Nell’emicrania mestruale quindi
non emerge una maggior prevalenza di ESD ma una maggior presenza di sintomatologia
correlata alla sonnolenza. Questa sintomatologia potrebbe essere espressione della fatica,
la cui prevalenza è risultata nettamente maggiore nelle donne emicraniche (29% vs 11%).
Lo studio ha individuato importante fatica sia fisica che mentale. La differenza individuata
per il rischio di sindrome delle apnee ostruttive nel sonno dipende verosimilmente dal fatto
che il questionario indaga la presenza di sonnolenza e fatica, che fungono quindi da
confondimento, e non per una reale maggior prevalenza del disturbo. La fatica è un
sintomo comune di numerose patologie quali neoplasie, sclerosi multipla, HIV, fibromialgia
e la depressione. In precedenza elevati livelli di fatica erano stati associati all’emicrania
cronica in un unico studio non controllato (Peres et al 2002). Spesso il termine fatica viene
confuso nella pratica clinica con la stanchezza, la sonnolenza o con la mancanza di forza.
L’entità della fatica e l’impatto della fatica nella vita quotidiana delle donne emicraniche,
misurata con due strumenti ampiamente validati nel nostro studio controllato, vanno ad
aggravare il ‘burden’ dell’emicrania nelle donne. Infine le donne affette da emicrania
mestruale risultano maggiormente insoddisfatte del proprio sonno notturno sebbene non
emergano problemi di insonnia. Si ipotizza la presenza di meccanismi centrali comuni sia
alla fisiopatogenesi della fatica che alla dispercezione della qualità del sonno. La fatica e
l’emicrania possono condividere infine disturbi del metabolismo energetico.
32
Risultati e discussione (3)
Parasonnie, cataplessia e sindrome delle gambe senza riposo nelle donne affette
da emicrania associata al ciclo mestruale.
Nella Tabella 5 sono riportati i risultati dell’analisi statistica di confronto tra i casi ed i
controlli inerente la prevalenza lifetime delle parasonnie.
Riguardo alla distribuzione delle singole parasonnie nelle due popolazioni è emersa una
differenza statisticamente significativa per la presenza di sogni terrifici, paralisi nel sonno
(OR 3.45, IC 95%: 1.39-8.57) e allucinazioni ipnagogiche (OR 3.321, IC 95%: 1.74-6.33).
Per tutte le parasonnie dell’arousal analizzate singolarmente, si osserva una maggior
frequenza nella popolazione dei casi rispetto ai controlli ma non si raggiunge un valore
statisticamente significativo. Se si considera, nelle due popolazioni, la somma dei soggetti
con almeno una parasonnia associata alla REM emerge una differenza netta nella
distribuzione di questi disturbi che sono più frequenti nelle emicraniche rispetto ai controlli
(86% vs 55%, p=0.001) con un OR di 3.35 (IC 95%: 1.60-7.00).
E’ emersa una differenza netta anche nella distribuzione dei crampi notturni (35.5% vs
15.3%, p=0.001), attualmente classificati tra i disturbi del movimento correlati al sonno e
non più tra le parasonnie. Anche la prevalenza della s. delle gambe senza riposo, altro
disturbo del movimento correlato al sonno, è risultata maggiore nelle emicraniche rispetto
ai controlli (OR 2.89, IC 95%: 1.36-6.13).
Il questionario per la cataplessia infine, fornisce una scala in base alla quale è possibile
indagare la comparsa di mancanza improvvisa della forza muscolare scatenata da intense
emozioni. Non sono comparse differenze statisticamente significative nella distribuzione
della suddetta scala (media nei casi 1.41±2.12; media nei controlli 0.83±1.68; p=0.092),
sebbene vi sia una tendenza a valori maggiori nel gruppo dei casi.
