User manual | Stellungnahme des - Deutsches Netzwerk Evidenzbasierte Medizin eV

Deutsches Cochrane Zentrum
Universitätsklinikum Freiburg
Institut für Medizinische Biometrie
und Medizinische Informatik
Stefan-Meier-Str. 26,
D-79104 Freiburg
Email: [email protected]
Deutsches Netzwerk Evidenzbasierte Medizin e.V.
c/o Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin
Wegelystraße 3, 10623 Berlin
Email: [email protected]
Stellungnahme des
Deutschen Cochrane Zentrums und des
Deutschen Netzwerks Evidenzbasierte Medizin (DNEbM e. V.)
Öffentliche Anhörung
"Probanden- und Patientenschutz"
der Enquete-Kommission "Ethik und Recht der modernen Medizin"
am 25. Oktober 2004 in Berlin.
Zusammenfassung
Die Anhörung zum "Probanden- und Patientenschutz" hat zum Ziel, herauszufinden,
wie die Probanden und Patienten ihre Studienteilnahme in Bezug auf ihre Rechte und
Pflichten sowie ihre Einwilligung bewerten und ob etwaige Schutzlücken bestehen.
Diese Zielsetzung und die daraus abgeleitete Fragenliste übersieht eine Schutzlücke,
die seit langem bekannt ist und gegenwärtig Thema intensiver internationaler
Diskussion ist, jedoch von deutschen Patienten- und Selbsthilfegruppen aufgrund
mangelnder Information kaum als Defizit oder Schutzlücke benannt wird:
Zentraler Punkt der informierten Einwilligung in die Studienteilnahme müsste die
Kenntnis bereits abgeschlossener Studien zur gleichen Fragestellung sein. Diese
Information ist selbst auf professioneller Seite aufgrund großer struktureller Defizite
nur unvollständig verfügbar und kann deswegen auf Patienten- und Probandenseite
nicht einmal als Defizit wahrgenommen werden. Der Grund liegt in der außerordentlich
unvollständigen Veröffentlichung klinischer Studien, die darüber hinaus in ihrer
Auswahl ergebnisabhängig ist und damit ständig zur Quelle von Fehlinformation wird.
Über laufende, Probanden einschließende Studien gibt es andererseits keine
zuverlässige, leicht zugängliche Information, so dass Patienten mit einer bestimmten
Erkrankung keine Möglichkeiten haben, sich im Rahmen einer geeigneten Studie
behandeln zu lassen.
Stellungnahme des Deutschen Cochrane Zentrums und des Deutschen Netzwerkes EbM e.V.
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Als geeignete Lösung wird seit mehreren Jahrzehnten die verpflichtende Erfassung in
einem öffentlichen Register gefordert, ohne daß es bisher zu einer Realisierung
gekommen ist. Die gegenwärtige internationale Diskussion wurde entfacht durch eine
Klage des Generalstaatsanwalts von New York gegen die Firma GlaxoKlineSmith. Der
Vorwurf lautet auf Unterdrückung von Studienergebnissen zu Antidepressiva bei
Kindern, die als Ursache für Selbstmorde in Verdacht stehen.
Transparenz über abgeschlossene und laufende Studien ist unverzichtbare
Voraussetzung für die informierte Einwilligung von Patienten und Probanden. Aus
diesem Grund muss die öffentliche zugängliche Registrierung klinischer Studien
integraler Bestandteil der Diskussion um dieses Thema sein.
Das Deutsche Cochrane Zentrum und das Deutsche Netzwerk Evidenzbasierte Medizin
bieten an, dabei beratend mitzuwirken und insbesondere die Erfahrungen aus der
Zusammenarbeit mit internationalen Gruppen einzubringen.
1 Die zentrale Rolle klinischer Studien für die Bewertung medizinischer
Maßnahmen
Patientenorientierte klinische Studien haben in den letzten Jahrzehnten eine weithin
akzeptierte zentrale Rolle in der Bewertung jeglicher Verfahren in der Medizin eingenommen.
