Modul 3 - Gemeinsamer Bundesausschuss

Modul 3 - Gemeinsamer Bundesausschuss
Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013
Dossier zur Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
Novo Nordisk Pharma GmbH
Modul 3 A
Zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit oralen Antidiabetika
Zweckmäßige Vergleichstherapie,
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen,
Kosten der Therapie für die GKV,
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Stand: 24.04.2015
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3 A
Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Inhaltsverzeichnis
Seite
Inhaltsverzeichnis ..................................................................................................................... 1
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 3
Tabellenverzeichnis des pharmazeutischen Unternehmers ................................................. 4
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................. 5
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ 6
3
Modul 3 – allgemeine Informationen ............................................................................ 9
3.1 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie .................................................. 10
3.1.1 Benennung der zweckmäßigen Vergleichstherapie .............................................. 11
3.1.2 Begründung für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie ........................ 12
3.1.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.1 ............................. 18
3.1.4 Referenzliste für Abschnitt 3.1.............................................................................. 18
3.2 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ......................... 22
3.2.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ............ 22
3.2.1.1
Klassifikation des Diabetes mellitus .......................................................... 23
3.2.1.2
Symptomatik und assoziierte Folgeerkrankungen ..................................... 24
3.2.1.3
Diagnostik des Diabetes mellitus Typ 2 .................................................... 26
3.2.1.4
Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 ........................................................ 27
3.2.1.5
Charakterisierung der Zielpopulation ........................................................ 32
3.2.2 Therapeutischer Bedarf innerhalb der Erkrankung ............................................... 32
3.2.2.1
Zu wenige Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 erreichen eine
adäquate Blutzuckerkontrolle .................................................................... 33
3.2.2.2
Hypoglykämien verhindern eine adäquate Blutzuckereinstellung............. 34
3.2.2.3
Die Angst vor einer Gewichtszunahme erschwert die Erreichung des
HbA1c-Zielwertes ....................................................................................... 36
3.2.2.4
Die antidiabetische Therapie hat Einfluss auf die Lebensqualität ............. 38
3.2.2.5
Aufwändige Therapien gefährden die Therapieadhärenz und damit das
Erreichen des Behandlungsziels................................................................. 39
3.2.2.6
Insulin degludec/Liraglutid erfüllt den therapeutischen Bedarf in der
Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 .................................................. 40
3.2.3 Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung in Deutschland ...................................... 41
3.2.3.1
Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland ............................. 41
3.2.3.2
Unerkannter Diabetes mellitus in Deutschland .......................................... 47
3.2.3.3
Inzidenz des Diabetes mellitus in Deutschland.......................................... 47
3.2.3.4
Entwicklung der Prävalenz ........................................................................ 49
3.2.3.5
Entwicklung der Inzidenz .......................................................................... 51
3.2.4 Anzahl der Patienten in der Zielpopulation ........................................................... 51
3.2.5 Angabe der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen .......................................................................................................... 58
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.2.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.2 ............................. 59
3.2.7 Referenzliste für Abschnitt 3.2.............................................................................. 60
3.3 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung .................................. 79
3.3.1 Angaben zur Behandlungsdauer ............................................................................ 79
3.3.2 Angaben zum Verbrauch für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie .......................................................................... 84
3.3.3 Angaben zu Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................. 89
3.3.4 Angaben zu Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ........................ 91
3.3.5 Angaben zu Jahrestherapiekosten ......................................................................... 96
3.3.6 Angaben zu Versorgungsanteilen ........................................................................ 100
3.3.6.1
Zu erwartende Versorgungsanteile .......................................................... 100
3.3.6.2
Kontraindikationen................................................................................... 101
3.3.6.3
Therapieabbrüche ..................................................................................... 102
3.3.6.4
Patientenpräferenzen ................................................................................ 102
3.3.6.5
Ambulanter und stationärer Versorgungsbereich .................................... 103
3.3.7 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.3 ........................... 104
3.3.8 Referenzliste für Abschnitt 3.3............................................................................ 105
3.4 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................................... 109
3.4.1 Anforderungen aus der Fach- und Gebrauchsinformation .................................. 109
3.4.2 Bedingungen für das Inverkehrbringen ............................................................... 124
3.4.3 Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz
des Arzneimittels ................................................................................................. 124
3.4.4 Informationen zum Risk-Management-Plan ....................................................... 126
3.4.5 Weitere Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ....................... 130
3.4.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.4 ........................... 130
3.4.7 Referenzliste für Abschnitt 3.4............................................................................ 130
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 3-1: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation ............................................... 52
Tabelle 3-2: Anzahl der Patienten, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen
besteht, mit Angabe des Ausmaßes des Zusatznutzens (zu bewertendes Arzneimittel) .......... 59
Tabelle 3-3: Angaben zum Behandlungsmodus (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 80
Tabelle 3-4: Behandlungstage pro Patient pro Jahr (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 83
Tabelle 3-5: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 85
Tabelle 3-6: Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie .................................................................................................................... 90
Tabelle 3-7: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bei Anwendung der Arzneimittel
gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige
Vergleichstherapie) .................................................................................................................. 92
Tabelle 3-8: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Kosten pro Einheit .......................... 93
Tabelle 3-9: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Zusatzkosten für das zu
bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Jahr (pro Patient
und für die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt) ............................................... 95
Tabelle 3-10: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und
die zweckmäßige Vergleichstherapie (pro Patient und insgesamt) .......................................... 98
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabellenverzeichnis des pharmazeutischen Unternehmers
Seite
Tabelle 3-A: Zugelassene Teilanwendungsgebiete und zweckmäßige Vergleichstherapien ... 12
Tabelle 3-B: Manifestationsfördernde Faktoren des Diabetes mellitus Typ 2......................... 24
Tabelle 3-C: Odds Ratios/relative Risiken für Komplikationen von Patienten mit Diabetes
mellitus (Typ 1 und Typ 2) im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes mellitus bzw. zur
Normalbevölkerung .................................................................................................................. 25
Tabelle 3-D: Anamnese und klinische Untersuchungen bei Menschen mit Typ 2 Diabetes ... 26
Tabelle 3-E: Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland im Jahr 2013 nach der IDF ..... 41
Tabelle 3-F: Epidemiologische Studien zur Prävalenz des Diabetes mellitus in
Deutschland .............................................................................................................................. 42
Tabelle 3-G: Inzidenz des Diabetes mellitus in Deutschland .................................................. 48
Tabelle 3-H: Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland im Jahr 2013 und 2035 nach
der IDF ..................................................................................................................................... 49
Tabelle 3-I: Mittelfristige Entwicklung der Prävalenz des Diabetes mellitus in
Deutschland nach der IDF ........................................................................................................ 50
Tabelle 3-J: Vergleich der Anwendungsgebiete von Insulin degludec/Liraglutid,
Canagliflozin und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A1 ...................................... 53
Tabelle 3-K: Vergleich der vom G-BA festgelegten Anwendungsgebiete von
Canagliflozin und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A1 von Insulin
degludec/Liraglutid .................................................................................................................. 54
Tabelle 3-L: Vergleich der Anwendungsgebiete von Insulin degludec/Liraglutid,
Canagliflozin und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A2 ...................................... 55
Tabelle 3-M: Vergleich der vom G-BA festgelegten Anwendungsgebiete von
Canagliflozin und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A2 von Insulin
degludec/Liraglutid .................................................................................................................. 56
Tabelle 3-N: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) nach Fachinformationen ................................................... 87
Tabelle 3-O: Übersicht zur Berechnung der jährlichen Arzneimittelkosten für die GKV ....... 97
Tabelle 3-P: Geschätzte Anzahl Patienten, die Insulin degludec/Liraglutid in den nächsten
5 Jahren erhalten..................................................................................................................... 101
Tabelle 3-Q: Zu erwartende Jahrestherapiekosten für Insulin degludec/Liraglutid in den
nächsten 5 Jahren ................................................................................................................... 104
Tabelle 3-R: Zusammenfassung des EU-Risk-Management-Plans ....................................... 127
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Algorithmus zur Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 ................................. 27
Abbildung 2: Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 ..................................... 31
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung
Bedeutung
AHEAD
Action for Health in Diabetes
AkdÄ
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
AMPreisV
Arzneimittelpreisverordnung
AOK
Allgemeine Ortskrankenkasse
ATC
Anatomisch-Therapeutisch-Chemisch
BGS
Bundes-Gesundheitssurvey
BMG
Bundesministerium für Gesundheit
BMI
Body Mass Index
CHMP
Ausschuss für Humanarzneimittel
CrCl
Kreatinin-Clearance
CT
Konventionelle Insulintherapie
CVD
Kardiovaskuläre Erkrankung
DAWN
Diabetes-Ansichten, Wünsche und Nöte
DDD
Defined Daily Dose
DDG
Deutsche Diabetes Gesellschaft
DDR
Deutsche Demokratische Republik
DEGAM
Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin
DEGS
Erste Welle der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland
DETECT
Diabetes Cardiovascular Risk Evaluation: Targets and Essential
Data for Commitment of Treatment
DGIM
Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin
Diab-Core
Diabetes – Collaborative Research of Epidemiologic Studies
DIMDI
Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information
DMP
Disease Management Programm
DPP-IV
Dipeptidylpeptidase-IV
DUAL
DUal Action of Liraglutide and insulin degludec in type 2 diabetes
EKG
Elektrokardiogramm
EMA
European Medicines Agency
EPAR
European Public Assessment Report
FDA
Food and Drug Administration
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Abkürzung
Bedeutung
G-BA
Gemeinsamer Bundesausschuss
GEDA
Gesundheit in Deutschland aktuell
GEMCAS
German Metabolic and Cardiovascular Risk Project
GKV
Gesetzliche Krankenversicherung
GLP-1
Glucagon-like Peptide 1
GSTel03
Telefonischer Gesundheitssurvey 2002/2003
HbA1c
Glykiertes Hämoglobin
HYDRA
Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness Study
I.E.
Internationale Einheiten
ICT
Intensivierte konventionelle Therapie
IDegLira
Insulin degludec/Liraglutid
IDF
International Diabetes Federation
IQWiG
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
IU
International Unit
k. A.
keine Angabe
KHK
Koronare Herzkrankheit
KORA
Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg
Mio.
Millionen
MONICA
MONItoring CArdiovascular disease
NICE
The National Institute for Health and Care Excellence
NPH
Neutral Protamin Hagedorn
NVL
Nationale Versorgungsleitlinie
OAD
Orale Antidiabetika
oGTT
Oraler Glucosetoleranz-Test
ORIGIN
Outcome reduction with initial glargine intervention
ORIGINALE
Outcome reduction with an initial glargine intervention and legacy
effects
PSUR
Periodic Safety Update Report
RKI
Robert Koch Institut
RMP
Risk-Management-Plan
SESAM
Sächsische epidemiologische Studie in der Allgemeinmedizin
SGB
Sozialgesetzbuch
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Abkürzung
Bedeutung
SGLT
Sodium dependent glucose transporter
SIT
Supplementäre Insulintherapie
TAWG
Teilanwendungsgebiet
UKPD
UK Prospective Diabetes
WHO
World Health Organization
WTP
Willlingness to pay
ZVT
Zweckmäßige Vergleichstherapie
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3
Modul 3 – allgemeine Informationen
Modul 3 enthält folgende Angaben:
– Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Abschnitt 3.1)
– Bestimmung der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Abschnitt 3.2)
– Bestimmung der Kosten für die gesetzliche Krankenversicherung (Abschnitt 3.3)
– Beschreibung der Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung (Abschnitt 3.4)
Alle in diesen Abschnitten getroffenen Aussagen und Kalkulationsschritte sind zu begründen.
In die Kalkulation eingehende Annahmen sind darzustellen. Die Berechnungen müssen auf
Basis der Angaben nachvollziehbar sein und sollen auch Angaben zur Unsicherheit enthalten.
Die Abschnitte enthalten jeweils einen separaten Abschnitt zur Beschreibung der Informationsbeschaffung sowie eine separate Referenzliste.
Für jedes zu bewertende Anwendungsgebiet ist eine separate Version des vorliegenden Dokuments zu erstellen. Die Kodierung der Anwendungsgebiete ist in Modul 2 hinterlegt. Sie ist
je Anwendungsgebiet einheitlich für die übrigen Module des Dossiers zu verwenden.
Im Dokument verwendete Abkürzungen sind in das Abkürzungsverzeichnis aufzunehmen.
Sofern Sie für Ihre Ausführungen Abbildungen oder Tabellen verwenden, sind diese im Abbildungs- bzw. Tabellenverzeichnis aufzuführen.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.1 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Zweckmäßige Vergleichstherapie ist diejenige Therapie, deren Nutzen mit dem Nutzen des zu
bewertenden Arzneimittels verglichen wird. Näheres hierzu findet sich in der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses.
Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist regelhaft zu bestimmen nach Maßstäben, die sich aus
den internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin ergeben. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein
Festbetrag gilt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss eine nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet
sein, vorzugsweise eine Therapie, für die Endpunktstudien vorliegen und die sich in der praktischen Anwendung bewährt hat, soweit nicht Richtlinien oder das Wirtschaftlichkeitsgebot
dagegen sprechen.
Bei der Bestimmung der Vergleichstherapie sind insbesondere folgende Kriterien zu berücksichtigen:
1. Sofern als Vergleichstherapie eine Arzneimittelanwendung in Betracht kommt, muss das
Arzneimittel grundsätzlich eine Zulassung für das Anwendungsgebiet haben.
2. Sofern als Vergleichstherapie eine nichtmedikamentöse Behandlung in Betracht kommt,
muss diese im Rahmen der GKV erbringbar sein.
3. Als Vergleichstherapie sollen bevorzugt Arzneimittelanwendungen oder nichtmedikamentöse Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen durch den GBA bereits festgestellt ist.
4. Die Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören.
5. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine
Therapie, für die ein Festbetrag gilt.
Für Arzneimittel einer Wirkstoffklasse ist unter Berücksichtigung der oben genannten Kriterien die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie heranzuziehen, um eine einheitliche Bewertung zu gewährleisten. Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss auch geeignet sein für Bewertungen von Arzneimitteln auf Veranlassung des Gemeinsamen Bundesausschusses nach
§ 35a Absatz 6 SGB V, die vor dem 1. Januar 2011 in den Verkehr gebracht worden sind.
Zur zweckmäßigen Vergleichstherapie kann ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen
Bundesausschuss stattfinden. Näheres dazu findet sich in der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.1.1 Benennung der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Benennen Sie die zweckmäßige Vergleichstherapie für das Anwendungsgebiet, auf das sich
das vorliegende Dokument bezieht.
Die Fachinformation zu Insulin degludec/Liraglutid legt in Abschnitt 4.1 die folgenden Anwendungsgebiete fest:
„Xultophy® wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet,
um in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln die Blutzuckerkontrolle zu
verbessern, wenn diese Mittel allein oder in Kombination mit Basalinsulin den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend regulieren“ [1].
Durch den G-BA wurden folgende Teilanwendungsgebiete festgelegt [2]: Insulin
degludec/Liraglutid in Kombination mit oralen Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes
mellitus Typ 2,
•
wenn eine orale antidiabetische Kombinationstherapie zur Blutzuckerkontrolle nicht
ausreicht (Teilanwendungsgebiet A1)
•
wenn diese oralen Antidiabetika in Kombination mit Basalinsulin zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen (Teilanwendungsgebiet A2).
Hinsichtlich des Teilanwendungsgebiets A1 sieht Novo Nordisk das Indikationsgebiet laut
Zulassung jedoch nicht vollständig abgebildet: Insulin degludec/Liraglutid kann laut erteilter
Zulassung ebenfalls nach Versagen einer Monotherapie mit oralen Antidiabetika (OAD) eingesetzt werden. Der Einsatz von Insulin degludec/Liraglutid bei Patienten nach Versagen einer OAD-Monotherapie wurde durch die EMA bestätigt [3]. Weiterhin zeigten die für diese
Nutzenbewertung durchgeführten post-hoc Subgruppenanalysen bezüglich des Subgruppenmerkmals „Vorangegangene antidiabetische Medikation“ keine Belege für eine Effektmodifikation (siehe Modul 4, Abschnitt 4.3.1.3.2).
Die therapeutische Option, Insulin degludec/Liraglutid nach Versagen einer OAD-Monotherapie einzusetzen, ist mit der Auslegung der Indikation durch den G-BA nicht abgedeckt und
die Auslegung der Indikation durch den G-BA ist somit nicht im Einklang mit der Zulassung
durch die EMA. Der G-BA hält fest, dass in der antidiabetischen Therapiesituation, für die die
zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt wird, eine alleinige orale antidiabetische Therapie
nicht in Frage kommt. Dieser Einschätzung folgt Novo Nordisk: Insulin degludec/Liraglutid
kann zur Therapie von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt werden, die nach
Versagen einer OAD-Monotherapie oder OAD-Kombinationstherapie mehr als ein Basalinsulin allein für eine normnahe Blutzuckereinstellung benötigen. Somit umfasst die Indikationsbeschreibung für das Teilanwendungsgebiet A1 die folgende Patientengruppe, die in diesem
Dossier für eine Nutzenbewertung betrachtet wird:
•
wenn eine orale antidiabetische Therapie zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreicht (Teilanwendungsgebiet A1)
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Für diese Population wird die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie herangezogen, die der
G-BA bereits nach Versagen einer oralen antidiabetischen Kombinationstherapie bestimmt
hat.
Die zweckmäßigen Vergleichstherapien für die im vorliegenden Dossier betrachteten Teilanwendungsgebiete von Insulin degludec/Liraglutid sind in Tabelle 3-A zusammengefasst:
Tabelle 3-A: Zugelassene Teilanwendungsgebiete und zweckmäßige Vergleichstherapien
Anwendungsgebiet, Kodierung im Dossier
Anwendungsgebiet
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Insulin degludec/Liraglutid
in Kombination mit oralen
Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes mellitus
Typ 2, …
A1
… wenn eine orale antidiabetische Therapie zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreicht
Humaninsulin plus Metformin
(Hinweis: Wenn Metformin
gemäß Fachinformation nicht
geeignet ist, ist Humaninsulin als Therapieoption einzusetzen)
A2
… wenn diese oralen Antidiabetika in Kombination mit
Basalinsulin zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen
Humaninsulin plus ggf. Metformin
(Im Rahmen einer ICT ist
eine zusätzliche MetforminGabe nicht regelhaft indiziert).
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; OAD: Orale Antidiabetika
Quelle: [1, 2]
3.1.2 Begründung für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Geben Sie an, ob ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss zum Thema
„zweckmäßige Vergleichstherapie“ stattgefunden hat. Falls ja, geben Sie das Datum des Beratungsgesprächs und die vom Gemeinsamen Bundesausschuss übermittelte Vorgangsnummer an und beschreiben Sie das Ergebnis dieser Beratung hinsichtlich der Festlegung der
zweckmäßigen Vergleichstherapie. Sofern ein Beratungsprotokoll erstellt wurde, benennen
Sie dieses als Quelle (auch in Abschnitt 3.1.4).
Ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), u. a. zum Thema
„zweckmäßige Vergleichstherapie“, hat am 13.10.2014 stattgefunden (Vorgangsnummer
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
2014-B-075). Das Ergebnis des Beratungsgespräches wurde seitens des G-BA in der Niederschrift vom 11.12.2014 festgehalten [2]. Der G-BA hat folgende zweckmäßige Vergleichstherapien für Insulin degludec/Liraglutid bestimmt:
Insulin degludec/Liraglutid in Kombination mit oralen Antidiabetika zur Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2,
•
wenn eine orale antidiabetische Kombinationstherapie zur Blutzuckerkontrolle nicht
ausreicht („Teilanwendungsgebiet A1“)
 Humaninsulin plus Metformin (Hinweis: Wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist, ist Humaninsulin als Therapieoption einzusetzen)
•
wenn diese oralen Antidiabetika in Kombination mit Basalinsulin zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen („Teilanwendungsgebiet A2“)
 Humaninsulin plus ggf. Metformin (Im Rahmen einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert) [2].
Durch diese Festlegung sieht Novo Nordisk die Zulassung für das Teilanwendungsgebiet A1
jedoch nicht vollständig abgebildet (siehe Abschnitt 3.1.1).
Falls ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss zum Thema „zweckmäßige Vergleichstherapie“ nicht stattgefunden hat oder in diesem Gespräch keine Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie erfolgte oder Sie trotz Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dem Beratungsgespräch eine andere zweckmäßige Vergleichstherapie für die vorliegende Bewertung ausgewählt haben, begründen Sie die Wahl der Ihrer
Ansicht nach zweckmäßigen Vergleichstherapie. Benennen Sie die vorhandenen Therapieoptionen im Anwendungsgebiet, auf das sich das vorliegende Dossier bezieht. Äußern Sie sich
bei der Auswahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus diesen Therapieoptionen explizit
zu den oben genannten Kriterien 1 bis 5. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Laut G-BA-Beratung vom 13.10.2014 kann für die Nutzenbewertung für Insulin
degludec/Liraglutid „ebenfalls Evidenz aus Studien berücksichtigt [werden], in denen Insulinanaloga eingesetzt wurden, sofern die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus Studien mit Insulinanaloga auf Humaninsulin gegeben ist. Diese Übertragbarkeit ist im Dossier darzulegen.
Studienergebnisse sind auf mögliche Effektmodifikationen durch die Art der eingesetzten
Insuline zu untersuchen, sofern die Studien sowohl mit Humaninsulin als auch mit Insulinanaloga durchgeführt wurden“ [2]. Für den Kostenvergleich ist vom G-BA Humaninsulin (in
Kombination mit Metformin) als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt worden [2].
Für den Nutzennachweis von Insulin degludec/Liraglutid zieht Novo Nordisk Insulinanaloga
als zweckmäßige Vergleichstherapie heran. Dies wird wie folgt begründet:
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Evidenz zur Übertragbarkeit der Ergebnisse zu Insulinanaloga auf Humaninsulin
Die Übertragbarkeit der Ergebnisse zu Insulinanaloga auf Humaninsulin ist durch folgende
Evidenz gegeben:
•
Die Langzeitstudien „Outcome reduction with initial glargine intervention“ (ORIGIN)
und „Outcome reduction with an initial glargine intervention and legacy effects“
(ORIGINALE), die Folgestudie von ORIGIN, zeigten, dass das lang wirksame Insulin
glargin bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko bezüglich kardiovaskulärer Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkte sowie bezüglich des Krebsrisikos mit der Standardtherapie vergleichbar ist [4, 5]. Mit den Ergebnissen dieser Studien liegen nun zum
ersten Mal Langzeitdaten für das Insulinanalogon Insulin glargin u. a. zu kardiovaskulären Endpunkten vor.
•
Die Ergebnisse für die Insulinanaloga Insulin glargin und Insulin detemir sind auf
Humaninsulin übertragbar, da in einer systematischen Übersichtsarbeit der Cochrane
Collaboration [6] keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Senkung des
glykierten Hämoglobins (HbA1c) und schweren Hypoglykämien zwischen lang wirksamen Insulinanaloga und lang wirksamem Humaninsulin gefunden wurden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass aus den verfügbaren Daten keine Unterschiede zwischen lang wirksamen Insulinanaloga und Humaninsulin (NPH) bezüglich Mortalität,
Morbidität und Lebensqualität abgeleitet werden können [6].
•
Eine Gleichwertigkeit der lang wirksamen Insulinanaloga (Insulin glargin/Insulin
detemir) gegenüber den lang wirksamen Humaninsulinen für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 im Rahmen der Nutzenbewertungen des Instituts für Qualität und
Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) aus dem Jahr 2009 wurde festgestellt [7].
•
Bereits in früheren Verfahren erkennt der G-BA den vergleichbaren Nutzen zwischen
Humaninsulin und Insulinanaloga an [8]. Es wird festgestellt, „dass die miteinander
verglichenen Arzneimittelgruppen über einen vergleichbaren therapeutischen Nutzen
zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 verfügen, sie also vergleichbar therapeutisch wirksam sind. Mit anderen Worten: Es handelt sich um zwei gleichermaßen zur
Behandlung einer Erkrankung geeignete Arzneimittelgruppen“ [9].
•
Auch der G-BA und das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) erkennen an, dass
es sich bei Insulinanaloga und Humaninsulin um pharmakologisch-therapeutisch vergleichbare Wirkstoffe handelt [10, 11].
•
Entsprechend der Fachinformation bindet Insulin degludec spezifisch an den humanen
Insulinrezeptor und führt zu denselben pharmakologischen Effekten wie Humaninsulin [12].
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
•
Des Weiteren wurde von Seiten der amerikanischen Zulassungsbehörde (Food and
Drug Administration (FDA)) im Zulassungsverfahren zu Insulin degludec keine Studie mit Humaninsulin (neutrales Protamin Hagedorn (NPH)-Insulin) als Vergleichstherapie verlangt [13].
Zusammenfassend ist von einer Übertragbarkeit der Ergebnisse zu Insulinanaloga auf Humaninsulin auszugehen.
Evidenz zur Übertragbarkeit der Ergebnisse zu Insulinanaloga untereinander
In der Nutzenbewertung des IQWiG aus dem Jahr 2009 wurde kein Unterschied zwischen den
untersuchten lang wirksamen Insulinanaloga (Insulin glargin/Insulin detemir) festgestellt [7].
Das Vorhaben des G-BA, Humaninsulin und Insulinanaloga (hier Insulin detemir und Insulin
glargin) in einer Festbetragsgruppe zusammen zu fassen, spricht ebenfalls für die Vergleichbarkeit der entsprechenden Insulinanaloga untereinander [10].
Die Vergleichbarkeit bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin degludec und Insulin
glargin wurde in mehreren Studien und Meta-Analysen mit weit über 4.000 Patienten bestätigt [14-18].
Insulin degludec bindet spezifisch an den humanen Insulinrezeptor und führt zu denselben
pharmakologischen Effekten wie Humaninsulin [12]. Es hat zudem den gleichen Wirkmechanismus am Insulinrezeptor wie Humaninsulin und andere Insulinanaloga [19]. Auch bezüglich
des Sicherheitsprofils (z.B. unerwünschte Ereignisse) ist Insulin degludec mit anderen Insulinanaloga vergleichbar [19]. Es zeigten sich komparative Vorteile von Insulin degludec gegenüber Insulin glargin bezüglich einer bedeutsamen, klinisch relevanten Reduktion von
Hypoglykämien [18, 20] sowie einer verbesserten Lebensqualität [14].
Zusammenfassend ist von einer entsprechenden Übertragbarkeit der Ergebnisse auszugehen.
Versorgungssituation mit Insulinanaloga
Insulinanaloga sind in der Versorgungsrealität etablierte Wirkstoffe. Weltweit werden Insulinanaloga in der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt.
In Deutschland ergibt sich die Zweckmäßigkeit der Insulinanaloga für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 unter anderem aus deren Verordnungsfähigkeit. So haben die Hersteller
von Insulinanaloga kurz nach Bekanntwerden des G-BA-Beschlusses zu lang wirksamen Insulinanaloga Verträge mit dem Großteil der gesetzlichen Krankenkassen abgeschlossen [2123].
Gleichermaßen zeigt die aktuelle Verordnungssituation der Insuline in Deutschland die Bedeutung und Zweckmäßigkeit der Insulinanaloga. So ist seit 2004 die Verordnungshäufigkeit
der Insulinanaloga kontinuierlich angestiegen und hat sich bis 2013 mehr als verdoppelt [24].
Im Jahr 2013 lagen die Verordnungen von Insulinanaloga bereits über denen von Humaninsulin und erreichten einen Anteil von 53 % am Gesamtvolumen der Insulinverordnungen [24].
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Fazit zur Relevanz von Insulinanaloga als zweckmäßige Vergleichstherapie
Neben der Tatsache, dass Insulinanaloga weltweit in der Versorgung etablierte Wirkstoffe
sind und Langzeitergebnisse ein vergleichbares Wirksamkeits- und Risikoprofil für Insulinanaloga zeigen, ist insbesondere aus dem vom G-BA festgestellten therapeutisch vergleichbaren Nutzen [8, 10] die Vergleichbarkeit von Humaninsulin und Insulinanaloga gegeben. Es
liegen hierzu u. a. Nachweise der höchstmöglichen Evidenzstufe vor (Evidenzstufe 1a „Systematische Übersichtsarbeiten von Studien der Evidenzstufe Ib“ [25]), die die Angemessenheit der Übertragbarkeit von Studienergebnissen zu derzeit verfügbaren Insulinanaloga auf
Humaninsulin belegen. Zudem weist Insulin degludec dieselbe pharmakologische Wirkung
im Vergleich zu Humaninsulin und anderen Insulinanaloga auf [19] und es zeigen sich komparative Vorteile für Insulin degludec gegenüber Insulin glargin.
