Dokument 1 - Justus-Liebig

Dokument 1 - Justus-Liebig
Sofort- und Langzeitergebnisse nach intrakardialer niederenergetischer versus
transthorakaler hochenergetischer Kardioversion unter Ibutilide
bei persistierendem Vorhofflimmern
Inauguraldissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin
des Fachbereichs Medizin
der Justus-Liebig-Universität Gießen
vorgelegt von
Einhart Minning
aus Erfurt
Gießen 2005
Aus dem Zentrum für Innere Medizin
Medizinische Klinik I
Abteilung Innere Medizin – Kardiologie / Angiologie
Leiter: Professor Dr. med. H. Tillmanns
des Universitätsklinikums Gießen und Marburg
Gutachter: Prof. Dr. med. Harald Tillmanns
Gutachter: Prof. Dr. rer. Nat. Klaus-Dieter Schlüter
Tag der Disputation: 15.03.2006
-3-
Inhaltsverzeichnis
Seite
Inhaltsverzeichnis ................................................................................................ 3
Abkürzungen ....................................................................................................... 4
Definitionen ......................................................................................................... 7
1. Einleitung ....................................................................................................... 8
1.1 Vorhofflimmern .....................................................................................
1.1.1 Normale Erregungsbildung und –weiterleitung ...............................
1.1.2 Entstehung von Vorhofflimmen ......................................................
1.1.3 Behandlungsansätze von Vorhofflimmern ......................................
14
14
20
25
a) Medikamentöse Behandlung ..........................................................
α) Antikoagulation ........................................................................
β) Antiarrhythmika .......................................................................
β1) Ibutilide .............................................................................
26
27
27
29
b) Kardioversion ................................................................................. 34
α) Medikamentöse Kardioversion ................................................ 34
β) Elektrische Kardioversion ........................................................ 35
β1) Extrakardiale transthorakale Kardioversion ..................... 36
β2) Extrakardiale Kardioversion nach Ibutilide ..................... 38
β3) Intrakardiale niederenergetische Kardioversion ............... 39
c) sonstige Behandlungsverfahren ...................................................... 41
1.2 Hypothese .............................................................................................. 42
1.3 Ziel der Untersuchung ........................................................................... 42
1.4 Studiendesign ......................................................................................... 42
2. Methodik ........................................................................................................ 43
3. Ergebnisse ...................................................................................................... 48
4. Diskussion ..................................................................................................... 61
5. Zusammenfassung / Summary ........................................................................ 65
6. Literatur ......................................................................................................... 68
7. Abbildungen und Tabellen ............................................................................ 79
7.1 Abbildungen ............................................................................................ 79
7.2 Tabellen ................................................................................................... 81
8. Lebenslauf ...................................................................................................... 82
9. Danksagung ................................................................................................... 86
-4-
Abkürzungen
A
Ampère
AA
Antiarrhythmikum, Antiarrhythmika
AAI
Schrittmacher mit Stimulation und Wahrnehmung im Vorhof, Inhibierung durch
Eigenaktion
AV
atrioventrikulär
bzw.
beziehungsweise
Ca2+
Kalzium-Ion
Cd
Kadmium
Co
Kobalt
const
konstant
current
Stromstärke (elektrische), Einheit Ampère [A]
ECV
extrakardiale transthorakale Kardioversion
bzw. Patientengruppe mit Behandlung durch extrakardiale transthorakale
Kardioversion
ECV1
erstmalige transthorakale Kardioversion
ECV2
sekundäre extrakardiale transthorakale Kardioversion (nach Ibutilide-Infusion)
ECV1(+) primäre ECV erfolgreich
ECV1(-) primäre ECV erfolglos
EDV
enddiastolisches Volumen
EF
Auswurffraktion (ejection fraction)
Ekg
Elektrokardiogramm
ESV
endsystolisches Volumen
evtl.
eventuell
F
French; übliche Einheit für Katheterdurchmesser; 1 F = 0,333 mm
g
Leitfähigkeit
ggf.
gegebenenfalls
Gr
Gruppe
i
Ionenstrom
I
Strom
Ibu
Ibutilide (Antiarrhythmikum der Klasse III)
ICD
implantierbarer Cardio-Defibrillator
ICV
intrakardiale Kardioversion
bzw. Patientengruppe mit Behandlung durch intrakardiale Kardioversion
-5-
ICV(+)
intrakardiale Kardioversion erfolgreich
ICV(-)
intrakardiale Kardioversion erfolglos
INR
international normalized ratio, Maß für die Effektivität der Antikoagulation
J
Joule; SI-Einheit für physikalische Energie;
+
K
Kalium-Ion
kg
Kilogramm
KHK
Koronare Herzkrankheit
kum
kumuliert
kV
Kilovolt
KV
KV1
1 J = 1 Ws
Kardioversion
(+)
Gruppe mit primärem Kardioversionserfolg
KV1(-)
Gruppe mit primärem Kardioversions-Mißerfolg
ln
natürlicher Logarithmus
LV
linker Ventrikel
LVEF
linksventrikuläre Auswurffraktion
£
engl. Pfund (Währung)
m
Meter
n
Häufigkeit, Anzahl
Nges
Anzahl des Gesamtkollektivs
Na+
Natrium-Ion
Ni
Nickel
n.s.
nicht signifikant
NW
Nebenwirkung(en)
NYHA
New York Heart Association (Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz)
Ω
Ohm
p
Fehler 1. Art (statistischer Wahrscheinlichkeitswert (probability))
pAF
persistant atrial fibrillation (persistierendes Vorhofflimmern)
s
Sekunde
Signif.
Signifikanz (- Niveau)
SV
Schlagvolumen
u.a.
unter anderem
usw.
und so weiter
t
Zeit (time)
TIA
transitorische ischämische Attacke
U
elektrische Spannung
VHF
Vorhofflimmern
-6-
vs
versus
VT
ventrikuläre Tachykardie
VVI
Schrittmacher mit Stimulation und Wahrnehmung im Ventrikel
W
Energie (work)
WPW
Wolff-Parkinson-White (-Syndrom)
Ws
Wattsekunde (Maß für physikalische Energie (vgl. Joule))
-7-
Definitionen
Auswurffraktion (EF) Verhältnis von Schlagvolumen zu enddiastolischem
Volumen 1)
Defibrillation
unsynchronisierte Gleichstromschockabgabe
Ejektionsfraktion
Auswurffraktion
Kardioversion
Rhythmisierung mittels QRS-Komplex-getriggerten
Gleichstromimpulses
monophasisch
nur aus einer Halbwelle (meist als positiv definiert) bestehender
Stromimpuls
biphasisch
aus positiver und negativer Teilwelle bestehender Stromimpuls
QT-Intervall
Zeit vom Beginn der Q-Zacke bis Ende der T-Welle im Ekg,
entspricht der elektrischen Systole
QTc
frequenzkorrigierte QT-Dauer aus Bazett-Formel 2)
QTrel
relative QT-Zeit, Angabe in [%], normal 80-100 %, zu ermitteln
aus Nomogramm
Reentry
kreisende Erregung als Arrhythmieursache
Vorhofflattern
Regelmäßige P-Wellen (Frequenz 250-350/min), sägezahnartig,
besonders in Abl. III zu sehen, meist mit AV-Block assoziiert
(2:1 bis 4:1 – Überleitung möglich), negative Flatterwellen in
III und aVF
Vorhofflimmern
Herzrhythmusstörung, charakterisiert durch in Form, Dauer und
Amplitude wechselnde Flimmerwellen der Vorhöfe und eine
unregelmäßige Überleitung und damit Arrhythmie der Kammern
____________________________________________________________________
1)
2)
( EDV – ESV ) / EDV
QTc = unkorr. QT
.
SV = EDV - ESV
1 / √(RR-Abstand)
Einleitung
-8-
1. Einleitung
Vorhofflimmern ist die häufigste, klinisch bedeutsame, anhaltende Herzrhythmusstörung [1].
Obwohl sie seit langem bekannt ist, wird ihr seitens der Kardiologen erst in den letzten
beiden Jahrzehnten zunehmend mehr Aufmerksamkeit gewidmet. Ein Grund dafür dürfte die
wachsende sozio-ökonomische Bedeutung wegen der mit dem Alter exponentiell
wachsenden Prävalenz und Komplikationsrate (Schlaganfälle) bei gleichzeitig schwindenden
finanziellen Ressourcen im weltweiten Gesundheitswesen sein. Vorhofflimmern wurde
vermutlich vor über 300 Jahren durch Harvey erstmals beschrieben und von Withering vor
ca. 200 Jahren erstmals mit Digitalis behandelt. Objektivierbar wurde Vorhofflimmern am
Patienten durch die Vorarbeiten von Einthoven mit Einführung der Elektrokardiografie um
1906 [2]. Eine Originalregistrierung von Wenckebach aus dem Jahre 1927 zeigt Abb. 1,
wobei hier unter Vorhofflimmern ein Karotisdruck registriert wurde.
Karotisdruck
Abbildung 1:
Originalregistrierung von Vorhofflimmern aus Wenckebach
und Winterberg [3]
Vorhofflimmern betrifft in den USA ca. 2,2 Millionen und in der Bundesrepublik
Deutschland mehr als 600.000 Erwachsene [4, 5], wobei im Wesentlichen zwei Determinanten das Vorkommen von Vorhofflimmern bestimmen: höheres Lebensalter und das
Vorliegen von Begleiterkrankungen, insbesondere kardiovaskulärer Genese. Wegen des
schnell zunehmenden Anteils älterer Menschen an der Gesamtpopulation steigen Inzidenz
und Prävalenz weiter an. Meist zitiert werden hierzu die epidemiologischen Daten der
Framingham-Erhebung [6, 7, 8], die jedoch nicht uneingeschränkt auf andere Regionen
übertragbar sind [9].
Einleitung
-9-
Beträgt die Prävalenz des VHF bei den unter Fünfzigjährigen noch 0,5 %, so folgt mit
zunehmendem Lebensalter ein exponentieller Anstieg mit ungefährer Verdoppelung je
Lebensalterdekade bis zu einem nahezu konstanten Wert von rund 10% bei den über
Achtzigjährigen (Tab. 1 und Abb. 2). Die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung liegt bei etwa
0,5 bis 1 %, bei über 60-jährigen je nach Studie im Bereich 2,3 bis 5 % und in einer
geriatrischen Population gar bei 17% [10]. Bezüglich geschlechtsspezifischer Unterschiede
in der Prävalenz ist die Datenlage nicht eindeutig: in der Framingham- und der
Cardiovascular Health- Studie waren Männer 1,5 mal häufiger betroffen als Frauen [6, 11],
wohingegen Feinberg et al. eine Gleichverteilung der Geschlechter ermittelten [4].
Tabelle 1: Prävalenz des Vorhofflimmerns in Abhängigkeit vom Lebensalter
(n = Größe der Studienpopulationen)
Lebensalter [Jahre] →
50 - 59
60 - 69
70 - 79
≥ 80
[%]
[%]
[%]
[%]
0,5
1,8
4,8
8,8
Cardiovascular Health Study [11] (n = 5201)
3,9
5,8
7,3
Western Australia [13] (n = 1770)
2,2
8,6
15,0
6,0
6,0
16,1
Studie ↓
|
Prävalenz [%] →
Framingham-Studie [12] (n = 5070)
Rochester, MN USA [14] (n = 2122)
1,0
[%]
10
5
0
40 44
45 49
50 54
55 59
60 64
65 69
70 74
75 79
80 84
85 89
90 94
Abbildung 2: Prävalenz des Vorhofflimmerns in Abhängigkeit vom
Lebensalter (modifiziert nach Feinberg et. al. [4])
≥ 95
[Jahre]
Einleitung
Typische
- 10 -
Begleiterkrankungen
des
Vorhofflimmerns
sind
kardiovaskuläre
Grunderkrankungen, wie das Vorliegen einer Herzinsuffizienz (VHF-Risiko 4,5 bis 5,9fach
erhöht [6]), arterieller Hypertonus (Risiko 1,5fach), rheumatische Herzklappenerkrankung
(1,8fach), Zustand nach Myokardinfarkt bzw. Angina pectoris (1,4fach) und früherer
apoplektischer Insult. Unter den nichtkardialen Erkrankungen von Bedeutung sind vor allem
der Diabetes mellitus (Risiko 1,4fach erhöht [6, 11]) und die Hyperthyreose, die unter den
Patienten mit VHF jedoch mit 3% eher selten vorkommt [15]. Auch nach Implantation eines
VVI-Schrittmachers wegen Sinusknotendysfunktion tritt VHF zwei- bis dreimal häufiger auf
als bei der physiologischeren AAI-Stimulation [16, 17]. Patienten mit implantierten Kardiovertern/Defibrillatoren (ICD) haben postoperativ in 22% der Fälle VHF [9]. Weiterhin tritt
VHF in ca. 30% aller Fälle zwei bis drei Tage nach herzchirurgischen Eingriffen auf und ist
damit die häufigste perioperative Rhythmusstörung [18], glücklicherweise jedoch meist
selbstlimitierend [19]. Auch erhöhter Alkoholgenuß kann durch einen Anstieg des
zytoplasmatischen Kalziums zunächst zu paroxysmalem Vorhofflimmern führen, bevor eine
signifikante Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion nachweisbar wird. Der
vermehrte Kalzium-Anstieg im Zytoplasma ist Folge einer verminderten Kalzium-Aufnahme
von endoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien, was zu einer diastolischen
Relaxationsstörung führt.
VHF kann unter verschiedenen Gesichtspunkten eingeteilt werden. Im klinischen Alltag
durchgesetzt hat sich die Unterscheidung in paroxysmales, persistierendes und permanentes
VHF [20]. Paroxysmales VHF tritt anfallsweise auf und ist selbstlimitierend; persistierendes
VHF kann nur durch pharmakologische, elektrische oder kombinierte Kardioversion beendet
werden, und permanentes VHF ist definitionsgemäß nicht mittels Standardmethoden
kardiovertierbar. Hier können Spezialverfahren wie z.B. Ablation, Schrittmacherimplantation oder in Ausnahmefällen und dann nahezu immer in Kombination mit
anderweitigen kardiochirurgischen Maßnahmen chirurgisch isolierende Verfahren zum
Einsatz kommen [21, 22].
Die Lebensqualität der Patienten mit VHF ist zum Teil erheblich eingeschränkt [23], was in
erster Linie auf Herzschlagunregelmäßigkeiten sowie den Abfall des Herzzeitvolumens
zurückzuführen ist. Dieser ist Folge der fehlenden AV-Synchronisation und der teilweise
tachykarden Kammerfrequenzen. Am häufigsten berichten die Patienten über Palpitationen,
eingeschränkte körperliche Belastbarkeit und Schwindel bzw. Synkope. Patienten mit
paroxysmalem VHF klagen häufiger über Schwindel und Synkope, Patienten mit
permanentem VHF dagegen vermehrt über Dyspnoe. Die maximale Sauerstoffaufnahme der
Einleitung
- 11 -
betroffenen Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen ist reduziert, die mittlere maximale
Herzfrequenz unter Belastung im Mittel 20 Schläge schneller als bei altersgleichen Patienten
mit Sinusrhythmus, erklärbar als Kompensationsmechanismus der fehlenden AVSynchronisation. Der Verlust der Vorhofkontraktion verändert sowohl das Strömungsprofil
als auch die Fließgeschwindigkeiten in den Vorhöfen mit erhöhter Neigung zur Bildung
intrakavitärer
Thromben,
was
eine
im
Mittel
vierfach
erhöhte
Häufigkeit
thromboembolischer Komplikationen nach sich zieht [24]. Außer den symptomatischen
Embolien sind computertomographisch auch stumm abgelaufene Hirninfarkte nachzuweisen
mit einer Prävalenz von 15 bis 26% und einer Inzidenz von ca. 1% pro Jahr [25].
Bei Arrhythmiebeginn ist zwischen neu auftretendem VHF und Rezidiven des paroxysmalen
VHF zu unterscheiden. Neu auftretendes VHF tritt entweder spontan oder in Folge eines
Triggers auf. Bei jüngeren Patienten scheint der Genuß von Alkohol ein häufig zu
beobachtender Trigger zu sein („Holiday-Heart-Syndrom“ [26]), meist selbstlimitierend
nach Abklingen der Noxe. Beim paroxysmalen VHF sind tageszeitliche Schwankungen
nachgewiesen mit einem Häufigkeitsgipfel am frühen Nachmittag gegen 16 Uhr und einem
in der zweiten Nachthälfte gegen 4 Uhr [27, 28 und Abb. 2]. Diese Häufung ist
möglicherweise Ausdruck vagaler bzw. sympathikotoner Trigger [29].
Der Beginn einer Flimmerepisode kann asymptomatisch sein oder zu erheblichen
Beschwerden führen. Besteht das VHF nur kurz (< 24 Stunden), zeigt sich in 30 bis 50% der
Patienten eine spontane Konversion in den Sinusrhythmus. Besteht die Rhythmusstörung
über mehrere Tage, nimmt die Wahrscheinlichkeit der spontanen Konversion ab; nach 12
Tagen Arrhythmiedauer konvertieren nur noch ca. 2% der Patienten spontan in den
Sinusrhythmus [30].