Während viele Studien insbesondere in frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung (Phase I
und II) nur als inhärenter Forschungsschritt betrachtet werden, nutzt man die großen
konfirmativen Studien der Phase III zunehmend als Grundlage für Entscheidungen in der
Gesundheitsversorgung. Klinische Studien sind im Forschungs- wie auch im
Versorgungsgeschehen unverzichtbar, um die aus Theorie und Grundlagenforschung
gewonnenen neuen Ideen bezüglich ihrer praktischen Einsetzbarkeit zu prüfen und
gegebenenfalls zur Praxisreife zu führen. Da der Erkenntnisgewinn in klinischen Studien
nicht nur beobachtend erfolgt, sondern klinische Abläufe und Entscheidungen im Sinne eines
Experiments beeinflußt werden, müssen erhöhte Anforderungen an die Planung und
Durchführung gestellt werden. Besondere Aufmerksamkeit verdient die Sicherheit, was
inzwischen zu im Grundsatz weltweit harmonisierten Regularien [9] geführt hat, deren
Beachtung in unterschiedlichem Ausmaß auch gesetzlich verankert ist.
Methodik und Regeln für klinische Studien stammen zwar aus der Arzneimittelentwicklung,
sind jedoch genauso anzuwenden für nichtmedikamentöse Studien wie z. B. für
physiotherapeutische Verfahren, Akupunktur etc. Die zunehmende Bedeutung
komplementärmedizinischer Verfahren hat Studien auch in diesem Bereich mehr Relevanz
verschafft, wobei vor allem die Frage nach der Wirksamkeit im Mittelpunkt steht - auch hier
jedoch unter Berücksichtigung potentiell schädlicher Wirkungen. Besondere Aktualität
bekommt die Nutzen/Risiko - Untersuchung durch klinische Studien durch das weltweite
Bemühen aller Gesundheitssysteme, Versorgungsentscheidungen auf eine transparentere
Evidenzbasis hochwertiger Studien zu stellen.
Die sorgfältige Umsetzung aller Qualitätsanforderungen an Studien ist somit eine
Grundvoraussetzung für bessere Entscheidungsgrundlagen und Fehlerreduzierung in
Forschung und Versorgung. Da Probanden und Patienten in experimentellen Studien eine
zentrale Rolle einnehmen und einen persönlichen und existentiellen Beitrag leisten, ist ihre
Aufklärung als Voraussetzung für ihre informierte Einwilligung (informed consent) nicht nur
ethisch und rechtlich geboten, sondern auch ein Qualitätsmerkmal.
Die Enquete-Kommission greift mit ihrer Anhörung ein Thema auf, daß aus ethischer Sicht
hohe Relevanz hat und darüberhinaus von entscheidender Bedeutung für die Kultur
klinischer Studien in Deutschland ist.
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2 Für die Teilnahme an klinischen Studien unverzichtbar: Öffentlich
zugängliche Information über laufende und abgeschlossene Studien
Probanden und Patienten unterschreiben mit Ihrer Einwilligung zur Teilnahme an klinischen
Studien eine Art Generationenvertrag. Die dadurch gewonnene Information bildet die
Grundlage für eine bessere Diagnose oder Behandlung für die nächste Generation
Patienten. Der Einzelne zahlt dafür durch die zufällige Behandlungsauswahl den Preis, bei
Überlegenheit eines der geprüften Verfahrens eventuell nur das schwächere zu erfahren.
Ethische Voraussetzung für eine Studie ist allerdings, daß vorab gleiche Wirksamkeit beider
Verfahren angenommen werden muß (equity principle) und die Information über die
Überlegenheit erst nach Studienende bekannt wird.
Aus diesem Grund müssen Probanden und Patienten als potentielle Studienteilnehmer die
Garantie haben, daß zu Studienbeginn möglichst vollständige Informationen über ähnliche,
bereits abgeschlossene und laufende Studien vorliegen und in die Vorbereitung der aktuellen
Studie eingeflossen sind [2]. Eine lange Reihe empirischer Untersuchungen zeigen, daß die
Realität davon auch heute noch sehr weit entfernt ist [6,10]. In einer "konzertierten Aktion"
scheinen alle an klinischen Studien beteiligten Gruppen dazu beizutragen, Studien nicht in
geeigneter Weise an die Öffentlichkeit zu bringen: Abgebrochene Studien und Studien mit
unspektakulären Ergebnissen (sogenannte "negative" Studien) werden oft gar nicht bzw. mit
geringerer Wahrscheinlichkeit und darüberhinaus deutlich verzögert publiziert.