Aktuelle Spruchpraxis des G-BA
Aus Sicht des G-BA besteht für Insulinanaloga „nach derzeitigem allgemein anerkanntem
Stand der medizinischen Erkenntnisse weder ein Vorteil, noch ein Nachteil gegenüber
Humaninsulin, es liegen jedoch keine Langzeitdaten mit Vorteilen hinsichtlich patientenrelevanter, insbesondere hinsichtlich mikro- und makrovaskulärer Folgekomplikationen, zu Insulin-Analoga vor. […] Aufgrund fehlender Langzeitdaten zu mikro- und makrovaskulären
Endpunkten für Insulinanaloga kann jedoch nicht von einer generellen Übertragbarkeit der
Ergebnisse von Studien mit Insulinanaloga auf Humaninsulin ausgegangen werden. Für andere Endpunkte einer kurzfristigen Behandlung kann eine Übertragbarkeit der Ergebnisse von Studien mit Insulinanaloga auf Humaninsulin angenommen werden“ [26].
Da in dieser Nutzenbewertung ausschließlich Ergebnisse für einen Zeitraum von 26 bzw. 52
Wochen herangezogen werden, können Insulinanaloga als Komparatoren für den Nachweis
des Zusatznutzens von Insulin degludec/Liraglutid gegenüber Humaninsulin verwendet werden. Diese Vorgehensweise entspricht somit der Spruchpraxis des G-BA, die u. a. in der Niederschrift zum Beratungsgespräch festgehalten wurde [2, 26].
Konsequenzen für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie für Insulin
degludec/Liraglutid
Die frühe Nutzenbewertung von Insulin degludec/Liraglutid basiert auf einem umfangreichen
Zulassungsprogramm (DUAL-Studien). Die durchgeführten Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin degludec/Liraglutid schlossen insgesamt über 3.500 Patienten ein und
hatten eine Studiendauer von 26 bis zu 52 Wochen. Als Vergleichstherapie wurde u. a. ein
Insulinanalogon (Insulin degludec) eingesetzt. Es wurden keine Vergleiche vs. Humaninsulin
angestellt.
Langzeitdaten, u. a. zu makro- und mikrovaskulären Endpunkten, liegen nachvollziehbarerweise für Insulin degludec/Liraglutid wie für andere Antidiabetika zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht vor. Daher kann die frühe Nutzenbewertung nur aufgrund der Daten der Zulassungsstudien durchgeführt werden.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Da der G-BA bei den Endpunkten einer kurzfristigen Behandlung eine Übertragbarkeit der
Studienergebnisse mit Insulinanaloga auf Humaninsulin bestätigte [26] und in den Zulassungsstudien von Insulin degludec/Liraglutid keine Vergleiche vs. Humaninsulin durchgeführt wurden, werden im Rahmen der frühen Nutzenbewertung von Insulin
degludec/Liraglutid für den Nutzennachweis Insulinanaloga als zweckmäßige Vergleichstherapie herangezogen. In den DUAL-Studien wurde Insulin degludec/Liraglutid u. a. mit Insulin
degludec sowie Insulin glargin verglichen. Vor dem Hintergrund der vorhandenen direkten
Head-to-Head Vergleiche mit Insulin degludec und Insulin glargin sowie der Vergleichbarkeit
der Insulinanaloga untereinander (s. o.), werden für die Nutzenbewertung von Insulin
degludec/Liraglutid lang wirksame Insulinanaloga als zweckmäßige Vergleichstherapie
(ZVT) herangezogen.
Die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie „Humaninsulin plus ggf.
Metformin (im Rahmen einer ICT ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)“ [2] schließt mehrere mögliche Insulintherapieregime ein, wie z. B. eine konventionelle
Therapie (CT), intensivierte konventionelle Therapie (ICT) oder basalunterstütze orale Therapie (BOT). Nach Versagen einer BOT wird aufgrund der Heterogenität des Diabetes mellitus
Typ 2 patientenindividuell entschieden, welche Therapieform anzuwenden ist [27, 28]. Alle
genannten Insulintherapieregime werden gleichermaßen von der aktuellen Leitlinie empfohlen [27, 28].
In seiner Recherche zur Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie von Insulin
degludec/Liraglutid fasst der G-BA die Evidenz zum Thema „Kombinationstherapie von Insulin und oralen (bzw. parenteralen) Antidiabetika“ anhand der NVL wie folgt zusammen:
„Die Wahl der Therapiekombinationen oder der verschiedenen Insulintherapiemöglichkeiten
ist nicht mit klinischen Endpunkten belegt. Daher richtet sich die Auswahl von Kombinationstherapie oder Insulinmonotherapie nach Patientenpräferenzen, individueller Verträglichkeit und Kontraindikationen, Hypoglykämierisiko, Körpergewicht, und der Heterogenität
der Erkrankung“ [29].
Für die in dieser Nutzenbewertung betrachteten Teilanwendungsgebiete liegen drei direkt
vergleichende randomisierte kontrollierte Studien zu Insulin degludec/Liraglutid vs. Insulin
degludec bzw. Insulin glargin in Kombination mit OAD (BOT-Regime) vor (siehe Modul 4).
Um einen Vergleich vs. anderen Insulintherapieregimen zu ermöglichen, müssten indirekte
Vergleiche durchgeführt werden. Die Evidenz aus den direkten Vergleichen ist jedoch höher
einzustufen als die aus indirekten Vergleichen.
Die bisherigen Nutzenbewertungen in der Indikation Diabetes mellitus Typ 2 zeigten, dass bei
den durchgeführten indirekten Vergleichen die Voraussetzungen bezüglich Vergleichbarkeit
der Patientenpopulationen sowie weitere methodische Anforderungen nicht ausreichend erfüllt werden konnten.
Aufgrund der vergleichbaren therapeutischen Bedeutung verschiedener Insulintherapieregime
[29] und entsprechend der Verfahrensordnung des G-BA erfolgt daher die Nutzenbewertung
von Insulin degludec/Liraglutid auf Grundlage der best verfügbaren Evidenz [25] im Sinne
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
der direkten Vergleiche vs. Insulin degludec bzw. Insulin glargin in Kombination mit OAD
(BOT-Regime) aus den DUAL-Studien.
Für den Kostenvergleich wurde vom G-BA Humaninsulin (ggf. in Kombination mit
Metformin) festgelegt. Dieser Entscheidung des G-BA wird im vorliegenden Dossier gefolgt.
3.1.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.1
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in Abschnitt 3.1.2 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Sofern erforderlich, können Sie zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Die Anwendungsgebiete von Insulin degludec/Liraglutid basieren auf der aktuellen Fachinformation.
Die Niederschrift zum Beratungsgespräch wurde vom G-BA an Novo Nordisk übermittelt.
Des Weiteren wurden Fachpublikationen sowie öffentlich zugängliche Berichte/Beschlüsse
des IQWiG/G-BA herangezogen.
3.1.4 Referenzliste für Abschnitt 3.1
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.1.2 und
3.1.3 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
1.
Novo Nordisk A/S. Fachinformation Xultophy® (Stand: September 2014). 2014.
2.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Niederschrift zum Beratungsgespräch gemäß § 8
AM-NutzenV. Beratungsanforderung 2014-B-075. Insulin degludec/Liraglutid zur
Behandlung des Diabetes mellitus. 2014.
3.
European Medicines Agency (EMA), Novo Nordisk. Korrespondenz mit der European
Medicines Agency bezüglich Teilanwendungsgebiet A1 von Xultophy®. Data on file.
2015.
4.
Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Diaz R, Jung H, Maggioni AP, et al. Basal
insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. The New England
journal of medicine. 2012;367(4):319-28.
5.
Punthakee Z, et al. Outcome reduction with an initial glargine intervention and legacy
effects (ORIGINALE). European Association for the Study of Diabetes 2014 Meeting;
September 18, 2014; Vienna, Austria. Abstract 1270. 2014.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
6.
Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, et al. Longacting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2
diabetes mellitus. The Cochrane database of systematic reviews. 2007(2):CD005613.
7.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Langwirksame
Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. 2009. Adresse:
https://www.iqwig.de/download/A0503_Abschlussbericht_Langwirksame_Insulinanaloga_bei_Diabetes_mellitus_Typ_2_
V1.1.pdf. Aufgerufen am: 15.10.2013.
8.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Bekanntmachung eines Beschlusses des
Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie
(AM-RL): Anlage III – Übersicht der Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse.
Lang wirkende Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Vom 18.
März 2010. 2010. Adresse: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-1109/2010-03-18AMR3_Insulinanaloga_Typ2_BAnz.pdf. Aufgerufen am: 07.05.2014.
9.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Zusammenfassende Dokumentation über die
Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III – Übersicht der
Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse. Lang wirkende Insulinanaloga zur
Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Vom 18. März 2010. 2010. Adresse:
https://www.g-ba.de/downloads/40-268-1280/2010-03-18AMR3_Insulinanaloga_Typ2_ZD.pdf. Aufgerufen am: 18.06.2014.
10.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
IX – Festbetragsgruppenbildung und Anlage X – Aktualisierung von
Vergleichsgrößen Humaninsulin und Analoga, Gruppe 1,2 und 3 in Stufe 2 nach § 35
Absatz 1 SGB V. Anlage III – Übersicht der Verordnungseinschränkungen und ausschlüsse Nummer 33 und 33a. Vom 21. Februar 2013. 2013. Adresse:
https://www.g-ba.de/downloads/40-268-2209/2013-02-21_AM-RL-IXX_Humaninsulin-Analoga_TrG.pdf. Aufgerufen am: 07.05.2014.
11.
Bundesministerium für Gesundheit (BMG). Beanstandung des Beschlusses des
Gemeinsamen Bundesausschusses vom 21. Februar 2013 über eine Änderung der
Arznei-mittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung und
Anlage X – Aktualisierung von Vergleichsgrößen Humaninsulin und Analoga, Gruppe
1, 2 und 3 in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1 SGB V Anlage III – Übersicht der
Verordnungseinschränkungen und –ausschlüsse Nummer 33 und 33a. 2013. Adresse:
https://www.g-ba.de/downloads/40-268-2262/2013-02-21_AM-RL-IXX_Humaninsulin-Analoga_BMG.pdf. Aufgerufen am: 09.05.2014.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
12.
Novo Nordisk A/S. Fachinformation Tresiba® - 100 Einheiten/ml Injektionslösung in
einer Patrone (Stand: Mai 2014). 2014.
13.
Food and Drug Administration (FDA). MEMORANDUM OF MEETING MINUTES,
End-of-Phase 2 Meeting FDA und Novo Nordisk A/S. Data on file. 2009.
14.
Freemantle N, Meneghini L, Christensen T, Wolden ML, Jendle J, Ratner R. Insulin
degludec improves health-related quality of life (SF-36(R) ) compared with insulin
glargine in people with Type 2 diabetes starting on basal insulin: a meta-analysis of
phase 3a trials. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association.
2013;30(2):226-32.
15.
Rodbard HW, Gough S, Lane W, Korsholm L, Bretler DM, Handelsman Y. Reduced
risk of hypoglycemia with insulin degludec versus insulin glargine in patients with
type 2 diabetes requiring high doses of Basal insulin: a meta-analysis of 5 randomized
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Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists.
2014;20(4):285-92.
16.
Freemantle N, Evans M, Christensen T, Wolden ML, Bjorner JB. A comparison of
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glargine: a meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes, obesity & metabolism.
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18.
Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, Del Prato S, Bode B, Mersebach H, et al.
Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2
and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes, obesity &
metabolism. 2013;15(2):175-84.
19.
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authorisation).
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Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/002498/WC500134060.pdf. Aufgerufen am: 09.05.2014.
21.
Novo Nordisk Pharma GmbH. Vertragsabschlüsse mit Krankenkassen zu Insulin
detemir (Levemir®) bei Diabetes mellitus Typ 2. 2013. Adresse:
http://www.novonordisk.de/media/Presse/KK/Vertraege_Novo_Nordisk_Krankenkass
en_Insulin_detemir.pdf. Aufgerufen am: 18.06.2014.
22.
Novo Nordisk Pharma GmbH. Presse-Information. Lang wirksames Insulinanalogon
von Novo Nordisk weiterhin verordnungsfähig. Diabetes-Spezialist schließt
Versorgungswahlverträge
mit
Krankenkassen
ab.
2010.
Adresse:
http://www.novonordisk.de/media/Presse/PM_langwirksame_Insuline_Vertraege_Pat.
pdf. Aufgerufen am: 18.06.2014.
23.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Pressemitteilung sanofi-aventis. Bereits 75
Prozent der Krankenkassen sichern die künftige Versorgung ihrer Diabetiker mit
(Insulin
glargin).
2010.
Adresse:
Lantus®
http://www.sanofi.de/l/de/de/download.jsp?file=E96258F4-A1CE-4366-BFBD3808E7D8CA74.pdf. Aufgerufen am: 18.06.2014.
24.
Freichel M, Mengel K. Antidiabetika. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.).
Arzneiverordnungs-Report 2014. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag; 2014. S. 393418.
25.
Gemeinsamer
Bundesausschuss.
Verfahrensordnung
des
Gemeinsamen
Bundesausschusses in der Fassung vom 18. Dezember 2008 veröffentlicht im
Bundesanzeiger Nr. 84a (Beilage) vom 10. Juni 2009 in Kraft getreten am 1. April
2009 zuletzt geändert am 19. Juni 2014 veröffentlicht im Bundesanzeiger BAnz AT
18.11.2014 B1 in Kraft getreten am 19. November 2014. 2014. Adresse:
https://www.g-ba.de/downloads/62-492-938/VerfO_2014-06-19_iK-2014-11-19.pdf.
Aufgerufen am: 31.03.2015.
26.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V – Insulin degludec. Vom 16. Oktober 2014. 2014. Adresse:
https://www.g-ba.de/downloads/40-268-2976/2014-10-16_AM-RLXII_Insulin%20degludec_2014-05-01-D-109_TrG.pdf. Aufgerufen am: 05.11.2014.
27.
Bundesärztekammer
(BÄK),
Kassenärztliche
Bundesvereinigung
(KBV),
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
(AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes. Langfassung.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
1. Auflage. Version 4. August 2013. Zuletzt geändert: November 2014. 2014.
Adresse: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-001gl_S3_Typ-2-DiabetesTherapie_2014-11.pdf. Aufgerufen am: 16.01.2015.
28.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Lixisenatid –
Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. 2013. Adresse: https://www.gba.de/downloads/92-975-245/2013-06-13_D-061_Lixisenatid_IQWiGNutzenbewertung.pdf. Aufgerufen am: 06.11.2014.
29.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Kriterien zur Bestimmung der zweckmäßigen
Vergleichstherapie und Recherche und Synopse der Evidenz zur Bestimmung der
zweckmäßigen Vergleichstherapie nach § 35a SGBV. Vorgang:2014-B-075 Insulin
degludec/Liraglutid. 2015.
3.2
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen
3.2.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation
Geben Sie einen kurzen Überblick über die Erkrankung (Ursachen, natürlicher Verlauf), zu
deren Behandlung das zu bewertende Arzneimittel eingesetzt werden soll und auf die sich das
vorliegende Dokument bezieht. Insbesondere sollen die wissenschaftlich anerkannten Klassifikationsschemata und Einteilungen nach Stadien herangezogen werden. Berücksichtigen Sie
dabei, sofern relevant, geschlechts- und altersspezifische Besonderheiten. Charakterisieren
Sie die Patientengruppen, für die die Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß Zulassung infrage kommt (im Weiteren „Zielpopulation“ genannt). Die Darstellung der Erkrankung in
diesem Abschnitt soll sich auf die Zielpopulation konzentrieren. Begründen Sie Ihre Aussagen
durch Angabe von Quellen.
Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselkrankheit, die mit dem Leitbefund einer chronischen
Hyperglykämie einhergeht. Neben einem gestörten Kohlenhydratmetabolismus liegt zudem je
nach Pathophysiologie eine Dysregulation von Fett-, Eiweiß- und Elektrolytstoffwechsel vor.
Folgeerkrankungen und Komplikationen, die bei Diabetes mellitus auftreten und die bei den
Patienten mit einer verringerten Lebensqualität und Lebenserwartung einhergehen, sind auf
die Hyperglykämie zurückzuführen [1].
Wichtige Faktoren für die Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 sind genetische Prädisposition und Insulinresistenz. Im Regelfall geht die Insulinresistenz mit einer zentralen
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Adipositas, arterieller Hypertonie, Dyslipidämie und weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren einher. Dies wird als „metabolisches Syndrom“ bezeichnet [1, 2].
Eine weitere entscheidende Rolle bei der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 spielt die
Störung der Betazellfunktion, die zu einem Insulinmangel führt. Der im Krankheitsverlauf
fortschreitende Verlust der Betazellfunktion wird als wichtigster Faktor für die Progredienz
der Erkrankung angesehen. Im klinischen Verlauf zeigt sich dies daran, dass nach einer gewissen Krankheitsdauer eine Monotherapie mit OAD nicht mehr für die Blutzuckerkontrolle
ausreicht und weitere Antidiabetika erforderlich werden [2].
3.2.1.1 Klassifikation des Diabetes mellitus
Es werden folgende ätiopathologische Untergruppen unterschieden [1, 3]:
1) Diabetes mellitus Typ 1
2) Diabetes mellitus Typ 2
3) Andere spezifische Formen
4) Schwangerschaftsdiabetes
Beim Diabetes mellitus Typ 1 kommt es aufgrund einer Zerstörung der Betazellen der Langerhans-Inseln und der daraufhin versiegenden Insulinsekretion zu einem absoluten Insulinmangel. Diabetes mellitus Typ 1 macht ca. 5-10 % aller Diabetes-mellitus-Fälle aus. Die Erkrankung tritt am häufigsten im Kindes- und Jugendalter auf [1].
Die viel häufigere Form ist der Diabetes mellitus Typ 2, bei dem zunächst die Insulinresistenz dominiert und wegen des schwächeren Ansprechens auf Insulin ein relativer Insulinmangel vorliegt. Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es dann aufgrund des Funktionsverlustes
der Betazellen zum absoluten Insulinmangel. Etwa 90-95 % aller Diabetes mellitus-Fälle sind
dem Typ 2 zuzurechnen. Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine der häufigsten Krankheiten
weltweit. Eine klinische Manifestation der Erkrankung tritt seltener vor dem 40. Lebensjahr
auf, wobei eine deutliche Zunahme der Inzidenz nach dem 50. Lebensjahr besteht [1, 2].
Durch hyperkalorische Ernährung, mangelhafte körperliche Bewegung und der daraus resultierenden Adipositas wird die Entwicklung einer Insulinresistenz und nachfolgend eines Diabetes mellitus Typ 2 begünstigt [2, 4]. Weitere Risikofaktoren für einen Diabetes mellitus
Typ 2 sind u. a. höheres Lebensalter, familiäre Vorbelastung und ungünstige Lebensstilfaktoren (Tabelle 3-B).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-B: Manifestationsfördernde Faktoren des Diabetes mellitus Typ 2
familiäre Belastung
höheres Lebensalter
Lebenstilfaktoren
sozialer Status, Bewegungsmangel, ballaststoffarme und fettreiche Kost, Rauchen
Metabolisches Syndrom
Hauptmerkmale: abdominale Adipositas (Taillenumfang: Männer > 94 cm, Frauen > 80 cm),
Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, gestörte Glucosetoleranz, Dyslipoproteinämie, Albuminurie*, Hypertonie
Medikamente, die den Glucosestoffwechsel verschlechtern
Gestationsdiabetes
Polyzystisches Ovarsyndrom und andere endokrine Erkrankungen
* Merkmal nur in Definition der WHO (World Health Organization)
Quelle: [5]
Andere spezifische Formen des Diabetes mellitus können durch weitere verschiedene ätiologische Faktoren bedingt sein, z. B. durch genetische Defekte der Betazellfunktion, Erkrankungen des exokrinen Pankreas, Endokrinopathien, Medikamenteneinnahme oder Chemikalien, Infektionen, im Rahmen seltener immunvermittelter Formen oder als Begleiterkrankung
im Zusammenhang mit genetischen Syndromen [1].
Als Sonderform wird der Schwangerschaftsdiabetes eigenständig klassifiziert [1].
Die Entstehung des Diabetes mellitus wird als multifaktorielles Geschehen aufgefasst, wobei
eine Reihe von genetischen Faktoren (bekannte Gene sowie Genloci) sowohl bei Typ 1 als
auch bei Typ 2 bekannt sind. Genetische Faktoren beeinflussen gemeinsam mit Umweltfaktoren die Prädisposition für die Entwicklung eines Diabetes mellitus. Der Anteil von hereditären
monogenen Formen des Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 ist gering [1].
3.2.1.2 Symptomatik und assoziierte Folgeerkrankungen
Erhöhte Blutzuckerwerte können bei Diabetes mellitus Typ 2 über längere Zeit bestehen, ohne dass diese zu klinischen Symptomen führen. Während dieser asymptomatischen Phase
können sie jedoch bereits in verschiedenen Organen pathologische Veränderungen hervorrufen, die Folgekomplikationen verursachen. So wird bei vielen Patienten erst bei Auftreten
kardiovaskulärer Ereignisse ein Diabetes diagnostiziert. Bei 17-22 % der Patienten mit
kardiovaskulären Symptomen wird ein manifester unentdeckter Diabetes mellitus und bei 3240 % eine prädiabetische Stoffwechsellage festgestellt [6, 7].
Die im Zusammenhang mit der Hyperglykämie bestehenden Hauptsymptome bei Diabetes
mellitus Typ 2 sind oft uncharakteristisch und umfassen u. a. Polyurie, Polydipsie, Gewichtsabnahme, Leistungsschwäche, depressive Verstimmungen, Konzentrationsstörungen, erhöhte
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Infektanfälligkeit, Polyphagie, Pruritus, Übelkeit, Muskelkrämpfe und Bewusstseinsstörungen.
Begleit- bzw. Folgeerkrankungen liegen bereits bei Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 in
großem Ausmaß vor. Zu den am häufigsten auftretenden Begleiterkrankungen gehören arterielle Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen, koronare Herzkrankheit (KHK), arterielle Verschlusskrankheit, chronische Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall sowie die diabetischen Folgeerkrankungen diabetische Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie [5].
Literaturdaten zeigen, dass bereits bei der Erstdiagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 bei 2030 % der Patienten mit angiopathischen und nephrologischen Folgeschäden zu rechnen ist [8].
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 haben zudem deutlich erhöhte Risiken für weitere Erkrankungen wie KHK, Herzinfarkt und Schlaganfall. Einen Überblick über die relativen Risiken gibt Tabelle 3-C.
Tabelle 3-C: Odds Ratios/relative Risiken für Komplikationen von Patienten mit Diabetes
mellitus (Typ 1 und Typ 2) im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes mellitus bzw. zur Normalbevölkerung
Komplikation
Odds Ratio bzw. relatives Risiko
Myokardinfarkt
Männer: 3,7*
95 %-iges
Konfidenzintervall
Männer: 3,5 - 5,9
Frauen: 5,9*
Frauen: 5,5 - 6,4
Diagnose vor dem 30. Lebensjahr
6,6 - 12.2
Herz-Kreislauf-Tod
9,1*
Diagnose nach dem 30. Lebensjahr
2,1 - 2,5
2,3*
Schlaganfall
2 bis 4*
nicht bekannt
Erblindung
5,2**
3,8 - 7,1
Niereninsuffizienz
12,7*
10,5 - 15,4
22,2*
13,6 - 36,2
vielfach 45*
nicht bekannt
bei Männern
Amputation der
unteren Extremitäten
Fußulzera
*: Bezugspopulation: Patienten ohne Diabetes
**: Bezugspopulation: Allgemeinbevölkerung
Quelle: [9]
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
So haben z. B. Patienten mit Diabetes mellitus gegenüber Patienten ohne Diabetes mellitus
ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden.
3.2.1.3 Diagnostik des Diabetes mellitus Typ 2
Diabetes mellitus Typ 2 kann laut nationaler Versorgungsleitlinie (NVL) anhand einer Anamnese und klinischer Untersuchungen diagnostiziert werden (Tabelle 3-D). Weiterhin kann die
Diagnose anhand einer Stufendiagnostik mittels Messung des HbA1c bzw. der venösen Plasmaglucose erfolgen (Abbildung 1) [5].
Tabelle 3-D: Anamnese und klinische Untersuchungen bei Menschen mit Typ 2 Diabetes
Anamnese: Übergewicht, hoher Blutdruck, Fettstoffwechselstörungen, Durst, häufiges Wasserlassen, ungewollte Gewichtsabnahme, Infektneigung – insbesondere Entzündungen der
Haut, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Schwäche, körperliche Aktivität, Medikamenteneinnahme (z. B. Glucocorticoide), Rauchen, Depression, Merk- und Konzentrationsfähigkeit,
Sehstörungen, erektile Dysfunktion, Geburt von Kindern > 4.000 g
Zu beachten ist, dass der Diabetes mellitus Typ 2 initial symptomarm ist bzw. dass die
Symptome häufig verkannt werden.
Familienanamnese: Diabetes, Übergewicht, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen,
Herzinfarkt, Schlaganfall, frühe Sterblichkeit, Amputation
Körperliche Untersuchung: Größe, Gewicht (BMI), Taillen-/Hüftumfang, kardiovaskuläres
System, Blutdruck, periphere Arterien, peripheres Nervensystem, Haut, Augenuntersuchungen, Fußuntersuchung, Hinweise auf sekundäre Formen der Glucosetoleranz (z. B. bei
Glucocorticoid-therapie oder bei einigen endokrinologischen Erkrankungen)
Laborwerte: Plasmaglucose, HbA1c, Kreatinin, Kalium, Lipidprofil, Urinanalysen,
Ketonkörper im Urin (nur bei hohen Glucosewerten)
Technische Untersuchungen: EKG, augenärztliche Untersuchung, Belastungs-EKG bei
Verdacht auf Myokardischämie und normalem Ruhe-EKG, Knöchel-Arm-Index bei nicht
oder nur schwach tastbaren Fußpulsen (Cave: Mediasklerose)
BMI: Body Mass Index; EKG: Elektrokardiogramm; HbA1c: Glykiertes Hämoglobin
Quelle: [5]
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
HbA1c: Glykiertes Hämoglobin; NPG: Nüchternplasmaglucose; oGTT: oraler Glucosetoleranz-Test
Quelle: [5]
Abbildung 1: Algorithmus zur Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2
3.2.1.4 Therapie des Diabetes mellitus Typ 2
Wurde die Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 gestellt, sind für die Wahl der Therapieoptionen Symptome und das individuelle Risiko für die Entwicklung von Komplikationen,
(Ko-)Morbidität, Alter und Lebenserwartung, Lebensqualität, Patientenpräferenz und soziales
Umfeld des Patienten zu berücksichtigen [5].
Grundlage jeder Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 sind nichtmedikamentöse Maßnahmen
wie die Schulung der Patienten, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität
und eine Raucherentwöhnung. Diese sogenannte Basistherapie (1. Stufe) soll auch für alle
weiteren Therapiestufen von Bedeutung bleiben. Wird das individuelle HbA1c-Ziel 1 des Patienten nicht erreicht, ist eine medikamentöse antihyperglykämische Therapie (2. bis 4. Stufe)
indiziert (Abbildung 2) [5].
Allgemeine Ziele der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 umfassen die: [5]
1
als Zielkorridor wird dabei ein HbA1c-Wert zwischen 6,5 % und 7,5 % angesehen, der jedoch von patientenindividuellen Faktoren (z. B. Alter, Komorbidität etc.) abhängig ist.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
•
„Erhaltung bzw. Wiederherstellung der Lebensqualität
•
Kompetenzsteigerung (Empowerment) der Betroffenen im Umgang mit der Erkrankung
•
Verminderung eines Krankheitsstigmas
•
Behandlungszufriedenheit
•
Förderung der Therapieadhärenz
•
Reduktion des Risikos für kardiale,
makroangiopathische Folgekomplikationen
•
Vermeidung und Behandlung mikrovaskulärer Folgekomplikationen (Erblindung,
Dialyse, Neuropathie)
•
Vermeidung und Behandlung des diabetischen Fußsyndroms
•
Vermeidung und Behandlung von Symptomen durch die Verbesserung der Stoffwechseleinstellung
•
Behandlung und Besserung von Begleitkrankheiten
•
Minimierung der Nebenwirkungen der Therapie und der Belastungen des Patienten
durch die Therapie (Medikalisierung)
•
Reduktion von Morbidität und Mortalität.“
zerebrovaskuläre
und
sonstige
1. Stufe: Basistherapie (Nichtmedikamentöse Therapie, lebensstilmodifizierende Maßnahmen)
Nach der aktuell in Deutschland gültigen NVL zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, umfasst die Basistherapie alle lebensstilmodifizierenden, nichtmedikamentösen Maßnahmen, zu
denen eine Schulung des Patienten, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität
und Raucherentwöhnung gehören. Wichtiges Ziel ist die Stärkung des Willens zu einer gesunden Lebensweise (Rauchverzicht, diabetesgerechte Ernährung, Bewegung, Einschränkung
des Alkoholkonsums) [5].