33
Casi
Controlli
N=93
N=85
p
N
%
N
%
Risvegli confusi
11
11.8%
7
8.2%
0.12
Sonnambulismo
8
8.6%
5
5.9%
0.67
Terrore notturno
8
8.6%
1
1.2%
0.08
iactatio
3
3.2%
3
3.5%
1.00
sursaut
43
46.2%
34
40%
0.40
sonniloquio
60
64.5%
48
56.5%
0.28
Sogni terrifici
61
65.6%
41
48.2%
0.021
paralisi
22
23.7%
7
8.2%
0.008
RBD
16
17.2%
9
10.6%
0.28
Allucinazioni
47
50.5%
20
23.5%
0.00
Bruxismo
43
46.2%
33
38.8%
0.36
Enuresi
13
14%
9
10.6%
0.64
Crampi notturni
33
35.5%
13
15.3%
0.001
S. delle gambe senza riposo 30
32.3%
12
14.1%
0.005
PARASONNIE
Del risveglio
Della transizione
Associate alla REM
Altre
Cataplessia (media ± DS)
1.41±2.12
0.83±1.68
0.092
Tabella 5. Prevalenza “lifetime” parasonnie, disturbi motori correlati al sonno e cataplessia
34
Discussione
“Le parasonnie non costituiscono anomalie dei processi responsabili del sonno e della
veglia, ma sono fenomeni indesiderati che si manifestano prevalentemente durante il
sonno” (AASM, ICSD-R, 2001).
Le parasonnie si suddividevano nella classificazione ICSD-R in disturbi dell’arousal,
disturbi della transizione sonno-veglia, parasonnie solitamente associate alla fase REM e
“altre parasonnie” . Le principali modifiche apportate nella nuova classificazione (ICSD-2)
sono:1) l’eliminiazione della categoria delle parasonnie della transizione sonno-veglia; 2)
l’inserimento del disturbo da crampi notturni alle gambe, del bruxismo e del disturbo da
movimenti ritmici nella categoria dei disturbi del movimento correlati al sonno, assieme alla
s. delle gembe senza riposo (RLS); 3) la creazione di una categoria di sintomi isolati,
varianti apparentemente normali e questioni non risolte, in cui sono stati inseriti tra gli altri i
sussulti del sonno ed il sonniloquio.
Le parasonnie, soprattutto quelle legate all’arousal, sono estremamente comuni
nell’infanzia. Una percentuale variabile dal 5 al 15% dei bambini in età scolare ha avuto
uno o più episodi di sonnambulismo o pavor (Kales et al., 1987; Guilleminaut, 1989). Le
parasonnie sono “benigne” e tendono a scomparire spontaneamente nell’età adulta anche
se circa il 2-3% degli adulti continua a riferire saltuariamente episodi di sonnambulismo
(Cirignotta et al., 1983). Studi clinici condotti su bambini suggeriscono una maggior
prevalenza di bruxismo, sonnambulismo, sonniloquio, terrore notturno negli emicranici
(Bruni et al 1997, Miller et al 2003). Un recente studio di popolazione, non condotto quindi
su campioni clinici altamente selezionati, ha confermato l’associazione parasonnieemicrania anche se i dati sul sonnambulismo sono risultati borderline (Isik et al 2007). Il
nostro studio, condotto su una popolazione adulta omogenea di donne affette da
emicrania mestruale, non conferma l’associazione tra emicrania e parasonnie del risveglio
ma evidenzia una maggior prevalenza di parasonnie associate alla REM, in particolare
paralisi nel sonno e sogni terrifici, e di allucinazioni correlate al sonno che, sebbene non
classificate tra le prasonnie REM, emergono prevalentemente dal sonno REM. Questo
risultato è in linea con pregressi dati riportati in letteratura: una associazione con la fase
REM (rapid eye movement) fu ipotizzata oltre trenta anni fa (Dexter and Weitzman 1970)
mentre recentemente è stata individuata una riduzione dell’indice di arousal nel sonno
REM dei pazienti emicranici (Della Marca et al 2006). Una disfunzione delle strutture
neurali coinvolte sia nel controllo del sonno REM che nella fisiopatogenesi dell’emicrania,
come ad esempio il tronco encefalico e l’ipotalamo, potrebbe essere alla base della
associazione emicrania e parasonnie associate alla REM. E’ stato inoltre individuata una
35
tendenza a mostrare sintomi di cataplessia nel gruppo delle emicraniche. Considerando la
scarsa frequenza del fenomeno osservato probabilmente non si raggiunge un valore
statisticamente significativo per insufficiente numerosità di campionamento. La maggior
frequenza di sintomi solitamente associati alla narcolessia nelle donne affette da
emicrania mestruale riapre il dibattito sulla associazione emicrania-narcolessia, dibattito
che potrà essere risolto solo da ampi studi di popolazione (The DMKG Study Group 2003,
Dhamen et al 2003). Il nostro studio infine conferma l’associazione RLS-emicrania (Rhode
et al 2007) ed evidenzia per la prima volta una associazione crampi notturni alle gambe ed
emicrania mestruale. La RLS è un disturbo sensitivo-motorio con una prevalenza del 512% nella popolazione generale. Essa colpisce due volte più frequentemente le donne
degli uomini.