Wissenschaftler verlieren die die Lust an ihrer "negativen" Studie; Zeitschriften finden die
Berichte von solchen Studien nicht interessant; Ethikkommissionen verfolgen nach ihrem
Votum das Publikationsverhalten nicht; Förderer und Sponsoren fordern und kontrollieren die
Publikation nicht; Firmen zeigen wenig Interesse an der Publikation negativer Studien und
verhindern diese sogar [1]. Im Gegensatz dazu werden Studien mit erhofften positiven
Ergebnissen oft massiv mehrfach publiziert und gelangen durch Sonderdrucke in hohen
Auflagen direkt in die Arztpraxen.
Die Existenz dieser Mechanismen wird seit mehreren Jahrzehnten immer wieder durch
empirische Studien belegt [12] und ihre schädlichen Auswirkungen sowohl für das
Gesundheitssystem wie auch für die individuelle Situation abgeschätzt. Generell resultiert
daraus eine chronische Überschätzung der untersuchten Effekte und Verfahren, darüber
hinaus ist die unnötige Wiederholung einer Studie nicht nur ethisch ungerechtfertigt, sondern
vergeudet auch Ressourcen, mit denen andere Studien finanzierbar wären. Dem Einzelnen
droht die Gefahr, Sicherheitsrisiken ausgesetzt zu sein, die aus früheren Studien bekannt
sein müssten.
3 Aktuelle internationale Diskussion um die öffentliche Registrierung
klinischer Studien
Hochaktuell und vielfach in den Medien ist diese Problematik seit Frühsommer 2004 durch
eine Anklage der Firma GlaxoSmithKline (GSK) durch de Generalstaatsanwalt von New York
[16,19]. Im Zusammenhang mit vermuteter erhöhter Suizidgefahr bei Antidepressiva für
Kinder stellte sich heraus, dass GSK von fünf Studien nur eine publizieren ließ, die die
Wirksamkeit der Antidepressiva nachwies, und die anderen vier Studien unter Verschluß
hielt. Diese Auseinandersetzung wurde in den letzten Monaten vielfach in den Medien (z. B.
New York Times, Washington Post, Rundfunk und TV) und der wissenschaftlichen Literatur
aufgegriffen und hat zu etlichen Reaktionen betroffener Institutionen und sogar des
Kongresses der USA geführt [11]. Daraus resultierende zentrale Forderung ist die Einrichtung eines öffentlich und frei zugänglichen Registers, in dem Studien bei Beginn
verpflichtend registriert werden müssen.
Die Realisierung eines globalen Studienregisters ist aus vielerlei Gründen nicht trivial. Am
weitesten gediehen sind die Aktivitäten von Current Controlled Trials (CCT [5]). Dort wurde
ein global anwendbares Nummernsystem (International Standardized Randomized Clinical
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Trial Number, ISRCTN, ähnlich der ISBN-Nummer bei Büchern) entwickelt. Dazu wird ein
sogenanntes Meta-Register geführt, in dem existierende Register enthalten sind. Durch CCT
wird eine globalisierte und umfassende Plattform für die vielen bereits existierenden Register
angeboten, die allesamt regional oder thematisch beschränkt sind.
Die WHO hat erklärt, ihre von der eigenen Ethik-Kommission genehmigten Studien bei CCT
zu registrieren [3,7]. Dies ist Teil der Anstrengung, den Zugang zu medizinischer Versorgung
und Information weltweit zu verbessern, was im Mittelpunkt des nächsten Global Health
Forums (Mexico, Nov. 2004) steht. Die Herausgeber der großen medizinischen
Fachzeitschriften (International Committee of Medical Journal Editors, IJMJE, auch bekannt
als Vancouver Group) diskutieren, die frühzeitige, öffentlich zugängliche Registrierung zur
Bedingung für die Publikation in ihren Zeitschriften zu machen [13]. Die American Medical
Association hat (Juni 2004) eine gesetzliche Grundlage für die Pflicht zur Studienregistrierung gefordert [4]. Die Firmen GlaxoSmithKline, MerckSharpDome und Eli Lilly haben
erklärt, ihre Studien registrieren zu wollen (allerdings teils mit erheblichen Einschränkungen).