Sind ausreichende Erfolge durch nichtmedikamentöse Therapiemaßnahmen allein nicht abzusehen (Adhärenzprobleme, Schweregrad, Multimorbidität), kann die Basistherapie sofort ein
Medikament (in der Regel Metformin) einschließen [5].
Wird das individuelle HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht, kann eine medikamentöse antihyperglykämische Therapie eingeleitet werden [5].
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Medikamentöse antihyperglykämische Therapie
Je nach Fachgesellschaft 2 ergeben sich an dieser Stelle unterschiedliche Therapiealgorithmen,
die nachfolgend aufgezeigt werden:
2. Stufe: Basistherapie + medikamentöse Monotherapie
Für alle an der NVL beteiligten Fachgesellschaften stellt Metformin die erste Wahl in der
Monotherapie aufgrund seines positiven Effektes auf vaskuläre Komplikationen und die Mortalität, dar. Alternativ kann bei Unverträglichkeit von bzw. Kontraindikation gegen
Metformin eine Therapie mit einem Sulfonylharnstoff , Alpha-Glucosidase Hemmer, Glinid,
Dipeptidylpeptidase (DPP)-IV Hemmer, Sodium dependent glucose transporter (SGLT)-2
Hemmer (nur laut DDG/DGIM), Pioglitazon (nur laut DDG/DGIM) oder Insulin (konventionelle Insulintherapie (CT)) oder präprandial kurz wirksames Insulin laut DEGAM/AkdÄ bzw.
häufig Verzögerungsinsulin (laut DDG/DGIM), initiiert werden [5].
Wird das individuelle HbA1c-Ziel mit einer der zuvor genannten Monotherapien nach 3 bis
6 Monaten nicht erreicht, ist eine Insulin-Monotherapie oder eine ZweifachKombinationstherapie angezeigt [5]:
3. Stufe: Insulin-Monotherapie/Zweifach-Kombinationstherapie
Bei unzureichendem Therapieerfolg auf der vorherigen Therapiestufe soll laut DDG/DGIM
eine Zweifach-Kombinationstherapie mit einem DPP-IV Inhibitor, Glucagon-like Peptide-1
(GLP-1) Rezeptor-Agonisten, Alpha-Glucosidase Hemmer, Insulin (häufig Verzögerungsinsulin), SGLT-2 Hemmer, Sulfonylharnstoff, Glinid oder Pioglitazon durchgeführt werden.
Aufgrund der unterschiedlichen Vor- und Nachteile der einzelnen Therapien soll die Wahl der
Medikation auch hier mit dem Patienten individuell abgesprochen werden [5].
Laut DEGAM/AkdÄ soll an dieser Stelle zunächst verstärkt eine Veränderung des Lebensstils
mit dem Patienten besprochen werden. Sollte dann dennoch ein zweites
antihyperglykämisches Medikament erforderlich sein, wird vorrangig die zusätzliche Gabe
von Insulin empfohlen. Die Kombination von zwei OAD ist nur nach Aufklärung des Patienten über deren möglichen Schaden zu akzeptieren, wenn der Patient zwar seinen HbA1c-Wert
senken will, hierfür aber kein Insulin zum aktuellen Zeitpunkt akzeptiert [5].
Laut DEGAM/AkdÄ kann auf dieser Therapiestufe Metformin entweder mit Insulin,
Glibenclamid oder einem DPP-IV Hemmer kombiniert werden. Aufgrund unterschiedlicher
Vor- und Nachteile der einzelnen Optionen muss für jeden Patienten individuell entschieden
werden, welches der drei Schemata angemessen ist [5].
2
die am Therapiealgorithmus in der Nationalen Versorgungsleitlinie beteiligten Fachgesellschaften umfassen die
Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin (DEGAM), die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) und die Deutsche Gesellschaft für Innere
Medizin (DGIM).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Zur Dreifachkombination mit OAD liegen laut DDG/DGIM keine Studien mit
diabetesrelevanten Endpunkten vor und das Sicherheitsprofil und die Therapieadhärenz werden durch mögliche steigende unerwünschte Arzneimittelinteraktionen eingeschränkt. Dennoch können Dreifachkombinationen wünschenswert und sinnvoll sein, insbesondere wenn
sie keine hypoglykämisierenden Substanzen enthalten.
Dreifachkombinationen werden hingegen von DEGAM/AkdÄ aufgrund der zuvor genannten
Sicherheitsbedenken und mangelnder Evidenz nicht empfohlen [5].
Wird das individuelle HbA1c-Ziel auf dieser Therapiestufe nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht, sind intensivierte Insulin- und Kombinationstherapieformen angezeigt [5]:
4. Stufe: Intensivierte Insulin- und Kombinationstherapieformen
Die DDG/DGIM empfehlen zusätzlich zu OAD (insbesondere Metformin, evtl. DPP-IV
Hemmer oder SGLT-2 Hemmer) die Gabe von Verzögerungsinsulin, die Kombination von
Verzögerungsinsulin und GLP-1 Rezeptor-Agonisten, die präprandiale Gabe eines kurzwirksamen Insulins, eine konventionelle (CT) oder eine intensivierte Insulintherapie (ICT) [5].
Laut DEGAM/AkdÄ kommen in dieser Therapiestufe präprandial kurz wirksames Insulin,
eine konventionelle oder eine intensivierte konventionelle Insulintherapie in Betracht. Bei
adipösen Patienten kann zusätzlich Metformin verabreicht werden [5].
Der vollständige Therapiealgorithmus der NVL kann Abbildung 2 entnommen werden.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
AkdÄ: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft; CSII: Kontinuierliche subkutane Insulininfusion;
CT: Konventionelle Insulintherapie; CVD: kardiovaskuläre Erkrankung; DDG: Deutsche Diabetes Gesellschaft;
DEGAM: Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin; DGIM: Deutsche Gesellschaft für
Innere Medizin; DPP-IV: Dipeptidylpeptidase-IV; GLP-1: Glucagon-like Peptide-1; HbA1c: Glykiertes Hämoglobin; ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie; SIT: Supplementäre Insulintherapie; SGLT: Sodium
dependent glucose transporter
Quelle: [5]
Abbildung 2: Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Insulin degludec/Liraglutid ist zugelassen in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden
Arzneimitteln zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Menschen mit Diabetes mellitus
Typ 2, wenn diese Mittel allein oder in Kombination mit Basalinsulin den Blutzuckerspiegel
nicht ausreichend regulieren [10].
Nach Ansicht von Novo Nordisk eignet sich Insulin degludec/Liraglutid daher für Patienten,
die nach Versagen einer OAD-Monotherapie oder OAD-Kombinationstherapie mehr als ein
Basalinsulin allein für eine normnahe Blutzuckereinstellung benötigen sowie insbesondere für
Patienten nach Basalinsulinversagen (in Kombination mit OAD). Bisher können diese Patienten z. B. mit einem Basal-Bolus Regime oder anderen Insulintherapieformen behandelt werden. Eine moderne Alternative stellt die Kombination aus einer Therapie mit GLP-1 Rezeptor-Agonisten und einem Basalinsulin dar, da sich die Wirkmechanismen der beiden Komponenten gegenseitig ergänzen. Mit Insulin degludec/Liraglutid kann zum einen eine adäquate
Blutzuckerkontrolle erreicht und zum anderen das Risiko für das Auftreten von Hypoglykämien und einer Gewichtszunahme reduziert werden. Gleichzeitig ist eine Verbesserung
der Therapieadhärenz durch die nur 1-mal tägliche Applikation zu erwarten.
3.2.1.5 Charakterisierung der Zielpopulation
Die Zielpopulation gemäß Zulassung ergibt sich aus der Fachinformation von Insulin
degludec/Liraglutid: „Xultophy® wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, um in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
die Blutzuckerkontrolle zu verbessern, wenn diese Mittel allein oder in Kombination mit Basalinsulin den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend regulieren“ [10].
Daraus ergeben sich für die vorliegende Nutzenbewertung die folgenden Teilanwendungsgebiete für die Therapie mit Insulin degludec/Liraglutid bei erwachsenen Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2 (siehe hierzu Abschnitt 3.1.1):
Insulin degludec/Liraglutid in Kombination mit oralen Antidiabetika zur Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2,
•
wenn eine orale antidiabetische Therapie zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreicht
(Teilanwendungsgebiet A1).
•
wenn diese oralen Antidiabetika in Kombination mit Basalinsulin zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen (Teilanwendungsgebiet A2).
3.2.2 Therapeutischer Bedarf innerhalb der Erkrankung
Beschreiben Sie zusammenfassend, welcher therapeutische Bedarf über alle bereits vorhandenen medikamentösen und nicht medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten hinaus innerhalb der Erkrankung besteht. Beschreiben Sie dabei im Überblick, ob und wie dieser Bedarf
durch das zu bewertende Arzneimittel gedeckt werden soll. An dieser Stelle ist keine datengestützte Darstellung des Nutzens oder des Zusatznutzens des Arzneimittels vorgesehen, sondern
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
eine allgemeine Beschreibung des therapeutischen Ansatzes. Begründen Sie Ihre Aussagen
durch Angabe von Quellen.
Wurde die Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 gestellt, sind für die Wahl der Therapieoptionen Symptome und das individuelle Risiko für die Entwicklung von Komplikationen,
(Ko-)Morbidität, Alter und Lebenserwartung, Lebensqualität, Patientenpräferenz und soziales
Umfeld des Patienten zu berücksichtigen [5].
3.2.2.1 Zu wenige Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 erreichen eine adäquate Blutzuckerkontrolle
Zentrales Ziel eines erfolgreichen Diabetesmanagements ist eine gute Blutzuckerkontrolle.
Trotz vorhandener effektiver Therapieoptionen erreichen in Deutschland nur rund zwei Drittel
der 6,7 Millionen Menschen mit diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 das Stoffwechselziel eines HbA1c-Wertes ≤ 7,5 %, nur ein Drittel erreicht einen HbA1c-Wert von < 6,5 % [11].
Wegweisende Studien wie die UK Prospective Diabetes (UKPD)-Studie haben die Langzeitvorteile einer Blutzuckerkontrolle zeigen können: Eine Reduktion des HbA1c-Wertes um
1 %-Punkt führt zu einer Reduktion von mikrovaskulären Komplikationen um 37 %, von
Myokardinfarkten um 14 % und der Gesamtmortalität um 21 % [12]. Zudem kann eine gute
Blutzuckereinstellung die Gesundheitsausgaben senken: Bei Patienten mit einem HbA1c-Wert
unter 7 % fallen insgesamt 25 % weniger diabetesbedingte Behandlungskosten an. Diese setzen sich aus 22 % geringeren diabetesbedingten Arztkosten und 28 % geringeren diabetesbedingten Arzneimittelkosten zusammen [13].
Die einschlägigen Leitlinien zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 empfehlen die Reduktion des Langzeit-Blutzuckerwertes HbA1c auf einen bestimmten Zielwert [5, 14-16]. Als
Zielkorridor wird dabei ein HbA1c-Wert zwischen 6,5 % und 7,5 % angesehen [5]. Die Ziele
sollen patientenindividuell unter Berücksichtigung von Alter, (Ko-)Morbiditäten, Art der eingesetzten Therapie sowie des Patientenwillens nach Aufklärung festgelegt werden [5].
Barrieren für das Ausbleiben einer Therapieintensivierung und damit für das Erreichen einer
adäquaten Blutzuckerkontrolle sind aus Patientenperspektive wie auch aus Arztperspektive
das Auftreten von Hypoglykämien, die Sorge einer (weiteren) Gewichtszunahme und komplexe Therapieregime sowie mehrfache Injektionen täglich [17-31]. Diese therapiebedingten
Effekte, die insbesondere mit einer Insulintherapie assoziiert sind, können eine hohe (gesundheitliche) Belastung für Patienten darstellen und führen zu einer erheblichen Verminderung
der Lebensqualität.
Mit Insulin degludec/Liraglutid steht eine wirksame Therapiealternative für Patienten
zur Verfügung, die eine Intensivierung ihrer bisherigen antidiabetischen Therapie benötigen. Mit Insulin degludec/Liraglutid kann sowohl für Patienten nach Versagen einer
OAD-Therapie, als auch für Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter
Basalinsulin eine adäquate individuelle Blutzuckersenkung erzielt werden. In klinischen
Studien senkte Insulin degludec/Liraglutid den HbA1c-Wert signifikant stärker im Vergleich zu Insulin degludec und Insulin glargin und erzielte eine Verbesserung hinsichtlich des Therapieziels einer adäquaten Blutzuckersenkung (siehe Modul 4). Zugleich
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
werden durch Insulin degludec/Liraglutid die Barrieren für das Ausbleiben einer Therapieintensivierung und damit für das Erreichen einer adäquaten Blutzuckerkontrolle
aus Patienten- und Arztperspektive abgebaut.
3.2.2.2 Hypoglykämien verhindern eine adäquate Blutzuckereinstellung
Eine adäquate Blutzuckereinstellung zu erreichen, ohne dabei Hypoglykämien zu verursachen, ist eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2 [32], da die meisten Antidiabetika das Hypoglykämierisiko erhöhen. Insbesondere eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen und Insulin ist mit einer erhöhten Prävalenz
von Hypoglykämien assoziiert [30]. Hypoglykämien selbst sowie die Sorge der Ärzte und die
Angst der Patienten vor dem Auftreten von Hypoglykämien können dazu führen, dass eine
Insulinintensivierung mitunter verzögert oder eine Veränderung der Behandlung vorgenommen wird, wodurch es zu einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle kommen kann [17, 18].
Hypoglykämien beeinträchtigen den Patienten ungeachtet ihrer Schwere beträchtlich in Bezug
auf seine Gesundheit, seine Lebensführung und -qualität. Grundsätzlich wird zwischen
schweren und nicht schweren Hypoglykämien unterschieden: Schwere Hypoglykämien gehen
meist mit einer Bewusstlosigkeit einher. Zum Teil kommt es zum Auftreten von Krampfanfällen. In jedem Fall benötigt ein Patient mit Diabetes in diesem Zustand die Hilfe anderer Menschen [33]. Nicht schwere Hypoglykämien können von folgender Symptomatik begleitet sein,
die von den Betroffenen in der Regel als sehr unangenehm bis beängstigend oder sogar bedrohlich empfunden wird: Zittern, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, Verlangsamung, Apathie, Sehen von Doppelbildern [34]. Nicht schwere Hypoglykämien ohne deutliche Symptomatik sind für Patienten vor allem im Zusammenhang mit dem klinischen Bild
einer Hyoglykämiewahrnehmungsstörung als relevant anzusehen: Die Wahrnehmung von
Hypoglykämien und die physiologische Gegenregulation werden mit fortlaufender Krankheitsdauer und Anzahl der Hypoglykämien defizient [35] und es erhöht sich das Risiko für
schwere Hypoglykämien um das 3- bis 6-fache [36]. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für
das Entwickeln von schweren Hypoglykämien ist das wiederholte Auftreten von nicht schweren Hypoglykämien [37]. Ebenfalls begünstigen wiederholt auftretende Hypoglykämien das
Risiko für kognitive Störungen bis hin zur Entwicklung einer Demenz [38]. Hypoglykämien
tragen maßgeblich zum langfristig erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei [39]. Nächtlich auftretende Hypoglykämien können zu Krämpfen
und Koma bis hin zum Tod, ausgelöst durch Herzrhythmusstörungen („dead-in-bed“Syndrom), führen [37, 40-45].
Im Rahmen einer internationalen Studie in „Routine Clinical Care“ berichteten 51 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im retrospektiven Teil der Studie (4 Wochen) und 47 % im
prospektiven Teil (4 Wochen) mindestens ein hypoglykämisches Ereignis [46].
In der deutschen Subpopulation (ca. 2.000 Patienten) einer internationalen Untersuchung bei
Insulin behandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 zeigte sich darüber hinaus, dass Hypoglykämien häufiger auftreten, als durch die Patienten berichtet. Dies ergab ein
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Vergleich der dokumentierten Hypoglykämien in der retrospektiven mit denjenigen in der
prospektiven Untersuchungsphase [47].
Laut einer Auswertung von Daten aus dem National Electronic Injury Surveillance SystemCooperative Adverse Drug Event Surveillance project ließen sich ein Viertel der Hospitalisierungen (24,6 %) auf die Gabe von Insulin oder oralen Antidiabetika zurückführen. Von
allen registrierten endokrinologischen Notfällen stand mit insgesamt 94,7 % das Auftreten
von hypoglykämischen Episoden unterschiedlicher Ausprägung klar im Vordergrund [48].
Neben den physiologischen Aspekten einer Hypoglykämie sind auch psychologische, psychosoziale und sozio-ökonomische Gesichtspunkte zu betrachten: Das subjektive Erleben von
Hypoglykämien ruft Entscheidungen (Essverhalten, Dosisentscheidungen, Festlegung individueller Zielwerte) hervor, die einen erheblichen Einfluss auf das Gesamtbefinden des Patienten haben. Die Angst vor Hypoglykämien kann neben einer Verschlechterung der Stoffwechselsituation auch zu persönlichen Einschränkungen und Spannungen im Umfeld des Patienten
führen [49]. Diese psychosozialen Aspekte von Diabetes wurden in der Diabetes-Ansichten,
Wünsche und Nöte (DAWN)-Studie untersucht, der größten Studie weltweit zu diesem Thema. Im Rahmen dieser Studie wurden die Ansichten und Bedürfnisse von mehr als 5.000
Menschen mit Diabetes und von knapp 4.000 Ärzten und Diabetes-BeraterInnen in insgesamt
13 Ländern untersucht [34]. Die Studie zeigte, dass 50 % der Patienten Angst vor Unterzuckerungen haben [50]. Die Angst vor Hypoglykämien rangiert dabei auf gleichem Niveau
wie die Angst vor schweren Folgen ihrer Erkrankung [34]. Vergleichbare Ergebnisse zeigten
sich in der DAWN2-Studie, bei der 38 % der in Deutschland befragten Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2 eine stark ausgeprägte Sorge bezüglich möglicher Hypoglykämien beschrieben
[51]. Ängste vor Folgekomplikationen und Hypoglykämien können zu Angststörungen und
sogar Depressionen führen [52]. Den Betroffenen fällt es oft schwer, sich an ihre
Diabetestherapie zu halten [53]. Dies kann zu einer unzureichenden Blutzuckereinstellung
führen, wodurch das Risiko für einen schlechteren Krankheitsverlauf des Diabetes deutlich
erhöht wird [54]. Die Furcht vor Hypoglykämien kann sich auf andere Familienmitglieder
übertragen. Als Folge der Angst vor Hypoglykämien können Schlafstörungen, zwischenmenschliche und Partnerschaftsprobleme entstehen [20].
Im Rahmen einer multinationalen Befragung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 berichteten diese, dass sie sich nach einem nicht schweren hypoglykämischen Ereignis in ihrer
körperlichen Funktionsfähigkeit und Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt fühlten und sich darüber
hinaus am Folgetag in einer emotionalen Tiefstimmung befanden [55]. Des Weiteren können
hypoglykämische Episoden den Patienten selbst und Dritte (z. B. im Straßenverkehr) gefährden. Daher können Hypoglykämien und eine instabile Stoffwechsellage zur Fahruntauglichkeit führen. Dies schränkt die Mobilität der betroffenen Patienten ein und kann in bestimmten
Fällen auch den Arbeitsplatz gefährden, etwa bei einem Bus- bzw. LKW-Fahrer oder einem
Außendienstmitarbeiter [51, 56].
Nicht schwere Hypoglykämien verursachen erhöhte direkte und indirekte Kosten aufgrund
von Arbeitsunfähigkeit, vermehrten Krankheitstagen, Fehlzeiten und eines erhöhten Verbrauchs an Blutzuckerteststreifen [31, 57-59]. Eine schwere Hypoglykämie mit stationärer
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Therapie bei einem Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wird mit direkten und indirekten
Kosten in Höhe von 3.023 Euro beziffert [28]. Eine ambulant behandelte schwere Hypoglykämie verursacht Kosten in Höhe von 359 Euro [28].
Zusammenfassend stellen Hypoglykämien, unabhängig vom Schweregrad und Vorhandensein
assoziierter Symptome, für den Patienten sowohl eine akute als auch eine mittelfristige Bedrohung dar im Sinne einer erhöhten Mortalität und Morbidität. Zusätzlich führen hypoglykämische Ereignisse zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität der betroffenen Patienten und zu einer ökonomischen Belastung des Gesundheitssystems.
Unter einer Therapie mit Insulin degludec/Liraglutid sind, bei gleichzeitig verbesserter
Blutzuckerkontrolle, sowohl im Vergleich zu Insulin glargin als auch im Vergleich zu
Insulin degludec weniger Hypoglykämien aufgetreten (siehe Modul 4). Durch die
glucoseabhängige Wirkung von Liraglutid und den gleichzeitig reduzierten Insulinbedarf sind weniger hypoglykämische Ereignisse bei einer besseren Blutzuckerkontrolle zu
erwarten als unter einer Basalinsulintherapie ohne Kombination mit einem GLP-1 Rezeptor-Agonisten. Eine Therapie mit Insulin degludec/Liraglutid bietet damit auch die
Möglichkeit einer finanziellen Entlastung des Gesundheitssystems.
3.2.2.3 Die Angst vor einer Gewichtszunahme erschwert die Erreichung des HbA1cZielwertes
Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 neigen häufig zu Übergewicht (BMI 25-30 kg/m²)
oder Adipositas (BMI > 30 kg/m²) [60]. Die Sorge der Ärzte und die Angst der Patienten vor
einer (weiteren) Gewichtszunahme können dazu führen, dass eine Insulinintensivierung mitunter hinausgezögert wird, wodurch es zu einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle kommen
kann [22, 23, 61]. Viele Antidiabetika, insbesondere Insulin, bergen das Risiko einer Gewichtszunahme. Demgegenüber wirkt sich eine Behandlung mit GLP-1 Rezeptor-Agonisten
im Allgemeinen positiv auf die Entwicklung des Körpergewichts aus [62, 63].
Übergewicht und Fettleibigkeit sind als gesundheitliches Problemfeld mit rasch wachsender
Bedeutung anzusehen: Übergewicht ist nachweislich als bedeutsamer Risikofaktor für Folgeund Begleiterkrankungen einzustufen [64]. Es ist der wichtigste Promotor des metabolischen
Syndroms, welches wiederum mit einem hohen Arterioskleroserisiko verbunden ist [65], und
für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, da es u. a. mit einem erhöhten Blutdruck sowie
pathologischen Fettstoffwechsel- und Blutzuckerwerten assoziiert ist [66-69]. Diese Zusammenhänge zeigen sich zum Teil bereits bei nur marginal erhöhten Gewichts- (+ 1 kg) oder
BMI-Werten (+ 1 kg/m²) [70, 71]. Im Gegenzug dazu hat eine Gewichtsreduktion in Höhe
von lediglich 1 kg zur Folge, dass das kardiovaskuläre Risikoprofil von übergewichtigen
Patienten mit Diabetes signifikant positiv beeinflusst wird [70].
Der Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und der Mortalität wurde in den letzten
Jahren kontrovers diskutiert. Es wurde vom „Übergewichtigkeits-Paradoxon“ gesprochen, das
die abnehmende Mortalität bei zunehmend Übergewichtigen im Vergleich zu Normalge-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
wichtigen bezeichnete [72]. Eine neue Studie mit insgesamt 11.427 Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2 untersuchte dieses Thema über einen Zeitraum von 15,8 Jahren genauer [73].
Es hat sich herausgestellt, dass Übergewicht oberhalb eines BMI von 25 kg/m² die Lebenserwartung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit dem Grad der BMI-Zunahme verkürzt.
Eine Gewichtsabnahme bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer Insulinresistenz
wirkt sich in der Regel positiv auf den glykämischen Status aus und zeigt darüber hinaus positive Effekte auf den Blutdruck und den Lipidstatus [60, 74]. Schreitet der Diabetes mellitus
Typ 2 fort, so spielt der Insulinmangel eine größere Rolle als die Insulinresistenz. Daher
scheint zu diesem Zeitpunkt eine Gewichtsabnahme allein weniger effizient zu sein, um die
Plasmaglucosespiegel zu verbessern. Es wird zusätzlich zu der Gewichtsabnahme eine medikamentöse Diabetestherapie notwendig. Diese sollte mit besonderem Fokus auf die Gewichtsproblematik ausgewählt werden. Die Leitlinien des National Institute for Health and
Care Excellence (NICE) 2008 empfehlen für übergewichtige Menschen mit Diabetes eine
initiale Gewichtsreduktion von 5 bis 10 %. Dabei ist es wichtig, übergewichtige Menschen zu
motivieren, dass jede noch so geringe Reduktion des Gewichtes bereits einen Vorteil für die
Stoffwechseleinstellung bewirkt [75].
Empfehlungen zur Gewichtsreduktion bzw. zur Reduktion von Übergewicht und deren positiven Auswirkungen auf die Gesundheit der Patienten werden nicht nur in diabetologischen
Leitlinien [5, 60], sondern sind auch in Leitlinien zu anderen Erkrankungen thematisiert, z. B.
zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, da sich eine Gewichtsreduktion günstig auf
Blutdruck und Dyslipidämie auswirkt und so das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen vermindern kann [76]. In der Leitlinie des National Health and Medical Research Council in
Australien wurde die medizinische Evidenz zu mit Übergewicht bzw. Adipositas assoziierten
Gesundheitsrisiken sowie zu den mit einer Gewichtsreduktion verbundenen Vorteilen, detailliert zusammengetragen [77] (siehe auch in „Patientenrelevanz des Endpunkts “Änderung des
Körpergewichts“ in Modul 4 Abschnitt 4.2.5.2). In dieser Leitlinie wurde die aktuelle medizinische Evidenz aufgelistet, die mit Übergewicht bzw. Adipositas assoziierte erhöhte Gesundheitsrisiken z. B. im Bereich kardiovaskulärer Erkrankungen (Schlaganfall, koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck), gastrointestinaler Erkrankungen (Erkrankungen der Gallenblase,
gastroösophageale Refluxkrankheit, hepatische, biliäre und pankreatische Erkrankungen,
Darm- und Ösophagusadenokarzinom, Gallenblasen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs) oder
auch muskuloskelettaler Erkrankungen (Osteoarthritis, Bandscheibenvorfälle, Kreuzschmerzen, Weichteilkomplikationen, z. B. an Sehnen, Bindegewebe oder Knorpel, Mobilitätseinschränkungen) zusammengeführt.
Eine Gewichtszunahme in Folge der Diabetestherapie ist aber nicht nur bezüglich eines verschlechterten kardiovaskulären Risikoprofils kritisch, sondern auch in Bezug auf die Lebensqualität der Patienten. Menschen mit höherem Gewicht oder Übergewicht sind oft nicht nur in
ihrem Wohlbefinden und in ihrer Mobilität eingeschränkt, sondern sehen sich auch einer
Stigmatisierung durch die Gesellschaft ausgesetzt [78, 79]. Aktuelle Studien belegen, dass
übergewichtige Menschen aufgrund eines schlechten Images schlechtere Chancen auf dem
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Arbeitsmarkt haben. Darüber hinaus denken, laut Umfragen der Universitäten Leipzig und
Tübingen [80, 81], 95 % der Bevölkerung, dass Übergewichtige selber schuld an ihrer Figur
sind. Die DAWN-Studie [50] bildete entsprechend ab, dass sich 50 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 Sorgen um ihr Körpergewicht machen. In der DAWN2-Studie zeigten
sich vergleichbare Ergebnisse: Hier äußerten 53 % der in Deutschland befragten Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2 diesbezügliche Sorgen [19, 51]. Weiterhin wurde eine beeinträchtigte
Lebensqualität bedingt durch einen erhöhten Taillenumfang bzw. BMI nachgewiesen, da sich
die betroffenen Menschen in ihren täglichen Aktivitäten eingeschränkt fühlen [82]. Viele Betroffene finden sich in einem Teufelskreis aus Übergewicht und Unbeweglichkeit wieder.
Nicht selten mündet diese Situation in Depressionen [83]. Eine antidiabetische Therapie, die
keine (weitere) Gewichtszunahme mit sich bringt, hat daher das Potential, diese negative Spirale umzukehren. Entsprechend ist eine Reduktion des Körpergewichts mit einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2 assoziiert, wie die Ergebnisse der Look AHEAD (Action for Health in Diabetes)-Studie zeigten [84].
Die Angst der Patienten vor einer Gewichtzunahme kann das Erreichen der Therapieziele
verhindern und eine Therapiebarriere darstellen [61, 85]. Für (v. a. übergewichtige) Patienten
und behandelnde Ärzte ist die Reduktion des Körpergewichts von vergleichbarer Bedeutung
wie die Reduktion des HbA1c-Wertes [86].