I disturbi del movimento correlati al sonno sembrano quindi essere più
frequenti nell’emicrania e possono essere la causa dell’insoddisfazione riguardo al sonno
notturno lamentata dalle nostre pazienti. I meccanismi alla base di suddetta associazione
sono ancora poco noti. E’ stato ipotizzato sia una disfunzione comune del metabolismo
dopaminergico sia una comune alterazione dell’eccitabilità corticale (Sabayan et al 2007).
Non va dimenticato inoltre un possibile coinvolgimento del complesso sistema di controllo
del dolore.
36
Risultati e discussione (4)
Cronotipo nelle donne affette da emicrania associata al ciclo mestruale.
Il Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) è il questionario più utilizzato nella
ricerca cronopsicologica, è composto da 19 item riguardanti gli orari di addormentamento
e di risveglio, gli orari preferiti per le attività fisiche e mentali, la prontezza e la facilità di
risveglio. Esso permette il riconoscimento delle seguenti categorie circadiane:
A) mattutini estremi
B) mattutini moderati
C) intermedi
D) serotini moderati
E) serotini estremi
Nelle prime due categorie si collocano gli individui che si svegliano spontaneamente
presto al mattino e sono più attivi nella prima parte della giornata ed inclini a coricarsi
presto la sera. I serotini, al contrario, mostrano difficoltà a svegliarsi al mattino e tendono
ad essere più attivi nella seconda parte del giorno. Vengono infine definiti intermedi coloro
che mostrano comportamenti che si collocano in una zona intermedia tra i due estremi di
questo continuum.
La distribuzione dei cronotipi nel gruppo di donne emicraniche è risultata sovrapponibile
a quella dei controlli (tabella 6).
Casi
Controlli
N=93
N=85
Mattutini estremi
3
3.29%
3
3.61%
Mattutini moderati
25
27.47%
22
26.5%
Intermedi
49
53.84%
48
57.83%
Serotini moderati
13
14.28%
9
10.84%
Serotini estremi
1
1.1%
1
1.20%
MEQ (media ± DS)
53.64 ± 10.02
56.61 ± 9.14
Tabella 6. Cronotipo nelle donne affette da emicrania mestruale e controlli
Discussione
Sebbene gli attacchi emicranici abbiano un ricorrenza circadiana e stagionale (Fox and
37
Davies 1998 Alstadhaug et al 2005-2007) le donne affette da emicrania mestruale non
presentano cronotipi differenti dai controlli. Uno studio precedente aveva individuato una
minor prevalenza di tipi intermedi in un gruppo di cento emicranici rispetto soli trenta
controlli (Gori et al 2005). La differenza individuata potrebbe dipendere unicamente dallo
sbilanciamento dei campioni. La presenza di fatica e di insoddisfazione del sonno notturno
descritta nei paragrafi precedenti non dipende quindi da differenze cronobiologiche. Le
tipologie cronobiologiche estreme e le differenze tra orari di sonno preferiti e reali, dovuti
generalmente a fattori sociali, potrebbero infatti rappresentare fattori di stress.
38
Risultati e discussione (5)
Comorbilità psichiatrica e qualità di vita nelle donne affette da emicrania
associata al ciclo mestruale.