Prognostische Bedeutung hat VHF für die Patienten, die entweder nicht spontan in den
Sinusrhythmus konvertieren oder nach spontaner Kardioversion ohne Prophylaxe ein
Rezidiv erfahren. In der Framingham-Studie haben Patienten mit chronischem VHF im
Vergleich zur Kontrollgruppe eine doppelt so hohe Mortalität. Eine Verdreifachung der
Mortalität wurde bei Männern mit KHK beobachtet [31]. VHF ist einer der wichtigsten
Risikofaktoren für das Auftreten apoplektischer Insulte, da es das Risiko eines Schlaganfalls
verfünffacht [6, 12, 32]. Eine weitere Verdoppelung des Risikos zeigten Patienten mit
klinisch manifester KHK oder in Verbindung mit Herzinsuffizienz [12].
Einleitung
- 12 -
Abbildung 3: Zirkadiane Häufigkeitsverteilung von paroxysmalem Vorhofflimmern bei einem Kollektiv von 26 konsekutiven Patienten. Die Inzidenz
der Paroxysmen nimmt während der Abendstunden und insbesondere in der
Nacht zu. In den Morgenstunden zwischen 6 und 12 Uhr ist die Inzidenz des
Vorhofflimmerns relativ konstant. Zur besseren Veranschaulichung sind zwei
konsekutive 24-h-Perioden abgebildet.
Patienten mit VHF gehen häufiger zum Arzt und sind häufiger im Krankenhaus als Patienten
mit jeder anderen Herzrhythmusstörung zusammen genommen. In Großbritannien haben
sich die Kosten für Krankenhausbehandlungen, Medikamente und häusliche Pflege von
Patienten mit Vorhofflimmern innerhalb von fünf Jahren nahezu verdoppelt und werden in
Kürze ein Prozent des gesamten Gesundheitshaushalts entsprechend einer Summe von einer
Milliarde £ verschlingen [34]. Im Vergleich dazu belaufen sich die Aufwendungen für die
koronare Herzkrankheit auf 680 Mio £ [33]. Nach Krankenhausaufnahme sind für Patienten
mit VHF höhere Aufwendungen notwendig als für Patienten im gleichen Alter ohne VHF.
Die Krankenkosten steigen bei Männern um das 8- bis 22fache, bei Frauen um das 10- bis
12-fache [34]. Der Unterschied zeigte sich vor allem in der Altersgruppe der 65- bis 74jährigen Männer und ist hauptsächlich die Folge häufigerer herzchirurgischer Eingriffe,
insbesondere der aortokoronaren Bypasschirurgie [34]. Le Heuzey et al. [35] ermittelten
jüngst als größte Kostentreiber des VHF in 52% Krankenhausaufenthalte, gefolgt von
Medikamenten (23%), Konsultationen (9%), weiteren Untersuchungen (8%) und
Arbeitsplatzverlusten (6%). Dabei waren in multivariaten Analysen folgende Parameter mit
höheren Kosten assoziiert: Herzinsuffizienz, KHK, Einsatz von Klasse-III-Antiarrhythmika,
Bluthochdruck und Stoffwechselkrankheiten.
Einleitung
- 13 -
Die Daten belegen neben der persönlich einschneidenden auch eindrücklich die
gesundheitspolitische und volkswirtschaftliche Bedeutung des isoliert oder in Begleitung
anderer Krankheiten auftretenden Vorhofflimmerns. Im Hinblick auf die Lebensqualität der
Patienten einerseits, aber auch
im Bewußtsein des zunehmenden Kostendrucks im
Gesundheitswesen andererseits sind große Anstrengungen zur Effizienzsteigerung der
Behandlungsverfahren zu unternehmen. Für die Behandlung des Vorhofflimmerns stehen
mehrere konkurrierende Therapieoptionen (vgl. Kapitel 1.1.3) zur Verfügung, deren Für und
Wider sorgfältig abzuwiegen ist.
Ziel vorliegender Arbeit ist die Untersuchung der Frage, ob die Modifizierung einer
bewährten, mit relativ wenig Aufwand durchzuführenden Behandlungsmethode, nämlich der
extrakardialen transthorakalen monophasischen Gleichstromkardioversion durch Vorbehandlung mit Ibutilide, unter Berücksichtigung von Ergebnis und Patientenbeeinträchtigung
gleichwertig der wesentlich aufwändigeren intrakardialen, meist im Katheterlabor
durchgeführten Kardioversion mit biphasischer Stromapplikation ist.
Einleitung / Normale Erregungsbildung und –weiterleitung
1.1
- 14 -
Vorhofflimmern
1.1.1 Normale Erregungsbildung und
-weiterleitung 1)
Das Aktionspotential der Herzmuskelzellen weist in den einzelnen Herzregionen eine
ähnliche Grundform auf (Abb. 4 und 7). Es beginnt, ausgehend vom Ruhepotential (ca. -90
mV), mit einer raschen Depolarisation, gefolgt von einer Umpolarisation über den Nullpunkt
hinaus auf etwa +30 mV (Overshoot). Der gesamte Aufstrich dauert nur wenige
Millisekunden. In der anschließenden Repolarisationsphase sind drei Abschnitte zu
unterscheiden: zunächst folgt eine erste kurze Repolarisationsphase, in der sich das
Membranpotential wieder dem Wert Null nähert. An diese initiale Spitze (Phase 1) schließt
sich als besonderes Charakteristikum der Herzmuskulatur das langdauernde Plateau (Phase
2) an, bevor die abschließende Repolarisation zum Ruhepotential (Phase 3) erfolgt. Das
gesamte Aktionspotential der Herzmuskulatur dauert ca. 200 – 400 ms, d.h. etwa 100mal
länger als das einer Skelettmuskel- oder Nervenfaser.
Abbildung 4: Phasen des Aktionspotentials beim Kardiomyozyten
1) Quelle: Schmidt RF, Thews G, Lang F: Physiologie des Menschen, 28. Aufl., Kapitel 22 (H. Antoni):
Mechanik der Herzaktion. Springer-Verlag Berlin – Heidelberg – New York, 28. Auflage (2000)
Einleitung / Normale Erregungsbildung und –weiterleitung
- 15 -
Abbildung 5: Ionenströme in den einzelnen Phasen des
Aktionspotentials beim Kardiomyozyten
Kanal
Aktivierung
Inaktivierung
Aktionspotential
[mV]
Einwärts-Gleichrichter-K+ -Kanal
Dauernd aktiv
beim Ruhepot.
-
Elektr.
Reiz
0
- 50
- 100
0
Schneller
Na+ -Kanal
(spannungsgesteuert)
Depolarisation
positiver als
- 60 mV
zeitabhängig
nach ~ 3 ms
100
Depolarisation
positiver als
- 40 mV
[ms]
0
Elektr.
Reiz
- 50
- 100
zeitabhängig
nach ~ 200 ms
- Repolarisation
(spannungsgesteuert)
100
200
300
[ms]
200
300
[ms]
[mV]
0
- 50
- 100
0
Diverse
Spannungsgesteuerte
K+ -Kanäle
300
[mV]
0
Langsamer
Ca2+ -Kanal
L-Typ
200
Depolarisation
Repolarisation
100
[mV]
0
- 50
- 100
0
100
200
300
[ms]
Abbildung 6: Aktionspotential und zugehörige Ionenströme beim Kardiomyozyten
Einleitung / Normale Erregungsbildung und –weiterleitung
- 16 -
Im Ruhezustand der Herzmuskelzelle sind annähernd alle K+-Kanäle offen (Abb. 5 und 6);
rechnerisch1) und experimentell ergibt sich überwiegend ein K+-Potential. Die schnelle
Aufstrichphase des Aktionspotentials entsteht durch den spannungsgesteuerten schnellen
Na+-Einwärtsstrom aufgrund einer kurzdauernden, kräftigen Erhöhung der Na+-Leitfähigkeit
(gNa), während an der Ausbildung des Plateaus der Herzmuskulatur vor allem eine Öffnung
der spannungsgesteuerten
Ca2+-Kanäle (iCa), mit depolarisierendem langsamen Ca2+-
Einwärtsstrom und eine Verminderung der K+-Leitfähigkeit mit repolarisierendem K+Auswärtsstrom beteiligt sind.
Die abschließende Repolarisation zum Ruhepotential wird erklärt durch eine Abnahme der
Calcium-Leitfähigkeit (gCa), das Öffnen weiterer K+-Kanäle (iK) und den Wiederanstieg der
Ruhe-K+-Leitfähigkeit (gK1). Die schnellen Na+-Kanäle werden spezifisch durch
Tetradotoxin (TTX), das Gift des japanischen Pufferfisches Fugu [36] sowie durch
Lokalanästhetika blockiert, die langsamen Ca2+-Kanäle durch anorganische Kationen (Ni2+,
Co2+, Cd2+) sowie durch organische Kalziumantagonisten (Verapamil, Gallopamil u.a.).
Die Ansprechbarkeit der Herzmuskulatur ist wie bei anderen erregbaren Geweben während
bestimmter Phasen des Erregungsablaufs aufgehoben oder vermindert (absolute bzw. relative
Refraktärperiode) (Abb. 7). Während der absoluten Refraktärperiode ist unter Normalbedingungen keine Neuerregung möglich.
In der folgenden relativen Refraktärperiode kehrt die Erregbarkeit allmählich zum Ruhewert
zurück; ein neues Aktionspotential kann jeweils um so früher ausgelöst werden, je stärker
der einwirkende Reiz ist. Die Dauer der Refraktärperiode ist eng mit der Dauer des
Aktionspotentials verknüpft. Weil die Refraktärzeit der erregten Herzmuskelzellen
normalerweise länger dauert als die Erregungsausbreitung über die Vorhöfe bzw. die
Ventrikel, kann beim elektrophysiologisch Gesunden eine vom Sinusknoten oder einem
heterotopen Zentrum ausgehende Erregung das Herz jeweils nur einmal durchlaufen und
muß dann erlöschen, da sie am Ende allerorts auf refraktäres Gewebe trifft. Das
Refraktärverhalten ist somit der natürliche Schutzmechanismus gegen Flimmerarrythmien.
1)
Nernst’sche Gleichung: E = (1/zF) . RT . ln c2 /c1
(E = Gleichgewichtspotentiel; R = Gaskonstante; T = absolute Temperatur; z = Wertigkeit des Ions;
F = Faraday-Konstante; c1 = intrazelluläre Ionenkonzentration; c2 = extrazelluläre ~ )
Einleitung / Normale Erregungsbildung und –weiterleitung
- 17 -
Aktionspotential
Reizstärke
Reizschwelle
absolute
relat.
Refraktärperiode
Abbildung 7: Beziehung der Refraktärperiode zum Aktionspotential des Herzmuskels.
In der Arbeitsmuskulatur der Vorhöfe und Kammern, die unter physiologischen
Bedingungen nicht die Fähigkeit zur spontanen Erregungsbildung besitzt, entstehen
Aktionspotentiale durch Zuleitung von bereits erregten Stellen. Dagegen erfolgt die
Depolarisation
in
Herzmuskelzellen
mit
der
Befähigung
zur
autorhythmischen
Erregungsbildung spontan. Ausgehend vom maximalen diastolischen Potential kommt es zu
einer kontinuierlichen Depolarisation, die nach Erreichen des Schwellenpotentials eine neue
Erregung auslöst. Diese langsame diastolische Depolarisation ist das Charakteristikum der
Schrittmacherzellen, wobei die Zellen mit der größten Steilheit der Depolarisation
entsprechend der höchsten Schrittmacherfrequenz den Rhythmus vorgeben (aktueller
Schrittmacher) und die übrigen Fasern des spezifischen Systems wie gewöhnliche
Arbeitsmuskulatur per Fortleitung erregt werden (potentielle Schrittmacher). Bei Ausfall des
aktuellen Schrittmachers übernimmt der potentielle Schrittmacher mit der höchsten
Eigenfrequenz die Erregungsbildung (Abb. 8).
Einleitung / Normale Erregungsbildung und –weiterleitung
0,5 s
- 18 -
Aktueller Schrittmacher
Schwellenpotential
maximales
Langsame
maximales
diastolisches diastolische
diastolisches
Potential Depolarisation
Potential
Potentieller Schrittmacher
Schwellenpotential
Arbeitsmyokard
Schwellenpotential
RuheRuhepotential
potential
Abbildung 8:
Erregungsablauf in aktuellen bzw.
potentiellen Schrittmacherzellen,
verglichen mit dem nichtautomatischen Arbeitsmyokard.
Zentren der Erregungsbildung sind der an der Einmündungsstelle der oberen Hohlvene in
den rechten Vorhof gelegene Sinusknoten (primäres Erregungszentrum), der in der unteren
Vorhofscheidewand gelegene und daher noch zur Vorhofebene gehörende AV-Knoten
(sekundäres Erregungszentrum) sowie die Purkinje-Fasern in der Ventrikelmuskulatur bzw.
in den Endfasern des Erregungsleitungssystems (tertiäre Erregungszentren) (Abb. 9 und 10).
Das atriale Leitungssystem besteht aus drei Hauptbahnen (vorderes, mittleres und posteriores
Internodalbündel) vom Sinusknoten zum AV-Knoten sowie einem größeren Bündel vom
rechten zum linken Vorhof (Bachmann’sches Bündel). Das atrioventrikuläre System läuft
vom AV-Knoten zum His’schen Bündel, das intraventrikuläre System vom His’schen
Bündel über den rechten und linken Tawara-Schenkel in die Muskulatur der beiden
Herzkammern, der linke nach Aufteilung in das linksanteriore und linksposteriore Bündel
(linksanteriorer und linksposteriorer Faszikel).
Einleitung / Normale Erregungsbildung und –weiterleitung
- 19 -
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Sinusknoten
Vorderes Internodalbündel
Bachmannsches Bündel
Mittleres Internodalbündel
(Wenckebach)
Hinteres Internodalbündel
(Thorel)
James-Bündel
Mahaimsches Bündel
Kentsches Bündel
AV-Knoten
His-Bündel
Rechter Tawara-Schenkel
Linker Tawara-Schenkel
Purkinje-Fasern
Septum interventriculare
Abbildung 9: Schema des Erregungsbildungs- und -leitungssystems des Herzens.
Die
anatomisch
vorgegebenen
und
durch
spezifische
Leitungseigenschaften
gekennzeichneten Bahnen leiten die aus dem Sinusknoten kommende Erregungswelle mit
unterschiedlicher Geschwindigkeit weiter, was für eine geordnete Erregungsausbreitung
innerhalb des Herzmuskels und eine optimale Synchronisation von Vorhof- und
Kammertätigkeit von außerordentlicher Bedeutung ist.
Einleitung / Normale Erregungsbildung und –weiterleitung
- 20 -
posteriores
mediales
anteriores
internodales Bündel
interatriales Bündel
Kardiale Aktionspotentiale
Sinusknoten
Atriale Muskulatur
AV-Knoten
His-Bündel
Tawara-Schenkel
Purkinje-Faser
Ventr. Muskulatur
QRS
0,2
0,4
0,6 [s]
Abbildung 10: Erregungsbildungs- und –leitungssystem mit zugehörigen Aktionspotentialen synchron zum Oberflächen-Ekg.
Das Purkinje-Netzwerk stellt mit 4 m/s die schnellste Erregungsleitungsstrecke dar, der AVKnoten mit 0,2 bis 0,4 m/s die langsamste. Vorhof- und Kammermuskulatur erreichen
Leitungsgeschwindigkeiten von etwa 0,8 bis 1,0 m/s. Die Leitungsverzögerung im AVKnoten stellt sicher, dass die Vorhofsystole beendet ist, bevor die Kontraktion der Kammern
beginnt. Weiterhin hat der AV-Knoten eine Filterfunktion, wodurch verhindert wird, dass
beim Auftreten tachykarder Vorhofrhythmusstörungen die Herzkammern in zu schneller
Abfolge erregt werden. Diese Filterfunktion verhindert Kammerflimmern als Folge von
Vorhofflimmern.
1.1.2 Entstehung von Vorhofflimmern
Die Herzschlagfolge kann aufgrund abnormer Reizbildung, gestörter Reizleitung oder
beeinträchtigter Erregungsrückbildung aus dem Takt des Sinusrhythmus geraten. Die
Einleitung / Entstehung von Vorhofflimmern
- 21 -
normale Erregungsbildung und -leitung hat hingegen geordneten physiologischen Ursprung
und gezielte Ausbreitungswege.
Ist der physiologische Prozeß der diastolischen Depolarisation in den Schrittmacherzentren
gesteigert oder beschleunigt, so spricht man von gesteigerter Automatie, zu beobachten u.a.
unter
Katecholamineinfluß
oder
erhöhter
Körpertemperatur.
Dabei
kann
die
Entladungsfrequenz der Ersatzschrittmacherzentren die Sinusknotenfrequenz überschreiten
und damit eine Arrhythmie induzieren. Hierbei handelt es sich um die pathologische
Beschleunigung eines physiologischen Vorgangs. Hingegen wird eine auf Veränderungen
der transmembranösen Ionenströme selbst beruhende Reizbildungsstörung als abnorme
Automatie bezeichnet [37]. Sie tritt in nicht dem Erregungsleitungsgewebe zuzurechnenden
Herzmuskelzellen auf und setzt eine höhere Fokus- als Sinusknotenfrequenz voraus [37].