Die Therapie mit Insulin degludec/Liraglutid führte in klinischen Studien zu einer signifikanten Gewichtsreduktion bzw. mindestens zu einer Gewichtsneutralität bei gleichzeitig verbesserter Blutzuckerkontrolle (siehe Modul 4). Durch den positiven Effekt von
Insulin degludec/Liraglutid auf die Entwicklung des Körpergewichts kann das Risiko
für kardiovaskuläre Erkrankungen und weitere Folgeerkrankungen reduziert werden
und damit auch die damit für das Gesundheitssystem verbundenen Kosten.
3.2.2.4 Die antidiabetische Therapie hat Einfluss auf die Lebensqualität
Gesundheit ist entsprechend der WHO-Definition nicht nur als Abwesenheit von Krankheit
definiert, sondern auch durch die Gegenwart von physischem, mentalen und sozialen Wohlbefinden. Somit stellt die Lebensqualität einen wichtigen gesundheitlichen Endpunkt dar [87].
Der Umgang mit der Erkrankung Diabetes mellitus und die täglichen Anforderungen des Diabetes Managements sind für die Patienten oft eine tägliche Herausforderung. Dies macht sich
in Form einer verringerten Lebensqualität bemerkbar:
Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Diabetes mellitus eine beeinträchtigte Lebensqualität haben können. Insbesondere zeigten sich bei der Erhebung der Lebensqualität mit Hilfe
des SF-36-Fragebogens Beeinträchtigungen der körperlichen Funktionsfähigkeit und des körperlichen Wohlbefindens. Aber nicht nur die Erkrankung selbst, sondern auch die Art der
Therapie kann die Lebensqualität beeinflussen. So wurde in Studien mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 gezeigt, dass die Intensivierung der Therapie von der anfänglichen,
bloßen Ernährungsumstellung zur Gabe oraler Antidiabetika bis hin zur Therapie mit Insulin
mit einer Verringerung der Lebensqualität einher zu gehen scheint. Eine langfristige, stabile
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Einstellung des HbA1c-Wertes erweist sich damit nicht nur aus therapeutischer Sicht als sinnvoll und erstrebenswert, sondern hat auch noch einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten. Durch die Verwendung krankheitsspezifischer Lebensqualitäts-Fragebögen
in klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass Patienten mit einer guten glykämischen
Langzeitkontrolle eine bessere Lebensqualität aufwiesen, solange der niedrige HbA1c-Wert
nicht mit einem signifikanten Anstieg der Belastung durch die Therapie selbst und durch
vermehrte Hypoglykämien einherging [88].
Im DUAL-Studienprogramm berichteten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter
Behandlung mit Insulin degludec/Liraglutid gegenüber Insulin glargin eine deutlich
verbesserte Lebensqualität: Bei verbesserter Blutzuckerkontrolle mit verringertem
Hypoglykämierisiko und bei einem Gewichtsverlust bzw. Gewichtsneutralität zeigte sich
eine signifikant bessere Lebensqualität in der SF-36 Domäne „Körperliches Wohlbefinden“ und den Subscores „Körperliche Funktionsfähigkeit“, „Körperliche Schmerzen“
und „Allgemeine Gesundheit“. Darüber hinaus bestätigten die Daten aus dem krankheitsspezifischen Lebensqualitäts-Fragebogen TRIM-D eine signifikante Verbesserung
im Gesamtscore sowie hinsichtlich der Domänen„Diabetes Management“ und „Belastung der Patienten durch die Therapie“.
3.2.2.5 Aufwändige Therapien gefährden die Therapieadhärenz und damit das Erreichen des Behandlungsziels
Komplexe Therapieschemata bedürfen sowohl aus Arztsicht als auch aus Patientensicht einigen Aufwands (z. B. Schulung zu unterschiedlichen Pens, Injektionszeitpunkten und Blutzuckermessung) und stehen daher einer Entscheidung zur Intensivierung der antidiabetischen
Behandlung [18] sowie der Therapieeinhaltung durch den Patienten entgegen. Eine mangelhafte Adhärenz der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bezüglich ihrer antidiabetischen
Therapie verhindert nicht nur das Erreichen einer adäquaten Blutzuckerkontrolle [89, 90],
sondern führt darüber hinaus zu erhöhten Hospitalisierungsraten und Gesundheitskosten [91].
Die Komplexität einer Therapie hat nachweislich einen großen Einfluss auf die Therapietreue
des Patienten [18, 92-94]. Mehrere Injektionen pro Tag mit unterschiedlichen Pens sowie häufige Blutzuckermessungen verringern nicht nur die Adhärenz, sondern erhöhen auch die empfundene Belastung durch die Therapie [89, 95-97].
Multinationale Studien haben offengelegt, dass sich ein Drittel der Patienten ihre Insulintherapie mindestens einen Tag im Monat in mangelhafter Weise verabreichen. Der Großteil
(87,6 %) der behandelnden Ärzte gibt an, dass viele Patienten, die eine Insulintherapie erhalten, keine ausreichende Blutzuckerkontrolle aufweisen. Die Anzahl der Injektionen und die
vorgeschriebenen Zeiten der Verabreichung stellen, aus Sicht der Ärzte und der Patienten, die
größten Schwierigkeiten bei der Insulintherapie dar [18]. Eine komplexe Therapie hat unmittelbare Auswirkungen auf die Lebensführung und Lebensqualität des Patienten. Wie groß
diese Auswirkungen sein können, hat ein Internetsurvey in den USA ergeben. Demnach gaben 22 % der befragten Patienten an, dass sie ihr Leben um die Injektionen herum planen,
49 % berichteten, dass sie ihr Leben sogar geändert haben, um zusätzliche Injektionen zu
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
vermeiden. Wiederum ein Fünftel der Patienten sagte aus, dass sie aus demselben Grund ihre
physischen und sozialen Aktivitäten geändert haben [96]. Im Umkehrschluss bedeutet dies,
dass Behandlungsoptionen, die Patienten leicht umsetzen können, besser eingehalten werden.
Die hierdurch gesteigerte Therapieadhärenz wirkt sich wiederum positiv in Hinblick auf eine
gute Blutzuckereinstellung aus [98, 99].
Neben der Komplexität des Therapieschemas haben auch Arzneimittelnebenwirkungen einen
Einfluss auf die Therapieadhärenz: Gastrointestinale Nebenwirkungen treten unter Therapie
mit oralen Antidiabetika [100] und GLP-1 Rezeptor-Agonisten [101] auf und senken in der
klinischen Praxis nachweislich die Therapietreue. In einer Studie mit Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2 unter oraler antidiabetischer Therapie wurde eine signifikante Assoziation
zwischen der Anzahl der aufgetretenen Nebenwirkungen und der Wahrscheinlichkeit der
Nonadhärenz und einer reduzierten Behandlungszufriedenheit nachgewiesen. Dabei führte
jede zusätzliche Nebenwirkung zu einer um 28 % erhöhten Wahrscheinlichkeit der
Nonadhärenz in Bezug auf die Medikation. Insbesondere waren gastrointestinale Probleme
zusammen mit Hypoglykämien signifikant mit niedrigeren Scores bzgl. der „gesundheitsbezogenen Lebensqualität“ verbunden [100].
Aus der vorliegenden Literatur lässt sich überzeugend bestätigen, dass ein flexibles Dosierungsschema die Therapieadhärenz und damit die metabolische Kontrolle günstig beeinflusst. Zwar ist das individuelle Spektrum der Ursachen von Compliancefehlern immens, insgesamt aber zeigen die einschlägig publizierten Daten übereinstimmend einen positiven Effekt flexibler Dosierungsschemata [102].
Insulin degludec/Liraglutid stellt durch seine einfache Handhabung bei gleichzeitig verbesserter Blutzuckerkontrolle und verringertem Hypoglykämierisiko eine effektive Therapieoption dar. Insulin degludec/Liraglutid vereint die sich ergänzenden Eigenschaften
eines Basalinsulins (Insulin degludec) und eines GLP-1 Analogons (Liraglutid) in einem
einzigen Pen zur 1 x täglichen Gabe.
3.2.2.6 Insulin degludec/Liraglutid erfüllt den therapeutischen Bedarf in der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2
Mit Insulin degludec/Liraglutid steht eine wirksame Therapiealternative für Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2 zur Verfügung, die aufgrund einer inadäquaten Blutzuckereinstellung
eine Intensivierung ihrer bisherigen antidiabetischen Therapie benötigen. Eine Therapie mit
Insulin degludec/Liraglutid ist für Patienten nach Versagen einer OAD-Therapie sowie Basalinsulin-Therapie geeignet. Durch die Eigenschaften von Insulin degludec/Liraglutid und der
einfachen, einmal täglichen Verabreichung können die Barrieren für das Erreichen einer adäquaten Blutzuckerkontrolle, nämlich die Angst vor Hypoglykämien, einer Gewichtszunahme
und komplexen Therapieschemata, aus Patienten- und Arztperspektive abgebaut werden:
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Insulin degludec/Liraglutid
•
den HbA1c-Wert signifikant stärker im Vergleich zu Insulin glargin und Insulin
degludec senkt,
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
•
gleichzeitig ein verringertes Risiko für das Auftreten von Hypoglykämien im
Vergleich zu Insulin glargin und Insulin degludec aufweist
•
sowie zu einer signifikanten Gewichtsreduktion bzw. mindestens zu einer Gewichtsneutralität im Vergleich zu Insulin glargin und Insulin degludec führt
•
und darüber hinaus signifikant die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zu
Insulin glargin verbessert.
3.2.3 Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung in Deutschland
Geben Sie eine Schätzung für die Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung bzw. der Stadien
der Erkrankung in Deutschland an, für die das Arzneimittel laut Fach- und Gebrauchsinformation zugelassen ist. Geben Sie dabei jeweils einen üblichen Populationsbezug und zeitlichen Bezug (z. B. Inzidenz pro Jahr, Perioden- oder Punktprävalenz jeweils mit Bezugsjahr)
an. Bei Vorliegen alters- oder geschlechtsspezifischer Unterschiede oder von Unterschieden
in anderen Gruppen sollen die Angaben auch für Altersgruppen, Geschlecht bzw. andere
Gruppen getrennt gemacht werden. Weiterhin sind Angaben zur Unsicherheit der Schätzung
erforderlich. Verwenden Sie hierzu eine tabellarische Darstellung. Begründen Sie Ihre Aussagen durch Angabe von Quellen.
3.2.3.1 Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland
Zur Schätzung der Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland wurden Publikationen einer internen Datensammlung von Novo Nordisk verwendet. Die Aufbereitung der Ergebnisse ergab, dass zur Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland unterschiedliche, oftmals heterogene Daten vorhanden sind (siehe Tabelle 3-F). Dabei ist zu beachten, dass
es sich bei einem Großteil der epidemiologischen Angaben um Diabetes mellitus im Allgemeinen handelt und nicht um den Typ 2 im Speziellen. Der Diabetes mellitus Typ 2 macht
etwa 90 % aller Fälle des Diabetes mellitus aus [51, 103].
Die International Diabetes Federation (IDF) geht für das Jahr 2013 von einer altersstandardisierten Prävalenz des Diabetes mellitus für Deutschland in Höhe von 8,27 % aus. Dies entspricht insgesamt 7.559.780 Erkrankten mit einem Alter zwischen 20 und 79 Jahren. Es zeigen sich kaum geschlechterspezifische Unterschiede. Ältere Patienten sind deutlich häufiger
betroffen als jüngere (Tabelle 3-E) [104].
Tabelle 3-E: Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland im Jahr 2013 nach der IDF
Prävalenz
8,27 %
Gesamt, 2079 Jahre
Männer, 2079 Jahre
Frauen, 2079 Jahre
Gesamt, 2039 Jahre
Gesamt, 4059 Jahre
Gesamt, 6079 Jahre
7.559,78
3.772,12
3.787,65
606,63
2.330,36
4.622,79
Angaben in 1.000; IDF: International Diabetes Federation
Quelle: [104]
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
In Deutschland werden seit Ende der 1980er Jahre Studien zur Ermittlung der Prävalenz von
Diabetes mellitus durchgeführt [105]. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3-F zusammengestellt.
Tabelle 3-F: Epidemiologische Studien zur Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland
Jahr/Zeitr
aum
Prävalenz nach
Geschlecht
Standardisiert
auf deutsche
Bevölkerung
Altersklasse
Studie
Stichprobengröße
Quelle
1984-1985
2,7 % (Männer)
2,0 % (Frauen)
k. A.
25-64 Jahre
MONICA/KORA
S1
k. A.
[106]
1987
3,99 % (Gesamt)
3,06 % (Männer)
4,83 % (Frauen)
nein (landesweite
Totalerfassung)
Alle Altersklassen
Nationales
Diabetesregi
ster der
ehemaligen
DDR
landesweite Totalerfassung
[107]
1988
4,82 % (Gesamt)
4,13 % (Männer)
5,45 % (Frauen)
ja
Alle Altersklassen
AOKVersicherte
in Dortmund
n = 6.478
[108]
1997/98
4,7 % (Männer)
5,6 % (Frauen)
Nein, wird als
repräsentativ
angesehen
18-79 Jahre
BGS 97/98
n = 7.124
[109]
4,2 % (Männer)
2,5 % (Frauen)
k. A.
45-54 Jahre
1985-1994
k. A.
MONICA
[9]
8,8 % (Männer)
7,5 % (Frauen)
k. A.
55-64 Jahre
1998-2001
6,91 % (Gesamt)
6,45 % (Männer)
7,36 % (Frauen)
ja
Alle Altersklassen
AOKVersicherte
in Hessen
n = 320.000
[110]
1999-2000
9,2 % (Gesamt)
ja
Alle Altersklassen
SESAM-2
n = 8.877
[111]
1999-2001
8,7 % (Gesamt)
9,3 % (Männer)
8,0 % (Frauen)
ja
55-74 Jahre
KORA 2000
n = 1.353
[112]
1999-2001
2,5 % (Männer)
2,7 % (Frauen)
k. A.
25-64 Jahre
MONICA/KORA
S4
k. A.
[106]
2001
15,6 % (Gesamt)
18,5 % (Männer)
13,7 % (Frauen)
k. A.
> 16 Jahre
HYDRA
n = 43.549
[113]
2002-2003
5,4 % (Männer)
6,8 % (Frauen)
ja
> 18 Jahre
GSTel03
n = 21.262
[114]
2003
14,6 % (Gesamt)
17,4 % (Männer)
12,7 % (Frauen)
ja
> 18 Jahre
DETECT
n = 55.518
[115]
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k. A.
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Jahr/Zeitr
aum
Prävalenz nach
Geschlecht
Standardisiert
auf deutsche
Bevölkerung
Altersklasse
Studie
Stichprobengröße
Quelle
1998-2004
7,9 % (Gesamt)
ja
k.A.
AOKVersicherte
in Hessen
n = 310.000
[116]
2002-2005
5,34 % (Gesamt)
5,73 % (Männer)
4,95 % (Frauen
ja
25-69 Jahre
Telefonischer
Gesundheitssurvey
2002-2005
n = 15.598
[117]
2005
11,1 %
ja
> 18 Jahre
GEMCAS
n = 35.869
[118]
2007
8,9 % (Gesamt)
ja
k.A.
AOKVersicherte
in Hessen
n > 300.000
[119]
2007
2,2 % (Gesamt)
2,2 % (Männer)
2,3 % (Frauen)
ja
35-59 Jahre
KORA F4
n = 6.640
[120]
2007
8,2 % (Gesamt)
ja
45-74 Jahre
MetaAnalyse des
Diab-Core
n = 15.071
[121]
2004-2008
6,9 % (Gesamt)
8,0 % (Männer)
5,8 % (Frauen)
ja
18-79 Jahre
Bertelsmann
Healthcare
Monitor
n = 15.089
[122]
2009
8,8 % (Gesamt)
8,2 % (Männer)
9,3 % (Frauen)
> 18 Jahre
n = 21.262
1,0 % (Männer)
2,1 % (Frauen)
18-29 Jahre
k.A.
2,5 % (Männer)
4,2 % (Frauen)
Nein, wird als
repräsentativ
angesehen
30-44 Jahre
GEDA
k.A.
9,1 % (Männer)
7,7 % (Frauen)
45-64 Jahre
k.A.
20,7 % (Männer)
20,1 % (Frauen)
> 65 Jahre
k.A.
[123]
2010
7,2 % (Gesamt)
7,0 % (Männer)
7,4 % (Frauen)
Nein, wird als
repräsentativ
angesehen
18-79 Jahre
DEGS1
n = 7.116
[124]
2013
8,3 % (Gesamt)
Nein
k.A.
ExpertenKonsensVerfahren
k.A.
[11]
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aum
Prävalenz nach
Geschlecht
Standardisiert
auf deutsche
Bevölkerung
Altersklasse
Studie
Stichprobengröße
Quelle
AOK: Allgemeine Ortskrankenkasse; BGS: Bundes-Gesundheitssurvey; Diab-Core: Diabetes – Collaborative
Research of Epidemiologic Studies; DDR: Deutsche Demokratische Republik; DEGS1: Erste Welle der Studie
zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland; DETECT: Diabetes Cardiovascular Risk Evaluation: Targets and
Essential Data for Commitment of Treatment; GEDA: Gesundheit in Deutschland aktuell; GEMCAS: German
Metabolic and Cardiovascular Risk Project; GSTel03: Telefonischer Gesundheitssurvey 2002/2003; HYDRA:
Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness Study; k. A.: keine Angabe; KORA: Kooperative
Gesundheitsforschung in der Region Augsburg; MONICA: MONItoring CArdiovascular disease; SESAM:
Sächsische epidemiologische Studie in der Allgemeinmedizin
Die am weitesten zurückreichenden Daten gehen auf die MONItoring CArdiovascular
disease/KOoperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (MONICA/KORA)Studien zurück. Dort wurden für die Jahre 1984/85 in einem regional abgegrenzten Gebiet in
Süddeutschland bei Personen zwischen 25 und 64 Jahren Prävalenzraten in Höhe von 2,7 %
(Männer) und 2,0 % (Frauen) festgestellt [106].
Auf Basis des nationalen Diabetesregisters der ehemaligen Deutschen Demokratischen Republik (DDR) wurde im Jahr 1987 ein Diabetes mellitus bei 3,99 % der Bevölkerung diagnostiziert. Frauen waren dabei häufiger betroffen (4,83 %) als Männer (3,06 %) [107].
In einer Sekundärdatenanalyse von Versicherten der AOK (Allgemeine Ortskrankenkasse) in
Dortmund wurde eine Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland in Höhe von 4,13 %
(Männer) und 5,45 % (Frauen) ermittelt [108].
Im Bundes-Gesundheitssurvey (BGS) 1997/98 betrug in einer repräsentativen Stichprobe von
7.214 Personen zwischen 18 und 79 Jahren die Prävalenz des Diabetes mellitus 4,7 % (bei
Männern) und 5,6 % (bei Frauen) [109].
Im Rahmen der MONICA-Studien wurden für Deutschland erhebliche Unterschiede in der
Prävalenz des Diabetes mellitus zwischen verschiedenen Altersklassen festgestellt. So steigt
die Prävalenz des Diabetes mellitus mit dem Alter bei Frauen (2,5 % für die Altersgruppe 4554 Jahre; 7,5 % für die Altersgruppe 55-64 Jahre) noch stärker als bei Männern (4,2 % für die
Altersgruppe 45-54 Jahre; 8,8 % für die Altersgruppe 55-64 Jahre) an [9].
Eine weitere Stichprobe mit Versicherten der AOK Hessen untersuchte die Entwicklung der
Prävalenz zwischen 1998 und 2001. In dieser Studie ergab sich ein Anstieg der Prävalenz von
6,00 % im Jahr 1998 auf 6,91 % im Jahr 2001. Frauen und Versicherte ab 40 Jahren waren
auch in dieser Studie häufiger von Diabetes mellitus betroffen als Männer und relativ jüngere
Versicherte [110].
In der SESAM (Sächsische epidemiologische Studie in der Allgemeinmedizin)-2 Studie wurden insgesamt 8.877 Patientenbesuche in Allgemeinarztpraxen ausgewertet, wobei sich eine
Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 in Höhe von 14 % bzw. standardisiert auf die gesamte
deutsche Bevölkerung in Höhe von 9,2 % ergab. Unter den Patienten mit Diabetes waren
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Frauen (59,5 %) und ältere Patienten (62,9 % der Patienten mit Diabetes waren über 64 Jahre
alt) besonders betroffen [111].
In den seit über 20 Jahren laufenden KORA-Studien wird unter anderem die Entstehung und
der Verlauf des Diabetes mellitus untersucht. So zeigt sich in den Ergebnissen für das Jahr
2000 eine altersstandardisierte Prävalenz des Diabetes mellitus in Höhe von 8,7 % (9,3 % für
Männer und 8,0 % für Frauen) [112].
In einem Follow-up Survey der MONICA/KORA-Studien ergab sich für die männliche Studienpopulation im Jahr 2001 eine Prävalenz in Höhe von 2,5 % und für Frauen gleichen Alters ein Wert in Höhe von 2,7 % [106].
Die Prävalenz des Diabetes mellitus wurde auch auf Basis ärztlicher Dokumentationen in
Hausarztpraxen ermittelt. In der HYDRA (Hypertension and Diabetes Risk Screening and
Awareness Study)-Studie wurden dazu ca. 45.000 Datensätze ausgewertet, die eine Prävalenz
in Höhe von 15,6 % ergaben (18,5 % bei Männern, 13,7 % bei Frauen). Solche relativ hohen
Werte sind auf das Umfeld des hausärztlichen Bereiches zurückzuführen, der das Vorhandensein eines unerkannten Diabetes mellitus quasi ausschließt (siehe Abschnitt 3.2.3.2) [113].
Im telefonischen Gesundheitssurvey des Robert Koch Instituts (RKI) wurde zwischen 2002
und 2003 die über 18-jährige Bevölkerung nach ihrem Gesundheitszustand befragt. Dabei
gaben 6,8 % der Frauen und 5,4 % der Männer an, dass bei ihnen ein Diabetes mellitus vorliegt [114].
Im bundesweit primärärztlichen Studienprogramm DETECT (Diabetes Cardiovascular Risk
Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment) ergab sich eine Prävalenz in Höhe von 14,6 %. Der Diabetes mellitus trat bei Männern (17,4 %) häufiger auf als bei
Frauen (12,7 %) [115]. Die relativ hohen Prävalenzen, die in dieser Studie ermittelt worden
sind, lassen sich durch das hausärztliche Umfeld erklären, in dem tendenziell mehr Erkrankte
zu erwarten sind.
Eine Aktualisierung der Versichertenstichprobe der AOK Hessen wurde für das Jahr 2004
durchgeführt. Darin wurde ein Anstieg der Prävalenz auf 7,9 % festgestellt. Der Anstieg der
Prävalenz war am stärksten für Personen ab 60 Jahren und betraf Männer stärker als Frauen
[116].
In der Studie von Heidemann et al. wurden die Daten von Teilnehmern aus mehreren bundesweiten Gesundheitsumfragen zwischen 25 und 69 Jahren vergleichend untersucht. Für den
damals neuesten Zeitraum zwischen 2002-2005 ergab sich eine standardisierte Prävalenz des
Diabetes mellitus für Männer in Höhe von 5,73 % und für Frauen in Höhe von 4,95 %. Die
standardisierte Gesamtprävalenz beträgt auf Basis dieser Daten 5,34 % [117].
In einer bundesweiten Untersuchung von allgemeinärztlichen Patienten wurde für Probanden
ab 18 Jahren in der GEMCAS (German Metabolic and Cardiovascular Risk Project)-Studie
eine altersstandardisierte Prävalenz des bekannten Diabetes mellitus in Höhe von 11,1 % für
das Jahr 2005 ermittelt [118].
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
In einer erneuten Auswertung der AOK-Versicherten in Hessen für das Jahr 2007 ergibt sich
ein weiterer Anstieg der standardisierten Prävalenz des Diabetes mellitus, die für Deutschland
mit 8,9 % beziffert wird [119].
Eine Follow-up-Studie des KORA-Surveys untersuchte die Prävalenz des Diabetes mellitus
für eine jüngere Population im Alter von 35-59 Jahren für das Jahr 2007. Die KORA F4Studie bestätigt die niedrigeren Prävalenzen bei jüngeren Patienten und ergab für Frauen
Prävalenzraten in Höhe von 2,3 % und 2,2 % für Männer [120].
Für das Jahr 2007 wurde eine aktuell publizierte Meta-Analyse durchgeführt, die die regionalen Unterschiede von sechs populationsbasierten Studien in Deutschland zusammenfasst. Der
Diab-Core (Diabetes – Collaborative Research of Epidemiologic Studies) Verbund ermittelte
eine bundesweite Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 für Patienten zwischen 45 und 74
Jahren in Höhe von 8,2 % [121].
Zwischen den Jahren 2004 und 2008 wurde die Prävalenz des Diabetes mellitus im Rahmen
des Bertelsmann Healthcare Monitors untersucht. Mit den Daten von 15.089 Versicherten
verschiedener Krankenkassen zwischen 18 und 79 Jahren ergab sich eine Prävalenz in Höhe
von 6,9 %. Bei Männern (8,0 %) trat der Diabetes mellitus häufiger auf als bei Frauen
(5,8 %). Ebenso wurden wesentliche Unterschiede zwischen den unterschiedlichen Krankenkassen (11,4 % für AOK vs. 3,9 % für Innungskrankenkassen) sowie eine höhere Prävalenz in
Ostdeutschland ermittelt (Odds Ratio 1,26; 95 %-Konfidenzintervall 1,04-1,53). Als Gründe
für die Unterschiede werden Faktoren wie gesundheitsbezogene oder sozioökonomische Charakteristika vermutet [122].
Bundesweite Daten zur Prävalenz des Diabetes mellitus entstammen der GEDA (Gesundheit
in Deutschland aktuell)-Studie des RKI. Dabei wurden zwischen 2008 und 2009 insgesamt
21.262 Personen ab 18 Jahren telefonisch gefragt, ob jemals sowie in den letzten 12 Monaten
ein Diabetes mellitus vorlag. Es ergab sich eine 12-Monats-Prävalenz von insgesamt 7,3 %
(7,5 % bei Frauen und 7,2 % bei Männern). Die gewichtete Lebenszeitprävalenz lag bei insgesamt 8,8 % (9,3 % bei Frauen und 8,2 % bei Männern) [123].
Die neueste bundesweite Studie, bei der unter anderem auch die Prävalenz des Diabetes ermittelt wurde, stellt die DEGS1 (Erste Welle der Studie zur Gesundheit Erwachsener in
Deutschland) des RKI dar. Die Definition eines bekannten Diabetes beruhte dabei auf der
Selbstangabe der Befragten zu einem jemals ärztlich diagnostizierten Diabetes in standardisierten computergestützten ärztlichen Interviews oder der Einnahme von Antidiabetika in den
letzten 7 Tagen nach automatisierter Medikamentenerfassung. Dabei wurde bei 7,2 % der
Erwachsenen (7,4 % bei Frauen und 7,0 % bei Männern) im Alter zwischen 18 und 79 Jahren
ein Diabetes diagnostiziert [124].
Im Rahmen einer Delphi-Befragung wurde basierend auf recherchierten Studienergebnissen
eine Prävalenz des bekannten Diabetes mellitus für das Jahr 2013 in Höhe von 8,3 % ermittelt
[11].
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In der Gesamtsicht zeichnen sich die Ergebnisse der oben dargestellten Studien durch eine
deutliche Heterogenität aus. Dies ist vermutlich auf die unterschiedlichen Studienmethoden,
u. a. bzgl. der Diagnose des Diabetes mellitus oder auf die Altersstruktur der betrachteten Patienten zurückzuführen. Hinzu kommt ggf. der Einfluss der Region, auf die sich die jeweilige
Studie bezieht, der eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die Gesamtbevölkerung erschwert.
Eine Schätzung der Anzahl der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland kann
somit nur mit einer gewissen Unsicherheit erfolgen (siehe hierzu die Angaben, die Tabelle 3-1
folgen).
3.2.3.2 Unerkannter Diabetes mellitus in Deutschland
Die zuvor gemachten Angaben zum Auftreten des Diabetes mellitus basieren zum größten
Teil nicht auf ärztlich dokumentierten Diagnosen, sondern auf Selbstangaben der Befragten.
Da der Diabetes mellitus häufig eine symptomarme Krankheitsentwicklung zeigt, ist von einer nicht unerheblichen Dunkelziffer an Diabetes mellitus-Fällen auszugehen [125]. In verschiedenen Studien wurde daher versucht, diesen unerkannten Diabetes mellitus zu quantifizieren.