Numerosi studi epidemiologici e clinici concordano per la presenza di una comorbilità
tra disturbi dell’umore, soprattutto depressione, ed emicrania. Gli studi di personalità,
sebbene non ancora conclusivi, suggeriscono una tendenza al perfezionismo negli
emicranici (Radat e Swendsen 2005) . La disabilità provocata dall’emicrania infine è ben
nota, tanto che l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha collocato l’emicrania al
9° posto tra le cause di disabilità nella donna (Stovner et al 2007).
In letteratura non sono presenti studi controllati riguardo l’impatto di un sottogruppo
specifico dell’emicrania, l’emicrania associata al ciclo mestruale, sulla qualità di vita delle
donne.
La presenza di sintomi di depressione corrente è stata studiata in 91 donne affette da
emicrania mestruale e 83 controlli (tabella 1) tramite la Beck Depression Inventory (BDI),
una scala autosomministarata. Una diagnosi psichiatrica per possibile depressione
sottosoglia, possibile depressione minore, possibile depressione secondaria, episodio
depressivo maggiore attuale o pregresso, attacchi di panico paucisintomatici lifetime,
disturbo di panico lifetime o pregresso, disturbo ossessivo-compulsivo attuale o pregresso,
probabile ansia da causa secondaria, ansia generalizzata attuale o pregressa, è stata
condotta tramite la Mini International neuropsychiatryc interview (M.I.N.I).
L’impatto
dell’emicrania mestruale sulla qualità di vita delle donne è stato valutato tramite la Scala
sulla Disabilità dipendente dall’Emicrania (MIDAS), mentre un confronto globale dello stato
di salute rispetto alle donne non cefalalgiche è stato condotto tramite Il Medical Outcome
Study (MOS) 36 Item Short Form Health Survey (SF-36). Tale strumento permette di
misurare sia la capacità funzionale che lo stato di benessere di un individuo, permettendo
in tal modo di descrivere le sue condizioni generali di salute. La capacità funzionale si
identifica con l’attività fisica, sociale e quella legata al ruolo; queste attività sono
proporzionali al peggioramento intra individuale della salute. Il benessere viene identificato
con la sensazione soggettiva di tale condizione nelle sue espressioni.
Nella tabella 7 sono riportati i valori della BDI: la prevalenza di sintomi depressivi non è
risultata diversa nelle due popolazioni studiate. Emerge una tendenza verso la
depressione nel gruppo dei casi che però non raggiunge la significatività statistica.
39
Casi
Controlli
N= 91
N= 83
BDI media ± DS
4.54±4.51
3.57±4.23
0.059
Depressione lieve*
12 (13.2%)
10 (12%)
0.90
Depressione moderata° 1 (1.1%)
0
Depressione grave
0
0
P
Tabella 7. Risultati Beck Depression Inventory (BDI). *BDI=10-18: °BDI=19-29
I risultati della M.I.N.I. sono presentati in tabella 8. Dalla intervista psichiatrica non
emergono differenze significative tra donne emicraniche e controlli.
Casi
Controlli
N=93
N=85
Possibile depressione sottosoglia
20
21.5%
18
21.17%
Possibile depressione minore
4
4.30%
2
2.35%
Possibile depressione secondaria
4
4.30%
1
1.17%
Episodio depressivo maggiore attuale
5
5.37%
4
4.7%
Episodio depressivo maggiore pregresso
23
24.7%
24
28.23%
Attacchi di panico paucisintomatici lifetime 0
0
Disturbo di panico lifetime
11
11.82%
7
8.23%
Disturbo di panico attuale
1
1.1%
0
Disturbo ossessivo-compulsivo attuale
2
2.15%
1
1.17%
Disturbo ossessivo-compulsivo pregresso
6
6.45%
3
3.52%
Probabile ansia da causa secondaria
1
1.1%
1
1.17%
Ansia generalizzata attuale
11
11.82%
5
5.88%
Ansia generalizzata pregressa
19
20.43%
12
14.11%
Nessun disturbo
29
31.2%
35
41.17%
Tabella 8. Diagnosi psichiatrica eseguita tramite la M.I.N.I.