Einem
regulären
Aktionspotential
folgende
Nachdepolarisationen
können
weitere
Aktionspotentiale verursachen, sofern sie den Schwellenwert für eine Auslösung
überschreiten [38] (getriggerte Aktivität). Man unterscheidet zwischen früh, d.h. während
der Repolarisation und spät, also bei (nahezu) beendeter Repolarisation auftretenden
Nachdepolarisationen. Getriggerte Aktivität unterscheidet sich damit von der abnormen und
der gesteigerten Automatie, die auch spontan entstehen können. Späte Nachpotentiale lassen
sich experimentell unter intrazellulärer Kalziumanreicherung beobachten, erreichbar durch
Glykosid-Intoxikation oder Katecholaminzufuhr. In Myokardfasern kommen verzögerte
Nachdepolarisationen normalerweise nicht vor [39].
Einleitung / Entstehung von Vorhofflimmern
- 22 -
Abbildung 11: Schematische Darstellung der drei wesentlichen Mechanismen für die
Entstehung tachykarder Herzrhythmusstörungen. Die häufigste Ursache ist a) Reentry
(kreisende Erregung unter Benutzung einer Zone verzögerter Leitung). An zweiter Stelle
findet sich b) gesteigerte Automatie von Myokard- oder Schrittmacherzellen, die spontan
nicht oder wesentlich langsamer depolarisieren. Getriggerte Automatie durch frühe
Nachpotentiale (c) ist selten.
Zu unterscheiden ist zwischen Initiierung und Aufrechterhaltung des Vorhofflimmerns [40].
Als Auslöser sind zumindest bei einem Teil der Patienten einzelne oder mehrere sich schnell
entladende ektope Foci, größtenteils in den Pulmonalvenen lokalisiert, im Sinne eines
Triggermechanismus identifiziert worden [41].
Als wesentliches elektrophysiologisches Prinzip der Aufrechterhaltung wurde von Moe und
Abildskov bereits 1959 das Modell des „multiple wavelet reentry“ entwickelt [42], unter der
(inzwischen bestätigten [43]) Vorstellung des Durchlaufs der elektrischen Aktivität durch
den Vorhof in mehreren Erregungswellen, von denen einige in sich zurücklaufen („reentry“).
Dabei ist Voraussetzung für einen kontinuierlichen Ablauf dieses Vorgangs, dass die von
Einleitung / Entstehung von Vorhofflimmern
- 23 -
einer Erregungswelle für einen Kreislauf benötigte Zeit länger ist als die Refraktärzeit, so
dass die Erregungswelle wieder auf erregbares Gewebe stößt („erregbare Lücke“) [44].
Elektrophysiologie des Vorhofflimmerns
Radiäre
Erregungsausbreitung
Reentry
nicht möglich
Inhomogene
Erregungrückbildung
Unidirektionale
Erregungsausbreitung
Verkürzte
Erregungswellen
Reentry
möglich
Abbildung 12: Elektrophysiologische Grundvoraussetzungen für das Wiedereintreten von Erregungswellen als physiologischer Mechanismus von VHF
Da bei Vorhofflimmern Leitungsgeschwindigkeiten und Refraktärzeiten in verschiedenen
Vorhofregionen variieren („spatial heterogeneity“), nehmen die Wellen einen immer anderen
Verlauf, kollidieren, verzweigen sich oder löschen sich aus, wodurch eine tatsächliche
Kreiserregung selten vollendet wird. Beim Vorhofflimmern handelt es sich somit um einen
Reentryvorgang ohne zentrales Hindernis im Gegensatz zu Reentryvorgängen mit zentralem
Hindernis bei AV-Reentry-Tachykardien wie z.B. beim WPW-Syndrom, bei denen die
Länge des Reentry-Kreises fixiert und eine Lücke voll erregbaren Gewebes unabdingbare
Voraussetzung ist. Bei einem Reentry-Vorgang ohne zentrales Hindernis ist die Länge des
Reentry-Kreises variabel; sie ist determiniert durch Leitungsgeschwindigkeit und
Refraktärzeit. Deren Produkt entspricht der Wellenlänge, also der Strecke, die zurückgelegt
wird, bis der Anfangspunkt nicht mehr refraktär ist. Je niedriger die Anzahl gleichzeitiger
Kreisbahnerregungen ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, sich gegenseitig
auszulöschen. Begünstigend für das Zustandekommen dieser Mikroreentry-Vorgänge sind
Einleitung / Entstehung von Vorhofflimmern
- 24 -
anatomische und funktionelle Faktoren, insbesondere die Vorhofgröße, aber auch die
komplexe Struktur der Vorhofmuskulatur [45]. Theoretisch sind mindestens vier bis sechs
gleichzeitige Kreiserregungen nötig, um Vorhofflimmern aufrecht zu erhalten [46]. In
Kenntnis der verschiedenen Leitungsgeschwindigkeiten und Refraktärzeiten kann bei
verschiedenen Species die Wellenlänge früh einfallender Extrasystolen berechnet werden,
was unter Berücksichtigung der atrialen Oberflächen eine Schätzung der Anzahl gleichzeitig
möglicher Erregungswellen erlaubt. Die Vorhöfe von Kaninchen liegen mit höchstens drei
gleichzeitig möglichen Erregungswellen unter der kritischen Größe, die von größeren
Hunden und Pferden mit deutlich über sechs darüber; das menschliche Herz liegt exakt im
kritischen Bereich. Diese theoretischen Überlegungen werden belegt durch entsprechende
wissenschaftlich-experimentelle Beobachtungen [47].
Vorhofflimmern ist somit das Resultat primärer und sekundärer anatomischer und
elektrophysiologischer Veränderungen am Vorhofmyokard. Durch elektrophysiologisches
„remodeling“ schafft Vorhofflimmern sich selbst die Voraussetzungen für seinen Erhalt
(„atrial fibrillation begets atrial fibrillation“ [46, 48]). Allessie et al. konnten in mehreren
Versuchsreihen an anästhesierten Ziegen beobachten, dass kurze Flimmerinduktionen
innerhalb weniger Tage zu immer länger anhaltenden Flimmerepisoden führten, die VHFZykluslänge sich innerhalb zwei Tagen um gut 30% verlängerte und die Refraktärperiode
sich um knapp 40% verkürzte. Diese Veränderungen waren nach einiger Zeit reversibel.
Jedoch fanden sich nach wiederholter Induktion von Vorhofflimmern keine kumulativen
Effekte auf Refraktärperiode, Induzierbarkeit und Stabilität dieser Rhythmusstörung, was
allerdings nicht der klinischen Erfahrung der Progression derselben entsprach, weshalb
neben dem „remodeling“ ein weiterer Faktor zur Erklärung gesucht wurde. Dieser scheint in
der Dispersion der Refraktärparameter [49-51] zu liegen, die auch lange nach erfolgreicher
Kardioversion bestehen bleibt. Darunter wird die Differenz zwischen der längsten und der
kürzesten effektiven Refraktärzeit bei Stimulation an verschiedenen Orten der Vorhöfe [50]
oder auch die zeitliche Differenz der Flimmersignale während einer Episode von VHF bei
Ableitung an verschiedenen Orten [51, 52] verstanden. Diese Veränderungen im
Verteilungsmuster der Refraktärzeit konnten von Kamalvand et al. nach Kardioversion von
persistierendem Vorhofflimmern gemessen werden [53].
Strukturelle Umbauvorgänge betreffen im wesentlichen adaptive Veränderungen der
Kardiomyozyten im Sinne einer Entdifferenzierung und maladaptive Veränderungen im
Sinne
einer
Degeneration
der
Zellen
und
einer
Fibrosierung
des
Gewebes.
Entstehungsmechanismen dieser strukturellen Veränderungen sind eine Ischämie bei
Einleitung / Entstehung von Vorhofflimmern
verändertem Blutfluss
- 25 -
und erhöhtem Sauerstoffbedarf der flimmernden Vorhöfe, eine
Dehnung der Vorhöfe und eine Veränderung der Kalziumhomöostase [54]. Das Ausmaß und
die Reversibilität dieser Umbauvorgänge der Vorhöfe mögen eine bedeutende Rolle in der
hohen Rezidivrate nach Kardioversion von persistierendem Vorhofflimmern spielen.
Vorhofflimmern
kann
auch
als
Degeneration
verschiedener
supraventrikulärer
Tachykardieformen entstehen, wobei neben der Tachykardiefrequenz als Auslöser
möglicherweise ein pathologisches Substrat auf Vorhofebene eine Rolle spielt, das auch bei
klinisch gesunden Patienten vorliegt und als Triggermechanismus von Bedeutung ist [55].
Genetische Faktoren als Ursache von VHF sind nur insofern bekannt, als ca. 100 Familien
bekannt wurden, in denen mit autosomal-dominantem Erbgang ein frühzeitiges Auftreten
von VHF dokumentiert ist, wofür ein Ionenkanalprotein auf Chromosom 10 verantwortlich
gemacht wird [56].
Auch das autonome Nervensystem kann bei der Induktion von VHF eine Rolle spielen.
Coumel [57] identifizierte eine Gruppe von ansonsten herzgesunden Patienten mit meist
nächtlichem oder postprandialem Auftreten von Vorhofflimmern als Zeichen für einen
vagalen Auslösemechanismus (Abb. 3). Eine Behandlung mit Betablockern würde diesen
Zustand noch verfestigen. In einer anderen (kleineren) Patientengruppe kommt es
typischerweise unter körperlichem oder psychischem Streß zu Vorhofflimmerepisoden.
Insgesamt sind die Einflüsse des autonomen Nervensystems als Auslöser dieser
Rhythmusstörung jedoch eher selten.
1.1.3
Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
Entsprechend der kardialen Grunderkrankung oder anderweitiger Begleiterkrankungen, der
Charakteristik des bestehenden Vorhofflimmerns sowie des Alters, des Leidensdrucks und
der Compliance des Patienten stehen verschiedene therapeutische Möglichkeiten zur
Verfügung. Vorrangige Behandlungsziele sind die Symptomlinderung, die Verbesserung der
Hämodynamik und die Vermeidung von Komplikationen, insbesondere Thromboembolien.
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 26 -
Zunächst sollte nach einer Ursache für die Herzrhythmusstörung gesucht und diese nach
Möglichkeit behoben werden, wie z.B. Therapie einer Hyperthyreose, Korrektur eines
Mitralvitiums usw.. Sollte nach kausaler Therapie kein Sinusrhythmus erreichbar sein, ist zu
klären, ob dessen Wiederherstellung unter allen Umständen anzustreben ist oder ob das
Vorhofflimmern ohne größere zu erwartende Beeinträchtigungen belassen werden kann.
Beide Behandlungsstrategien sind bei persistierendem VHF diskutabel, werden jedoch je
nach Symptomlage und zu erwartenden Komplikationen mehr oder weniger favorisiert.
Nach neueren Untersuchungen finden sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der
primären Endpunkte Tod, kardiopulmonale Reanimation, zerebrovaskuläre Ereignisse und
systemische Embolien [58-61]. Es muß jedoch bedacht werden, dass die derzeitig
verfügbaren Antiarrhythmika über ein nicht unerhebliches Nebenwirkungspotential
verfügen. Bei Patienten mit klinischer Herzinsuffizienz scheint die Wiederherstellung des
Sinusrhythmus mit einer besseren Überlebenswahrscheinlichkeit assoziiert zu sein [62, 63].
Derzeit wichtige Gründe zur Wiederherstellung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus
sind
insbesondere
Symptomlinderung,
Embolieprävention
und
Vermeidung
einer
„Tachykardiomyopathie“.
1.1.3. a) Medikamentöse Behandlung des VHF
α) Antikoagulation
Das Hauptrisiko von Vorhofflimmern liegt im Auftreten von intraatrialen Thromben als
Folge der Verminderung des Blutflusses und dadurch begünstigte systemische Embolien. In
der chronischen Therapie des VHF ist heute bei Klappenfehlern immer eine
Marcumarisierung indiziert mit INR-Werten zwischen 3,0 und 4,0 [64]. Bei VHF ohne
Vorhandensein von Klappenfehlern und Patientenalter ab 60 Jahren sollte dann mit einem
INR-Wert zwischen 2,5 und 3,5 [64] antikoaguliert werden, wenn mindestens einer der
folgenden Risikofaktoren vorliegt: Patienten mit vergrößerten Vorhöfen, eingeschränkter
linksventrikulärer Funktion und spontaner Echokontrastierung in den Vorhöfen. Fehlen
diese drei Risikofaktoren, ist bei unter 60-jährigen eine Antikoagulation verzichtbar [65],
jedoch eine Verminderung der Thrombozytenaggregation mittels Acetylsalicylsäure zu
erwägen [64]. Auch muß bei sehr alten Patienten die erhöhte Blutungskomplikationsrate
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 27 -
unter Cumarintherapie gegen die ebenfalls erhöhte Embolierate sorgfältig abgewogen
werden (Abb. 13).
Rel. Risiko [%]
Ischämischer Schlaganfall
Intrakranielle Blutung
INR
Abbildung 13: Relatives Risiko für ischämischen Schlaganfall und intrakranielle Blutung in Abhängigkeit von der Antikoagulationsintensität bei
Patienten mit Vorhofflimmern [64]
β) Antiarrhythmika
Wegen der Vielzahl von Stoffen sowie wegen der unterschiedlichen Wirkmechanismen, die
zur Behandlung von tachykarden Rhythmusstörungen angewandt werden, wurde eine
Einteilung nach Antiarrhythmikaklassen vorgenommen (Einteilung nach Vaughan Williams
[66, 67]) (Tab. 2).
Angriffspunkte der Antiarrhythmika sind die Ionenkanäle bzw. β-Rezeptoren (Tab. 3). Ziel
der antiarrhythmischen Therapie ist die Verhinderung oder Reduktion der Anzahl von
Paroxysmen und/oder die Frequenzkontrolle der Kammeraktion. Antiarrhythmika mit
positiven Eigenschaften für eine Rezidivprophylaxe des Vorhofflimmerns sind in der
Reihenfolge ihrer Wirksamkeit Amiodaron, Sotalol, Chinidin, Klasse-Ic-Antiarrhythmika
(vgl. Tab. 2) und β-Rezeptorenblocker [68-70]. Bei ca. 40% der Patienten mit paroxysmalem
Vorhofflimmern lässt sich jedoch mit keinem der genannten Medikamente, allein oder in
Kombination verabreicht, eine echte Rezidivprophylaxe durchführen [71].
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 28 -
Tabelle 2: Vaughan Williams-Klassifikation der Antiarrhythmika
Klasse
IA
IB
IC
Chinidin
Lidocain
Flecainid
Procainamid
Mexiletin
Propafenon
Disopyramid
Tocainid
Phase 0 – Verzögerung
Phase 0 – Verzögerung
Abnahme der
(verstärkt in abnorma-
Kanal -
Leitungsgeschw.,
lem Gewebe)
Blocker
Verlängerung der
Verkürzung der Repo-
Repolarisation
larisation
sein). Geringer Effekt
QT – Verlängerung
QT unverändert
auf Repolarisation
Beispiele
→
I
Natrium -
Beispiele
↓
II
Beta blocker
III
+
(K -Kanal-Blockade)
Ausgeprägte Phase 0 Verzögerung
Leitungsverzögerung
(QRS kann verbreitert
(QT unverändert)
Propranolol
Metoprolol
Sinusknoten, AV – Knoten - Verzögerung
Atenolol
Amiodaron
Kalium –
Sotalol
Kanal –
Bretylium
Blocker
Ibutilide
QT – Verlängerung
IV
Kalzium -
Verapamil
Gallopamil
Kanal Blocker
Diltiazem
Sinusknoten, AV – Knoten - Verzögerung
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 29 -
Tabelle 3: Angriffspunkte der Antiarrhythmika, modifiziert nach „The Sicilian Gambit“
[72]. ↓ bedeutet blockierend, ↑ bedeutet nicht blockierend.
Kanäle
Medikamente
Klasse I
Natrium
Kalium
A
↓
↓
B
↓↓↓
C
↓↓↓
Rezeptoren
Calcium
β
↓↓↓
Klasse II
Klasse III
↓↓↓
Klasse IV
↓↓
β 1) Ibutilide
α
↑↑↑
↑↑↑
1)
Ibutilide-Fumarat ist das Hemi-Fumarsäure-Salz des N-[4-[4-(Ethylheptylamino)-1Hydroxybutyl]Phenyl]Methansulfonamids mit einem Molekulargewicht von 442,62, eines
dem Sotalol chemisch verwandten Methansulfonats, das antiarrhythmische Eigenschaften
vorwiegend der Klasse III nach Vaughan Williams aufweist. Ibutilide bewirkt die
Verlängerung des Aktionspotentials der isolierten Herzmuskelfasern des Erwachsenen und
verlängert in vivo die Refraktärperiode von Vorhof und Kammern. Es verzögert die
Repolarisation überwiegend durch Aktivierung des langsamen Natrium-Einwärtsstroms. Der
Wirkmechanismus der meisten anderen Klasse-III-Antiarrhythmika beruht hingegen auf
einer Blockade der Auswärtsströme von Kalium-Ionen. Beim Menschen äußern sich die
wichtigsten elektrophysiologischen Eigenschaften der Substanz durch eine Verlängerung der
absoluten Refraktärphase des atrialen und ventrikulären Myokards.