Im Rahmen der MONICA/KORA S4-Studie wurden an 55 bis 74-jährigen Studienteilnehmern orale Glucosetoleranz-Tests (oGTT) durchgeführt. Somit konnte eine Gesamtprävalenz
des Diabetes mellitus für das Jahr 2000 in Höhe von 16,9 % ermittelt werden. Auch hier werden Geschlechterunterschiede und der Anstieg der Diabetesprävalenz im Alter deutlich [112].
In einem Screening-Verfahren, bei dem die Effizienz eines Diabetes-Risikofragebogens auf
Populationsebene untersucht wurde, wurden 58.254 Versicherte der Techniker Krankenkasse
analysiert. Es ergab sich für das Jahr 2003 eine Prävalenz des unerkannten Diabetes mellitus
zwischen 2,8 % (nach Arztangaben) und 3,5 % (nach oGTT) [126].
Meisinger et al. ermittelten im Rahmen der Follow-up Studie KORA F4 eine Prävalenz des
bekannten Diabetes mellitus in Höhe von 2,2 %. Auch hier wurde mittels oGTT der unerkannte Diabetes mellitus untersucht, der mit einer Häufigkeit von 2,0 % auftrat [120].
Niedrigere Werte wurden auch im Rahmen der DEGS1 Studie gefunden, bei der der unerkannte Diabetes mellitus durch Messung des HbA1c-Wertes und der Serum-Glucose bestimmt
worden ist. Die ersten Einschätzungen gehen von einer Prävalenz des unerkannten Diabetes
mellitus in Höhe von 0,7-2,1 % der Erwachsenen aus, je nachdem, ob die labordiagnostischen
Kriterien für HbA1c- und Glucosewerte allein oder in Kombination zugrunde gelegt wurden
[127].
3.2.3.3 Inzidenz des Diabetes mellitus in Deutschland
Zur Inzidenz des Diabetes mellitus in Deutschland liegen wenige aktuelle Studien vor [105,
128]. Jedoch liefern vereinzelte Publikationen Hinweise auf eine Anzahl an Neuerkrankungen
pro Jahr:
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Auf Basis des nationalen Diabetesregisters der DDR ergab sich für den Zeitraum von 19601978 eine Inzidenzrate in Höhe von 4,5/1.000 Einwohner [107]. In einer Auswertung der
MONICA/KORA-Studie ergab sich für einen Zeitraum bis 1995 eine durchschnittliche Inzidenz unter Männern und Frauen in Höhe von 71,4/10.000 Personenjahre [129].
Basierend auf den Ergebnissen der MONICA/KORA-Studien gehen Meisinger et al. zwischen 1984 und 1998 von einer standardisierten Inzidenz für Männer in Höhe von
5,8/1.000 Personenjahre und für Frauen in Höhe von 4,0/1.000 Personenjahre aus [106].
Im Rahmen der SESAM-2 Studie wurde auf Basis von Daten im hausärztlichen Umfeld eine
Inzidenz in Höhe von 0,3 % ermittelt [111].
Chantelau/Abholz basieren ihre Schätzungen auf Daten des Diabetes-Registers der ehemaligen DDR und nehmen an, dass die Zahl der Neuerkrankungen für das Jahr 2001 auf etwa
300.000-500.000 pro Jahr gestiegen sein muss [130].
Rathmann et al. gehen bei 55 bis 74-jährigen Männern von einer Inzidenzrate in Höhe von
20,2/1.000 Personenjahre und bei gleichaltrigen Frauen in Höhe von 11,3/1.000 Personenjahre aus. Diese für Europa vergleichsweise hohen Werte stehen für etwa 270.000 Neuerkrankungen pro Jahr in dieser Altersklasse [131].
Die Gesellschaft diabetesDE geht von jährlich ca. 300.000 Neuerkrankungen von Diabetes
mellitus Typ 2 aus, wobei die Zahl der Menschen mit Diabetes von 2000 bis 2007 um ca.
37 % gestiegen sein soll [132].
Die geschätzten Werte zur Inzidenz des Diabetes mellitus in Deutschland finden sich zusammengefasst in Tabelle 3-G.
Tabelle 3-G: Inzidenz des Diabetes mellitus in Deutschland
Jahr/Zeitraum
Inzidenz
Alter
Quelle
1960-1978
4,5/1.000 Einwohner (Gesamt)
Alle Altersklassen
[107]
1984-1995
71,4/10.000 Personenjahre (Gesamt)
35-74 Jahre
[129]
1984-1998
5,8/1.000 Personenjahre (Männer)
4,0/1.000 Personenjahre (Frauen)
35-74 Jahre
[106]
2000
0,3 % (Gesamt)
Alle Altersklassen
[111]
2001
300.000 - 500.000 Neuerkrankungen pro
Jahr (Diabetes mellitus Typ 2)
k. A.
[130]
2006-2008
20,2/1.000 Personenjahre (Männer)
11,3/1.000 Personenjahre (Frauen)
270.000 Neuerkrankungen pro Jahr
(Diabetes mellitus Typ 2)
55-74 Jahre
[131]
k. A.
300.000 Neuerkrankungen pro Jahr
k. A.
[132]
k. A.: keine Angabe
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Geben Sie nachfolgend an, ob und, wenn ja, welche wesentlichen Änderungen hinsichtlich
Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung in Deutschland innerhalb der nächsten 5 Jahre zu
erwarten sind. Verwenden Sie hierzu eine tabellarische Darstellung. Begründen Sie Ihre Aussagen durch Angabe von Quellen.
3.2.3.4 Entwicklung der Prävalenz
In Ergänzung zu den zu Beginn genannten Angaben der IDF (Tabelle 3-E) sind in Tabelle
3-H die Prognosen für das Jahr 2035 gelistet. Die IDF geht im Jahr 2035 von einem Anstieg
der Prävalenz bis auf 8,34 % aus, von dem v. a. die ältere Bevölkerung betroffen sein wird
[104].
Tabelle 3-H: Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland im Jahr 2013 und 2035 nach der
IDF
Jahr
Prävalenz
Gesamt,
20-79
Jahre
Männer,
20-79
Jahre
Frauen,
20-79
Jahre
Gesamt, 2039 Jahre
Gesamt, 4059 Jahre
Gesamt, 6079 Jahre
2013
8,27 %
7.559,78
3.772,12
3.787,65
606,63
2.330,36
4.622,79
2035
8,34 %
8.109,48
4.248,98
3.860,50
490,06
1.817,78
5.801,65
Angaben in 1.000; IDF: International Diabetes Federation
Quelle: [104]
Bezogen auf die zugrunde gelegte Anzahl der Erkrankten entspricht dies einer jährlichen
Wachstumsrate in Höhe von 0,41 % 3. Unter der Annahme einer gleichbleibenden Wachstumsrate ergeben sich die in Tabelle 3-I dargestellten Patientenzahlen in den nächsten 5 Jahren, die jedoch aufgrund der vorhandenen Unsicherheit nur als unverbindliche Schätzung dienen können.
3
Die Wachstumsrate wurde anhand folgender Formel berechnet:
wobei N=t-t0 die Anzahl der Zeiteinheiten zwischen t0 und t und A(t) die betrachtete Größe zum jeweiligen Zeitpunkt t darstellt.
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Tabelle 3-I: Mittelfristige Entwicklung der Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland
nach der IDF
Jahr
Prävalenz
Gesamt,
20-79
Jahre
Männer,
20-79
Jahre
Frauen,
20-79
Jahre
Gesamt, 2039 Jahre
Gesamt, 4059 Jahre
Gesamt, 6079 Jahre
2013
8,27 %
7.559,78
3.772,12
3.787,65
606,63
2.330,36
4.622,79
2014
8,30 %
7.591,06
3.787,73
3.803,32
609,14
2.340,00
4.641,92
2015
8,34 %
7.622,47
3.803,40
3.819,06
611,66
2.349,68
4.661,12
2016
8,37 %
7.654,00
3.819,13
3.834,86
614,19
2.359,41
4.680,41
2017
8,41 %
7.685,67
3.834,94
3.850,73
616,73
2.369,17
4.699,77
2018
8,44 %
7.717,47
3.850,80
3.866,66
619,28
2.378,97
4.719,22
2019
8,48 %
7.749,40
3.866,74
3.882,66
621,85
2.388,81
4.738,74
2020
8,51 %
7.781,46
3.882,73
3.898,72
624,42
2.398,70
4.758,35
Angaben in 1.000; IDF: International Diabetes Federation
Quelle: Eigene Berechnung, basierend auf [104]
Unter Berücksichtigung einer alternden Gesellschaft gehen pessimistische Schätzungen für
das Jahr 2030 von einer Prävalenz des bekannten und unerkannten Diabetes mellitus Typ 2 in
Deutschland in Höhe von bis zu 40 % aus [133].
Anzeichen für eine steigende Prävalenz geben auch die veröffentlichten Ergebnisse der
DEGS1-Studie. Dort wurde eine Diabetesprävalenz in Höhe von 7,2 % (7,4 % für Frauen und
7,0 % für Männer) festgestellt. Im Vergleich zum BGS 98 entspricht dies einer statistisch signifikanten Zunahme von rund 2 % [127].
Die heterogene Erhebungsmethodik der verfügbaren Daten erschwert es jedoch, konkrete Berechnungen bzw. belastbare Aussagen zur Entwicklung der Prävalenz und Inzidenz des Diabetes mellitus in den nächsten Jahren zu machen.
Weiterhin lässt sich feststellen, dass immer häufiger auch Kinder und Jugendliche durch
Übergewicht, dem bei weiten wichtigsten Risikofaktor, an Diabetes mellitus Typ 2 erkranken.
Somit kann vermutet werden, dass die Anzahl der jüngeren Patienten mit Diabetes auch weiterhin steigen wird [119, 134]. Dem entgegen wirkt die aktive Prävention, die zwar propagiert
und empfohlen [135], jedoch hauptsächlich aus Kostengründen derzeit mangelhaft praktiziert
wird [119]. Trotz alledem gibt es erste Hinweise dafür, dass Früherkennungsmaßnahmen und
eine erhöhte Sensibilisierung für das Gesundheitsproblem Diabetes mellitus ihre Wirkung
zeigen [123].
Die Rolle weiterer Einflussfaktoren, wie z. B. eine zunehmende Verbreitung der Risikofaktoren des Diabetes (Fehlernährung, Bewegungsmangel, Adipositas und eine steigende Lebenserwartung [9, 123]) sowie verbesserte Früherkennungsmaßnahmen und Behandlungsmöglichkeiten, muss noch weiter untersucht werden [136].
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Sofern Zunahmen in der Prävalenz zu verzeichnen sind, ist zu berücksichtigen, dass sich diese
ebenso auf einen Rückgang des unerkannten Diabetes mellitus zurückführen ließen und nicht
ausschließlich auf eine tatsächliche Entwicklung der Erkrankung [136].
Die Annahme einer Überschätzung wird gestützt durch eine Studie, die Trends in der
Diabetesprävalenz untersuchte. Zwischen den Jahren 1990 und 2005 konnte demnach kein
statistisch signifikanter Trend in der Diabetesprävalenz nachgewiesen werden. Jedoch war ein
Zusammenhang zwischen dem Anstieg der Prävalenz des Diabetes und einem erhöhten Alter,
erhöhtem BMI, geringerer sportlicher Aktivität und geringerer Bildung festzustellen [117].
Eine modellbasierte Schätzung des Deutschen Diabetes-Zentrums berücksichtigt neben einer
Zunahme der Anzahl älterer Menschen auch die Zahl der Neuerkrankungen und Daten zur
Sterblichkeit. Für die Altersgruppe der 55- bis 74-jährigen Männer sagt diese Modellrechnung
bis 2030 einen Zuwachs um fast eine Million Personen mit Diabetes voraus. Bei Frauen der
gleichen Altersgruppe wird ein Anstieg um eine halbe Million Betroffene prognostiziert
[137].
3.2.3.5 Entwicklung der Inzidenz
Es liegen keine Studien vor, die verlässliche Aussagen zur Entwicklung der Inzidenz ermöglichen.
Laut der Gesellschaft Deutsche Diabetes Hilfe ist eine kontinuierliche Zunahme bei Prävalenz
und Inzidenz zu verzeichnen, wobei wegen der extremen Häufigkeit und der Komorbiditäten
dem Diabetes mellitus Typ 2 die größte medizinische, psychosoziale und gesundheitsökonomische Bedeutung zukommt [119].
Aufgrund des demographischen Wandels und der Verbesserung in der Versorgung ist mit
einer Zunahme der Anzahl älterer Menschen und somit einer Zunahme der Zahl an Diabetes
mellitus erkrankter Menschen zu rechnen. Eine Zunahme der Inzidenz des Diabetes mellitus
in Deutschland über die demographische Entwicklung hinaus bleibt anhand der vorliegenden
Studienergebnisse jedoch fraglich [128].
3.2.4 Anzahl der Patienten in der Zielpopulation
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-1 die Anzahl der Patienten in der GKV an, für die
eine Behandlung mit dem zu bewertenden Arzneimittel in dem Anwendungsgebiet, auf das
sich das vorliegende Dokument bezieht, gemäß Zulassung infrage kommt (Zielpopulation).
Die Angaben sollen sich auf einen Jahreszeitraum beziehen. Berücksichtigen Sie auch, dass
das zu bewertende Arzneimittel ggf. an bisher nicht therapierten Personen zur Anwendung
kommen kann; eine lediglich auf die bisherige Behandlung begrenzte Beschreibung der Zielpopulation kann zu einer Unterschätzung der Zielpopulation führen.
Generell soll für die Bestimmung des Anteils der Versicherten in der GKV folgende Quelle
verwendet werden: Gesetzliche Krankenversicherung – Kennzahlen und Faustformeln –
(http://www.bmg.bund.de/fileadmin/dateien/Downloads/Statistiken/GKV/Kennzahlen_Daten/
Kennzahlen_und_Faustformeln_GKV_2001-2012_120903.pdf). Gibt es Hinweise, dass sich
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dies in einem Krankheitsbild anders verhält, kann unter Angabe der Gründe und entsprechender Nachweise davon abgewichen werden.
Tabelle 3-1: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel)
Anzahl der Patienten
in der Zielpopulation
(inklusive Angabe der
Unsicherheit)
Anzahl der GKVPatienten in der Zielpopulation (inklusive Angabe
der Unsicherheit)
Insulin degludec/Liraglutid in
Kombination mit oralen Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2,
A1: … wenn eine orale antidiabetische Therapie zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreicht
683.500 - 860.700
582.000 - 732.900
A2: … wenn diese oralen Antidiabetika in Kombination mit Basalinsulin zur Blutzuckerkontrolle
nicht ausreichen
199.800 - 763.400
170.100 - 650.000
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-1 unter Nennung der verwendeten Quellen. Ziehen
Sie dabei auch die Angaben zu Prävalenz und Inzidenz (wie oben angegeben) heran. Alle Annahmen und Kalkulationsschritte sind darzustellen und zu begründen. Die Berechnungen
müssen auf Basis dieser Angaben nachvollzogen werden können. Machen Sie auch Angaben
zur Unsicherheit, z. B. Angabe einer Spanne.
In der Gesamtsicht zeichnen sich die in Abschnitt 3.2.3 dargestellten epidemiologischen Angaben durch eine deutliche Heterogenität aus. Dies ist hauptsächlich auf die unterschiedlichen
Studienmethoden, u. a. bezüglich der Diagnose des Diabetes mellitus oder auf die Altersstruktur der betrachteten Patienten zurückzuführen. Hinzu kommt ggf. der Einfluss der Region, auf
die sich die jeweilige Studie bezieht, der eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die Gesamtbevölkerung erschwert.
Die Ermittlung der Anzahl der Patienten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in der
Zielpopulation erfolgt daher unter Verwendung von bereits in Beschlüssen des G-BA genannten und festgelegten Patientenzahlen und wird nachfolgend getrennt nach den Teilanwendungsgebieten von Insulin degludec/Liraglutid beschrieben.
Teilanwendungsgebiet A1: Unzureichende Blutzuckerkontrolle unter OAD-Therapie
Das Teilanwendungsgebiet A1 umfasst Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle
unter einer OAD-Therapie. Die dieses Teilanwendungsgebiet von Insulin degludec/Liraglutid
umfassende Patientengruppe lässt sich unter Verwendung der Ergebnisse der bisherigen Nutzenbewertungen in der Indikation „Diabetes“ quantifizieren.
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Für die Schätzung der Patientenzahl dieses Teilanwendungsgebiets werden die durch den
G-BA festgelegten Patientenzahlen für die Wirkstoffe Canagliflozin und Lixisenatid herangezogen. Deren Eignung hierfür ergibt sich aus den sinngemäß identischen Anwendungsgebieten der beiden Wirkstoffe bezüglich dieses Teilanwendungsgebiets von Insulin
degludec/Liraglutid (Tabelle 3-J).
Tabelle 3-J: Vergleich der Anwendungsgebiete von Insulin degludec/Liraglutid, Canagliflozin
und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A1
Wirkstoff
Insulin
degludec/Liraglutid
Canagliflozin
Lixisenatid
Anwendungsgebiet
laut Fachinformation
(…) um in Kombination
mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
die Blutzuckerkontrolle zu
verbessern, wenn diese
Mittel allein oder in
Kombination mit Basalinsulin den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend
regulieren
Als Kombinationstherapie mit anderen Blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich
Insulin, wenn diese den
Blutzucker, zusammen
mit Diät und Bewegung,
nicht ausreichend kontrollieren
in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden
Arzneimitteln und/oder
Basalinsulin, wenn diese
zusammen mit Diät und
Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend
senken
Quelle: [10, 138, 139]
Zur Berechnung der Zielpopulation des Teilanwendungsgebiets A1 von Insulin
degludec/Liraglutid wurden folgende vom G-BA festgelegte Anwendungsgebiete von Canagliflozin und Lixisenatid berücksichtigt:
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Relevante Anwendungsgebiete laut G-BA bzw. Zulassung
Tabelle 3-K: Vergleich der vom G-BA festgelegten Anwendungsgebiete von Canagliflozin
und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A1 von Insulin degludec/Liraglutid
Insulin
degludec/Liragl
utid
Canagliflozin
GKVPatientenzahl
Lixisenatid
GKVPatientenzahl
in Kombination
mit oralen Antidiabetika zur
Behandlung des
Diabetes mellitus
Typ 2, wenn eine
orale antidiabetische Therapie
zur Blutzuckerkontrolle nicht
ausreicht
In Kombination mit
einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den
Blutzucker zusammen
mit einer Diät und
Bewegung nicht ausreichend kontrolliert
(Kombination mit
Metformin)
468.700
Add-on Kombinationstherapie mit Metformin,
wenn Metformin zusammen mit einer Diät
und Bewegung den
Blutzucker nicht ausreichend senkt
634.600
Kombination mit einem
anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel
(außer Insulin), wenn
dieses den Blutzucker
zusammen mit einer
Diät und Bewegung
nicht ausreichend kontrolliert (Kombination
mit einem
Sulfonylharnstoff)
35.900
Add-on ZweifachKombination mit einem
oralen Antidiabetikum
(außer Metformin),
wenn dieses zusammen
mit einer Diät und Bewegung den Blutzucker
nicht ausreichend senkt
35.900
In Kombination mit
mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln,
wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät
und Bewegung nicht
ausreichend kontrollieren
77.400
Add-on-DreifachKombination mit oralen
Antidiabetika, wenn
diese zusammen mit
einer Diät und Bewegung den Blutzucker
nicht ausreichend senken
62.400
Summe
582.000
732.900
Quelle: Abschnitt 3.1.1 sowie [140, 141]
Basierend auf den G-BA Beschlüssen in den relevanten Anwendungsgebieten von Canagliflozin und Lixisenatid kann für das Teilanwendungsgebiet A1 von Insulin
degludec/Liraglutid von ca. 582.000-732.900 GKV-Patienten ausgegangen werden.
Unter der Annahme eines GKV-Versichertenanteils in Höhe von 85,15 % (gerundet) [142,
143] ergibt sich eine gesamte Zielpopulation für das Teilanwendungsgebiet A1 in Höhe von
683.500-860.700 (gerundet auf volle Hunderter).
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Teilanwendungsgebiet A2: Unzureichende Blutzuckerkontrolle unter Therapie mit Basalinsulin + OAD
Das Teilanwendungsgebiet A2 umfasst Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle
unter einer Therapie mit einem Basalinsulin in Kombination mit mindestens einem OAD. Die
dieses Teilanwendungsgebiet von Insulin degludec/Liraglutid umfassende Patientengruppe
lässt sich unter Verwendung der Ergebnisse der bisherigen Nutzenbewertungen in der Indikation „Diabetes“ quantifizieren.
Für die Schätzung der Patientenzahl dieses Teilanwendungsgebiets werden ebenso wie für
Teilanwendungsgebiet A1 die durch den G-BA festgelegten Patientenzahlen für die Wirkstoffe Canagliflozin und Lixisenatid herangezogen. Deren Eignung hierfür ergibt sich aus den
sinngemäß identischen Anwendungsgebieten der beiden Wirkstoffe bezüglich dieses Teilanwendungsgebiets von Insulin degludec/Liraglutid (Tabelle 3-L).
Tabelle 3-L: Vergleich der Anwendungsgebiete von Insulin degludec/Liraglutid,
Canagliflozin und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A2
Wirkstoff
Insulin
degludec/Liraglutid
Canagliflozin
Lixisenatid
Anwendungsgebiet laut
Fachinformation
(…) um in Kombination
mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln die Blutzuckerkontrolle zu verbessern,
wenn diese Mittel allein
oder in Kombination
mit Basalinsulin den
Blutzuckerspiegel nicht
ausreichend regulieren
Als Kombinationstherapie mit anderen Blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich
Insulin, wenn diese den
Blutzucker, zusammen
mit Diät und Bewegung,
nicht ausreichend kontrollieren
in Kombination mit
oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
und/oder Basalinsulin,
wenn diese zusammen
mit Diät und Bewegung
den Blutzucker nicht
ausreichend senken
Quelle: [10, 138, 139]
Zur Berechnung der Zielpopulation des Teilanwendungsgebiets A2 von Insulin
degludec/Liraglutid wurden folgende vom G-BA festgelegte Anwendungsgebiete von Canagliflozin und Lixisenatid berücksichtigt:
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-M: Vergleich der vom G-BA festgelegten Anwendungsgebiete von Canagliflozin
und Lixisenatid bezüglich Teilanwendungsgebiet A2 von Insulin degludec/Liraglutid
Wirkstoff
Insulin
degludec/Liragluti
d
Canagliflozin
GKVPatientenzahl
Lixisenatid
GKVPatientenzahl
Relevante Anwendungsgebiete laut
G-BA bzw. Zulassung
in Kombination mit
oralen Antidiabetika
zur Behandlung des
Diabetes mellitus
Typ 2, wenn diese
oralen Antidiabetika
in Kombination mit
Basalinsulin zur
Blutzuckerkontrolle
nicht ausreichen
In Kombination
mit Insulin (mit
oder ohne orales Antidiabetikum)
ca. 450.000 650.000
Add-on
Kombination mit einem Basalinsulin (mit
oder ohne
Metformin),
wenn Insulin
(mit oder
ohne
Metformin)
zusammen
mit einer
Diät und
Bewegung
den Blutzucker nicht
ausreichend
senkt
170.100
Quelle: Abschnitt 3.1.1 sowie [140, 141]
Basierend auf den G-BA Beschlüssen in den relevanten Anwendungsgebieten von Canagliflozin und Lixisenatid kann für das Teilanwendungsgebiet A2 von Insulin
degludec/Liraglutid von ca. 170.100-650.000 GKV-Patienten ausgegangen werden.
Unter der Annahme eines GKV-Versichertenanteils in Höhe von 85,15 % (gerundet) [142,
143] ergibt sich eine gesamte Zielpopulation für das Teilanwendungsgebiet A2 in Höhe von
199.800-763.400 (gerundet auf volle Hunderter).
Diskussion der Schätzungen für Teilanwendungsgebiete A1 und A2
Obwohl die Operationalisierungen der betrachteten Anwendungsgebiete von Canagliflozin
und Lixisenatid im Grunde identisch sind, ergeben sich wesentliche Unterschiede in der Höhe
der Patientenzahl. Dies ist vermutlich mit den unterschiedlichen Datensätzen, die den Analysen zugrunde liegen, zu erklären (Canagliflozin: Leistungsdaten eines Kollektivs von Betriebskrankenkassen-Versicherten [144]; Lixisenatid: Verordnungsdaten von Insight Health
[145]). Weiterhin existieren marginale Unterschiede bezüglich der Formulierung des Teilanwendungsgebiets A2 von Insulin degludec/Liraglutid und den zur Schätzung herangezogenen
Anwendungsgebieten von Canagliflozin und Lixisenatid: In diesem Teilanwendungsgebiet
A2 wird Insulin degludec/Liraglutid nach Versagen einer Therapie mit einem Basalinsulin +
OAD eingesetzt. Demgegenüber sind die Anwendungsgebiete von Canagliflozin und
Lixisenatid laut G-BA Beschluss „Kombination mit Insulin (mit oder ohne OAD)“ [140] bzw.
„Kombination mit einem Basalinsulin (mit oder ohne Metformin), wenn Insulin (mit oder
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
ohne Metformin) […] den Blutzucker nicht ausreichend senkt“ [141]. Hierdurch wäre eine
Überschätzung der Patientenzahl im Teilanwendungsgebiet A2 von Insulin
degludec/Liraglutid zu vermuten, da die zugrunde gelegten Patientenzahlen von Canagliflozin
und Lixisenatid auch Patienten enthalten können, die eine Insulintherapie ohne Kombination
mit OAD bzw. Metformin erhalten haben. Tatsächlich ist jedoch, ebenso basierend auf veröffentlichten Patientenzahlen des G-BA, nicht von einer wesentlichen Überschätzung auszugehen. Hierzu sei auf das entsprechende Anwendungsgebiet von Dapagliflozin verwiesen. Dies
lautet „Kombinationstherapie mit Insulin, wenn eine Insulintherapie den Blutzucker […] nicht
ausreichend kontrolliert“ [146] und enthält damit explizit kein weiteres Metformin bzw.
OAD. Jedoch wurde auch für dieses Anwendungsgebiet eine Patientenzahl in Höhe von
170.000 Patienten festgelegt (wie für Lixisenatid). Bei Betrachtung des entsprechenden Anwendungsgebiets von Dapagliflozin bzw. der zugehörigen Patientenzahl wird deutlich, dass
sich das Vorhandensein bzw. Fehlen eines OADs zusätzlich zur Insulintherapie nicht wesentlich auf das Ergebnis der geschätzten Patientenzahl auszuwirken scheint.
Zusätzlich soll an dieser Stelle beachtet werden, dass laut NVL Metformin sowohl nach DDG
wie auch nach DEGAM (bei Adipösen) zusammen mit Insulin gegeben werden kann [5].
Bei Betrachtung der bisher zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 durchgeführten Nutzenbewertungen lässt sich feststellen, dass zwischen den einzelnen Verfahren bezüglich der festgelegten Patientenzahlen in einem Anwendungsgebiet kaum Unterschiede bestehen. Nachfolgend werden die Patientenzahlen für bewertete Arzneimittel in Kombination mit OAD aufgeführt:
•
Gliptine/SGLT-2 Hemmer/GLP-1 Rezeptor-Agonist in Kombination mit Metformin:
468.700-634.600 [140, 141, 146-155]
•
Gliptine/SGLT-2
Hemmer/GLP-1 Rezeptor-Agonist
in
Kombination
mit
Sulfonylharnstoffen bzw. „einem anderen OAD“: 35.900 [140, 141, 146, 151, 152,
154]
•
Gliptine/SGLT-2 Hemmer/GLP-1 Rezeptor-Agonist in Kombination mit Metformin
und Sulfonylharnstoffen bzw. mit zwei OAD: 62.400-77.400 [140, 141, 147, 149,
151-156]
Die Teilanwendungsgebiete der oben genannten Antidiabetika beziehen sich auf Teilanwendungsgebiet A1 von Insulin degludec/Liraglutid.
Die Patientenzahlen für bewertete Arzneimittel in Kombination mit Insulin wurden durch den
G-BA wie folgt festgelegt:
•
Gliptine/SGLT-2 Hemmer in Kombination mit Insulin: 113.850-170.100 [146, 150,
153, 155]
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
•
Gliptine/SGLT-2 Hemmer in Kombination mit Insulin (± OAD): 450.000-650.000
[140, 151, 152, 154, 157]
Eine Ausnahme stellt dabei die Patientenzahl für das folgende Anwendungsgebiet von
Lixisenatid dar: Lixisenatid + Basalinsulin ± Metformin: 170.100 Patienten [141].
Die Teilanwendungsgebiete der beiden zuletzt genannten Antidiabetika beziehen sich auf
Teilanwendungsgebiet A2 von Insulin degludec/Liraglutid.