40
Il Questionario sul comportamento alimentare, Eating disorder inventory-2 (EDI-2), non
ha mostrato alcuna differenza tra donne affette da emicrania mestruale e donne non
cefalalgiche, per nessuno dei tratti associati ai disturbi del comportamento alimentare:
spinta verso la magrezza, bulimia, scontentezza per il corpo, inadeguatezza,
perfezionismo, sfiducia interpersonale, consapevolezza interocettiva, paura della
maturità, ascetismo, regolazione dell’impulso ed insicurezza sociale (fig 3)
Comportamento alimentare EDI 2. Emicraniche e non emicraniche.
18
16
14
12
10
8
Emicraniche
Controlli
6
4
2
So
cia
le
In
sic
ur
ez
za
Im
pu
lsi
vit
à
As
ce
tis
m
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la
-2
In
so
dd
isf
az
io
ne
m
ag
re
zz
a
0
Fig. 3. Risultati EDI-2: le donne emicraniche non presentano disturbi del
comportamento alimentare con maggior frequenza rispetto ai controlli.
41
Il punteggio della MIDAS nel nostro campione di donne affette da emicrania associata
al ciclo mestruale è risultato 31±28.5. In tabella 9 sono riportate le stratificazioni per
grado di disabilità secondo il punteggio ottenuto. La maggioranza delle pazienti
presenta il massimo grado di disabilità.
Casi
N= 93
MIDAS (media ± DS)
30,98±28.48
GRADO I: 0-5
16 (17.6%)
GRADO II: 6-10
6 (6.6%)
GRADO III: 11-20
17 (18.7%)
GRADO IV: 21
52 (57.1%)
Tabella 9. MIDAS in donne affette da emicrania mestruale.
I risultati della SF-36 sono riportati in figura 4. E’ stata fatta un’analisi descrittiva
dell’occorrenza dei principali sintomi nelle due popolazioni. E’ stato poi calcolato il
punteggio di ciascuna delle 8 scale previste dal questionario SF-36 (attività fisica, AF;
ruolo e salute fisica, RF; dolore fisico, DF; salute generale, SG; vitalità, VT; attività sociali,
AS; ruolo e stato emotivo, RE; salute mentale, SM) e dei 2 domini globali fisico e mentale.
Il confronto il nostro campione di donne affette da emicrania mestruale ed il gruppo di
controllo ha evidenziato che la popolazione delle pazienti emicraniche presenta un
punteggio inferiore per i parametri:
attività fisica (media± DS: 88,95± 10,76 vs 92,59±14,29; p=0.000),
ruolo e salute fisica (media± DS: 58,24 ± 37,46 vs 82,53±31,41; p=0.000),
dolore fisico (media±DS: 47,9±23,4 vs 77,97±21,53; p=0.000),
salute in generale (media±DS: 61,57± 20,4 vs 73,68 ±16,98; p=0.000),
vitalità (media±DS: 50,27±17,94 vs 58,31± 15,44; p=0.002),
attività sociali (media±DS: 62,91±22,62 vs 69,87±22,26; p=0.032),
componente fisica standardizzata (media±DS:45,82±7,92 vs 54,14±7,69;
p=0.000).
Non sono emerse differenze per i parametri ruolo e stato emotivo, salute mentale e
componente mentale standardizzata.