In den USA müssen Studien zu lebensbedrohlichen Krankheiten bereits seit 1997 aufgrund
einer Verordnung der Federal Drug Administration (FDA) registriert werden [8]. Die Cochrane
Collaboration, deren Arbeit entscheidend von der vollständigen Verfügbarkeit der relevanten
Studien abhängt, hat ebenfalls die Forderung nach globaler Registrierung von Studien
unterstützt [18]. Diese Aktivitäten völlig unterschiedlicher Interessengruppen zeigen die
Bedeutung, die die Frage der öffentlichen Information über klinische Studien im
internationalen Raum hat.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Einsicht in die Notwendigkeit der
Studienregistrierung in jüngster Zeit sehr stark zugenommen hat, daß es jedoch auch
verdeckten oder offenen Widerstand dagegen gibt. Insbesondere wird immer wieder auf das
Pflichtregister der European Medicine Agency (EMEA) hingewiesen, wodurch doch die
Registrierung gewährleistet sei. Verschwiegen wird dabei jedoch, daß dieses Register
höchst vertraulich ist und außerdem nur Studien im Rahmen der Arzneimittelentwicklung
aufnimmt.
4 Informationsmöglichkeiten in Deutschland über laufende und
abgeschlossene klinische Studien
In Deutschland gibt es keine Möglichkeiten, sich auf einfache Weise eine Übersicht über
hierzulande gegenwärtig laufende Studien zu verschaffen [15], weder im öffentlichen (wie z.
B. das Register beim National Institute of Health, NIH, der USA [17]) noch im privaten
Bereich (z. B. durch Firmen). Erwähnenswert sind allenfalls vereinzelte, sehr spezielle
Register wissenschaftlicher medizinischer Fachgesellschaften. Das kürzlich begonnene
gemeinsame Förderprogramm vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)
und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) schreibt die Registrierung vor und
übernimmt die dafür erforderlichen Gebühren.
Im Rahmen der letzten Novellierung des Arzneimittelgesetzes ist versäumt worden, die
Studienregistrierung in die Diskussion aufzunehmen.
Von Seiten der Selbsthilfegruppen und Verbraucherschutzorganisationen ist die
weitreichende Bedeutung dieser Thematik bisher offensichtlich nicht erkannt und deswegen
auch noch nicht aufgegriffen worden, obwohl die Schwierigkeiten, sich als potentieller
Teilnehmer über klinische Studien zu informieren, seit Jahren bekannt sind [14]. Ein Grund
dafür liegt sicherlich auch darin begründet, dass alle Studien zu den kontrovers diskutierten
Themen der letzten Jahre im Ausland durchgeführt wurden. Insofern ist nicht überraschend,
dass hierzulande wenig Sensitivität gegenüber den Defiziten des Informationsprozesses aus
klinischen Studien besteht.
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5 Forderungen an ein öffentlich zugängliches Informationssystem laufender
und abgeschlossener klinischer Studien
Aus der oben beschriebenen Diskussion folgt die Forderung, dass alle Studien, die von einer
Ethik-Kommission ein positives Votum erhalten, bindend in ein öffentliches Register
aufgenommen werden müssen. Diese Forderung bezieht sich international gegenwärtig auf
randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Therapien oder allgemeineren
Interventionen. Wieweit dieser Bereich ausgedehnt werden soll und kann, ist in der
Diskussion, ohne das bisher ein internationaler Konsens gefunden wurde. Erweiterter
Einschluss kann sich zum einen auf andere Studientypen wie z. B. Beobachtungsstudien
erstrecken, anderseits aber auch Studien zu anderen Gegenständen wie z. B.
diagnostischen Verfahren mit einbeziehen. Die Anforderungen an in Deutschland
durchgeführte Studien sollten sich unbedingt an der internationalen Entwicklung orientieren,
da von nationalen Alleingänge angesichts des internationalen Studiengeschehens nur
abgeraten werden kann.