Es kann davon ausgegangen werden, dass die Zielpopulation für Insulin degludec/Liraglutid
im Teilanwendungsgebiet A2 mit der Zielpopulation von Lixisenatid im gleichen Anwendungsgebiet eher übereinstimmt, als mit dem von Canagliflozin, da die Patienten in beiden
Fällen nach einem Basalinsulinversagen einen GLP-1 Rezeptor-Agonisten zur Verbesserung
der Blutzuckerkontrolle erhalten.
Bestehende Unterschiede, die durch die unterschiedliche Operationalisierung der Patientenzahlen eines vergleichbaren (Teil-)Anwendungsgebiets durch den pU zwischen den Wirkstoffen in den Dossiers bestehen, können vernachlässigt werden. Die herangezogenen Patientenzahlen lassen darauf schließen, dass letztlich die Formulierung der (quasi identischen)
(Teil-)Anwendungsgebiete der Wirkstoffe zur im G-BA Beschluss festgelegten Patientenzahl
geführt hat und nicht eine pU-individuelle Operationalisierung im Nutzendossier.
In Anbetracht der Beständigkeit der Patientenzahlen über die unterschiedlichen Verfahren
hinweg sind die Angaben aus den hier als beispielhaft gewählten Verfahren zu Canagliflozin
und Lixisenatid als eine gute Grundlage für die Schätzungen der Zielpopulationen für die
Teilanwendungsgebiete A1 und A2 von Insulin degludec/Liraglutid anzusehen.
Da es sich für beide Teilanwendungsgebiete nicht um eigene Schätzungen von Novo Nordisk,
sondern bei allen verwendeten Zahlen um G-BA Beschlüsse handelt und diese bereits beträchtliche Spannen ergeben, werden keine weiteren Spannen bzw. potenzielle Abweichungen
(z. B. ± 10 oder 20 %) bezüglich der Patientenzahlen aufgrund der bestehenden Unsicherheiten aufgeführt.
3.2.5 Angabe der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-2 die Anzahl der Patienten an, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, und zwar innerhalb des Anwendungsgebiets, auf
das sich das vorliegende Dokument bezieht. Die hier dargestellten Patientengruppen sollen
sich unmittelbar aus der Nutzenbewertung in Modul 4 ergeben. Ziehen Sie hierzu die Angaben aus Modul 4, Abschnitt 4.4.3 heran und differenzieren Sie ggf. zwischen Patientengruppen mit unterschiedlichem Ausmaß des Zusatznutzens. Fügen Sie für jede Patientengruppe
eine neue Zeile ein.
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Tabelle 3-2: Anzahl der Patienten, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, mit Angabe des Ausmaßes des Zusatznutzens (zu bewertendes Arzneimittel)
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel)
Bezeichnung der Patientengruppe
mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen
Ausmaß des
Zusatznutzens
Anzahl der
Patienten in
der GKV
A1: … wenn eine orale
antidiabetische Therapie
zur Blutzuckerkontrolle
nicht ausreicht
gesamte Zielpopulation in
Teilanwendungsgebiet A1
beträchtlich
582.000 732.900
A2: … wenn diese oralen
Antidiabetika in Kombination mit Basalinsulin
zur Blutzuckerkontrolle
nicht ausreichen
gesamte Zielpopulation in
Teilanwendungsgebiet A2
beträchtlich
170.100 650.000
Insulin
degludec/Liraglutid in
Kombination mit oralen
Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes
mellitus Typ 2,…
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-2 unter Nennung der verwendeten Quellen. Ziehen
Sie dabei auch die Angaben zu Prävalenz und Inzidenz (wie im Abschnitt 3.2.3 angegeben)
heran.
Die Bezeichnung der Patientengruppe ergibt sich aus der in Modul 2 Abschnitt 2.2.1 vergebenen Kodierung des Dossiers.
Das Ausmaß des Zusatznutzens entstammt den Ausführungen der Abschnitte 4.4.2 von Modul 4A.
Die Anzahl der Patienten in der GKV für die entsprechende Patientengruppe wurde auf Basis
veröffentlichter Nutzendossiers bzw. G-BA Beschlüsse geschätzt (siehe Abschnitt 3.2.4).
3.2.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.2
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.5 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Im Allgemeinen sollen deutsche Quellen bzw. Quellen, die über die epidemiologische Situation in Deutschland Aussagen erlauben, herangezogen werden. Weiterhin sind bevorzugt offizielle Quellen zu nutzen. Aktualität und Repräsentativität sind bei der Auswahl zu berücksichtigen und ggf. zu diskutieren. Sofern erforderlich
können Sie zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen nennen.
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Wenn eine Recherche in offiziellen Quellen oder in bibliografischen Datenbanken durchgeführt wurde, sollen Angaben zu den Suchbegriffen, den Datenbanken/ Suchoberflächen, dem
Datum der Recherche nach den üblichen Vorgaben gemacht werden. Die Ergebnisse der Recherche sollen dargestellt werden, damit nachvollziehbar ist, welche Daten bzw. Publikationen berücksichtigt bzw. aus- und eingeschlossen wurden. Sofern erforderlich, können Sie zur
Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Wenn eine (hier optionale) systematische bibliografische Literaturrecherche durchgeführt
wurde, soll eine vollständige Dokumentation erfolgen. Die entsprechenden Anforderungen an
die Informationsbeschaffung sollen nachfolgend analog den Vorgaben in Modul 4 (siehe Abschnitte 4.2.3.2 Bibliografische Literaturrecherche, 4.3.1.1.2 Studien aus der bibliografischen
Literaturrecherche, Anhang 4-A, 4-C) umgesetzt werden.
Abschnitt 3.2.1
Die herangezogenen Quellen
Novo Nordisk entnommen.
wurden
einer
internen
Informationssammlung
von
wurden
einer
internen
Informationssammlung
von
Abschnitt 3.2.2
Die herangezogenen Quellen
Novo Nordisk entnommen.
Abschnitt 3.2.3
Zur Ermittlung der epidemiologischen Daten zum Diabetes mellitus Typ 2 wurden Publikationen einer internen Novo Nordisk-Datensammlung entnommen.
Abschnitt 3.2.4
Die Anzahl der Patienten in der GKV für das entsprechende Teilanwendungsgebiet wurde auf
Basis veröffentlichter Nutzendossiers bzw. G-BA Beschlüsse geschätzt.
Abschnitt 3.2.5
Die Bezeichnung der Patientengruppe ergibt sich aus der in Modul 2 Abschnitt 2.2.1 vergebenen Kodierung des Dossiers.
Das Ausmaß des Zusatznutzens entstammt den Ausführungen der Abschnitte 4.4.2 von Modul 4A.
Die Anzahl der Patienten in der GKV für die entsprechende Patientengruppe wurde auf Basis
veröffentlichter Nutzendossiers bzw. G-BA Beschlüsse geschätzt.
3.2.7 Referenzliste für Abschnitt 3.2
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.2.1 bis
3.2.6 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen all-
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über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V – Linagliptin. 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1654/2013-0221_AM-RL-XII_Linagliptin_BAnz.pdf. Aufgerufen am: 25.02.2014.
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V – Dapagliflozin/Metformin. 2014. Adresse: https://www.g-ba.de/downloads/39261-2043/2014-08-07_AM-RL-XII_Dapagliflozin_Metformin_2014-02-15-D097.pdf. Aufgerufen am: 08.08.2014.
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V – Saxagliptin/Metformin. 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/39-2611705/2013-05-02_AM-RL-XII_Saxagliptin%20Metformin_BAnz.pdf.
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Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V -Saxagliptin 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1825/2013-1001_AM-RL-XII_Saxagliptin_BAnz.pdf. Aufgerufen am: 25.02.2014.
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V-Sitagliptin/Metformin. 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/39-2611823/2013-10-01_AM-RL-XII_Sitagliptin-Metformin_BAnz.pdf. Aufgerufen am:
25.02.2014.
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V - Vildagliptin. 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1824/201310-01_AM-RL-XII_Vildagliptin_BAnz.pdf. Aufgerufen am: 25.02.2014.
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V - Vildagliptin/Metformin. 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/39-2611826/2013-10-01_AM-RL-XII_Vildagliptin-Metformin_BAnz.pdf. Aufgerufen am:
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
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über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V – Linagliptin (neues Anwendungsgebiet). 2013. Adresse: http://www.g-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
ba.de/downloads/39-261-1713/2013-05-16_AM-RL-XII_Linagliptin-neuesAWG_BAnz.pdf. Aufgerufen am: 25.02.2014.
3.3
Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung
Im Abschnitt 3.3 wird an mehreren Stellen gefordert, Spannen anzugeben, wenn dies an den
entsprechenden Stellen zutrifft. Mit diesen Spannen ist in den nachfolgenden Tabellen konsequent weiterzurechnen, sodass daraus in Tabelle 3-10 Angaben für Jahrestherapiekosten pro
Patient und für die GKV insgesamt mit einer Unter- und Obergrenze resultieren.
Therapieabbrüche sind in den Tabellen 3-1 bis 3-10 nicht zu veranschlagen; sie sind im Abschnitt 3.3.6 darzustellen.
3.3.1 Angaben zur Behandlungsdauer
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-3 an, nach welchem Behandlungsmodus (z. B. kontinuierlich, in Zyklen, je Episode, bei Bedarf) das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie eingesetzt werden. Machen Sie diese Angaben getrennt für die
Zielpopulation sowie für die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen
(siehe Abschnitt 3.2). Geben Sie die Anzahl der Behandlungen pro Patient pro Jahr, die Behandlungsdauer je Behandlung in Tagen sowie die daraus resultierenden Behandlungstage
pro Jahr an. Falls eine Therapie länger als ein Jahr dauert, jedoch zeitlich begrenzt ist, soll
zusätzlich die Gesamttherapiedauer angegeben werden. Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein.
Zur Ermittlung der Kosten der Therapie müssen Angaben zur Behandlungsdauer auf Grundlage der Fachinformation gemacht werden. Zunächst ist auf Grundlage der Fachinformation
zu prüfen, ob es unterschiedliche Behandlungssituationen oder Behandlungsdauern gibt. Mit
einer Behandlungssituation ist gemeint, dass für Patienten aufgrund unterschiedlicher Eigenschaften unterschiedliche Behandlungsdauern veranschlagt werden, z. B. 12 Wochen vs. 24
Wochen. Mit Behandlungsdauer ist hier gemeint, dass unabhängig von diesen in der Fachinformation vorgegebenen Patienteneigenschaften eine Spanne der Behandlungsdauer gewählt
werden kann, z. B. 12 bis 15 Wochen. Die Angaben sind für jede Behandlungssituation einzeln zu machen. Ist für eine Behandlungssituation keine eindeutige Behandlungsdauer angegeben, sondern eine Zeitspanne, dann ist die jeweilige Unter- und Obergrenze anzugeben und
bei den weiteren Berechnungen zu verwenden. Wenn aus der Fachinformation keine maximale Behandlungsdauer hervorgeht, ist die Behandlung grundsätzlich für ein Jahr anzusetzen,
ansonsten die zulässige Anzahl an Gaben, z. B. maximal mögliche Anzahl der Zyklen pro
Jahr.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-3: Angaben zum Behandlungsmodus (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Population bzw.
Patientengruppe
Behandlungsmodus
Anzahl Behandlungen
pro Patient pro
Jahr (ggf.
Spanne)
Behandlungsdauer je Behandlung in
Tagen (ggf.
Spanne)
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
Insulin degludec/Liraglutid
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1-mal täglich
kontinuierlich
365
Metformin
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
2- bis 3-mal täglich
kontinuierlich
365
Glibenclamid
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
kontinuierlich
365
Glimepirid
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1-mal täglich
kontinuierlich
365
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Humaninsulin (NPHInsulin)
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
kontinuierlich
365
Metformin
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
2- bis 3-mal täglich
kontinuierlich
365
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie (Mischinsulin)
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
kontinuierlich
365
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT ist
eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Humaninsulin (NPHInsulin)
Patienten im
TAWG A2, die
eine alleinige
Insulintherapie
und kein
Metformin erhalten
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
kontinuierlich
365
Humaninsulin (Bolusinsulin)
Patienten im
TAWG A2, die
eine alleinige
Insulintherapie
und kein
Metformin erhalten
kontinuierlich,
3-mal täglich
kontinuierlich
365
Wenn eine Behandlung nicht dauerhaft, aber länger als ein Jahr, z. B. bei einer Infektionskrankheit, durchgeführt werden muss, ist dies anzumerken. In den folgenden Tabellen müssen die Kosten dann sowohl für ein Jahr
als auch für die gesamte Behandlungsdauer pro Patient und die entsprechende Patientengruppe angegeben
werden.
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; OAD: Orale Antidiabetika;
TAWG: Teilanwendungsgebiet
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-3 unter Nennung der verwendeten Quellen.
Die meisten Angaben orientieren sich an der Fachinformation von Insulin degludec/Liraglutid
[1] und an aktuellen Beschlüssen des G-BA, die zu Nutzenbewertungen für andere Antidiabetika vorliegen [2-4].
Die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie „Humaninsulin plus ggf.
Metformin (Im Rahmen einer ICT ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)“ [5] schließt mehrere mögliche Insulintherapieregime ein, wie z. B. eine konventionelle
Therapie (CT), eine intensivierte konventionelle Therapie (ICT), eine intensivierte konventionelle Therapie plus Metformin (ICT + Met) oder eine basalunterstütze orale Therapie (BOT).
Für die Berechnung der Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapien werden
•
Humaninsulin (NPH-Insulin) in Kombination mit Metformin (Teilanwendungsgebiete
A1 und A2),
•
Humaninsulin im Rahmen einer CT (Mischinsulin), wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist (Teilanwendungsgebiete A1 und A2) und
•
Humaninsulin (NPH-Insulin in Kombination mit einem Bolusinsulin) im Rahmen einer ICT (im Rahmen einer ICT ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft
indiziert) (nur Teilanwendungsgebiet A2)
herangezogen. Die Therapiealternative „ICT + Metformin“ wird im Therapiealltag nicht regelhaft angewendet und wird daher in der Kostenbetrachtung nicht separt dargestellt. Die
Kosten für eine ICT und für Metformin können der Tabelle entnommen werden (siehe Tabelle 3-O). Dies deckt die vom G-BA im Beratungsgespräch genannten zweckmäßigen Vergleichstherapien des jeweiligen Teilanwendungsgebiets ab [5].
„Für die Insulintherapie ist eine Vielzahl von verschiedenen Insulindosierschemata möglich.
Zudem ist gemäß dem verwendeten Insulindosierschema die Menge an Insulin und Applikationshäufigkeit individuell entsprechend der körperlichen Aktivität und der Lebensweise des
Patienten abzustimmen. Um eine Vergleichbarkeit der Kosten zu gewährleisten, sind für die
Darstellung der Behandlungsdauer und Dosierung vereinfachte Annahmen getroffen worden“
[6, 7]. In der Tabelle 3-3 ist der Behandlungsmodus als „kontinuierlich, 1-2 x täglich“ dargestellt, auch wenn die Applikationshäufigkeit bei den einzelnen Patienten abweichen kann [6,
7]. „Der basale Insulin-Tagesbedarf liegt in der Regel bei 40-60 % des Insulin-Tagesbedarfs,
der restliche Bedarf wird entsprechend über mahlzeitabhängiges Bolusinsulin gedeckt. Bei
der Berechnung des Bolusinsulin-Verbrauchs wird von drei Hauptmahlzeiten ausgegangen“
[8] (bzw. [9, 10]).
In Anlehnung an den G-BA Beschluss zu Tresiba® [3, 8] beschränkt sich die Darstellung der
OAD hier und in den nachfolgenden Tabellen auf Metformin und Sulfonylharnstoffe
(Glibenclamid und Glimepirid): „Beispielhaft für die Kombination mit einem oralen Antidiabetikum ist die Kombination mit Metformin genannt, für die Kombination mit mehreren ora-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
len Antidiabetika wird exemplarisch die Kombination mit Metformin und einem
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) aufgeführt“ [3, 8]. Die Darstellung der
Kosten für die Kombinationen betrachteter Arzneimittel mit Sulfonylharnstoffen
(Glibenclamid/Glimepirid) erfolgt unter dem Gesichtspunkt, dass, gemäß NVL [11],
Metformin das vorzuziehende OAD darstellt und daher eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen
nur in Betracht kommt, wenn eine Therapie mit Metformin für den Patienten nicht geeignet
ist.
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-4 die Behandlungstage pro Patient pro Jahr für
das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie an. Machen Sie diese Angaben getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen. Die Behandlungstage pro Patient pro Jahr ergeben sich aus der
Anzahl der Behandlungen pro Patient pro Jahr und der Behandlungsdauer je Behandlung
(siehe Tabelle 3-3). Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population
bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-4: Behandlungstage pro Patient pro Jahr (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Population bzw. Patientengruppe
Behandlungsmodus
Behandlungstage pro
Patient pro Jahr
(ggf. Spanne)
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
Insulin degludec/Liraglutid
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1-mal täglich
365
Metformin
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
2- bis 3-mal täglich
365
Glibenclamid
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
365
Glimepirid
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1-mal täglich
365
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Humaninsulin (NPH-Insulin)
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
365
Metformin
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
2- bis 3-mal täglich
365
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Humaninsulin (Konventionelle
Insulintherapie (Mischinsulin))
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
365
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT
ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Humaninsulin (NPH-Insulin)
Patienten im
TAWG A2, die eine
alleinige Insulintherapie
und kein Metformin
erhalten
kontinuierlich,
1- bis 2-mal täglich
365
Humaninsulin (Bolusinsulin)
Patienten im
TAWG A2, die eine
alleinige Insulintherapie
und kein Metformin
erhalten
kontinuierlich,
3-mal täglich
365
Wenn eine Behandlung nicht dauerhaft, aber länger als ein Jahr, z. B. bei einer Infektionskrankheit, durchgeführt werden muss, ist dies anzumerken. In den folgenden Tabellen müssen die Kosten dann sowohl für ein
Jahr als auch für die gesamte Behandlungsdauer pro Patient und die entsprechende Patientengruppe angegeben werden.
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; OAD: Orale Antidiabetika;
TAWG: Teilanwendungsgebiet
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.3.2
Angaben zum Verbrauch für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-5 den Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient
für das zu bewertende Arzneimittel sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie in DDD
(Defined Daily Dose) an, d. h. Anzahl DDDs pro Jahr. Zusätzlich ist die festgelegte bzw. den
Berechnungen zugrunde liegende Maßeinheit der jeweiligen DDD (z. B. 10 mg) anzugeben.
Falls die zweckmäßige Vergleichstherapie eine nichtmedikamentöse Behandlung ist, geben
Sie ein anderes im jeweiligen Anwendungsgebiet international gebräuchliches Maß für den
Jahresdurchschnittsverbrauch der zweckmäßigen Vergleichstherapie an. Fügen Sie für jede
Therapie eine neue Zeile ein.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-5: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Therapie (zu bewertendes Arzneimittel,
zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung
der Population
bzw. Patientengruppe
Behandlungstage pro Patient pro Jahr
(ggf. Spanne)
Verbrauch
pro Gabe
(ggf. Spanne)
Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (ggf.
Spanne)
(DDD; im Falle einer nichtmedikamentösen Behandlung
Angabe eines anderen im
jeweiligen Anwendungsgebiet
international gebräuchlichen
Maßes)
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
Insulin
degludec/Liraglutid
Patienten im
TAWG A1
365
10 – 50
Dosisschritte
a
Insulin
degludec/Liraglutid
Patienten im
TAWG A2
365
16 – 50
Dosisschritte
a
10 x 365 = 3.650 Dosisschritte
bis
50 x 365 = 18.250 Dosisschritte
16 x 365 = 5.840 Dosisschritte
bis
50 x 365 = 18.250 Dosisschritte
Metformin
gesamte Zielpopulation
365
DDD:
2.000 mg
2.000 mg x 365 = 730.000 mg
Glibenclamid
gesamte Zielpopulation
365
DDD: 7 mg 4
7 mg x 365 = 2.555 mg
Glimepirid
gesamte Zielpopulation
365
DDD: 2 mg
2 mg x 365 = 730 mg
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Humaninsulin (NPHInsulin)
gesamte Zielpopulation
365
DDD:
40 I.E.
40 I.E. x 365 = 14.600 I.E.
Metformin
gesamte Zielpopulation
365
DDD:
2.000 mg
2.000 mg x 365 = 730.000 mg
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie (Mischinsulin))
gesamte Zielpopulation
365
DDD:
40 I.E.
40 I.E. x 365 = 14.600 I.E.
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT
ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Humaninsulin (NPHInsulin)
4
Patienten im
TAWG A2, die
eine alleinige
Insulintherapie
und kein
365
DDD:
40 I.E.b
40 I.E. x 365 = 14.600 I.E.
Die DDD Angabe bezieht sich auf mikrokristalline Substanz
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Bezeichnung der
Therapie (zu bewertendes Arzneimittel,
zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung
der Population
bzw. Patientengruppe
Behandlungstage pro Patient pro Jahr
(ggf. Spanne)
Verbrauch
pro Gabe
(ggf. Spanne)
Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (ggf.
Spanne)
(DDD; im Falle einer nichtmedikamentösen Behandlung
Angabe eines anderen im
jeweiligen Anwendungsgebiet
international gebräuchlichen
Maßes)
365
DDD:
40 I.E.b
40 I.E. x 365 = 14.600 I.E.
Metformin erhalten
Humaninsulin
(Bolusinsulin)
Patienten im
TAWG A2, die
eine alleinige
Insulintherapie
und kein
Metformin erhalten
a: Die Verabreichung von Insulin degludec/Liraglutid erfolgt in sogenannten Dosisschritten. Ein Dosisschritt
enthält die fixe Kombination von 1 Einheit Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid.
b: Bei alleiniger Betrachtung von DDDs bleibt die Aufteilung des täglichen Insulinbedarfs auf Basal- und
Bolusinsulin unberücksichtigt. Die Berücksichtigung dieser Aufteilung des Insulinverbrauchs im Rahmen
einer ICT erfolgt im folgenden Abschnitt (siehe ab Tabelle 3-N)
DDD: Defined Daily Dose; ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; I.E.: Internationale Einheit; NPH:
Neutral Protamin Hagedorn; OAD: Orale Antidiabetika; TAWG: Teilanwendungsgebiet
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-5 unter Nennung der verwendeten Quellen. Nehmen
Sie ggf. Bezug auf andere Verbrauchsmaße, die im Anwendungsgebiet gebräuchlich sind
(z. B. IU [International Unit], Dosierung je Quadratmeter Körperoberfläche, Dosierung je
Kilogramm Körpergewicht).
Die Defined Daily Doses (DDD) der jeweiligen Arzneimittel aus Tabelle 3-5 wurden dem
Anatomisch-Therapeutisch-Chemische (ATC)-Index des Deutschen Instituts für Medizinische
Dokumentation und Information (DIMDI) entnommen [12]. Der Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient ergibt sich aufgrund der täglichen Anwendung der Arzneimittel durch
Multiplikation mit 365.
Für Insulin degludec/Liraglutid gibt es derzeit noch keine festgelegte DDD. Um den Jahresverbrauch an Insulin degludec/Liraglutid darstellen zu können, werden die Dosierungsempfehlungen der Fachinformation [1] herangezogen: Diese empfiehlt zur Eskalation einer OADTherapie (Teilanwendungsgebiet A1) eine anfängliche Dosierung in Höhe von
10 Dosisschritten, bei der Umstellung von Basalinsulin (Teilanwendungsgebiet A2) eine anfängliche Dosierung in Höhe von 16 Dosisschritten. In beiden Fällen beträgt die Tageshöchstdosis 50 Dosisschritte.
Auch für die weiteren betrachteten Arzneimittel wird nachfolgend der Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient anhand der Fachinformationen ermittelt (Tabelle 3-N). Die Darstellung
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
des Verbrauchs anhand der Spannen (minimale-maximale Dosierung) ermöglicht eine realitätsnahe Abschätzung der entstehenden Verbräuche und Kosten.
Unter Insulin degludec/Liraglutid kann nach Versagen einer OAD-Therapie von einem geringeren Insulinbedarf im Vergleich zu einer alleinigen Insulintherapie ausgegangen werden [1].
Für Patienten ist dies mit einem geringeren Risiko für Hypoglykämien sowie für eine unerwünschte Gewichtszunahme assoziiert. Der erwartete reduzierte Insulinverbrauch für Insulin
degludec/Liraglutid bleibt bei der nachfolgenden Betrachtung des Arzneimittelverbrauchs
unberücksichtigt.
Tabelle 3-N: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) nach Fachinformationen
Bezeichnung der Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (ggf.
Spanne) (basierend auf den Angaben der Fachinformation)
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
Insulin degludec/Liraglutid (TAWG A1)
10 – 50 Dosisschritte x 365 = 3.650 - 18.250
Dosisschritte
Insulin degludec/Liraglutid (TAWG A2)
16 – 50 Dosisschritte x 365 = 5.840 - 18.250
Dosisschritte
Metformin
1 - 3 g/Tag x 365 = 365-1.095 g/Jahr
Glibenclamid
1,75 - 10,5 mg/Tag x 365 = 638,75 - 3.832,5 mg/Jahr
Glimepirid
1 - 6 mg/Tag x 365 = 365 - 2.190 mg/Jahr
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Humaninsulin (NPH-Insulin)
0,5 - 1 I.E./kg/Tag x 90 kg x 365 = 16.425 32.850 I.E./Jahr
Metformin
1 - 3 g/Tag x 365 = 365-1.095 g/Jahr
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie
(Mischinsulin))
0,5 - 1 I.E./kg/Tag x 90 kg x 365 = 16.425 32.850 I.E./Jahr
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT ist
eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Humaninsulin (NPH-Insulin)
(40 - 60 %) x 0,5 - 1 I.E./kg/Tag x 90 kg x 365 =
6.570 I.E. - 19.710 I.E.
Humaninsulin (Bolusinsulin)
(40 - 60 %) x 0,5 - 1 I.E./kg/Tag x 90 kg x 365 =
6.570 I.E. - 19.710 I.E.
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; I.E.: Internationale Einheit; NPH: Neutral Protamin Hagedorn;
OAD: Orale Antidiabetika; TAWG: Teilanwendungsgebiet
Laut Fachinformation von Insulin degludec/Liraglutid [1] beträgt die empfohlene anfängliche
Dosis bei Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln 10 Dosisschritte pro Tag, bei
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
der Umstellung von einer Basalinsulintherapie 16 Dosisschritte pro Tag. Die maximal zugelassene Dosis Insulin degludec/Liraglutid beträgt unabhängig von der vorangegangenen Therapie 50 Dosisschritte. Daraus ergibt sich ein Bedarf an Insulin degludec/Liraglutid zwischen
3.650 und 18.250 Dosisschritten/Jahr pro Patient im Teilanwendungsgebiet A1 und zwischen
5.840 und 18.250 Dosisschritten/Jahr pro Patient im Teilanwendungsgebiet A2.
Laut Fachinformation von Humaninsulin variiert der durchschnittliche Insulinbedarf an Humaninsulin zwischen 0,5 internationalen Einheiten (I.E.)/kg/Tag und 1,0 I.E./kg/Tag [13].
Das durchschnittliche Körpergewicht eines Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 lässt sich
anhand der Evaluationsberichte des Disease Management Programms (DMP) Diabetes mellitus Typ 2 der AOK ermitteln [14]. Laut Angaben des Bundesversicherungsamtes sind etwa
3,7 Millionen Patienten in einem DMP für Diabetes mellitus Typ 2 eingeschrieben, was ca.
80 % aller an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankten GKV-Patienten entspricht [15, 16]. Ein Selektionsbias, bei dem tendenziell gesündere Patienten in solchen DMP aufzufinden wären, ist
nicht gegeben [17, 18]. Somit stellen die DMP-Daten eine repräsentative Datenbasis für deutsche Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dar.
Zur Berechnung des durchschnittlichen Körpergewichts eines Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2 werden die folgenden Daten herangezogen:
•
Für das Berichtshalbjahr 2012/1 wurde ein durchschnittlicher BMI in Höhe von
31,2 kg/m² ermittelt 5 [14].
•
Zur gleichen Zeit betrug das mittlere Alter der DMP-Teilnehmer 64,3 Jahre [14].
•
Laut Gesundheitsberichterstattung des Bundes lag die durchschnittliche Körpergröße
für Personen mit einem Alter zwischen 60 und unter 65 Jahren bzw. zwischen 65 und
unter 70 Jahren im Jahr 2013 bei 1,7 m 6 [19].
Aus diesen Angaben lässt sich errechnen, dass das Durchschnittsgewicht eines Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2 bei ca. 90 kg 7 lag. Daraus ergibt sich ein durchschnittlicher Insulinbedarf an Humaninsulin (NPH-Insulin bzw. Mischinsulin) zwischen 16.425 I.E./Jahr und
32.850 I.E./Jahr pro Patient.
Im Rahmen einer ICT teilt sich der tägliche Insulinbedarf auf Basal- und Bolusinsulin auf.