Ibutilide bewirkt eine leichte Verlangsamung des Sinusrhythmus und der atrioventrikulären
Überleitung. Bei intravenös während 10 Minuten verabreichten Dosen von bis zu 0,03 mg/kg
Ibutilidfumarat resultiert kein klinisch signifikanter Einfluß auf die QRS-Dauer, jedoch
____________________________________________________________________
1) Quelle: Arzneimittelkompendium der Schweiz 2004 (Mit freundl. Genehmigung der Pfizer AG)
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 30 -
wurde eine vermutlich der antiarrhythmischen Aktivität zuzuschreibende dosisabhängige
Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet, die bei älteren Patienten weniger ausgeprägt ist
und keine geschlechtsspezifischen Unterschiede zeigt. Die negativ inotrope Wirkung ist zu
vernachlässigen, es zeigen sich keine klinisch signifikanten Effekte auf Herzminutenvolumen, mittleren Druck der Pulmonalarterie und Pulmonalkapillardruck.
Die Pharmakokinetik von Ibutilide bei Patienten mit Vorhofflimmern ist unabhängig vom
Alter oder Geschlecht der Patienten, der linksventrikulären Ejektionsfraktion, dem Auftreten
polymorpher ventrikulärer Tachykardien oder der gleichzeitigen Verwendung von Digoxin,
Calciumkanal-Blockern oder Beta-Rezeptorenblockern.
Nach intravenöser Infusion verringern sich die Plasmaspiegel von Ibutilide rasch durch einen
multiexponentiellen
Prozeß.
Die
Pharmakokinetik
von
Ibutilide
variiert
stark
interindividuell. Bei gesunden Versuchspersonen ist die systemische Plasma-Clearance von
Ibutilide sehr hoch (29 ± 7 ml/min/kg) und entspricht etwa dem Blutfluss der Leber; das
Distributionsvolumen im steady-state ist ebenfalls groß (11 ± 4 l/kg). Auch bei den gegen
Vorhofflimmern und Vorhofflattern behandelten Patienten erfolgt die Verteilung sehr rasch.
Die initiale Distributions-Halbwertszeit ist kurz (1,5 min). Bei der Pharmakokinetik besteht
ein lineares Verhältnis zur verwendeten Dosis in einem Bereich zwischen 0,01 mg/kg und
0,10 mg/kg Ibutilidfumarat.
Ibutilide zeigt eine mäßige Plasma-Proteinbindungsquote von 41%; deshalb ist die
Verdrängung anderer Substanzen aus ihrer Plasmabindung kaum zu erwarten. Ibutilide
verteilt sich rasch und ausgedehnt im extravaskulären Bereich, was sich in einer kurzen
Distributions-Halbwertszeit und einem großen Verteilungsvolumen niederschlägt.
Acht Ibutilide-Metaboliten konnten im Urin isoliert werden. Man vermutet, dass diese
Metaboliten in erster Linie durch ω-Oxidation, gefolgt von sequentiellen β-Oxidationen der
Heptyl-Seitenkette von Ibutilide durch Vermittlung von Cytochrom P 450 entstehen. Sieben
dieser Metaboliten (alle Haupt-Ausscheidungsprodukte inbegriffen) weisen im Vergleich zu
Ibutilide geringe oder fehlende antiarrhythmische elektrophysiologische Aktivitäten der
Klasse III auf. Der Initialmetabolit des primären Abbauwegs (ω-Oxidation) besitzt eine dem
Ibutilide ähnliche in-vitro-Aktivität; die maximale Plasmakonzentration dieses Metaboliten
beträgt jedoch lediglich <1% der Ibutilide-Konzentrationen, weshalb der Metabolit nicht in
signifikanter Weise zur elektrophysiologischen Aktivität von Ibutilide beiträgt.
Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 6 Stunden (Streubreite: 2 bis 12
Stunden).
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 31 -
Bei gesunden männlichen Probanden wurden 82% (78% innerhalb von 24 Stunden) einer
Dosis von 0,01 mg/kg [ 14 C] Ibutilidfumarat im Urin (6,7 ± 1,8% der Dosis als
unverändertes Ibutilide) innerhalb von 4 Tagen nach der Infusion ausgeschieden, während
der Rest innerhalb 7 Tagen in den Faeces erschien.
Die Corvert®-Infusionslösung mit dem Wirkstoff Ibutilide kann unverdünnt oder in 50 ml
Lösungsmittel verabreicht werden. Die Lösung wird über einen Zeitraum von 10 Minuten
intravenös infundiert: eine raschere Infusion wird nicht empfohlen.
Tabelle 4: Allgemeine Dosierungsempfehlungen
Gewicht des Patienten
Ab 60 kg
Unter 60 kg
1)
Dosis
1 Ampulle 10 ml
(0,87 mg Ibutilide)
0,1 ml/kg
(0,0087 mg/kg Ibutilide)
Verabreichung
10 Minuten i.v.
10 Minuten i.v.
.
Sollte die Arrhythmie 10 Minuten nach Abbruch der ersten Infusion noch andauern, kann
eine zweite Infusion gleicher Dosis und Dauer vorgenommen werden. Weitere Dosen sind
jedoch wegen der Gefahr des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen in Zusammenhang
mit der Verlängerung des QT-Intervalls zu vermeiden.
Während der Verabreichung von Ibutilide müssen erfahrenes Personal sowie geeignete
Einrichtungen wie Herzmonitoring, Defibrillator, Herzschrittmacher und Medikamente zur
Behandlung einer eventuell persistierenden ventrikulären Tachykardie verfügbar sein. Eine
Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muß, um das Risiko von Proarrhythmien zu
reduzieren, vor Beginn der Ibutilide-Behandlung behoben werden. Nach der Infusion müssen
die Patienten während mindestens 4 Stunden, oder solange das QTc-Intervall den
Ausgangswert nicht erreicht hat, sorgfältig überwacht werden. Die Infusion ist sofort
abzubrechen, wenn die bestehende Arrhythmie verschwunden ist, wenn neue ventrikuläre
Arrhythmien auftreten, wenn eine Verschlechterung der bestehenden Arrhythmien eintritt
oder sich das QT- oder QTc-Intervall deutlich verlängert.
__________________________________________________________________________
1)
Bei Patienten mit Auftreten von Vorhofflimmern 24 Stunden bis 7 Tage nach einer Herzoperation
wird die halbe Dosis empfohlen
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 32 -
Eine Anpassung der Dosis für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wird nicht
empfohlen. Weniger als 10% der Ibutilide-Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen,
und zwar auf Grund folgender Überlegungen:
Die Ibutilide-Infusionslösung dient zur raschen intravenösen Behandlung (Dauer 10
Minuten) und ist für eine bekannte, genau definierte pharmakologische Wirkung
(Beendigung einer Arrhythmie) sowie für höchstens zwei Infusionen von je 10 Minuten
Dauer dosiert.
Die hepatische Clearance von Ibutilide ist limitiert durch den hepatischen Blutfluss.
Die Distribution des Arzneimittels ist vermutlich einer der für das Ende der pharmakologischen Wirkung hauptsächlich verantwortlichen Mechanismen.
Die folgenden Situationen, die in klinischen Studien als Ausschlusskriterien galten, sind
ebenfalls kontraindiziert: Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten, instabile Angina
pectoris, schwere Hypotension, Hypokaliämie (< 4,0 mmol/l), vorbestehende QT-Zeit
>440 msec sowie Begleittherapie mit anderen, die QT-Zeit verlängernden Substanzen, d.h.
Antiarrhythmika der Klassen Ia und III oder Phenothiazinen, tri- und tetrazyklischen
Antidepressiva, bestimmten Histamin-1-Rezeptor-Antagonisten, Makrolid - Antibiotika wie
Clarithomycin und Erythromycin sowie Antimykotika wie Ketoconazol.
Gleich anderen Antiarrhythmika kann Ibutilide bei einigen Patienten ventrikuläre
Arrhythmien auslösen oder verschlimmern, meist im Zusammenhang mit einer QTVerlängerung. Dies kann fatale klinische Konsequenzen haben. Wegen des Effekts von
Ibutilide auf die kardiale Repolarisation können eine Torsade de pointes -, eine polymorphe
ventrikuläre Tachykardie oder ein Kammerflimmern auftreten, die sich im Rahmen eines
verlängerten QT-Intervalls entwickeln. Ibutilide kann auch ohne wesentliche Verlängerung
der QT-Zeit eine ventrikuläre Tachykardie auslösen. Bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall
verlängern, vergrößert sich im allgemeinen das Risiko des Auftretens von ventrikulären
paroxysmalen Tachykardien mit der Verlängerung des Intervalls; das gilt besonders für den
Fall einer gleichzeitig vorhandenen Bradykardie, einer Irregularität der Pulsfrequenz oder
einer Hypokaliämie. Die Inzidenz der Proarrhythmien ist höher bei Frauen als bei Männern
sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
Während der klinischen Untersuchungen an 805 Patienten unter Ibutilide trat bei 1,9% der
Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern eine anhaltende polymorphe ventrikuläre
Tachykardie auf, die eine Kardioversion erforderte. Bei 3,1% der Patienten stellte sich
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 33 -
vorübergehend eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie ein. Bei diesen klinischen
Untersuchungen erfolgten mit Ausnahme eines einzigen Patienten alle anfänglichen
Episoden polymorpher ventrikulärer Tachykardie entweder während der Infusion oder
innerhalb von 40 Minuten nach Behandlungsbeginn. Eine persistierende monomorphe
ventrikuläre Tachykardie trat bei 0,2% der mit Ibutilide behandelten Patienten auf, eine
vorübergehende monomorphe ventrikuläre Tachykardie bei 4,5%.
Bei 206 (26%) der 805 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, welche Ibutilide
in den Phasen II/III der klinischen Studien erhielten, wurde über medizinische Ereignisse im
kardiovaskulären System berichtet (Tab. 5).
Die in der Tabelle aufgeführten kardiovaskulären medizinischen Ereignisse traten bei
gesunden Probanden in den Placebo- und Ibutilide-Gruppen nicht auf.
Vier Patienten wurden hier zweimal aufgeführt: zwei Patienten mit persistierender
polymorpher VT und vorübergehender polymorpher VT; ein Patient mit persistierender
polymorpher VT und persistierender monomorpher VT; ein Patient mit persistierender
monomorpher VT und vorübergehender polymorpher VT.
Tabelle 5: Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse unter der Behandlung mit
Ibutilide bei 805 Patienten während der klinischen Prüfung Phase II/III 1)
Medizinisches Ereignis
AV-Block
Bradykardie
Schenkelblock
Hypotonie
Vorübergehende monomorphe VT
Vorübergehende polymorphe VT
QT-Strecke verlängert
persistierende polymorphe VT
Tachykardie
ventrikuläre Extrasystolen
Angina pectoris
Placebo (n=170)
n
1
4
0
2
1
0
0
0
1
2
0
%
0,6
2,4
0
1,2
0,6
0
0
0
0,6
1,2
0
Ibutilide (n=805)
N
14
20
16
17
36
25
10
15
19
39
4
%
1,7
2,5
2
2,1
4,5
3,1
1,2
1,9
2,4
4,8
0,5
_______________________________________________________________________
1)
aus: Arzneimittelkompendium der Schweiz, Ausgabe 2004
Anmerkung: AV-Block (total, ersten oder zweiten Grades), atrioventrikuläer Block, Herzblock und verlängerte
PR-Strecke sind vereint als AV-Block aufgeführt. Bradykardie umfaßt auch Sinus-Bradykardie. Bigeminale
Extrasystolen sind mit ventrikulären Extrasystolen kombiniert. Orthostatische Hypotonie ist mit Hypotonie
kombiniert. Tachykardie umfaßt Sinustachykardie und supraventrikuläre Tachykardie.
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
1.1.3. b)
- 34 -
Kardioversion
Unter einer Kardioversion (KV) versteht man die Wiederherstellung des Sinusrhythmus. Bei
persistierendem Vorhofflimmern erfolgt sie üblicherweise elektiv. Ist die Arrhythmie jedoch
hauptverantwortlich für eine akute Herzinsuffizienz, Hypotension oder Verschlimmerung
einer Angina pectoris bei KHK-Patienten, wird die Kardioversion erforderlichenfalls
notfallmäßig durchgeführt. Doch birgt auch sie das Risiko der Thromboembolie, sofern
keine effektive Antikoagulation eingeleitet wurde, wobei das Risiko bei einer länger als 48
Stunden bestehenden Arrhythmie am größten zu sein scheint [73]. Kardioversion kann
spontan, durch Medikamente oder durch Elektroschocks erreicht werden.
α)
Medikamentöse Kardioversion
Ursprünglich setzte man zur Kardioversion üblicherweise Antiarrhythmika ein, später wurde
die elektrische Kardioversion Standard. Die Entwicklung neuer Antiarrhythmika hat die
Popularität der pharmakologischen Kardioversion jedoch wieder erhöht. Dennoch bleiben
zum Teil erhebliche Nachteile zu beachten, eingeschlossen das Risiko der medikamentös
induzierten ventrikulären Tachykardien wie der Torsade des pointes - oder anderer ernster
Arrhythmien. Auch ist die pharmakologische Kardioversion weniger effektiv als die
elektrische, verlangt dafür aber im Gegensatz zur elektrischen keine Sedierung oder
Anästhesie. Das Risiko systemischer Embolien und des Schlaganfalls unterscheiden sich
nicht zwischen pharmakologischer und elektrischer Kardioversion. Daher sind die
Empfehlungen zur Antikoagulation für beide Methoden die gleichen.
Sowohl bei kurz (< 48 Std.) als auch bei länger bestehendem Vorhofflimmern kommen in
erster Linie Antiarrhythmika der Klassen I und III zum Einsatz (vgl. Tab. 2), insbesondere
Flecainid, Amiodaron und Propafenon. Digoxin und Sotalol werden für die Kardioversion
als wenig wirksam bis unwirksam angesehen [74].
Die pharmakologische Kardioversion scheint am effektivsten zu sein, wenn sie innerhalb
von 7 Tagen nach Beginn des Vorhofflimmerns eingeleitet wurde. Die meisten dieser
Patienten haben paroxysmales VHF, eine erstdokumentierte Episode von VHF oder ein
unbekanntes VHF-Muster zum Zeitpunkt der Behandlung. Ein Großteil der Patienten mit
neu aufgetretenem VHF kardiovertiert spontan innerhalb 24 bis 48 Stunden in den
Sinusrhythmus. Dies ist erheblich seltener der Fall, wenn VHF schon länger als 7 Tage
besteht. Eine häufige Streitfrage im Zusammenhang mit pharmakologischer KV ist
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 35 -
diejenige, ob die antiarrhythmische Behandlung im Krankenhaus oder ambulant gestartet
werden sollte. Dabei gilt die Hauptsorge den potentiellen Nebenwirkungen, ventrikuläre
Tachykardie inbegriffen. Mit Ausnahme der Studien über low-dose orales Amiodaron
wurden nahezu alle Studien bei hospitalisierten Patienten gemacht.
β)
Elektrische Kardioversion
Gleichstromkardioversion beinhaltet einen mit der Eigenaktivität des Herzens synchronisierten elektrischen Schock. Die Synchronisierung stellt sicher, dass die elektrische
Stimulation nicht während der vulnerablen Phase des Herzzyklus auftrifft. Der Erfolg einer
elektrischen Kardioversion des VHF ist abhängig von der zu Grunde liegenden
Herzerkrankung und der Stromdichte, die an der Vorhofmuskulatur freigesetzt wird. Letztere
wiederum hängt ab von der Spannung der Defibrillator-Kondensatoren und der
Ausgangswellenform. Die elektrische Kardioversion des Vorhofflimmerns erfolgt R-Zackengetriggert extra- oder intrakardial mittels mono- oder biphasischer Stromimpulse 1). Abb. 14
zeigt eine Originalregistrierung während einer elektrischen Kardioversion.
Stromstoß
Abbildung 14: Überführung des VHF in Sinusrhythmus mittels elektrischer Kardioversion
__________________________________________________________________________
1)
Auch sogenannte „triphasische“ Stromformen sind (nicht ganz korrekt) in der Litertur beschrieben, womit
jedoch lediglich 1½ Zyklen eines biphasischen Impulses gemeint sind.
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
β1)
- 36 -
Extrakardiale transthorakale Gleichstromkardioversion
Bei der extrakardialen transthorakalen Kardioversion ist der Behandlungserfolg zusätzlich
abhängig von der Größe, Form [75] und Position [76] der Elektroden sowie der
transthorakalen Impedanz, die, im Mittel bei 70 bis 80 Ω liegend, individuell Werte
zwischen 30 Ω und 200 Ω annehmen kann [77, 78]. Übliche Defibrillatoren mit
monophasischer Gleichstromapplikation arbeiten mit maximalen Energien von 360 J bei
einer Spannung von etwa 1 bis 1,9 kV (maximal 7 kV) und einer Impulsdauer von 3 bis 4 ms
(MDS = monophasic damped sine = monophasische gedämpfte Sinushalbwelle, sog.