6 Spezielle Beantwortung des Fragenkatalogs
Das Deutsche Cochrane Zentrum und das Deutsche Netzwerk Evidenzbasierte Medizin
gehen an dieser Stelle nicht auf die einzelnen Fragen ein, da die Stellungnahme sich auf
strukturelle Defizite bezieht, die in jeder der Fragen negativen Einfluss ausüben. Die
fehlende Einbeziehung abgeschlossener oder laufender Studien in die Patienten- und
Probandeninformation und -aufklärung ist eine unvermeidliche Folge der fehlenden
Strukturen und der fehlenden Pflicht, Information über alle Studien an die Öffentlichkeit zu
bringen.
Eine interessante Frage ist, wieweit die Anhörung ein Bewußtsein der oben beschriebenen
Defizite seitens der Patienten- und Probandenvertreter zeigen wird. Die Mängel im
Informationsprozess sind Teil des professionellen Bereichs der medizinischen Forschung,
deswegen nicht oder nur wenig wahrgenommen und allenfalls mit einem Gefühl der
Machtlosigkeit registriert. Die Anhörung bietet deswegen - neben der Information für die
Enquete-Kommission - darüber hinaus auch die Chance, die Rolle der Information über
Studien sowie die Defizite gegenüber den eingeladenen Organisationen zu verdeutlichen
und diese dadurch in die Diskussion einzubeziehen.
7 Literatur und Internetquellen
[1] Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard L (2003). Association of Funding and
Conclusions in Randomized Drug Trials: A Reflection of Treatment Effect or Adverse
Events? JAMA. 290: 921-8.
[2] Antes G, Chalmers I (2003). Underreporting of clinical trials is unethical. Lancet. 361:
978-9.
[3] Antes G (2004). Registering clinical trials is necessary for ethical, scientific and
economic reasons. Bulletin of the World Health Organization. 82, 5:322.
[4] Council on Scientific Affairs, American Medical Association (2004). Featured CSA report:
influence of funding source on outcome, validity, and reliability of pharmaceutical
research. (www.ama-assn.org/ama/pub/article/print/2036-8608.html).
[5] Current Controlled Trials. International standard randomised controlled trial register
(www.controlled-trials.com/isrctn).
[6] Dickersin K, Rennie D (2003). Registering clinical trials. JAMA; 290: 516-23.
[7] Evans T, Gülmezoglu M, Pang T (2004). Registering clinical trials: an essential role for
WHO. Lancet. 363: 1423-4.
[8] Food and Drug Administration. Guidance for indrustry information program on clinical
trials for serious or life-threatiening diseases and conditions (2004).
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(www.fda.gov/cber/gdlns/clintrial.pdf).
[9] International Conference of Harmonization of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (www.ich.org).
[10] McCray (2000). Better Access to Information about Clinical Trials. Annals of Internal
Medicine. 133, 8:609-14.
[11] Meier B (2004). 3 Senators Seeking Details for a Drug-Trial Database. New York Times,
9 July 2004.
[12] Simes, RJ (1985). The case for an international registry of clincal trials. Journal of
Clinical Oncology. 4, 10:1529-40.
[13] Steinbrook R (2004). Public Registration of Clinical Trials. N Engl J Med, 351,4:315-7.
[14] The Boston Consulting Group (2001). Wettbewerbsfähigkeit Deutschlands als Standort
für Arzneimittelforschung und -entwicklung (www.bcg.de).
[15] Victor, N. (2004). Klinische Studien: Notwendigkeit der Registrierung aus Sicht der
Ethikkommissionen. Deutsches Ärzteblatt, 101, 30: A2111-15.
[16] Wadman M (2004). Spitzer sues drug giant for deceiving doctors. Nature. 429, 10:589.
[17] www.clinicaltrials.gov
[18] www.cochrane.org/news/articles/2004.07.26.htm
[19] www.oag.state.ny.us/press/2004/jun/jun2b_04.html
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