42
Figura 4. Distribuzione della SF-36 in una popolazione di donne emicraniche
(gruppo 1) e controlli (gruppo 2)
43
Discussione
Le donne affette da emicrania mestruale coinvolte nello studio non presentano disturbi
dell’umore con maggiore frequenza rispetto ai controlli, in contrasto con i dati della
letteratura. Questo risultato potrebbe dipendere dal tipo di strumento utilizzato per
giungere ad una diagnosi psichiatrica ma anche dalla selezione di una popolazione
emicranica altamente omogenea e probabilmente diversa dalla popolazione generale di
emicranici. Sino ad ora le donne emicraniche sono state descritte come passive, insicure,
rigide, depresse, ossessive con alti livelli di ansia (Diamond 2007). La nostra valutazione
psichiatrica ed i risultati ottenuti nei diversi domini dell’EDI-2 non evidenziano nessuna
delle precedenti caratteristiche. Gli attacchi emicranici condividono alcuni sintomi con i
disturbi del comportamento alimentare, come il vomito e alterazioni dell’appetito. Il nostro
studio non evidenzia una maggior prevalenza di disturbi del comportamento alimentare
nelle emicraniche. In precedenza un unico studio non controllato condotto su di un piccolo
campione clinico aveva individuato un punteggio alto nelle sottoscale dell’EDI riguardanti il
Perfezionismo, l’Insoddisfazione per il corpo, la Sfiducia interpersonale, e l’Inadeguatezza
(Brewerton e Gorge 1993). La scarsa prevalenza di disturbi psichiatrici nel nostro
campione non dipende dalla selezione di una forma di emicrania meno disabilitante come
dimostrato dagli alti punteggi ottenuti dalla MIDAS. I risultati della Sf-36 confermano i
risultati presenti in letteratura riguardo alla ridotta percezione di salute negli emicranici. La
qualità di vita delle nostre donne è risultata compromessa per l’impatto dell’emicrania nelle
attività fisiche e sociali, mentre la componenti mentale ed emotiva sono risultate
preservate.
Limiti dello studio
Questo studio sebbene controllato presenta alcuni limiti: 1) il campione studiato è stato
reclutato in un centro cefalee altamente specializzato e non dalla popolazione generale; 2)
l’intervistatore non era in cieco rispetto alla diagnosi di emicrania; 3) non è stato possibile
fare una analisi separata per l’emicrania mestruale pura vista l’esiguità del campione; 4)
errore sistematico dipendente dal ricordo di sintomi passati.
44
Conclusioni
Questo è il primo studio controllato di comorbilità tra disturbi del sonno ed emicrania
mestruale. Lo studio ha rilevato nelle emicraniche una prevalenza maggiore di parasonnie
associate alla fase REM, di disturbi del movimento correlati al sonno, quali la sindrome
delle gambe senza riposo ed i crampi notturni alle gambe, di insoddisfazione del sonno
notturno e di fatica. Inaspettatamente non è stata rilevata una comorbilità psichiatrica nella
popolazione studiata. L’associazione disturbi del sonno ed emicrania risulta specifica e
non dipendente da comuni disturbi dell’umore, suggerendo un coinvolgimento di comuni
meccanismi fisiopatogenetici. Questi risultati rappresentano lo spunto per futuri studi
strumentali. Dal punto di vista clinico i disturbi del sonno si aggiungono alla disabilità
dipendente dall’emicrania nel peggiorare la qualità di vita percepita dalle nostre pazienti.
Essi vanno quindi presi in considerazione per migliorare l’approccio terapeutico del
soggetto emicranico.
45
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52
Indice
Introduzione
- La Relazione Sonno e Cefalee
2
- La Relazione Emicrania e ipotalamo
7
- Emicrania mestruale
10
- Relazione sonno ed ormoni femminili
12
- Ciclo mestruale
16
Studio sperimentale: Comorbilità emicrania associata al ciclo mestruale e disturbi
del sonno- uno studio caso-controllo
- Razionale
17
- Scopo dello studio
18
- Materiali e metodi
19
- Risultati e discussione (1): Caratteristiche socio-demografiche ed
anamnesi ginecologica in donne affette da emicrania associata
al ciclo mestruale
27
- Risultati e discussione (2): Sonnolenza diurna, fatica e qualità del
sonno notturno nelle donne affette da emicrania associata al
ciclo mestruale
31
- Risultati e discussione (3): Parasonnie, cataplessia e sindrome
delle gambe senza riposo nelle donne affette da emicrania
associata al ciclo mestruale
34
- Risultati e discussione (4): Cronotipo nelle donne affette da
emicrania associata al ciclo mestruale
38
- Risultati e discussione (5): Comorbilità psichiatrica e qualità di vita
nelle donne affette da emicrania associata al ciclo mestruale
40
- Limiti dello studio
45
- Conclusioni
46
- Bibliografia
47
53
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Thank you for your participation!

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