Edmark-Impuls) oder 22 ms MTE = monophasic truncated exponential (monophasischer
Exponentialstumpf). Biphasische Stromformen kommen mit geringeren Energien aus [79,
80]. Hier sind 100 J meist ausreichend. Entscheidend für die kardiovertierende Wirkung des
Elektroschocks ist nicht in erster Linie die vom Gerät abgegebene Energie, sondern vielmehr
die am Erfolgsorgan einwirkende Stromdichte. Untersuchungsreihen zu einem Defibrillator
mit biphasischer Schockabgabe zeigen, dass bei Patienten mit einer transthorakalen
Impedanz von 75 Ω bei einem biphasischen Schock von 360 J etwa der gleiche Spitzenstrom
fließt wie bei einem monophasischen Schock von 100 J [80], d.h. dass der Spitzenstrom
eines Biphasenimpulses bei gleicher Energie um den Faktor 3,6 geringer ist als der eines
Monophasenimpulses. Auch erzeugen die von verschiedenen Geräten abgegebenen
Energiemengen selbst bei Einstellung derselben Energiestufe nicht zwangsläufig gleich
starke Ströme. So kann bei einem 150 J-Schock des einen Gerätes ein höherer Spitzenstrom
fließen als bei einem 200 J-Schock eines anderen Gerätes [79]. Sowohl der Faktor Zeit als
auch die Stromstärke sind proportional der elektrischen Energie (W = U x I x t)
1)
. Daraus
folgt, dass bei gleicher Energieabgabe (W=const.) der Strom umgekehrt proportional der
Zeitdauer seiner Einwirkung ist, also bei kürzerer Applikationsdauer höhere Spitzenströme
erzeugt werden. Walker et al. untersuchten zu diesem Thema sechs verschiedene
Defibrillatoren und fanden bestätigt, dass kürzer einwirkende Stromstöße derselben Energie
eine höhere Effektivität der Defibrillation erbrachten [80]. Bezüglich der Elektrodenposition
ist die anterior-posteriore der anterior-lateralen hinsichtlich des Kardioversionserfolges
signifikant überlegen [76].
___________________________________________________________
1)
W = Energie;
U = Spannung;
I = Stromstärke;
t = Zeit
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 37 -
Abbildung 15: Gebräuchliche Stromimpulsformen bei der Kardioversion:
MTE : abgeschnittene e-Funktion 1)
MDS : gedämpfte Sinushalbwelle 2)
BTE : biphasisch abgeschnittene e-Funktion) 3)
Die externe transthorakale Kardioversion wird am nüchternen und adäquat anästhesierten
Patienten durchgeführt. Dabei werden kurzwirksame Anästhetika bevorzugt. Ein initialer
Schock mit 100 Joule ist oft zu niedrig, so dass zur elektrischen Kardioversion des
Vorhofflimmerns bei monophasischer Stromform eine anfängliche Energie von 200 Joule
oder mehr empfohlen wird. Die Kardioversion von Patienten mit implantiertem
Schrittmacher oder Defibrillator ist sicher, wenn entsprechende Vorkehrungen getroffen
wurden: der implantierte Impulsgeber sollte kurz vor und nach der Kardioversion überprüft,
die Elektroden für die externe Kardioversion möglichst weit weg vom implantierten Gerät
und bevorzugt in der anterior-posterioren Konfiguration angelegt werden.
Die Risiken der elektrischen Kardioversion bestehen hauptsächlich in embolischen
Ereignissen und kardialen Arrhythmien. Thromboembolische Ereignisse wurden bei 1 bis
7% der Patienten berichtet, die keine Antikoagulation vor der Kardioversion erhielten.
____________________________________________________________________
1)
MTE = monophasic truncated exponential
2)
MDS = monophasic damped sine
3)
BTE = biphasic truncated exponential
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 38 -
Es können verschiedenartige kurzdauernde Arrhythmien auftreten, besonders ventrikuläre
und supraventrikuläre Extrasystolen, Bradykardien und kurze Perioden von Sinusarrest.
Ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern können insbesondere bei Patienten mit
Hypokaliämie oder Digitalisintoxikation entstehen. Eine kurze ventrikuläre Antwort auf das
Vorhofflimmern in Abwesenheit von Medikamenten, die die AV-Überleitung verzögern,
kann eine Überleitungsstörung anzeigen. Der Patient sollte vor der Kardioversion auch unter
diesem Gesichtspunkt untersucht werden, um symptomatische Bradykardien zu vermeiden.
Im Ekg kann nach Kardioversion eine vorübergehende ST-Strecken-Hebung erscheinen, und
die Blutspiegel von Kreatinkinase-MB (CK-MB) können auch ohne anderweitige Zeichen
einer Myokardschädigung ansteigen. Eine prophylaktische Medikation zur Vorbeugung des
frühen Rückfalls in Vorhofflimmern sollte individuell erwogen werden. Sollte ein Rückfall
auftreten, wird eine antiarrhythmische Therapie empfohlen in Verbindung mit dem zweiten
Versuch [81].
Die R-Zackensynchronisation wird bei den meisten Geräten durch einen Lichtbalken an der
Spitze der R-Zacke am Monitor des Schockgebers optisch angezeigt. Die korrekte
Identifizierung der R-Zacke durch den Kardioverter ist zuvor zu überprüfen, um eine
inadäquate Triggerung beispielsweise durch eine überhöhte T-Welle auszuschließen, die zu
Kammerflimmern führen könnte. Die korrekte Synchronisation lässt sich überprüfen, indem
ein niederenergetischer Schock von 5 Joule über die beiden in enger Nachbarschaft, aber
vom Patienten entfernt gehaltenen Elektroden abgegeben wird. Die korrekte Synchronisation
ist in einem mitgeschriebenen Ekg durch den elektrischen Artefakt zum Zeitpunkt der RZacke dokumentiert.
β2)
Extrakardiale transthorakale Kardioversion nach Ibutilide
Die extrakardiale Kardioversion nach intravenöser Ibutilide-Infusion erfolgt nach denselben
Prinzipien wie oben (Kap. 1.1.3 b β1) beschrieben. Ebenfalls gleich sind die Vorgaben für
die Geräteeinstellungen. Der Unterschied zur „normalen“ transthorakalen Kardioversion
besteht in der unmittelbar vor der Kardioversion applizierten Ibutilide-Lösung. Die Infusion
allein bewirkt eine Kardioversion mit Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus für die nächsten
vier Stunden in etwa 45% der Fälle [82]. Unter zusätzlicher elektrischer transthorakaler
Kardioversion wird die Erfolgsrate mit bis zu 100% angegeben [83], wobei nach Ibutilide
die zur Kardioversion erforderliche elektrische Energie signifikant geringer als ohne
entsprechende Vorbehandlung ist [83].
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
β3)
- 39 -
Intrakardiale niederenergetische Kardioversion
Die Prinzipien der intrakardialen Kardioversion von Vorhofflimmern sind die gleichen wie
die der bereits beschriebenen externen transthorakalen KV. In einem frühen Entwicklungsstadium wurde ein Verfahren angewandt, bei dem eine interne Defibrillationselektrode im
rechten Vorhof mit einer externen herkömmlichen Kardioversionselektrode kombiniert
wurde [84]. Nachteil dieser Methode war die Notwendigkeit hoher Schockenergien.
Heutzutage wird die interne Vorhofkardioversion in der Regel mit speziellen, ausschließlich
intrakardial plazierten Elektrodenkathetern praktiziert [85, 86]. Durch die intrakardiale Lage
der Kardioversionselektroden wird die transthorakale Impedanz umgangen. Eine zur
Terminierung des Vorhofflimmerns ausreichende intraatriale Stromdichte wird hierdurch
schon mit Energiemengen ≤ 25 Joule erreicht. Bei Plazierung eines transvenös eingebrachten
Katheters im anterolateralen rechten Vorhof und der zweiten Elektrode im tiefen
Koronarvenensinus (Abb. 16) kann Vorhofflimmern mit mittleren Energiemengen
≤ 5 Joule effektiv terminiert werden [85]. Wesentlich ist die ausreichende Dimensionierung
der elektrisch aktiven Oberfläche des Kardioversionskatheters, womit eine möglichst
homogene intraatriale Stromdichte gewährleistet wird. Durch Verwendung von speziellen,
biphasische Schockimpulse generierenden Kardiovertern konnte die Kardioversionsschwellenenergie weiter abgesenkt werden [86]. Die klinische Erfahrung mit dieser
seinerzeit neuen Methode hat jedoch gezeigt, daß die interne Applikation
selbst sehr
niedriger Energiemengen vom Patienten als unangenehm oder sogar schmerzhaft empfunden
wird. Aus diesem Grunde wird vor Durchführung einer intrakardialen Kardioversion eine
Sedierung des Patienten empfohlen.
SVC = Vena cava superior
RA = Rechter Vorhof
RV = Rechter Ventrikel
CS = Koronarvenensinus
Abbildung 16: Elektrodenkonfiguration zur internen Kardioversion von VHF
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
- 40 -
Nachteil der intrakardialen Kardioversion ist die Invasivität des Verfahrens, die einen
Rechtsherzkathetermessplatz mit der Möglichkeit zur Röntgendurchleuchtung erfordert.
Hinzu kommen kostenintensive Kathetermaterialien und ein im Vergleich zur externen
Kardioversion erheblich höherer Zeitaufwand. Bezüglich der akuten Konversionsrate von
chronischem Vorhofflimmern scheint die interne der externen Kardioversion überlegen zu
sein, im weiteren Verlauf ergeben sich bezüglich der Rezidivrate jedoch keine Unterschiede
[87]. Für die Vorbereitung der Antikoagulation und eine etwaige Begleitmedikation gelten
hingegen die gleichen Empfehlungen wie für die externe konventionelle Kardioversion. In
der Regel werden zwei spezielle Defibrillationselektroden benötigt, doch gibt es ein neu
entwickeltes, auf einem Einschwemmkatheter angebrachtes Einzelelektrodensystem, das
eine einfachere Plazierung erlaubt [88]. Bei Verwendung dieses Systems liegt die distale
Schockelektrode in der Pulmonalarterie und die proximale Schockelektrode im rechten
Vorhof. Hierbei ist eine effektive Vorhofkardioversion bei allerdings etwas höheren
Energiemengen als bei der ausschließlich intrakardialen Sondenkonfiguration möglich [88].
Die eingebrachten Katheter werden an einen speziellen externen Defibrillator oder mittels
eines
Verbindungsstücks
an
ein
herkömmliches
Aggregat
angeschlossen.
Zur
Schocksynchronisation wird entweder die R-Zacke des Oberflächen-Ekg´s oder das Signal
einer im rechten Ventrikel plazierten Elektrode verwendet. Da nach interner Schockabgabe
nicht selten längere Pausen oder relevante Bradykardien beschrieben sind, muß immer die
Möglichkeit einer temporären Ventrikelstimulation gewährleistet sein.
Der klinische Erfolg der internen Kardioversion wird wesentlich durch die frühe Rezidivrate
limitiert. Die Inzidenzrate eines sehr frühen, d.h. innerhalb einer Minute auftretenden
Vorhofflimmerrezidivs nach primär erfolgreicher Konversion wird mit 13 bis 36%
angegeben [89-91]. Eine frühe Reinitiierung des VHF konnte in den meisten Fällen
verhindert werden, wenn vor erneuter Schockabgabe ein Antiarrhythmikum injiziert wurde
[89, 91].
Bezüglich der Nachbeobachtung und der Weiterbehandlung mit Antiarrhythmika und
Antikoagulantien nach interner Kardioversion von VHF gelten die gleichen Empfehlungen
wie bei der konventionellen externen Kardioversion.
Einleitung / Behandlungsansätze von Vorhofflimmern
1.1.3 c)
- 41 -
Sonstige Therapieverfahren
Der Vollständigkeit halber seien hier noch Operationsverfahren unter Einsatz der
extrakorporalen Zirkulation erwähnt. Bei der von Cox und Mitarbeitern entwickelten MazeOperation [92], die in mehreren Entwicklungsstufen und Modifikationen veröffentlicht
wurde, wird der Sinusknotenerregung durch aufwändige Schnittführungen ähnlich einem
Irrgarten eine definierte Ausbreitungsrichtung aufgezwungen. Andere elektrisch isolierende
Operationsverfahren haben nur noch historische Bedeutung. Ein anderer chirurgischer
Ansatz ist die Ligatur des linken Herzohrs bei nachgewiesenem Thrombus zur Verhinderung
thromboembolischer Komplikationen [93]. Bei dem von Sievert entwickelten PlaatoVerfahren1) wird ein entfaltbarer, kunststoffüberzogener Ballon aus Metallgeflecht über
einen Katheter via Leistenarterie und Aorta in das linke Herzohr vorgeschoben und dort nach
Entfaltung dauerhaft positioniert.
__________________________________________________
1)
Plaato = Percutaneous left atrial appendage occlusion
Einleitung / Studiendesign
- 42 -
1.2 Hypothese
Die transthorakale hochenergetische monophasische Kardioversion nach intravenöser
Applikation von Ibutilide hat eine vergleichbar hohe Erfolgsrate wie die niederenergetische
interne biphasische Kardioversion.
1.3 Ziel der Untersuchung
Ziel der Untersuchung ist die Prüfung der hier formulierten Hypothese. In der Abteilung
Elektrophysiologie der Medizinischen Klinik I der Universität Giessen wurden seit 1999
beide in Kapitel 1.1 genannten Verfahren praktiziert. Eine Überlegenheit der einen über die
andere Methode war weder im Sofort- noch im Langzeiterfolg unmittelbar erkennbar.
1.4 Studiendesign
Die Studie beobachtet Kardioversionen in einem Zeitraum von fünf Jahren. Methoden der
statistischen Datenanalyse unter Zugrundelegung in der Wissenschaft üblicher Signifikanzniveaus sowie die Zeit-Ereignis-Analyse nach Kaplan-Meier kommen zum Einsatz
(Beschreibung in Kapitel 2).
Methodik
- 43 -
2. Methodik
Zur Prüfung der oben genannten Hypothese wurden die Behandlungsergebnisse von 430
fortlaufend untersuchten Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern herangezogen, bei
denen in den Jahren 1999 bis 2003 erstmalig eine elektrischen Kardioversion in der
kardiologischen Abteilung der Medizinischen Klinik I der Justus-Liebig-Universität Gießen
vorgenommen wurde. Alle Patienten wurden mindestens 24 Stunden vor der Prozedur über
Methodik und Behandlungsrisiken aufgeklärt. Sie erklärten sich per Unterschrift
einverstanden mit der extra- und intrakardialen Kardioversion, der Sedierung bzw.
Kurznarkose, wie unten beschrieben, sowie der Gabe von Antiarrhythmika, insbesondere
Ibutilide. Alle Patienten waren vor der Kardioversion mindestens vier Wochen lang mit
Phenprocoumon effektiv und dokumentiert antikoaguliert worden (INR ≥ 2,0). Nach der
Kardioversionsprozedur wurden die Patienten weiterhin für mindestens sechs Monate mit
einem Ziel-INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 antikoaguliert. Alle Patienten erhielten nach der
Kardioversion ein Antiarrhythmikum der Klassen I, II oder III, abhängig von der
antiarrhythmischen Vormedikation. Erstrangig gegeben wurde ein β-Blocker, meist
Metoprolol, zweitrangig ein Klasse I-Antiarrhythmikum, meist Propafenon und letztrangig
ein Klasse III-Antiarrhythmikum (Amiodaron oder Sotalol). War ein Patient schon vor der
Kardioversion medikamentös antiarrhythmisch behandelt worden, erfolgte die Umstellung
auf ein Antiarrhythmikum des nächst höheren Ranges. Ausgeschlossen aus der Studie waren
Patienten mit Myokardinfarkt in den letzten sieben Tagen, Patienten mit Herzinsuffizienz der
Klasse NYHA IV, Patienten mit unbehandelter Hyperthyreose, Patienten ohne ausreichende
Antikoagulation, Schwangere und jüngere als 18 Jahre. Alle Patienten wurden körperlich
untersucht sowie der aktuelle INR-Wert und die echokardiographischen Parameter,
insbesondere die linksventrikuläre Auswurffraktion und der linksatriale Vorhofdurchmesser,
unmittelbar vor der Untersuchung bestimmt.
Die externe transthorakale Kardioversion bzw. der Versuch derselben erfolgten nach
einem definierten Studienprotokoll in milder Sedierung mit 1-3 mg Midazolam i.v. und
8-20 mg Etomidate i.v. Zur Anwendung kamen Monophasenimpulse (gedämpfte
Sinushalbwelle = MDS) einer Dauer von fünf Millisekunden (Abb. 17), erzeugt vom Lifepak
9 (Medtronic Physio Control, Redmond WA, USA), einer integrierten Einheit zur
Defibrillation, Kardioversion und Schrittmacherbehandlung mit gleichzeitigem Monitoring.
Die Position der Elektroden war standardmäßig in der rechten Infraclavicular- und linken
Skapularregion. Die vom Gerät abgegebene Energie betrug beim ersten Versuch jeweils
Methodik
- 44 -
200 J, im Falle der Unwirksamkeit gefolgt von höchstens zwei mal 360 J. Konnte nach drei
Stromstößen keine effektive Kardioversion erzielt werden, wurde der Versuch zunächst
abgebrochen, so dass je Patient in der Summe niemals mehr als 920 J appliziert wurden.
Abbildung 17: Defibrillator-Gleichstromausgangswellenform
bei Energie 360 J und Last von 50 Ω (Lifepak 9)
Im Anschluß an die Kardioversion wurden alle Patienten kontinuierlich über vier Stunden
am Ekg-Monitor überwacht. Ambulante Ekg-Aufzeichnungen mit 12 Standardableitungen
erfolgten einen Tag, eine Woche und sechs Monate nach Kardioversion.
War die externe transthorakale Gleichstromdefibrillation auch beim dritten Versuch, also
nach einer Gesamtenergieapplikation von 920 J nicht erfolgreich (Gr. 2), wurden die
Patienten, randomisiert in zwei Gruppen, nach einem Zeitintervall von mindestens vier
Wochen einer erneuten elektrischen Kardioversion zugeführt („sekundäre Kardioversion“).