„Der basale Insulin-Tagesbedarf liegt in der Regel bei 40 - 60 % des Insulin-Tagesbedarfs,
der restliche Bedarf wird entsprechend über mahlzeitabhängiges Bolusinsulin gedeckt. Bei
5
Die angegebenen Werte wurden auf 1 Dezimalstelle gerundet.
Die aktuellsten hierfür zur Verfügung stehenden Daten betreffen das Jahr 2013. Es wird von keinem wesentlichen Einfluss auf das Gesamtergebnis aufgrund der unterschiedlichen Jahre (2013 für Körpergröße; 2012 für
BMI/Alter) ausgegangen.
7
31,2 kg/m² x (1,7m)²=90,2 kg bzw. gerundet 90 kg.
6
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
der Berechnung des Bolusinsulin-Verbrauchs wird von drei Hauptmahlzeiten ausgegangen“
[8] (bzw. [9, 10]).
Die Verbräuche der berücksichtigten OAD werden entsprechend den Angaben der jeweiligen
Fachinformation [20-22] bzw. aktueller G-BA Beschlüsse [2, 3] dargestellt.
3.3.3
Angaben zu Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie
Geben Sie in Tabelle 3-6 an, wie hoch die Apothekenabgabepreise für das zu bewertende
Arzneimittel sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie sind. Generell soll(en) die für die
Behandlungsdauer zweckmäßigste(n) und wirtschaftlichste(n) verordnungsfähige(n)
Packungsgröße(n) gewählt werden. Sofern Festbeträge vorhanden sind, müssen diese angegeben werden. Sofern keine Festbeträge bestehen, soll das günstigste Arzneimittel gewählt
werden. Importarzneimittel sollen nicht berücksichtigt werden. Geben Sie zusätzlich die den
Krankenkassen tatsächlich entstehenden Kosten an. Dazu ist der Apothekenabgabepreis nach
Abzug der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte (siehe § 130 und § 130a SGB V mit Ausnahme
der in § 130a Absatz 8 SGB V genannten Rabatte) anzugeben. Im Falle einer nichtmedikamentösen zweckmäßigen Vergleichstherapie sind entsprechende Angaben zu deren Vergütung
aus GKV-Perspektive zu machen. Fügen Sie für jede Therapie eine neue Zeile ein.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-6: Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Kosten pro Packung
(Apothekenabgabepreis in Euro nach
Wirkstärke, Darreichungsform und
Packungsgröße, für nichtmedikamentöse
Behandlungen Angaben zu deren Vergütung aus GKV-Perspektive)
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte in Euro
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
Insulin degludec/Liraglutid
305,25 € (Packung mit 5 Fertigpens zu je
3 ml*; 1.500 Dosisschritte)
287,19 €
Metformin
18,78 € (Festbetrag, 180 Stück, 1.000 mg)
17,01 €
Glibenclamid
14,93 € (Festbetrag, 180 Stück, 3,5 mg)
13,16 €
Glimepirid
16,87 € - 82,53 € (Festbeträge, 180 Stück,
1 mg – 6 mg)
15,10 € - 80,76 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Humaninsulin (NPHInsulin)
89,64 € (Festbetrag, 100 I.E./ml, 3.000 I.E.)
87,87 €
Metformin
18,78 € (Festbetrag, 180 Stück, 1.000 mg)
17,01 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie (Mischinsulin))
89,64 € (Festbetrag, 100 I.E./ml, 3.000 I.E.)
87,87 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT ist
eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Humaninsulin (NPHInsulin)
89,64 € (Festbetrag, 100 I.E./ml, 3.000 I.E.)
87,87 €
Humaninsulin (Bolusinsulin)
89,64 € (Festbetrag, 100 I.E./ml, 3.000 I.E.)
87,87 €
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; I.E.: Internationale Einheit; NPH: Neutral Protamin Hagedorn;
OAD: Orale Antidiabetika
*1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec und 3,6 mg Liraglutid; Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit
Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid. 1 Packung mit 5 Pens zu je 3 ml enthält 1.500 Dosisschritte.
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-6 unter Nennung der verwendeten Quellen.
Der Preis von Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®) beträgt 305,25 €. Die gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte umfassen den fixen Apothekenabschlag in Höhe von 1,77 € (§ 130 SGB
V, Abs. 1) und den Rabatt des pharmazeutischen Unternehmers (§ 130a SGB V, Abs. 1a) in
Höhe von 16,29 €. Daraus resultieren GKV-relevante Kosten in Höhe von 287,19 €.
Der Festbetrag von Humaninsulin und der betrachteten OAD wurde der Festbetragsliste des
GKV-Spitzenverbands entnommen (Stand: 15.02.2015) [23]. Für die Berechnung der GKVrelevanten Kosten für Humaninsulin und OAD wurde der Festbetrag um den Apothekenab-
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
schlag in Höhe von 1,77 € gekürzt. Die Darstellung auf Basis des Festbetrags folgt der Vorgehensweise des G-BA bei vergleichbaren Fällen [2, 3].
Entsprechend vergleichbarer G-BA Beschlüsse [2, 3] werden für den Fall, dass eine
Metformin-Therapie nicht geeignet ist, die Kosten einer CT mit Mischinsulin zugrunde gelegt. Für die ICT, die regelhaft kein Metformin beinhaltet [5], wird eine Kombination aus einem Basal- und einem Bolusinsulin betrachtet.
Die Darstellung der Kosten für die Kombinationen betrachteter Arzneimittel mit
Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid/Glimepirid) erfolgt unter dem Gesichtspunkt, dass, gemäß
NVL [11], Metformin das vorzuziehende OAD darstellt und daher eine Therapie mit
Sulfonylharnstoffen nur in Betracht kommt, wenn eine Therapie mit Metformin für den Patienten nicht geeignet ist.
Aufgrund der kontinuierlichen Gabe wurden für alle Arzneimittel die Kosten der jeweils
größten Packung bzw. der zugehörige Festbetrag angesetzt.
3.3.4
Angaben zu Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen
Bestehen bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation regelhaft Unterschiede bei
der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder bei der Verordnung sonstiger
Leistungen zwischen dem zu bewertenden Arzneimittel und der zweckmäßigen Vergleichstherapie, sind diese bei den den Krankenkassen tatsächlich entstehenden Kosten zu berücksichtigen. Im nachfolgenden Abschnitt werden die Kosten dieser zusätzlich notwendigen
GKV-Leistungen dargestellt.
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-7 an, welche zusätzlich notwendigen GKVLeistungen (notwendige regelhafte Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder Verordnung
sonstiger Leistungen zulasten der GKV) bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels
und der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation entstehen. Geben Sie dabei auch an, wie häufig die Verordnung zusätzlich notwendiger
GKV-Leistungen pro Patient erforderlich ist: Wenn die Verordnung abhängig vom Behandlungsmodus (Episode, Zyklus, kontinuierlich) ist, soll dies vermerkt werden. Die Angaben
müssen sich aber insgesamt auf einen Jahreszeitraum beziehen. Machen Sie diese Angaben
sowohl für das zu bewertende Arzneimittel als auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie
sowie getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (siehe Abschnitt 3.2). Fügen Sie für jede Therapie, jede Population bzw.
Patientengruppe und jede zusätzlich notwendige GKV-Leistung eine neue Zeile ein. Begründen Sie ihre Angaben zu Frequenz und Dauer.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-7: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bei Anwendung der Arzneimittel gemäß
Fach- oder Gebrauchsinformation (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Population bzw.
Patientengruppe
Bezeichnung der
zusätzlichen GKVLeistung
Anzahl der zusätzlich notwendigen GKVLeistungen je
Episode, Zyklus
etc.
Anzahl der
zusätzlich notwendigen GKVLeistungen pro
Patient pro Jahr
-
-
Einmalnadeln
1 pro Tag
365
Lanzetten
1 pro Tag
365
Blutzuckerteststreifen
1 pro Tag
365
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
-
-
-
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Humaninsulin
(NPH-Insulin)
gesamte Zielpopulation
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Humaninsulin
(Konventionelle
Insulintherapie
(Mischinsulin))
gesamte Zielpopulation
Einmalnadeln
1 pro Tag
365
Lanzetten
1 pro Tag
365
Blutzuckerteststreifen
1 pro Tag
365
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT
ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Humaninsulin
(NPH-Insulin +
Bolusinsulin)
Patienten im
TAWG A2, die
eine alleinige Insulintherapie und
kein Metformin
erhalten
Einmalnadeln
4 pro Tag
1.460
Lanzetten
4 pro Tag
1.460
Blutzuckerteststreifen
4 pro Tag
1.460
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; OAD: Orale Antidiabetika;
TAWG: Teilanwendungsgebiet
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-7 unter Nennung der verwendeten Quellen. Ziehen
Sie dabei auch die Angaben zur Behandlungsdauer (wie im Abschnitt 3.3.1 angegeben) heran.
In Anlehnung an den G-BA Beschluss zu Tresiba® [3] werden für die Behandlung mit Humaninsulin zusätzlich notwendige GKV-Leistungen in Form von Einmalnadeln angesetzt.
Diese fallen nur im Falle einer 2-mal täglichen Gabe von „Humaninsulin (NPH-Insulin)“ gegenüber der 1-mal täglichen Gabe von Insulin degludec/Liraglutid an [3]. Gleiches gilt für die
Anwendung eines Mischinsulins, wenn Metformin nicht geeignet ist, wobei hier in der Regel
von 2 Injektionen pro Tag auszugehen ist [11]. Entsprechend werden für diese zweckmäßigen
Vergleichstherapien jeweils eine Einmalnadel, eine Lanzette und ein Blutzuckerteststreifen
pro Tag zusätzlich gegenüber Insulin degludec/Liraglutid angesetzt.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
„Bei der Berechnung des Bolusinsulin-Verbrauchs wird von drei Hauptmahlzeiten ausgegangen“ [8]. In Verbindung mit dem bei der ICT eingesetzten Basalinsulin ergibt dies insgesamt
5 Insulininjektionen pro Tag bzw. gegenüber Insulin degludec/Liraglutid 4 zusätzlichen Insulininjektionen pro Tag.
“Regelhafte Laborleistungen, wie z.B. Blutbildbestimmungen, oder ärztliche Honorarleistungen, die nicht über den Rahmen der üblichen Aufwendungen im Verlauf einer
diabetologischen Behandlung hinausgehen, wurden nicht berücksichtigt“ [8] und führen im
vorliegenden Fall nicht zu regelhaften Unterschieden zwischen Insulin degludec/Liraglutid
und den zweckmäßigen Vergleichstherapien.
Kosten für Blutzuckermessgeräte sowie Insulinpens (bei der Therapie mit Humaninsulin)
werden bei der Berechnung nicht berücksichtigt; aufgrund der chronischen Natur der Erkrankung ist von deren Vorhandensein auszugehen.
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-8 an, wie hoch die Kosten der in Tabelle 3-7 benannten zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen pro Einheit jeweils sind. Geben Sie, so zutreffend, EBM-Ziffern oder OPS Codes an. Fügen Sie für jede zusätzlich notwendige GKVLeistung eine neue Zeile ein.
Tabelle 3-8: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Kosten pro Einheit
Bezeichnung der zusätzlich Kosten pro Leistung in Euro
notwendigen GKV-Leistung
Einmalnadeln
0,228 €
Lanzetten
0,019 €
Blutzuckerteststreifen
0,240 €
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-8 unter Nennung der verwendeten Quellen.
Die Kosten für Einmalnadeln entsprechen den Angaben im G-BA Beschluss zu Tresiba®
(1 Packung mit 100 Einmalnadeln für 22,80 €) und entstammen der Lauer-Taxe [3].
Die Kosten für Lanzetten (1 Packung mit 200 Lanzetten für 3,80 €) und Blutzuckerteststreifen
(1 Packung mit 50 Blutzuckerteststreifen für 12,00 €) entsprechen den Angaben im G-BA
Beschluss zu Canagliflozin und entstammen der Lauer-Taxe [2].
Die 1-mal täglich zusätzliche Applikation von „Humaninsulin (NPH-Insulin)“ bzw. „Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie (Mischinsulin))“ im Vergleich zu Insulin
degludec/Liraglutid ergibt pro Patient zusätzliche Jahreskosten in Höhe von 83,22 € für Einmalnadeln (= 0,228 € pro Einmalnadel x 365 Tage x 1 Applikation/Tag), 6,94 € für Lanzetten
(= 0,019 € pro Lanzette x 365 Tage x 1 Applikation/Tag) und 87,60 € für Blutzuckerteststreifen (= 0,240 € pro Blutzuckerteststreifen x 365 Tage x 1 Applikation/Tag).
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Der jährliche Verbrauch von Einmalnadeln, Lanzetten und Blutzuckerteststreifen bei der ICT
errechnet sich analog (jeweils 4 zusätzliche Applikationen pro Tag im Vergleich zu Insulin
degludec/Liraglutid).
Die hierzu berechneten Werte sind hier und nachfolgend mit 2 Dezimalstellen angegeben. Die
weitere Berechnung (z. B. Multiplikation mit der Anzahl Patienten in der Zielpopulation für
Tabelle 3-9) erfolgt mit nicht gerundeten Werten.
Geben Sie in Tabelle 3-9 an, wie hoch die zusätzlichen Kosten bei Anwendung der Arzneimittel gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation pro Jahr sind, und zwar pro Patient sowie für
die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt. Führen Sie hierzu die Angaben aus
Tabelle 3-7 (Anzahl zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen), Tabelle 3-8 (Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen je Einheit), Tabelle 3-1 (Anzahl der Patienten in der Zielpopulation) und Tabelle 3-2 (Anzahl Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen)
zusammen. Fügen Sie für jede Therapie und Population bzw. Patientengruppe sowie jede zusätzlich notwendige GKV-Leistung eine neue Zeile ein.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3 A
Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-9: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Zusatzkosten für das zu bewertende
Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Jahr (pro Patient und für die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt)
Bezeichnung der
Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Population bzw.
Patientengruppe
Bezeichnung der
zusätzlich notwendigen GKV-Leistung
Zusatzkosten
pro Patient
pro Jahr in
Euro
Zusatzkosten für
die Population
bzw. Patientengruppe insgesamt
in Euro
-
-
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
-
-
-
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Teilanwendungsgebiet A1
Humaninsulin (NPHInsulin)
Patienten im
TAWG A1
Einmalnadeln
83,22 €
48.434.040,00 € 60.991.938,00 €
Lanzetten
6,94 €
4.036.170,00 € 5.082.661,50 €
Blutzuckerteststreifen
87,60 €
50.983.200,00 € 64.202.040,00 €
Summe
177,76 €
103.453.410,00 € 130.276.639,50 €
Einmalnadeln
83,22 €
14.155.722,00 € 54.093.000,00 €
Lanzetten
6,94 €
1.179.643,50 € 4.507.750,00 €
Blutzuckerteststreifen
87,60 €
14.900.760,00 € 56.940.000,00 €
Summe
177,76 €
30.236.125,50 € 115.540.750,00 €
Teilanwendungsgebiet A2
Humaninsulin (NPHInsulin)
Patienten im
TAWG A2
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Teilanwendungsgebiet A1
Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie (Mischinsulin))
Patienten im
TAWG A1, die eine
alleinige Insulintherapie und kein
Metformin erhalten
Einmalnadeln
83,22 €
48.434.040,00 € 60.991.938,00 €
Lanzetten
6,94 €
4.036.170,00 € 5.082.661,50 €
Blutzuckerteststreifen
87,60 €
50.983.200,00 € 64.202.040,00 €
Summe
177,76 €
103.453.410,00 € 130.276.639,50 €
Einmalnadeln
83,22 €
14.155.722,00 € 54.093.000,00 €
Teilanwendungsgebiet A2
Humaninsulin (Konventionelle Insulin-
Patienten im
TAWG A2, die eine
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
Seite 95 von 130
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3 A
Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Bezeichnung der
Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
therapie (Mischinsulin))
Bezeichnung der
Population bzw.
Patientengruppe
Bezeichnung der
zusätzlich notwendigen GKV-Leistung
Zusatzkosten
pro Patient
pro Jahr in
Euro
alleinige Insulintherapie und kein
Metformin erhalten
Lanzetten
6,94 €
1.179.643,50 € 4.507.750,00 €
Blutzuckerteststreifen
87,60 €
14.900.760,00 € 56.940.000,00 €
Summe
177,76 €
30.236.125,50 € 115.540.750,00 €
Zusatzkosten für
die Population
bzw. Patientengruppe insgesamt
in Euro
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT ist
eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Teilanwendungsgebiet A2
Humaninsulin (ICT
(NPH-Insulin +
Bolusinsulin))
Patienten im
TAWG A2, die eine
alleinige Insulintherapie und kein
Metformin erhalten
Einmalnadeln
332,88 €
56.622.888,00 € 216.372.000,00 €
Lanzetten
27,74 €
4.718.574,00 € 18.031.000,00 €
Blutzuckerteststreifen
350,40 €
59.603.040,00 € 227.760.000,00 €
Summe
711,02 €
120.944.502,00 € 462.163.000,00 €
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; OAD: Orale Antidiabetika;
TAWG: Teilanwendungsgebiet
Die Angaben der Zahlen in der erfolgt mit 2 Dezimalstellen, die Berechnung mit nicht gerundeten Werten.
3.3.5 Angaben zu Jahrestherapiekosten
Geben Sie in Tabelle 3-10 die Jahrestherapiekosten für die GKV durch Zusammenführung der
in den Abschnitten 3.3.1 bis 3.3.4 entwickelten Daten an, und zwar getrennt für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie sowie getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen. Weisen Sie die
Jahrestherapiekosten sowohl bezogen auf einen einzelnen Patienten als auch für die GKV
insgesamt (d. h. für die gesamte jeweilige Population bzw. Patientengruppen nach Abschnitt
3.2.3, Tabelle 3-1, sowie Abschnitt 3.2.5, Tabelle 3-2) aus. Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein. Unsicherheit sowie variierende Behandlungsdauern sollen in Form von Spannen ausgewiesen werden.
Zur besseren Nachvollziehbarkeit der Jahrestherapiekosten in Tabelle 3-10 werden zunächst
die jährlichen Arzneimittelkosten in Tabelle 3-O dargestellt:
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Tabelle 3-O: Übersicht zur Berechnung der jährlichen Arzneimittelkosten für die GKV
Arzneimittel
Jahresdurchschnittsverbrauch
(Tabelle 3-N)
Packungsinha
lt (Tabelle 36)
Benötigte
Packungen
pro Jahr
GKV-Preis
pro Packung
(Tabelle 3-6)
GKV-relevante
ArzneimittelKosten pro Jahr
IDegLira
(TAWG A1)
3.650 - 18.250
Dosisschritte
1.500
Dosisschritte
2,43 - 12,17
287,19 €
698,82 € - 3.494,12
€
IDegLira
(TAWG A2)
5.840 - 18.250
Dosisschritte
1.500
Dosisschritte
3,89 - 12,17
287,19 €
1.118,12 € 3.494,12 €
Metformin
365 g - 1.095 g
180 g
2,03 - 6,08
17,01 €
34,49 € - 103,48 €
Glibenclamid
638,75 mg 3.832,50 mg
630 mg
1,01 - 6,08
13,16 €
13,34 € - 80,06 €
Glimepirid
365 mg - 2.190 mg
180 mg 1.080 mg
2,03 - 2,03
15,10 € 80,76 €
30,62 € - 163,76 €
Humaninsulin
16.425 I.E. 32.850 I.E.
3.000 I.E.
5,48 - 10,95
87,87 €
481,09 € - 962,18 €
a
IDegLira: Insulin degludec/Liraglutid; I.E.: Internationale Einheit
a
: Der durchschnittliche Insulinverbrauch pro Tag ist im Rahmen der hier betrachteten HumaninsulinTherapieformen (NPH-Insulin; Mischinsulin; NPH-Insulin + Bolusinsulin) in der Summe identisch bzw. führt zu
den gleichen GKV-relevanten Arzneimittelkosten pro Jahr (siehe hierzu auch [3]). Auf eine komplexe Darstellung der unterschiedlichen Möglichkeiten der Aufteilung für Humaninsulin (NPH-Insulin + Bolusinsulin) wurde
daher für diese Tabelle verzichtet.
Die Angabe zur benötigten Anzahl Packungen pro Jahr ist gerundet. Es wurde mit nicht gerundeten Werten gerechnet.
Die Jahrestherapiekosten ergeben sich durch Addition der jährlichen Arzneimittelkosten aus
Tabelle 3-O und der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen aus Abschnitt 3.3.4.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Tabelle 3-10: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie (pro Patient und insgesamt)
Bezeichnung der Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige
Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Population
bzw. Patientengruppe
Jahrestherapiekosten
pro Patient
in Euro
Jahrestherapiekosten GKV
insgesamt in
Euroa
Zu bewertendes Arzneimittel: Insulin degludec/Liraglutid + OAD
Teilanwendungsgebiet A1
Insulin degludec/Liraglutid
Patienten im TAWG A1
698,82 € 3.494,12 €
406.715.715 € 2.560.841.475 €
Metformin
Patienten im TAWG A1
34,49 € 103,48 €
20.074.635 € 75.838.660 €
Insulin degludec/Liraglutid +
Metformin
Patienten im TAWG A1
733,32 € 3.597,60 €
426.790.350 € 2.636.680.135 €
Insulin degludec/Liraglutid
Patienten im TAWG A1
698,82 € 3.494,12 €
406.715.715 € 2.560.841.475 €
Metformin
Patienten im TAWG A1
34,49 € 103,48 €
20.074.635 € 75.838.660 €
Glibenclamid
Patienten im TAWG A1
13,34 € 80,06 €
7.765.497 € 58.673.531 €
Insulin degludec/Liraglutid + Metformin + Glibenclamid
Patienten im TAWG A1
746,66 € 3.677,66 €
434.555.847 € 2.695.353.666 €
Insulin degludec/Liraglutid
Patienten im TAWG A1
698,82 € 3.494,12 €
406.715.715 € 2.560.841.475 €
Metformin
Patienten im TAWG A1
34,49 € 103,48 €
20.074.635 € 75.838.660 €
Glimepirid
Patienten im TAWG A1
30,62 € 163,76 €
17.820.517 € 120.022.147 €
Insulin degludec/Liraglutid + Metformin + Glimepirid
Patienten im TAWG A1
763,94 € 3.761,36 €
444.610.867 € 2.756.702.282 €
Insulin degludec/Liraglutid
Patienten im TAWG A2
1.118,12 € 3.494,12 €
190.192.009 € 2.271.178.822 €
Metformin
Patienten im TAWG A2
34,49 € 103,48 €
5.867.174 € 67.260.375 €
Insulin degludec/Liraglutid +
Metformin
Patienten im TAWG A2
1.152,61 € 3.597,60 €
196.059.183 € 2.338.439.197 €
Insulin degludec/Liraglutid
Patienten im TAWG A2
1.118,12 € 3.494,12 €
190.192.009 € 2.271.178.822 €
Metformin
Patienten im TAWG A2
34,49 € 103,48 €
5.867.174 € 67.260.375 €
Teilanwendungsgebiet A2
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Bezeichnung der Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige
Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Population
bzw. Patientengruppe
Glibenclamid
Patienten im TAWG A2
13,34 € 80,06 €
2.269.607 € 52.036.833 €
Insulin degludec/Liraglutid + Metformin + Glibenclamid
Patienten im TAWG A2
1.165,95 € 3.677,66 €
198.328.789 € 2.390.476.030 €
Insulin degludec/Liraglutid
Patienten im TAWG A2
1.118,12 € 3.494,12 €
190.192.009 € 2.271.178.822 €
Metformin
Patienten im TAWG A2
34,49 € 103,48 €
5.867.174 € 67.260.375 €
Glimepirid
Patienten im TAWG A2
30,62 € 163,76 €
5.208.368 € 106.446.167 €
Insulin degludec/Liraglutid + Metformin + Glimepirid
Patienten im TAWG A2
1.183,23 € 3.761,36 €
201.267.550 € 2.444.885.364 €
Jahrestherapiekosten
pro Patient
in Euro
Jahrestherapiekosten GKV
insgesamt in
Euroa
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin
Teilanwendungsgebiet A1
Humaninsulin (NPH-Insulin)
Patienten im TAWG A1
658,84 € 1.139,93 €
383.446.772 € 835.455.796 €
Metformin
Patienten im TAWG A1
34,49 € 103,48 €
20.074.635 € 75.838.660 €
Humaninsulin (NPH-Insulin) +
Metformin
Patienten im TAWG A1
693,34 € 1.243,41 €
403.521.407 € 911.294.456 €
Humaninsulin (NPH-Insulin)
Patienten im TAWG A2
658,84 € 1.139,93 €
112.069.237 € 740.955.475 €
Metformin
Patienten im TAWG A2
34,49 € 103,48 €
5.867.174 € 67.260.375 €
Humaninsulin (NPH-Insulin) +
Metformin
Patienten im TAWG A2
693,34 € 1.243,41 €
117.936.411 € 808.215.850 €
Teilanwendungsgebiet A2
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin (wenn Metformin gemäß Fachinformation nicht geeignet ist)
Teilanwendungsgebiet A1
Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie (Mischinsulin))
Patienten im TAWG A1, die
eine alleinige Insulintherapie
und kein Metformin erhalten
658,84 € 1.139,93 €
383.446.772 € 835.455.796 €
Patienten im TAWG A2, die
eine alleinige Insulintherapie
und kein Metformin erhalten
658,84 € 1.139,93 €
112.069.237 € 740.955.475 €
Teilanwendungsgebiet A2
Humaninsulin (Konventionelle Insulintherapie (Mischinsulin))
Zweckmäßige Vergleichstherapie: Intensivierte konventionelle Insulintherapie (im Rahmen einer ICT
ist eine zusätzliche Metformin-Gabe nicht regelhaft indiziert)
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Bezeichnung der Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige
Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Population
bzw. Patientengruppe
Jahrestherapiekosten
pro Patient
in Euro
Jahrestherapiekosten GKV
insgesamt in
Euroa
Teilanwendungsgebiet A2
Humaninsulin (ICT (NPH-Insulin +
Bolusinsulin))
Patienten im TAWG A2, die
eine alleinige Insulintherapie
und kein Metformin erhalten
1.192,11 € 1.673,20 €
202.777.613 € 1.087.577.725 €
a: Als Jahrestherapiekosten GKV insgesamt sollen die Kosten ausgewiesen werden, die der GKV entstehen,
wenn die in Abschnitt 3.2.3, Tabelle 3-1, sowie Abschnitt 3.2.5, Tabelle 3-2 dargestellte Zielpopulation bzw.
Patientengruppen vollständig mit dem zu bewertenden Arzneimittel behandelt werden.
ICT: Intensivierte konventionelle Therapie; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; OAD: Orale Antidiabetika;
TAWG: Teilanwendungsgebiet
Die „Jahrestherapiekosten GKV insgesamt in Euro“ wurden zur besseren Lesbarkeit ohne Dezimalstellen
angegeben. Die Berechnung erfolgte mit nicht gerundeten Werten.
3.3.6 Angaben zu Versorgungsanteilen
Beschreiben Sie unter Bezugnahme auf die in Abschnitt 3.2.3 dargestellten Daten zur aktuellen Prävalenz und Inzidenz, welche Versorgungsanteile für das zu bewertende Arzneimittel
innerhalb des Anwendungsgebiets, auf das sich das vorliegende Dokument bezieht, zu erwarten sind. Nehmen Sie bei Ihrer Begründung auch Bezug auf die derzeit gegebene Versorgungssituation mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Beschreiben Sie insbesondere
auch, welche Patientengruppen wegen Kontraindikationen nicht mit dem zu bewertenden
Arzneimittel behandelt werden sollten. Weiterhin ist zu erläutern, welche Raten an Therapieabbrüchen in den Patientengruppen zu erwarten sind. Im Weiteren sollen bei dieser Abschätzung auch der Versorgungskontext und Patientenpräferenzen berücksichtigt werden. Differenzieren Sie nach ambulantem und stationärem Versorgungsbereich. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
3.3.6.1 Zu erwartende Versorgungsanteile
Bei Insulin degludec/Liraglutid handelt es sich um ein neuartiges Therapieprinzip, das bestehende Versorgungslücken bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 schließen soll. Um die zu
erwartenden Versorgungsanteile mit Insulin degludec/Liraglutid behandelter Patienten zu
quantifizieren, wurden entsprechende Schätzungen vorgenommen, die nachfolgend kurz erläutert werden.