In der einen Untergruppe (Gr. 2.1) wurde wiederum die externe transthorakale Prozedur
angewandt, jedoch im Unterschied zum ersten Mal unmittelbar nach einer Vorbehandlung
mit einer 1 mg-Ibutilide-Infusionslösung intravenös über 10 Minuten. Die Patienten der
anderen Untergruppe (Gr. 2.2) wurden mittels interner niederenergetischer Kardioversion
behandelt. Für die interne Kardioversion diente als Kardioversionskatheter ein in
Lokalanästhesie unter Durchleuchtung über die rechte Vena cubitalis eingeführter MultiPass-Katheter (Alert® 110 cm lang, 5,5 F Durchmesser), der mit Ring-Elektroden („coils“)
und einem Ballon ähnlich dem Swan-Ganz-Katheter [94] versehen ist. Die Anordnung
besteht aus 14 ringförmig angeordneten Elektroden, sechs in proximaler und sechs in distaler
Anordnung, sowie zwei für atriale und ventrikuläre Wahrnehmung (Sensing) und
Stimulation (Back-up-Pacing). Die distale Elektrodenanordnung und die Ballonspitze
Methodik
- 45 -
wurden in den proximalen Teil der linken Pulmonalarterie eingeschwemmt und ggf. mit dem
Ballon fixiert. Die proximale Elektrodenanordnung wurde in möglichst engen Kontakt mit
der Wandung im hohen rechten Vorhof gebracht, um den Übergangswiderstand zwischen
Elektroden und Gewebe zu minimieren [95]. Das bei der Kardioversion erzeugte elektrische
Feld erfasst durch die beschriebene Anordnung der Elektroden auch den linken Vorhof, so
dass eine Defibrillation auch linksatrial ohne eine direkte Sondierung des linken Vorhofs
wirksam ist (Abb. 18).
SVC
Ao
PC
PA
LA
RA
RVOT
LV
IVC
RV
Ao:
Aorta
LA:
linker Vorhof
LV:
linker Ventrikel
RA:
rechter Vorhof
RV:
rechter Ventrikel
RVOT: rechtsventrikulärer
Ausflusstrakt
IVC: untere Hohlvene
SVC: obere Hohlvene
PA:
Pulmonalarterie
PC:
Pulmonal-Kapillaren
Abbildung 18: Interne Defibrillation mit dem Alert®-Katheter (rot eingezeichnet). Der
gelbe Doppelpfeil verdeutlicht schematisch den Stromverlauf des biphasischen Impulses
zwischen den Elektroden im rechten Vorhof und der A. pulmonalis .
Angeschlossen war dieser Katheter an das Kardio-Elektrophysiologiegerät Ventritex HVS02 (Ventritex, Sunnyvale, Kalifornien, jetzt St. Jude Medical), ein Kombinationsgerät, das
einen
internen
Gleichspannungs-Kardioverter/Defibrillator,
einen
programmierbaren
Stimulator und einen Kardiostimulationsanalysator in einem Gehäuse vereinigt. Die
Methodik
- 46 -
Kardioverterkomponente erlaubt die Applikation R-Zacken-getriggerter biphasischer
Stromstöße (tilt pulses) mit abgeschnittener exponentieller Wellenform (BTE) und einer
Abgabeenergie bis 15 J im Niedrigenergiebereich. Die Kardioversion erfolgte unter milder
Sedierung mit intravenösem Alfentadil (Median = 0,9 mg, Bereich 0,2 bis 1,6 mg) und
Diazepam (Median = 8 mg, Bereich 3 bis 13 mg), alternativ wurde titrierend eine
intravenöse Infusion mit Propofol appliziert. Die Stromstöße wurden entsprechend einem
ansteigenden Protokoll gegeben, angefangen mit 7,5 J
in Schritten zu 2,5 J, bis
Sinusrhythmus eintrat oder das Maximum von 15 J erreicht war (7,5-10-12,5-15 J).
Das folgende Organigramm verdeutlicht den Studienablauf.
Persistierendes Vorhofflimmern
n = 430 konsekutive Patienten
1999 - 2003
INR ≥ 2,0
Transthorakale Kardioversion
200 (– 360 – 360) J
Erfolg
Mißerfolg
≥ 4 Wochen
Externe Kardioversion
nach Ibutilide i.v.
Abbildung 19: Organigramm der vorliegenden Studie
Interne Kardioversion
Methodik
- 47 -
Die statistische Datenanalyse, Datenerfassung und graphische Darstellung der Ergebnisse
erfolgte mit Hilfe des Programms „Statistical Package for Social Sciences“ (SPSS für
Windows, Version 10.0) der Fa. SRSS Inc., Chicago, Illinois, USA.
Die Daten wurden zunächst mittels des Kolmogorov-Smirnov-Tests auf Vorliegen einer
Normalverteilung untersucht. Bei normal verteilten Daten erfolgten die Mittelwertvergleiche
anhand des Student-T-Tests für unverbundene Stichproben, bei nicht normal verteilten
mittels des U-Tests nach Mann-Whitney.
Häufigkeiten wurden als Histogramme gezeigt, Unterschiede mittels Chi-Quadrat-Test oder
exaktem Test nach Fisher untersucht.
Die Rezidivanalyse nach Kardioversion, d.h. die Ermittlung des zeitlichen Verlaufs des
Wiederauftretens von Vorhofflimmern, erfolgte tabellarisch und graphisch mittels
sogenannter „Überlebenskurven“ nach der Kaplan-Meier-Methode. Die Prüfung auf
signifikante Unterschiede im Kurvenverlauf erfolgte durch den LogRank-Test.
Kriterium für die Beibehaltung bzw. Ablehnung der jeweiligen Hypothese (Nullhypothese
H0 oder Alternativhypothese H1) ist die berechnete Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art
(p), die im Ergebnisteil jeweils angegeben wird.
Die graphische Darstellung von 2 oder mehr Mittelwerten erfolgte mittels sogenannter
Boxplots, die in einer Box den Median als waagerechten Balken sowie das zweite und dritte
Quartil, darüber hinaus ober- und unterhalb der Box die Spannweite zeigen; dadurch wird
eine verteilungsunabhängige Mittelwert- und Streuungsdarstellung ermöglicht.
Ergebnisse
- 48 -
3. Ergebnisse
3.1
Gesamtkollektiv und Gruppen
Die Einschlußkriterien für vorliegende prospektive Studie erfüllten 430 Patienten, die sich in
den Jahren 1999 bis 2003 erstmalig einer elektrischen Kardioversion wegen persistierenden
Vorhofflimmerns unterzogen hatten. Ihr mittleres Lebensalter betrug 64,8 ± 10,5 Jahre (34
bis 91 Jahre). Abb. 20 zeigt die Verteilung der Altersklassen im Gesamtkollektiv. Von allen
Patienten litten 54% (n=232) an einer KHK, definiert als mindestens 50%ige Stenose
mindestens eines großen Koronargefäßes, 20,9 % (n=90) an arterieller Hypertonie, 7,9 %
(n=34) an einem Mitralvitium und 6,0 % (n=26) an einer Kardiomyopathie (Tab. 6 und Abb.
21). Weitere Begleiterkrankungen sind ebenfalls der Abb. 21 zu entnehmen. Das
Vorhofflimmern bestand im Mittel (Median) 5,3 Monate (1,0 bis 9,4 Monate). Der INR
betrug im Mittel 2,8 ± 0,6 (2,0 bis 6,0) (Tab. 6).
[%]
40
30
30
30
28
20
10
7
4
0
<40
40-49
50-59 60-69 70-79
>=80
Altersklasse
[Jahre]
Altersklasse
Abbildung 20: Prozentuale Verteilung der Altersklassen im Gesamtkollektiv (Nges = 430)
Ergebnisse
[%]
- 49 -
60
50
54
40
30
20
21
10
0
8
6
3
e
tig
ns us
So Sin um ie
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Ta af-A eos
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C lvi rton
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M H yp
t.
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K
KH e
in
ke
Abbildung 21: Begleiterkrankungen im Gesamtkollektiv
Im Gesamtkollektiv (Nges = 430) konnten 90,2% (n=388) mit einer mittleren kumulierten
Energie von 257,3 ± 93,8 Ws primär erfolgreich kardiovertiert werden, während bei 9,8%
(n=42) trotz maximaler kumulierter Energie von 920 Ws dieser Versuch fehlschlug. Das
mittlere Lebensalter war im Vergleich der beiden Gruppen hochsignifikant unterschiedlich
mit einem Mittelwert von 65,7 ± 10,5 Jahren in der Gruppe mit primär erfolgreicher
Kardioversion (KV1(+)) und einem von 56,9 ± 8,5 Jahren in der Gruppe mit primärem
Kardioversions-Mißerfolg (KV1(-)). Die Häufigkeit der KHK unterschied sich nicht in den
genannten Gruppen (53,9 vs 54,8 %). Der echokardiographisch ermittelte Vorhofdurchmesser lag in der KV1(+) im Mittel bei 43,3 ± 7,0 mm und in der KV1(-) bei 53,3 ± 9,2 mm,
was einem hochsignifikanten Unterschied entsprach. Die echokardiographisch ermittelte
linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) betrug ohne signifikanten Unterschied in KV1(+)
47,2 ± 10,7 % und in KV1(-) 43,9 ± 12,2 %. Der zum Kardioversionstermin gemessene INRWert lag in KV1(+) bei 2,9 ± 0,6 und in KV1(-) bei 2,7 ± 0,7 (n.s.). Die kumulierte
Kardioversionsenergie betrug 257,3 ± 93,8 Ws in KV1(+) und 920,0 ± 0,0 Ws in KV1(-). Der
Unterschied war hochsignifikant. Schwerwiegende Nebenwirkungen der Behandlung (Tod,
Apoplex, TIA oder Blutung) traten in keiner der Gruppen auf (Tab. 6).
Ergebnisse
- 50 -
Tabelle 6: Übersicht über die Ergebnisse vor und nach der ersten Kardioversion (KV1)
Alle
Primäre ECV:
Patienten
Primäre ECV:
p – Wert
Erfolg (KV1(+)) Mißerfolg (KV1(-))
(U – Test)
N=
430 (100 %)
388 (90,2 %)
42 (9,8 %)
--------
Alter [J]
64,8 ± 10,5
65,7 ± 10,5
56,9 ± 8,5
< 0,001
KHK [n / %]
232 (54,0 %)
209 (53,9 %)
23 (54,8 %)
1,00
LA [mm]
45,6 ± 7,6
43,3 ± 7,0
53,3 ± 9,2
0,003
LVEF [%]
46,9 ± 10,9
47,2 ± 10,7
43,9 ± 12,2
0,13
2,8 ± 0,6
2,9 ± 0,6
2,7 ± 0,7
0,07
321,3 ± 261,7
257,3 ± 93,8
0
0
INR
Wges primär [J]
Schwere NW
920,0 ± 0,0
< 0,001
0
--------
Oral antiarrhythmisch vorbehandelt waren am Tag der Kardioversion 26 von 430 Patienten
(6,0 %) (Tab. 7), davon 23 Patienten (5,9 %) in KV1(+) und 3 Patienten (7,1 %) in KV1(-).
Der Unterschied in der Häufigkeit der antiarrhythmischen Vorbehandlung ist statistisch nicht
signifikant. Eine Übersicht über die Häufigkeiten der einzelnen Antiarrhythmika gibt Tab. 7.
Tabelle 7: Orale antiarrhythmische Medikation zum 1. Kardioversionstermin
AA / n =
Primäre ECV:
Primäre ECV:
Erfolg (KV1(+))
Mißerfolg (KV1(-))
(n = 388)
(n = 42)
p - Wert
23 (5,9 %)
3 (7,1 %)
0,395
Sotalol
9 (2,3 %)
1 (2,4 %)
1,000
Metoprolol
6 (1,5 %)
0 (0,0 %)
1,000
Amiodaron
7 (1,8 %)
1 (2,4 %)
1,000
Verapamil
1 (0,3 %)
1 (2,4 %)
1,000
Ergebnisse
- 51 -
Die Patienten mit erfolglosem ersten Kardioversionsversuch (ECV1(-)) wurden je zur Hälfte
der erneuten transthorakalen Kardioversion nach Ibutilide-Applikation (ECV2) oder der
intrakardialen
Kardioversion
mittels
Alert®-Katheters
zugeführt
(ICV)
(je
n=21
entsprechend je 4,9% des Gesamtkollektivs) (Abb. 22 und Tab. 8 und 9).
Persistierendes Vorhofflimmern
n = 430 konsekutive Patienten
1999 - 2003
INR ≥ 2,0
Transthorakale Kardioversion
200 (– 360 – 360) J
n = 388 (90,2 %)
Erfolg
n = 42 (9,8 %)
Mißerfolg
≥ 4 Wochen
n = 21 (4,9 %)
Externe Kardioversion
nach Ibutilide i.v.
n = 21 (4,9 %)
Interne Kardioversion
Abbildung 22: Ergebnisse der primären Kardioversion und Gruppenbesetzung
Die sekundäre Kardioversion nach mindestens vier Wochen Zeitabstand zur primären war in
beiden Gruppen mit 18 von 21 Fällen (85,7%) exakt gleich häufig erfolgreich und mit je 3
von 21 Fällen (14,3%) ebenfalls gleich häufig erfolglos, so dass sich bezüglich der
unmittelbaren Erfolgsquote der Kardioversion zwischen beiden Verfahren kein Unterschied
ergab (Tab. 8 und 9, Abb. 22).
Ergebnisse
- 52 -
Tabelle 8: Kardioversionsergebnis bei den Patienten mit ECV nach Ibutilide-Infusion
Ibu + ECV:
Alle
(ECV2)
Ibu + ECV:
Ibu + ECV:
Erfolg
Mißerfolg
(ECV2(+))
(ECV2(-))
n=
21
18
3
% von Nges = 430
4,9
4,2
0,7
% von ECV2
100
85,7
14,3
Tabelle 9: Kardioversionsergebnis bei den Patienten mit ICV
ICV:
ICV:
ICV:
Alle
Erfolg
Mißerfolg
(ICV(+))
(ICV(-))
n=
21
18
3
% von Nges = 430
4,9
4,2
0,7
% von ICV
100
85,7
14,3
Ergebnisse
- 53 -
Erfolgsraten der primären und sekundären Kardioversion (Nges = 430)
Primäre ECV
erfolgreich
(90,2%)
Ibutilide + ECV
erfolgreich
(4,2%)
Ibutilide + ECV
erfolglos
(0,7%)
ICV
erfolgreich
(4,2%)
ICV
erfolglos
(0,7%)
Abbildung 23: Ergebnisse der primären und sekundären Kardioversionsversuche.
Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gesamtkollektiv
3.2
Ergebnisse der Gruppen mit ICV und ECV
nach Ibutilide
Die 42 Patienten, die primär nicht erfolgreich zu kardiovertieren waren, wurden nach einem
Zeitintervall von mindestens vier Wochen als Zweitintervention entweder einer erneuten
hochenergetischen transthorakalen Kardioversion nach Ibutilide-Infusion (Gruppe ECV2,
n=21) oder einer intrakardialen niederenergetischen KV mittels Alert®-Katheters
(Gruppe ICV, n=21) unterzogen (Abb. 22, Tab. 8-10).
Das mittlere Patientenalter betrug in der Gruppe ECV2 57,6 ± 9,8 Jahre, in der Gruppe ICV
56,2 ± 7,1 Jahre. Der Altersunterschied liegt im Zufallsbereich (Abb. 24).
Ergebnisse
Alter [J]
- 54 -
70
p = 0,05
60
50
40
Ibutilide + ECV
ICV
Abbildung 24: Mittleres Patientenalter in den Gruppen ECV2 und ICV 1)
Der echokardiographisch gemessene Vorhofdurchmesser betrug 53,0 ± 8,7 mm in der
Gruppe ECV2 und 53,6 ± 10,2 mm in der Gruppe ICV (n.s.) (Abb. 25, Tab. 10).
An einer signifikanten KHK litten 12 Patienten (57,1 %) in der Gruppe ECV2 und 11
Patienten (52,4 %) in der Gruppe ICV (n.s.).
______________________________________________________________
1)
zur Ergebnisdarstellung mittels sog. Boxplots vgl. S. 47
Ergebnisse
- 55 -
Vorhof70
größe [mm]
p = 0,8
60
50
40
30
Ibutilide + ECV
ICV
Abbildung 25: Mittlere Vorhofgröße in den Gruppen ECV2 und ICV
Die echokardiographisch ermittelte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) betrug 42,6 ±
12,7 % in der Gruppe ECV2 und 45,4 ± 11,8 % in der Gruppe ICV (n.s.) (Abb. 26,
Tab. 10).
Ergebnisse
LVEF [%]
- 56 -
70
p = 0,7
60
50
40
30
20
10
Ibutilide + ECV
ICV
Abbildung 26: Linksventrikuläre Auswurffraktion in den Gruppen ECV2 und ICV
Der am Kardioversionstermin gemessene INR-Wert lag in der Gruppe ECV2 bei 2,9 ± 0,8
und in der Gruppe ICV bei 2,5 ± 0,4 (p = 0,03).
Die transthorakal zugeführte Kardioversionsenergie betrug in der Gruppe ECV2 beim ersten
(erfolglosen) Versuch 920 Ws entsprechend der vereinbarten Maximaldosis bis zum
Abbruch und beim zweiten Versuch nach Applikation von Ibutilide 273,9 ± 83,0 Ws. Der
Unterschied ist statistisch hoch signifikant (p < 0,001). Zwischen den Gruppen ECV2 und
ICV ist der Unterschied in der applizierten Energie ebenfalls hoch signifikant, hier jedoch
methodenbedingt (Tab. 10).
Die Prozedurdauer bei der ECV nach Ibutilide (ECV2) betrug 25,4 ± 6,7 min und bei der
ICV 82,7 ± 30,0 min. Der Unterschied ist hochsignifikant (p < 0,001) (Abb. 27, Tab. 10).
Ergebnisse
Prozedurdauer [min]
- 57 -
140
p < 0,001
120
100
80
60
40
20
0
Ibutilide + ECV
ICV
Abbildung 27: Mittlere Prozedurdauer in den Gruppen ECV2 und ICV
Tabelle 10: Ergebnisse der Gruppen mit Ibutilide + ECV und ICV
N=
Externe KV + Ibu
Interne KV
(ECV2)
(ICV)
p – Wert
(U – Test)
21
21
--------
Alter [Jahre]
57,6 ± 9,8
56,2 ± 7,1
0,05
KHK [n / %]
12 (57,1)
LA [mm]
53,0 ± 8,7
53,6 ± 10,2
0,8
LVEF [%]
42,6 ± 12,7
45,4 ± 11,8
0,7
2,9 ± 0,8
2,5 ± 0,4
0,03
273,9 ± 83,0
12,8 ± 7,2
< 0,001
25,4 ± 6,7
82,7 ± 30,0
< 0,001
0
0
INR
Wkum sekundär [J]
Prozedurdauer [min]
Schwere NW [n]
11 (52,4)
1,000
--------
Ergebnisse
- 58 -
Schwerwiegende Nebenwirkungen der Kardioversion wurden in keinem Fall beobachtet
(Tab. 10).
Die Rezidivquote des Rückfalls in Vorhofflimmern wurde anhand der Aufzeichnungen in
den Ambulanzakten oder bei Fehlen entsprechender Einträge durch Anruf beim Hausarzt
ermittelt. Von 30 der 36 sekundär erfolgreich kardiovertierten Patienten (83 %) konnten die
entsprechenden Informationen gewonnen werden (Tab. 11). Davon betroffen waren 14
Patienten (78 %) der mit Ibutilide und ECV behandelten und 16 der intrakardial
kardiovertierten Patienten (89 %). Ermittelt wurde die Rückfallrate in Vorhofflimmern über
insgesamt 12 Monate nach der erfolgreichen sekundären Kardioversion jeweils zum Ende
eines Monats (Tab. 12), woraus sich der treppenförmige Verlauf in den Kaplan-MeierKurven ergibt (Abb. 28). Der mittels LogRank-Test ermittelte Unterschied in den
Kurvenverläufen ist statistisch nicht signifikant (p = 0,7), entsprechend einem nicht-signifikanten Unterschied der Rezidivquote.
Tabelle 11: Rückmeldungs- und Rezidivquote in den Gruppen ECV2 und ICV
Erfolgreich sekundär kardiovertierte Patienten (n = 36)
aus ECV2
aus ICV
Signifikanz
n / %
18 (100 %)
18 (100 %)
n.s.
Rückmeldung
14 (78 %)
16 (89 %)
n.s.
Rezidiv nach 1 Jahr
8 (57 %)
8 (59 %)
n.s.
Ergebnisse
- 59 -
Tabelle 12: Rezidive am Ende eines jeden Monats bis zum Ablauf
eines Jahres nach der Kardioversion
Kumulierte Rezidive nach sekundärer Kardioversion
ECV + Ibutilide (n = 14)
Interne KV (n = 16)
Monate nach KV
n
%
N
%
0
0
0
0
0
1
2
14
1
6
2
4
29
4
25
3
6
43
6
38
4
7
50
7
44
5
7
50
7
44
6
7
50
7
44
7
7
50
7
44
8
7
50
8
50
9
8
57
8
50
10
8
57
8
50
11
8
57
8
50
12
8
57
8
50
Ergebnisse
Patienten mit
Sinusrhythmus
[%]
- 60 -
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ibutilide + EKV
n.s.
Interne KV
0
2
4
6
8
10
12
Monate nach KV
Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven des Rückfalls in Vorhofflimmern nach erfolgreicher Kardioversion mittels Ibutilide + ECV oder intrakardialer KV
Diskussion
- 61 -
4. Diskussion
Gegenstand vorliegender Untersuchung sind 42 Patienten, die von insgesamt 430 konsekutiv
der elektrischen Kardioversion zugeführten Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern
primär nicht durch einen bis maximal drei transthorakale monophasische Gleichstromstöße
erfolgreich in den Sinusrhythmus zu konvertieren waren. Sie wurden randomisiert in zwei
gleich starke Gruppen zu je 21 Patienten. Von ihnen konnte in jeweils 18 Fällen (85,7 %) die
erfolgreiche Kardioversion sekundär erreicht werden, entweder durch Vorbehandlung mit
intravenös verabreichter Ibutilide-Infusion und unmittelbar nachfolgender erneuter
transthorakaler Schockapplikation
(„ECV + Ibu“) oder durch eine intrakardiale
niederenergetische Kardioversion („ICV“).
In der Literatur wird eine Überlegenheit der internen gegenüber der externen Kardioversion
ohne Ibutilide für die akute Konversion in den Sinusrhythmus, nicht jedoch hinsichtlich des
Langzeiterfolges angegeben [87, 100]. Für Ibutilide allein wird eine medikamentös bedingte
Konversionsrate von 45% beschrieben [82], bei zusätzlicher transthorakaler Kardioversion
bis 100 % [83], wobei die zur Kardioversion erforderliche elektrische Energie signifikant
niedriger als ohne entsprechende Vorbehandlung ist [83]. Im vorliegenden Patientengut
lassen sich für beide Verfahren die in der Literatur aufgeführten Beobachtungen nicht in
jeder Hinsicht bestätigen, da die Ergebnisse beider Gruppen sowohl hinsichtlich des
unmittelbaren Kardioversions- als auch des Langzeiterfolges in der 12-monatigen
Nachbeobachtungsphase ohne signifikanten Unterschied sind. Eine statistisch gesicherte
Methodenäquivalenz, wie sie beispielsweise für die Wirksamkeit bei der Zulassung von
Generika-Präparaten gefordert wird, läßt sich daraus dennoch nicht ableiten. Dazu wären
umfangreiche statistische Äquivalenztests [96, 97] mit erheblich größeren Fallzahlen
notwendig, was nur durch eine Multizenterstudie realisierbar wäre. Eine Ursache für die
Unterschiede zu den andernorts veröffentlichten Ergebnissen ist möglicherweise in einer
anderen Patientenauswahl für unser Kollektiv begründet, da der erste Kardioversionsversuch
ausnahmslos ohne Ibutilide erfolgte, denn entsprechend dem Studienprotokoll wurden der
Ibutilide-Behandlung nur Versager der primären Kardioversion zugeführt. Bereits den ersten
Kardioversionsversuch unter Ibutilide durchzuführen, muß insofern als problematisch
angesehen werden, als die Risiken dieser Behandlung, insbesondere wegen der
Arrhythmogenität mit zwar seltenen, aber doch nicht zu vernachlässigenden, bedrohlichen
ventrikulären Tachyarrhythmien nicht unerheblich sind. Glücklicherweise waren in unserem
Kollektiv keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zu verzeichnen. Eine Inhomogenität
Diskussion
- 62 -
beider Gruppen konnte durch entsprechende statistische Tests mit großer Wahrscheinlichkeit
ausgeschlossen werden, so daß eine solche als Ursache eher nicht in Betracht kommt.
Unabhängig von der zahlenmäßigen Ergebnisgleichheit für Erfolge und Mißerfolge sind
jedoch weitere Aspekte zu berücksichtigen: Bei der transthorakalen Kardioversion mit
monophasischen Stromimpulsen ist neben der Schädigung der Thoraxskelettmuskulatur
[100] eine in der Fachliteratur uneinheitlich beurteilte höhere Myokardzellschädigung als bei
der internen Kardioversion zu diskutieren. Allan beschreibt postinterventionell diskret
erhöhte Troponin I-Spiegel bei knapp 10 % der Patienten [98], während andere Autoren eine
solche nicht beobachtet haben [99, 100]. Die Herzmuskelschädigung ist bei der
transthorakalen Kardioversion des Vorhofflimmerns insgesamt jedoch als eher gering
anzusehen [101, 102]. Von Untersuchungen nach Reanimationen ist allerdings bekannt, dass
die linksventrikuläre Auswurffraktion drei bis vier Stunden nach monophasischer
Defibrillation
des
Kammerflimmerns
signifikant
absinkt,
was
nach
biphasischer
Defibrillation nicht beobachtet wurde [75]. Eine entsprechende Untersuchung für linksatriale
Auswurffraktionen liegt nach ausgiebiger Literturrecherche nicht vor, dürfte methodisch
auch schwer durchführbar sein. Weiterhin wird nach monophasischer transthorakaler
Kardioversion
ein mit der akkumulierten Schockenergie korrelierter Anstieg der
Gesamtkreatinkinase [100] und des Myoglobins [101] bis zum zehnfachen des
Ausgangswertes als Ausdruck der Skelettmuskelschädigung gesehen. Das in früheren
Untersuchungen als Marker der myokardialen Schädigung vorgeschlagene Verhältnis der
CKMB zur Gesamt-CK [103] zeigt eine geringe Sensitivität und Spezifität im Vergleich zum
kardialen Troponin I [104, 105], da bei erheblichem Anstieg der Gesamtkreatinkinase eine
begleitende Freisetzung von CKMB aus den Kardiomyozyten nicht von einer solchen aus
dem Skelettmuskel differenziert werden kann [101].
Die interne Kardioversion erfordert im Gegensatz zur externen transthorakalen ein
Katheterlabor einschließlich Durchleuchtungseinheit, was neben dem erhöhten apparativen
auch einen entsprechenden personellen Mehraufwand bedeutet. Dazu kommt ein erheblich
höherer Zeitfaktor, der in unserer Studienpopulation mit im Mittel 83 vs 25 Minuten mehr
als dreimal so hoch war, dies in Übereinstimmung mit Angaben aus der Literatur [100]. In
Zeiten ständig präsenter Wirtschaftlichkeitsanalysen dürfen solche Aspekte nicht
unberücksichtigt bleiben.
Die Rückfallraten in Sinusrhythmus waren in beiden Gruppen mit sekundärer Kardioversion
unabhängig von deren Modus entsprechend früheren, ohne Ibutilide durchgeführten
Diskussion
- 63 -
Untersuchungen
[84,
106]
gleich
und
enttäuschend
hoch,
was
eine
strenge
Indikationsstellung zur elektrischen Kardioversion, insbesondere bei Versagen des ersten
Versuchs zur Folge haben muß.
In der vorliegenden Studie wurden sämtliche Patienten mit denselben Defibrillatoren bzw.
Kardiovertern behandelt, d.h. es erfolgte während der gesamten Studiendauer kein
Gerätewechsel. Dies war wichtig, um zu reproduzierbaren Ergebnissen zu gelangen.
Verschiedene Geräte generieren nämlich unterschiedliche Stromformen mit zum Teil
erheblichen Wirkunterschieden [80]. Ohne Kenntnis der Geräteeigenschaften der
eingesetzten Defibrillatoren bzw. Kardioverter sind Studienvergleiche bzgl. der Effizienz nur
schwerlich möglich, da die am Gerät eingestellte Energie nicht viel über die am Zielorgan
wirksame Stromdichte aussagt; auch ist die vom Gerät abgegebene Energie nicht gleich der
am Organ wirkenden [107]. Aussagekräftiger als die applizierte Energie scheint die
Stromform zu sein, um die Erfolgswahrscheinlichkeit abzuschätzen. So zeigen erste Arbeiten
mit den jüngst entwickelten, biphasische Stromimpulse erzeugenden Defibrillatoren /
Kardiovertern zur transthorakalen Elektrobehandlung eine erheblich höhere Effizienz sowohl
bei Kammer- [108-111] als auch bei Vorhofflimmern [109, 112-114] bei gleichzeitig
wesentlich
geringerer
Herzmuskelschädigung,
erkennbar
an
einem
geringeren
postinterventionellen Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion [75]. Doch auch
innerhalb der Gerätegruppen mit biphasischen und monophasischen Impulsen werden in der
Literatur erhebliche Unterschiede beschrieben [80]. Diese betreffen als wichtigstes Kriterium
die Effektivität der Kardioversion, aber auch den dazu benötigten Spitzenstrom, der positiv
mit der Herzmuskelschädigung korreliert. Für biphasische Impulse wurde eine um den
Faktor 11,5 höhere Erfolgswahrscheinlichkeit als mit den wirksamsten monophasischen
Defibrillatoren und eine um den Faktor 53,7 höhere gegenüber älteren, aber noch immer weit
verbreiteten monophasischen ermittelt. Die höhere Erfolgswahrscheinlichkeit ist mit
geringeren benötigten Energien und Spitzenströmen, also einer geringeren Zellschädigung
vergesellschaftet [110].
Zu Beginn der vorliegenden Studie im Jahre 1999 waren biphasische, transthorakal wirkende
Defibrillatoren noch in der Entwicklungsphase; insbesondere herrschte zu diesem Zeitpunkt
noch
Unklarheit
über
die
optimale
Impulsform.
So
wurden
auch
in
der
elektrophysiologischen Arbeitsgruppe der Universität Gießen bis zum Jahre 2004 die
transthorakalen Defibrillationen und Kardioversionen ausschließlich mit monophasischen
Stromimpulsen durchgeführt. Mittlerweile liegen umfangreiche Studien zum Vergleich
biphasischer versus monophasischer transthorakaler Defibrillation und Kardioversion vor,
Diskussion
- 64 -
die für die Zukunft die biphasische transthorakale Kardioversion vermutlich zum
Goldstandard werden lassen. Es ist anzunehmen, daß zukünftig weder interne Kardioversion
noch eine Ibutilide-Vorbehandlung vonnöten sein wird, um in den Fällen einer indizierten
Kardioversion erfolgreich zu sein. Dazu ist die Ausstattung der gesamten Republik mit
biphasischen Geräten notwendig, was einerseits unumgänglich erscheint, andererseits aber
noch viele Jahre dauern wird. Sich bis dahin auf die bisherigen Verfahren zu beschränken,
kann angesichts der erheblichen Nachteile sowohl der externen Kardioversion mit
monophasischen Stromimpulsen, gleich welcher Stromform, als auch der internen
Kardioversion nur unter Vorbehalt akzeptiert werden.
Im direkten Vergleich der beiden elektrophysiologischen Behandlungsmethoden des
Vorhofflimmerns - niederenergetische intrakardiale versus hochenergetische transthorakale
Kardioversion nach Ibutilide-Infusion - schneidet letztere dadurch besser ab, dass sie bei
gleicher Effektivität wesentlich einfacher und kostengünstiger zu bewerkstelligen ist, zumal
in vielen Kliniken kein Herzkatheterlabor zur Verfügung steht.
Zusammenfassung
- 65 -
5. Zusammenfassung
Von 1999 bis 2003 wurden im Rahmen einer geplanten Studie in der kardiologischen
Abteilung der Justus-Liebig-Universität Gießen insgesamt 430 Patienten mit persistierendem
Vorhofflimmern (VHF) zunächst dem Versuch einer Kardioversion (KV) mit höchstens drei
hochenergetischen, monophasischen transthorakalen Stromimpulsen (ECV) unterzogen. Die
nach dreimaligem Schock (Protokoll: 200 – 360 – 360 J) mit einer maximalen kumulierten
Energie von 920 J nicht erfolgreich zu kardiovertierenden Patienten wurden randomisiert in
zwei Gruppen zu je 21 Patienten zur entweder erneuten extrakardialen KV, jetzt jedoch nach
Infusion von Ibutilide, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum (ECV + Ibutilide) oder zur
intrakardialen niederenergetischen KV mit biphasischer Stromform (ICV) mittels des Alert®Katheters.
Ergebnisse:
Beide Gruppen waren homogen hinsichtlich Altersstruktur, Geschlechtsverteilung,
Begleiterkrankungen,
oraler
antiarrhythmischer
Vorbehandlung,
linksventrikulärer
Auswurffraktion und Vorhofdurchmesser. Die Anzahl der erfolgreichen Kardioversionen
war mit je 18 von 21 Fällen genau gleich. Die Rezidivrate im 12-Monats-Verlauf nach KV
zeigte in der Kaplan-Meier-Analyse ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Die
Prozedurdauer der ICV war mit 83 min im Vergleich zur ECV + Ibutilide mit 25 Min. hochsignifikant länger.
Beide Methoden, die transthorakale hochenergetische Kardioversion mit monophasischen
Stromimpulsen nach Vorbehandlung mit Ibutilide und die intrakardiale niederenergetische
Kardioversion sind hinsichtlich ihrer Sofort- und Langzeitergebnisse als gleichwertig
anzusehen. Vorteil der ECV nach Ibutilide-Behandlung ist der geringere Zeitaufwand und
die Durchführbarkeit ohne Katheterlabor, wodurch eine erhebliche Kosteneinsparung
gegenüber der ICV gegeben ist. Nachteilig ist die potentielle Arrhythmogenität von Ibutilide
mit den gefürchteten Torsades de pointes - Tachykardien.
Zwischenzeitlich sind in größerem Umfang Defibrillatoren bzw. Kardioverter mit
biphasischer Stromform zur transthorakalen Behandlung im Angebot, die für diese Studie
noch nicht zur Verfügung standen. Mit ihrer Anwendung wird der primäre
Zusammenfassung
- 66 -
Kardioversionserfolg sehr nahe an die 100 % reichen, so dass für die Zukunft
möglicherweise beide hier geprüften Verfahren in den Hintergrund treten werden.
Summary
The study was an unblended prospective randomized trial performed in the Department of
Cardiology of the Justus Liebig University of Giessen, Germany. A total of 430 patients with
persistent atrial fibrillation (pAF) in whom external cardioversion was indicated was
enrolled between 1999 and 2003. They were on oral anticoagulation with phenprocoumon
for a minimum of four weeks before cardioversion and a minimum of six months thereafter.
It was the first cardioversion for all patients. Of these 430 patients with pAF (mean duration
5.3 months) 42 patients failed conventional transthoracic cardioversion (ECV1) despite a
maximum of applicated energy of 920 J cumulated in three shocks (200 – 360 – 360 J).
21/42 patients were randomized to transvenous low energy intracardiac biphasic directcurrent cardioversion (ICV) using a single-lead multi-pass balloon-tipped catheter, and 21/42
were randomized to 1 mg Ibutilide infusion 10 minutes before conventional high energy
transthoracic monophasic direct-current cardioversion (ECV2).
Results:
There were no significant differences in both groups in age, sex, accompanying diseases,
oral antiarrhythmic pretreatment, left ventricular ejection fraction, and atrial diameters. In
both groups cardioversion was successful in 18/21 patients. The recurrence rates of AF after
12 months showed no statistical differences. Procedure time for ICV was significantly longer
compared with ECV (83 min vs 25 min).
Transthoracic high energy monophasic cardioversion after pretreatment with Ibutilide is
equal to low energy biphasic intracardiac cardioversion regarding immediate and long term
results. The advantages of ECV after Ibutilide pretreatment are 1) to be available in each
hospital with no need of cardiac catheterization laboratory, 2) lower costs and 3) shorter
Zusammenfassung
- 67 -
duration of the procedure. The main disadvantage of ECV after Ibutilide is the
arrhythmogenic potential of the drug with the risk of torsades de pointes tachycardias.
In the meantime there are defibrillators and cardioverters with biphasic current for
transthoracic cardioversion available which we didn’t have at the beginning of this trial. By
use of these devices an approximately 100% success rate seems probable. Thus in the future
both methods investigated in this study, ECV after Ibutilide and ICV could become less
important compared to nowadays.
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Abbildungen und Tabellen
- 79 -
7. Verzeichnis der Abbildungen
und Tabellen, Quellennachweis
7.1
Abbildungen
S. 8
1)
Originalregistrierung aus Wenckebach und Winterberg
Abb. 2
S. 9
2)
Prävalenz des VHF in Abhängigkeit vom Lebensalter
Abb. 3
S. 12
3)
Zirkadiane Häufigkeitsverteilung von paroxysmalem VHF
Abb. 4
S. 15
4)
Phasen des Aktionspotentials beim Kardiomyozyten
Abb. 5
S. 16
4)
Ionenströme beim Aktionspotential
Abb. 6
S. 16
4)
Aktionspotential und zugehörige Ionenströme
Abb. 7
S. 18
5)
Refraktärperiode und Aktionspotential
Abb. 8
S. 19
5)
Erregungsablauf in Schrittmacherzellen
Abb. 9
S. 20
6)
Erregungsbildungs- und -leitungssystem
Abb. 10
S. 21
7)
Erregungsbildungs- und –leitungssystem, Aktionspotentiale
Abb. 11
S. 23
7)
Entstehungsmechanismen tachykarder Rhythmusstörungen
Abb. 12
S. 24
3)
Grundvoraussetzungen für Reentry
Abb. 13
S. 28
8)
Rel. Risiko für Apoplex und Blutung abhängig vom INR
Abb. 14
S. 37
3)
Ekg unter elektrischer Kardioversion
S. 39
9)
Stromimpulsformen für die Kardioversion
S. 41
10)
Elektrodenanordnung bei interner Kardioversion
S. 45
11)
Defibrillator-Ausgangswellenform beim Lifepak 9
Abb. 1
Abb. 15
Abb. 16
Abb. 17
1)
Aus: Wenckebach KF, Winterberg H: Die unregelmäßige Herztätigkeit.
Wilhelm Engelmann, Leipzig 1927, S. 441
2)
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3)
Aus: Scheininger M, Theisen K: Vorhofflimmern. Dr. Dietrich SteinkopffVerlag Darmstadt (1994). S. 8, Abb. 1; S. 17, Abb. 1; S. 78, Abb. 4. Mit
freundlicher Genehmigung des Verlages
4)
Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Yvan Fischer, Physiologisches
Institut der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen
5)
Aus: Schmidt RF, Thews G, Lang F: Physiologie des Menschen. Kapitel 22 (H.
Antoni) Mechanik der Herzaktion. Springer-Verlag Berlin – Heidelberg – New
York, 28. Auflage (2000), S. 476, 477, 496. Mit freundlicher Genehmigung des
Verlages
6)
Aus: Ardjah H, Blankenburg H, Leitsch B: Kardiologie in Theorie und Praxis
Bd. 1, S. 21, Abb. 9a; S. 170, Abb. 7 und 8; S. 214, Abb. 28. SUSA Verlagsgesellschaft Birenbach (2003). Mit freundlicher Genehmigung des Verlages
Abbildungen und Tabellen
- 80 -
Abb. 18
S. 46
Interne Kardioversion mit dem Alert®-Katheter
Abb. 19
S. 47
Organigramm der Studie
Abb. 20
S. 49
Altersklassenverteilung in der Studienpopulation
Abb. 21
S. 50
Begleiterkrankungen im Gesamtkollektiv
Abb. 22
S. 52
Ergebnisse der primären KV und Gruppenbesetzung
Abb. 23
S. 54
Ergebnisse der primären und sekundären KV – Versuche
Abb. 24
S. 55
Mittleres Patientenalter in den Gruppen 2.1 und 2.2
Abb. 25
S. 56
Mittlere Vorhofgröße in den Gruppen 2.1 und 2.2
Abb. 26
S. 57
Linksventrikuläre EF in den Gruppen 2.1 und 2.2
Abb. 27
S. 58
Mittlere Prozedurdauer in den Gruppen 2.1 und 2.2
Abb. 28
S. 61
VHF-Rezidive nach sekundärer KV in den Gr. 2.1 und 2.2
7)
Aus: Kaltenbach M (Hrsg): Kardiologie kompakt. Dr. Dietrich SteinkopffVerlag Darmstadt (2000). S. 284, Abb. 14.1.1 und S. 290, Abb. 14.3.1. Mit
freundlicher Genehmigung des Verlages
8)
Aus: Fuster V, Ryden LE (2001) ACC/AHA/ESC: Guidelines for the
management of patients with atrial fibrillation: Executive summary. JACC 38:
1248
9)
Aus: Walker RG, Melnick SB, Chapman FW, Walcott GP, Schmitt PW, Ideker
RE (2003) Comparison of six clinically used external defibrillators in swine.
Resuscitation 57: 73-83
10)
11)
Aus: Neuzner J, Pitschner HF: Vorhofflimmern, Vorhofflattern. Dr. Dietrich
Steinkopff-Verlag (2000), S.107, Abb. 8.4. Mit freundlicher Genehmigung des
Verlages
Aus: Betriebsanleitung zum Lifepak 9. Medtronic Physio Control, Redmond
WA, USA
Abbildungen und Tabellen
7.2
- 81 -
Tabellen
Tab. 1
S.
9
Prävalenz des Vorhofflimmerns
Tab. 2
S. 29
Vaughan Williams-Klassifikation der Antiarrhythmika
Tab. 3
S. 30
Angriffspunkte der Antiarrhythmika
Tab. 4
S. 32
Dosierungsempfehlungen für Ibutilide
Tab. 5
S. 35
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse unter Ibutilide
Tab. 6
S. 51
Übersicht über die Ergebnisse im Gesamtkollektiv
Tab. 7
S. 51
Orale antiarrhythmische Therapie zum KV - Zeitpunkt
Tab. 8
S. 53
Kardioversionsergebnisse in der Gruppe 2.1
Tab. 9
S. 53
Kardioversionsergebnisse in der Gruppe 2.2
Tab. 10
S. 58
Ergebnisse in den Gruppen 2.1 und 2.2
Tab. 11
S. 59
Rückmeldungs- und Rezidivquote in den Gr. 2.1 und 2.2
Tab. 12
S. 60
Rezidive nach Kardioversion
Lebenslauf
- 82 -
8. Lebenslauf
Geburtsdatum
08.06.1952
Geburtsort
Erfurt
Adresse
Solmserweg 40, 35580 Wetzlar
Familienstand
verheiratet, 1 Tochter (22 J)
Schulabschluß
1971 Abitur am Städt. Neusprachl. Gymnasium
Köln-Nippes
Zivildienst
1973 – 1974 Klinik Roderbirken der LVA Rheinprovinz,
Kardiologische Fachklinik Leichlingen/Rhld.,
Tätigkeit im Herzfunktionslabor
Studium
1971 – 1972 Pädagogische Hochschule Köln, Diplomstudiengang
Pädagogik, Schwerpunkt Erwachsenenbildung
Praktikum
1972 – 1973 Ford–Werke Köln, Fach Maschinenbau
Studium
1974 – 1978 Fachhochschule Giessen, Studiengang
Biomedizinische Technik, Abschluß Dipl. Ing. (FH)
1977 – 1984 Justus-Liebig-Universität Giessen, Humanmedizin
Appobation 1984
1973 – 1983 studienbegleitend während der Semesterferien
wissenschaftliche Tätigkeit in der Kardiologischen Fachklinik
Roderbirken (insgesamt 50 Monate einschließlich Zivildienstzeit)
Beruf
1984 – 1986 Klinikum Wetzlar, Unfallchirurgie
1986 – 1987 Krankenhaus Giessen in Lich, Allgemein- und
Unfallchirurgie
1987 – 1987 Klinikum Wetzlar, Unfallchirurgie
1987 – 1988 Praxisassistent bei Dr. Pfeffer, Allgemeinarzt,
Reiskirchen bei Gießen (2 Monate)
Lebenslauf
- 83 -
1988
Praxisassistent bei Dr. habil. L. Benes, Chirurg,
Wetzlar (3 Monate)
1988
Übernahme der Praxis Dr. Benes und Führung als
Allgemeinpraxis
1995
Anerkennung als Arzt für Allgemeinmedizin
1999
Erwerb der Zusatzbezeichnung Sportmedizin
Lebenslauf
- 84 -
Publikationen, Poster und Vorträge
Minning E (1978) Vergleich der Befunde von Laevokardiographie und Einschwemmkatheteruntersuchung bei 99 im Jahre 1977 fortlaufend koronarangiographierten
Patienten. Ingenieurabschlußarbeit am Fachbereich Technisches Gesundheitswesen der
Fachhochschule Giessen
Blümchen G, Scharf-Bornhofen E, Chen T, Minning E, Barthel W (1978) Comparison of
coronary angiography and 201Thallium-studies in patients with coronary heart disease. Ann
Radiol 22: 308-309
Scharf-Bornhofen E, Chen T, Minning E, Barthel W, Blümchen G (1978) Treffsicherheit
der 99mTechnetium-Methode bei linksventrikulären Wandbewegungsstörungen im Vergleich
zur Lävokardiographie. Vortrag bei den Rotenburger Diskussionen zum Thema
Herzwandaneurysmen in Rotenburg/Fulda, 20.-22. Oktober 1978
Minning E, Scharf-Bornhofen E, Chen T, Brüggemann Th, Barthel W, Blümchen G (1979)
Ruhe- und Belastungsuntersuchungen von 201Thallium-Myokardszintigraphie und EKG im
Vergleich zum Koronarangiogramm bei KHK und Angina pectoris. Vortrag 41 bei der
Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Herz- und Kreislaufforschung, 4.-6. Oktober
1979 in Köln
Minning E, Scharf-Bornhofen E, Chen T, Brüggemann Th, Barthel W, Blümchen G (1980)
Thallium-Myokardszintigraphie und Elektrokardiographie in Ruhe und unter Belastung
bei chronischer koronarer Herzkrankheit mit Angina pectoris. Z. Kardiol. 69: 43-51
201
Chen T, Blümchen G, Hamann M, Minning E, Barthel W, Scharf-Bornhofen E (1981)
Treffsicherheit der 99mTc-Trend-Szintigraphie. Vergleich von szintigraphischen und
laevographischen Befunden. Z Kardiol 70: 52
Minning E, Brandt D, Chen T, Blümchen G (1982) Vergleich der Treffsicherheit von
Belastungs-Ekg und Belastungs-Szintigramm bei Patienten mit schwerer Koronarinsuffizienz auf geringer Belastungsstufe. Poster 314 bei der 48. Jahrestagung der Deutschen
Gesellschaft für Herz- und Kreislaufforschung, 15.-18. April 1982 in Bad Nauheim
Minning E, Grodzinski E, Barthel W, Blümchen G (1982) Linksventrikuläre Funktion bei
Infarktpatienten:
Vergleich
von
Radionuklid-Ventrikulographie
(RNV)
und
Einschwemmkatheterergebnissen (EK). Poster 128 bei der 48. Jahrestagung der Deutschen
Gesellschaft für Herz- und Kreislaufforschung, 15.-18. April 1982 in Bad Nauheim
Minning E, Grodzinski E, Barthel W, Blümchen G (1983) Radionuklidventrikulographie
und Einschwemmkatheter: Vergleich von Auswurffraktion und Druckwerten in der Arteria
pulmonalis bei 77 Postinfarktpatienten in Ruhe und unter Belastung. Poster 149 bei der 49.
Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Herz- und Kreislaufforschung, 8.-10. April
1983 in Mannheim
Lebenslauf
- 85 -
Minning E, Grodzinski E, Barthel W, Fentrop Th, Esche HH, Blümchen G (1983)
Radionuklidventrikulographie und Einschwemmkatheter: Vergleich von Auswurffraktion
und Druckwerten in der Arteria pulmonalis bei 77 Postinfarktpatienten in Ruhe und unter
Belastung. Vortrag Nr. 1 bei der Tagung der Rheinisch – Westfälischen Gesellschaft für
Innere Medizin, 27.-28. Mai 1983 in Köln
Grodzinski E, Fentrop Th, Koanantakul B, Bierck G, Minning E, Rücker H, Borer J, Schoop
W, Blümchen G (1983) Die Bedeutung der Radionuklidventrikulographie (RNV) für die
sozialmedizinische Begutachtung von Herzinfarktpatienten. Öff Gesundh.-Wes. 45: 620-626
Buschhaus J, Trampisch HJ, Minning E, Scharf-Bornhofen E, Blümchen G (1986)
Reproduzierbarkeit von Herzzeitvolumen- und Schlagvolumenbestimmung mit der
Thermodilutionstechnik am Patienten. Herz/Kreisl 18: 615-623
Anhang
- 86 -
9. Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Professor Dr. med. H. Tillmanns, Direktor des Zentrums
für Innere Medizin / Kardiologie an der Justus-Liebig-Universität Gießen, für die
Bereitschaft, mir an seiner Klinik eine wissenschaftliche Arbeit zu ermöglichen.
Herrn Oberarzt Dr. med. A. Erdogan, Leiter der Abteilung Elektrophysiologie an der
Medizinischen Klinik I der Justus-Liebig-Universität Gießen, danke ich herzlich für die
Bereitstellung des Themas und die hervorragende Betreuung der Arbeit.
Meiner Frau Dagmar danke ich für ihr Verständnis und die große Geduld, die zeitweise auf
eine harte Probe gestellt wurden.
Meinem Freund Klaus Nehmer danke ich für seine nimmer müden Anstrengungen bei der
Koordination notwendiger Termine, seine stets aufmunternden Worte sowie das qualifizierte
Korrekturlesen.
Herrn Wolfgang Pabst vom Institut für Medizinische Informatik an der Justus-LiebigUniversität Gießen (Kommissarischer Leiter: Prof. Dr. G. Weiler, Abteilungsleiter: Dr. R. H.
Bödecker) danke ich für die statistische Planung und Berechnung sowie die gewissenhafte
Durchsicht und konstruktive Korrektur des Ergebnisteils.
Anhang
- 87 -
Ich erkläre: Ich habe die vorgelegte Dissertation selbstständig, ohne unerlaubte fremde Hilfe
und nur mit den Hilfen angefertigt, die ich in der Dissertation angegeben habe. Alle
Textstellen, die wörtlich oder sinngemäß aus veröffentlichten oder nicht veröffentlichten
Schriften entnommen sind und alle Angaben, die auf mündlichen Auskünften beruhen, sind
als solche kenntlich gemacht. Bei den von mir durchgeführten und in der Dissertation
erwähnten Untersuchungen habe ich die Grundsätze guter wissenschaftlicher Praxis, wie sie
in der „Satzung der Justus – Liebig – Universität Gießen zur Sicherung guter wissenschaftlicher Praxis“ niedergelegt sind, eingehalten.
Einhart Minning
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