Das Therapieprinzip von Insulin degludec/Liraglutid stellt insbesondere für Patienten, die in
der Therapiekaskade des Diabetes mellitus Typ 2 bereits fortgeschritten sind, eine wichtige
Therapiealternative dar. Gerade für diese fortgeschrittenen Patienten ist es von Bedeutung,
neben dem Erreichen der notwendigen Blutzuckerkontrolle, Hypoglykämien und eine Gewichtszunahme zu vermeiden. Novo Nordisk nimmt hierfür an, dass die meisten in Frage
kommenden Patienten Insulin degludec/Liraglutid nach einem Versagen ihrer BasalinsulinTherapie erhalten (70 % nach Basalinsulinversagen (Teilanwendungsgebiet A2) vs. 30 %
nach OAD-Versagen (Teilanwendungsgebiet A1)).
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Insulin degludec/Liraglutid stellt insbesondere für diejenigen Patienten, die eine der oben genannten Therapien erhalten (sollen), eine bedeutsame Therapiealternative dar. Mit Insulin
degludec/Liraglutid kann zum einen eine normnahe Blutzuckerkontrolle erreicht werden und
zum anderen das Risiko für das Auftreten von Hypoglykämien und einer (weiteren) Gewichtszunahme reduziert werden. Gleichzeitig ist eine Verbesserung der Compliance durch
die nur 1-mal tägliche Applikation zu erwarten.
Die Schätzung der Patientenzahlen basiert auf der Annahme, dass sich die Anzahl der Therapieoptionen für die Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in den kommenden Jahren durch die
erwarteten Einführungen weiterer Basalinsuline (Glargin U300, Biosimilar Glargin, Insulin
Peglispro)
sowie
weiterer
OAD
(SGLT-2
Hemmer-Fixdosiskombinationen
Dapagliflozin/Saxagliptin, Empagliflozin/Linagliptin und des 1-mal wöchentlich
anzuwendenen DPP-IV Hemmers Omarigliptin) und einer weiteren Basalinsulin/GLP-1 Rezeptor-Agonisten-Fixdosiskombination (LixiLan) deutlich erhöhen wird.
Es ergeben sich die in Tabelle 3-P aufgeführten Patientenzahlen.
Tabelle 3-P: Geschätzte Anzahl Patienten, die Insulin degludec/Liraglutid in den nächsten
5 Jahren erhalten
Jahr
Anteil
2015
2016
2017
2018
2019
Geschätzte Anzahl Patienten, die
Insulin degludec/Liraglutid in
Kombination mit OAD erhalten
100 %
26.200
40.900
51.400
57.200
63.200
… wenn eine orale antidiabetische Therapie zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreicht (Teilanwendungsgebiet A1)
30 %
7.900
12.300
15.400
17.200
19.000
… wenn diese oralen Antidiabetika in Kombination mit Basalinsulin zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen (Teilanwendungsgebiet A2)
70 %
18.300
28.600
36.000
40.000
44.200
OAD: Orale Antidiabetika
Die Angaben in der Tabelle wurden auf Hunderter gerundet.
Aufgrund der Unsicherheiten bezüglich der zukünftigen Marktentwicklungen und
-gegebenheiten kann die tatsächliche Anzahl Patienten, die Insulin degludec/Liraglutid in der
Zukunft erhalten werden, von den hier angegebenen Schätzungen abweichen.
3.3.6.2 Kontraindikationen
Die Fachinformation von Insulin degludec/Liraglutid macht bezüglich Kontraindikationen
folgende Angaben [1]:
Außer Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Insulin degludec und/oder Liraglutid
oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparates, liegen keine Kontraindikationen vor.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Es wird von keiner wesentlichen Verminderung der behandelten Zielpopulation aufgrund der
o. g. Überempfindlichkeiten ausgegangen.
3.3.6.3 Therapieabbrüche
Im klinischen Entwicklungsprogramm war der Abbruch der Behandlung mit Insulin
degludec/Liraglutid gegenüber der Vergleichstherapie meist geringer bzw. nicht signifikant
erhöht (siehe Modul 4). Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Abbruchraten kann
keine wesentliche Verminderung der behandelten Zielpopulation erwartet werden.
3.3.6.4 Patientenpräferenzen
Im Rahmen der multinational angelegten DAWN-Studie wurde eine zu komplizierte Therapie
als Barriere für den Einsatz von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus identifiziert. Als Prioritäten in Hinblick auf mögliche Behandlungsoptionen wurden von Patientenseite ein Gewichtsverlust und die Vermeidung von Hypoglykämien in den Vordergrund gestellt [24].
Eine weitere, in Dänemark und Schweden durchgeführte Willingness To Pay (WTP)-Studie
kommt zu den gleichen Grundaussagen wie DAWN. Zusätzlich hierzu wurde hier von den
befragten Patienten mit Typ 2 Diabetes eine tägliche Injektion, die einen Gewichtsverlust von
1-2 kg ermöglicht, einer Tablette ohne Gewichtseffekt vorgezogen. Interessanterweise wurde
sogar eine bis zu 3 Monate anhaltende Übelkeit zugunsten eines Gewichtsverlusts von mehr
als 0,7 kg für ein Jahr als akzeptabel eingestuft, obwohl einer Therapie ohne Übelkeit grundsätzlich der Vorzug gegeben wurde. Eine Reduktion des HbA1c-Wertes um einen Prozentpunkt wurde als genauso wertvoll eingestuft wie ein Gewichtsverlust zwischen 2 und 3 kg
[25].
In einer dritten Studie (Time Trade-Off Studie), die in Großbritannien, Dänemark und
Schweden im Jahr 2014 stattfand, wurde eine signifikante Assoziation der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit der Änderung der drei
untersuchten Aspekte (HbA1c-Wert, Gewicht und Insulinregime) nachgewiesen. Dabei betrafen Änderungen des HbA1c-Wertes sowohl physische als auch psychologische Aspekte des
täglichen Lebens der Befragungsteilnehmer. Bei der Untersuchung des Effekts einer Gewichtsänderung ergab sich klar, dass ein gewichtsneutral oder gewichtsreduzierend wirkendes
Arzneimittel gegenüber einem anderen ohne diesen Effekt der Vorzug gegeben wird. Die Betrachtung des Effekts der Änderung des Insulinregimes auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, hier konkret die Änderung der Zahl der Injektionen oder der Umfang der Planung im
Falle der Therapie mit Mahlzeiteninsulin, verdeutlichte, dass ein einfaches, mit weniger Injektionen und/oder weniger Planung auskommendem Regime zu einer höheren gesundheitsbezogenen Lebensqualität führt [26].
Für Insulin degludec/Liraglutid liegen zurzeit keine Studiendaten zu Patientenpräferenzen
vor. Aufgrund der Ergebnisse der oben genannten Studien und aufgrund des neuartigen Therapiekonzepts von Insulin degludec/Liraglutid geht Novo Nordisk davon aus, dass Patienten,
für die eine Therapie mit Insulin degludec/Liraglutid laut Zulassung in Frage kommt, dieses
Arzneimittel ihrer bisherigen antidiabetischen Therapie vorziehen würden, weil
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
•
•
Vorteile bezüglich Blutzuckersenkung, Gewichtsreduktion bzw. Gewichtsneutralität
und eine Verringerung des Risikos für das Auftreten von Hypoglykämien gegenüber
anderen Wirkstoffen (nachgewiesen anhand der DUAL-Studien (siehe Modul 4, Abschnitt 4.4.1.3) und den Ergebnissen der gepoolten Analyse (siehe Modul 4, Abschnitt
4.4.2.3) bestehen (siehe hierzu detaillierte Beschreibung unter „Zusammenfassung der
Wirkmechanismen“ von Insulin degludec/Liraglutid unter 2.1.2)
die 1-mal tägliche Applikation von Insulin degludec/Liraglutid im Vergleich zu komplexen Alternativregimen Vorteile in der Handhabung der Therapie bietet (weniger Injektionen und damit verbundene Blutzuckermessungen).
Insgesamt ist durch die genannten Aspekte nicht nur eine höhere Patientenzufriedenheit, sondern auch eine verbesserte Compliance zu erwarten, die maßgeblich zum Therapieerfolg beiträgt.
3.3.6.5 Ambulanter und stationärer Versorgungsbereich
Da es sich bei Diabetes mellitus Typ 2 um eine chronische Erkrankung handelt, die in der
Regel ambulant betreut wird, ist eine Unterscheidung in ambulante und stationäre Versorgungsanteile im vorliegenden Fall nicht zielführend.
Beschreiben Sie auf Basis der von Ihnen erwarteten Versorgungsanteile, ob und, wenn ja,
welche Änderungen sich für die in Abschnitt 3.3.5 beschriebenen Jahrestherapiekosten ergeben. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Die Jahrestherapiekosten für die erwartete Anzahl Patienten, die Insulin degludec/Liraglutid
annahmegemäß in den nächsten 5 Jahren erhalten sind Tabelle 3-Q zu entnehmen. Grundlage
für diese Berechnungen sind die erwarteten Patientenzahlen für Insulin degludec/Liraglutid
aus Tabelle 3-P und die Jahrestherapiekosten pro Patient aus Tabelle 3-10.
Die Darstellung der Kosten für die Kombinationen betrachteter Arzneimittel mit
Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid/Glimepirid) erfolgt unter dem Gesichtspunkt, dass, gemäß
NVL [11], Metformin das vorzuziehende OAD darstellt und daher eine Therapie mit
Sulfonylharnstoffen nur in Betracht kommt, wenn eine Therapie mit Metformin für den Patienten nicht geeignet ist.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-Q: Zu erwartende Jahrestherapiekosten für Insulin degludec/Liraglutid in den
nächsten 5 Jahren
Jahr
Teilanwendungsgebiet
IDegLira +
Metformin
IDegLira +
Metformin +
Glibenclamid
IDegLira +
Metformin +
Glimepirid
2015
A1
5.793.200 € 28.421.000 €
5.898.600 € 29.053.500 €
6.035.100 € 29.714.800 €
A2
21.092.800 € 65.836.100 €
21.337.000 € 67.301.100 €
21.653.100 € 68.832.900 €
A1
9.019.800 € 44.250.500 €
9.183.900 € 45.235.200 €
9.396.400 € 46.264.800 €
A2
32.964.700 € 102.891.300 €
33.346.300 € 105.180.900 €
33.840.400 € 107.575.000 €
A1
11.293.100 € 55.403.000 €
11.498.600 € 56.635.900 €
11.764.600 € 57.925.000 €
A2
41.494.000 € 129.513.600 €
41.974.300 € 132.395.600 €
42.596.300 € 135.409.000 €
A1
12.613.000 € 61.878.700 €
12.842.500 € 63.255.700 €
13.139.700 € 64.695.400 €
A2
46.104.500 € 143.904.000 €
46.638.200 € 147.106.200 €
47.329.200 € 150.454.500 €
A1
13.933.000 € 68.354.400 €
14.186.500 € 69.875.500 €
14.514.800 € 71.465.900 €
A2
50.945.400 € 159.013.900 €
51.535.200 € 162.552.400 €
52.298.800 € 166.252.200 €
2016
2017
2018
2019
IDegLira: Insulin degludec/Liraglutid
Quelle: Tabelle 3-10; Tabelle 3-P
Die Angaben in der Tabelle wurden auf Hunderter gerundet.
3.3.7 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.3
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.5 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Im Allgemeinen sollen deutsche Quellen bzw. Quellen, die über die epidemiologische Situation in Deutschland Aussagen erlauben, herangezogen werden. Weiterhin sind bevorzugt offizielle Quellen zu nutzen. Aktualität und Repräsentativität sind bei der Auswahl zu berücksichtigen und ggf. zu diskutieren. Sofern erforderlich
können Sie zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen nennen.
Wenn eine Recherche in offiziellen Quellen oder in bibliografischen Datenbanken durchgeführt wurde, sollen Angaben zu den Suchbegriffen, den Datenbanken/ Suchoberflächen, dem
Datum der Recherche nach den üblichen Vorgaben gemacht werden. Die Ergebnisse der Recherche sollen dargestellt werden, damit nachvollziehbar ist, welche Daten bzw. Publikationen berücksichtigt bzw. aus- und eingeschlossen wurden. Sofern erforderlich, können Sie zur
Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Wenn eine (hier optionale) systematische bibliografische Literaturrecherche durchgeführt
wurde, soll eine vollständige Dokumentation erfolgen. Die entsprechenden Anforderungen an
die Informationsbeschaffung sollen nachfolgend analog den Vorgaben in Modul 4 (siehe Abschnitte 4.2.3.2 Bibliografische Literaturrecherche, 4.3.1.1.2 Studien aus der bibliografischen
Literaturrecherche, Anhang 4-A, 4-C) umgesetzt werden.
Abschnitt 3.3.1
Es wurden ausschließlich frei zugängliche Quellen (Fachinfomationen, Beschlüsse des G-BA)
herangezogen.
Abschnitt 3.3.2
Die DDDs wurden dem ATC-Index des DIMDI entnommen.
Der Jahresdurchschnittsverbrauch nach Fachinformation eines jeden Arzneimittels wurde mit
den zugehörigen Fachinformationen bzw. anhand vorliegender Beschlüsse des G-BA ermittelt.
Abschnitt 3.3.3
Mit Ausnahme der Lauer-Taxe wurden alle Angaben frei zugänglichen Quellen entnommen.
Abschnitt 3.3.4
Es wurden ausschließlich frei zugängliche Quellen (Fachinfomationen, Beschlüsse des G-BA)
herangezogen.
Abschnitt 3.3.5
Nicht zutreffend. In diesem Abschnitt wurden lediglich Informationen vorangegangener Abschnitt zusammengeführt.
Abschnitt 3.3.6
Die geschätzte Anzahl Patienten, die Insulin degludec/Liraglutid in den nächsten 5 Jahren
erhalten werden, basiert auf internen Schätzungen.
Kontraindikationen wurden der Fachinformation von Insulin degludec/Liraglutid entnommen.
Therapieabbrüche wurden den Studienberichten von Insulin degludec/Liraglutid entnommen.
3.3.8 Referenzliste für Abschnitt 3.3
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.3.1 bis
3.3.7 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
1.
Novo Nordisk A/S. Fachinformation Xultophy® (Stand: September 2014). 2014.
2.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V – Canagliflozin. Vom 4. September 2014. 2014. Adresse: https://www.gba.de/downloads/39-261-2061/2014-09-04_AM-RL-XII_Canagliflozin_2014-03-15D-101.pdf. Aufgerufen am: 05.11.2014.
3.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V – Insulin degludec. 2014. Adresse: https://www.g-ba.de/downloads/39-2612074/2014-10-16_AM-RL-XII_Insulin%20degludec_2014-05-01-D-109.pdf.
Aufgerufen am: 10.11.2014.
4.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse
über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB
V – Lixisenatid. 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1806/2013-0905_AM-RL-XII_Lixisenatid_BAnz.pdf. Aufgerufen am: 25.02.2014.
5.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Niederschrift zum Beratungsgespräch gemäß § 8
AM-NutzenV. Beratungsanforderung 2014-B-075. Insulin degludec/Liraglutid zur
Behandlung des Diabetes mellitus. 2014.
6.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Dapagliflozin. 2013. Adresse: http://www.g-ba.de/downloads/40268-2355/2013-06-06_AM-RL-XII_Dapagliflozin_TrG.pdf.
Aufgerufen
am:
25.02.2014.
7.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Lixisenatid. 2013. Adresse: https://www.g-ba.de/downloads/40268-2479/2013-09-05_AM-RL-XII_Lixisenatid_TrG.pdf.
Aufgerufen
am:
06.08.2014.
8.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V – Insulin degludec. Vom 16. Oktober 2014. 2014. Adresse:
https://www.g-ba.de/downloads/40-268-2976/2014-10-16_AM-RLXII_Insulin%20degludec_2014-05-01-D-109_TrG.pdf. Aufgerufen am: 05.11.2014.
9.
Lohr R, Hauke D, Lechner A. Beginn und Dosisanpassung einer intensivierten
konventionellen Insulintherapie (ICT) beim Erwachsenen. Journal für Klinische
Endokrinologie und Stoffwechsel. 2012;5(3):20-4.
10.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation Insuman® Rapid 100 I. E./ml
Injektionslösung in einer Patrone (Stand: Dezember 2013). 2013.
11.
Bundesärztekammer
(BÄK),
Kassenärztliche
Bundesvereinigung
(KBV),
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
(AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes. Langfassung.
1. Auflage. Version 4. August 2013. Zuletzt geändert: November 2014. 2014.
Adresse: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-001gl_S3_Typ-2-DiabetesTherapie_2014-11.pdf. Aufgerufen am: 16.01.2015.
12.
Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI).
Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche
Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2015. 2014.
Adresse:
http://www.dimdi.de/dynamic/de/klassi/downloadcenter/atcddd/version2015/atc-dddamtlich-2015.pdf. Aufgerufen am: 22.01.2015.
13.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation Insuman® Basal 100 I. E./ml
Injektionssuspension in einer Patrone (Stand Dezember 2013). 2013.
14.
AOK-Bundesverband GbR. AOK Curaplan und "gut Dabei" der Knappschaft für
Diabetes mellitus Typ 2 - bundesweite Gender-Auswertungen. 2013. Adresse:
http://www.aokgesundheitspartner.de/imperia/md/gpp/bund/dmp/evaluation/dm2_sept13/dm2_dmp_b
ericht_gender_b14.pdf. Aufgerufen am: 17.06.2014.
15.
Heidemann C, Du Y, Schubert I, Rathmann W, Scheidt-Nave C. [Prevalence and
temporal trend of known diabetes mellitus: results of the German Health Interview and
Examination
Survey
for
Adults
(DEGS1)].
Bundesgesundheitsblatt,
Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz. 2013;56(5-6):668-77. Epub 2013/05/25.
Pravalenz und zeitliche Entwicklung des bekannten Diabetes mellitus: Ergebnisse der
Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1).
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
16.
Bundesversicherungsamt
(BVA).
Zulassung
der
strukturierten
Behandlungsprogramme (Disease Management Programme - DMP) durch das
Bundesversicherungsamt
(BVA).
2015.
Adresse:
http://www.bundesversicherungsamt.de/weitere-themen/disease-managementprogramme/zulassung-disease-management-programme-dmp.html#c204. Aufgerufen
am: 06.02.2015.
17.
Zok K. Versorgungsgeschehen aus der Versichertenperspektive. Ergebnisse einer
Repräsentativ-Umfrage unter 3.000 GKV-Versicherten. WIdO-monitor. 2008;5(2):17.
18.
Graf C, Elkeles T, Kirschner W. Gibt es einen Selektionsbias im DMP Diabetes?
Zeitschrift für Allgemeinmedizin. 2009;85(2):74-81.
19.
Gesundheitsberichterstattung des Bundes (GBE-Bund). Durchschnittliche Körpermaße
der Bevölkerung (Größe in m, Gewicht in kg). Gliederungsmerkmale: Jahre,
Deutschland, Alter, Geschlecht. 2014. Adresse: http://www.gbe-bund.de/ [Direktlink
nicht möglich]. Aufgerufen am: 12.03.2015.
20.
Merck Serono GmbH. Fachinformation Glucophage 500 mg/- 850 mg/- 1000 mg
Filmtabletten (Stand: Oktober 2010). 2010.
21.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation Euglucon® N (Stand: Juni
2014). 2014.
22.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation Amaryl® (Stand: Oktober 2013).
2013.
23.
Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI).
Festbetragsarzneimittel nach §35 SGB V sortiert nach Arzneimittelname. Stand:
15.02.2015. 2015. Adresse: http://www.dimdi.de/dynamic/de/amg/festbetraegezuzahlung/festbetraege/downloadcenter/2015/februar/02-15/festbetraege20150215.pdf. Aufgerufen am: 13.03.0215.
24.
Funnell M. The Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) Study. Clinical
Diabetes. 2006;24(4):154-5.
25.
Bogelund M, Vilsboll T, Faber J, Henriksen JE, Gjesing RP, Lammert M. Patient
preferences for diabetes management among people with type 2 diabetes in Denmark -
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
a discrete choice experiment. Current
2011;27(11):2175-83. Epub 2011/10/11.
26.
3.4
medical
research
and
opinion.
Bogelund M, et al. Quality of life impact associated with change in HbA1c, weight
and diabetes regimen in type 2 diabetes - Results from the UK, Denmark and Sweden
(Data on file). 2014.
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
3.4.1 Anforderungen aus der Fach- und Gebrauchsinformation
Benennen Sie Anforderungen, die sich aus der Fach- und Gebrauchsinformation des zu bewertenden Arzneimittels für eine qualitätsgesicherte Anwendung ergeben. Beschreiben Sie
insbesondere Anforderungen an die Diagnostik, die Qualifikation der Ärzte und Ärztinnen
und des weiteren medizinischen Personals, die Infrastruktur und die Behandlungsdauer. Geben Sie auch an, ob kurz- oder langfristige Überwachungsmaßnahmen durchgeführt werden
müssen, ob die behandelnden Personen oder Einrichtungen für die Durchführung spezieller
Notfallmaßnahmen ausgerüstet sein müssen und ob Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
oder Lebensmitteln zu beachten sind. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Nachfolgend finden sich die relevanten Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung aus der Fachinformation von Insulin degludec/Liraglutid [1]:
„4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Xultophy® wird einmal täglich durch subkutane Injektion gegeben. Xultophy® kann tageszeitunabhängig angewendet werden, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Tageszeit.
Xultophy® muss entsprechend des Bedarfes des einzelnen Patienten dosiert werden. Es wird
empfohlen, die Blutzuckereinstellung über eine Dosisanpassung anhand der
Nüchternplasmaglucose zu optimieren. Eine Anpassung der Dosis kann bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein. Patienten, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich diese
zu geben, sobald sie es bemerken, und anschließend zu ihrem gewohnten einmal täglichen
Dosierungsschema zurückzukehren. Es müssen immer mindestens 8 Stunden zwischen den
Injektionen liegen. Dies gilt auch dann, wenn eine Verabreichung zur gleichen Tageszeit nicht
möglich ist. Xultophy® wird in Dosisschritten verabreicht. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit
Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid. Der Fertigpen kann pro Einzelinjektion 1 bis
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
50 Dosisschritte in Abstufungen von einem Dosisschritt abgeben. Die Tageshöchstdosis von
Xultophy® beträgt 50 Dosisschritte (50 Einheiten Insulin degludec und 1,8 mg Liraglutid).
Die Dosisanzeige am Pen zeigt die Anzahl der Dosisschritte an.
Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
Die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy® beträgt 10 Dosisschritte (10 Einheiten Insulin degludec und 0,36 mg Liraglutid).
Xultophy® kann zusätzlich zu einer bestehenden oralen antidiabetischen Behandlung gegeben
werden. Wird Xultophy® zusätzlich zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie gegeben, sollte eine
Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Umstellung von Basalinsulin
Eine Basalinsulintherapie muss vor Aufnahme der Xultophy® Therapie abgesetzt werden. Bei
der Umstellung von einer Basalinsulintherapie beträgt die empfohlene anfängliche Dosis von
Xultophy® 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin degludec und 0,6 mg Liraglutid) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die empfohlene anfängliche Dosis sollte nicht überschritten werden.
Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wird empfohlen.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Xultophy® kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers
muss intensiviert und die Dosis individuell angepasst werden. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sind
die therapeutischen Erfahrungen begrenzt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Anwendung von Xultophy® bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion
muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosis individuell angepasst werden. Xultophy® kann zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2) nicht
empfohlen werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die therapeutischen Erfahrungen mit Xultophy® bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind zum jetzigen Zeitpunkt zu begrenzt, um die Anwendung bei diesen Patienten zu
empfehlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Xultophy® bei Kindern und Jugendlichen.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Art der Anwendung
Xultophy® ist nur für die subkutane Anwendung bestimmt. Xultophy® darf nicht intravenös
oder intramuskulär angewendet werden. Xultophy® wird subkutan in den Oberschenkel, den
Oberarm oder das Abdomen injiziert. Die Injektionsstellen sind innerhalb des gewählten Bereiches stets zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren. Weitere Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Xultophy® darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Hypoglykämie
Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Dosis von Xultophy® höher als erforderlich ist. Das
Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer
Hypoglykämie führen. Bei Kombination mit Sulfonylharnstoff kann das Risiko einer Hypoglykämie durch Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis gesenkt werden. Begleiterkrankungen
der Nieren, Leber oder Erkrankungen mit Einfluss auf Nebennieren, Hirnanhang- oder
Schilddrüse können eine Anpassung der Xultophy® Dosis erforderlich machen. Patienten,
deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Therapie deutlich
verbessert hat, können die üblichen Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen und müssen dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetes mellitus verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome (siehe Abschnitt 4.8) einer Hypoglykämie. Die länger anhaltende Wirkung von Xultophy® kann die
Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.
Hyperglykämie
Eine unzureichende Dosierung und/oder das Unterbrechen der antidiabetischen Behandlung
können zu Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Falls die
Behandlung mit Xultophy® abgesetzt wird, muss sichergestellt werden, dass die Anweisungen
zur Initiierung einer alternativen antidiabetischen Behandlung befolgt werden. Darüber hinaus
können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und
dadurch einen erhöhten Antidiabetika-Bedarf bewirken. Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich allmählich über einen Zeitraum von Stunden oder Tagen. Dazu gehören Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit,
gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender
Atem. In Situationen mit schwerer Hyperglykämie sollte die Anwendung von schnell wirken-
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
dem Insulin erwogen werden. Unbehandelte Hyperglykämien können zu hyperosmolarem
Koma/diabetischer Ketoazidose führen, die tödlich sein können.
Kombination von Pioglitazon und Insulinarzneimitteln
Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulinarzneimitteln insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz gegeben wurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit einer Kombination von Pioglitazon und Xultophy® erwogen wird. Falls die Kombination angewendet
wird, müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz,
Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Pioglitazon muss beim Auftreten jeder
Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.
Augenerkrankungen
Eine Intensivierung der Therapie mit Insulin, einem Bestandteil von Xultophy®, mit einer
abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung kann mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein, während eine langfristige Verbesserung der Blutzuckereinstellung das Risiko für ein Fortschreiten der diabetischen Retinopathie verringert.
Bildung von Antikörpern
Die Anwendung von Xultophy® kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin degludec
und/oder Liraglutid verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Xultophy® Dosis zur Korrektur der Entwicklung von Hyper- oder
Hypoglykamien erforderlich machen. Sehr wenige Patienten entwickelten durch die Behandlung mit Xultophy® Insulin degludec-spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper
gegen Humaninsulin oder gegen Liraglutid gerichtete Antikörper. Die Bildung von Antikörpern war nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von Xultophy® verbunden.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von GLP-1 Rezeptor-Agonisten - einschließlich Liraglutid, einem Bestandteil von Xultophy® – ist mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. In einigen Fällen wurde über akute Pankreatitis berichtet. Patienten sollten über die
charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Xultophy® abzusetzen; wird eine akute Pankreatitis bestätigt, ist die Behandlung mit Xultophy® nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.
Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse
Über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse einschließlich erhöhter
Calcitonin-Konzentration im Blut, Struma und Schilddrüsen-Neoplasien wurde, insbesondere
bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenerkrankung, in klinischen Studien mit GLP-1
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Rezeptor-Agonisten einschließlich Liraglutid, einem Bestandteil von Xultophy®, berichtet,
und Xultophy® sollte deshalb mit Vorsicht angewendet werden.
Entzündliche Darmerkrankung und diabetische Gastroparese
Es liegen keine Erfahrungen mit Xultophy® bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten
und diabetischer Gastroparese vor. Xultophy® wird daher für diese Patienten nicht empfohlen.
Dehydrierung
Anzeichen und Symptome von Dehydrierung einschließlich Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutem Nierenversagen wurden in klinischen Studien mit GLP-1 RezeptorAgonisten einschließlich Liraglutid, einem Bestandteil von Xultophy®, berichtet. Patienten,
die mit Xultophy® behandelt werden, müssen auf das potenzielle Dehydrierungsrisiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen
gegen Flüssigkeitsverluste treffen.
Vermeidung von Medikationsfehlern
Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Pen-Etikett zu überprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen Xultophy® und anderen injizierbaren
Diabetes-Arzneimitteln zu vermeiden.
Nicht untersuchte Populationen
Die Umstellung auf Xultophy® von Basalinsulin mit einer Dosierung > 40 Einheiten wurde
nicht untersucht.
Die Umstellung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurde nicht untersucht.
Xultophy® in Kombination mit Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren, Gliniden oder
Mahlzeiten-bezogenem Insulin wurde nicht untersucht.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien I bis II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Xultophy® sollte deshalb mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III bis IV und Xultophy® wird
deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Sonstige Bestandteile
Xultophy® enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das Arzneimittel ist daher nahezu „natriumfrei“.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Es wurden keine Interaktionsstudien mit Xultophy® durchgeführt. Von einer Vielzahl von
Substanzen ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen und möglicherweise
eine Anpassung der Xultophy® Dosis erfordern. Die folgenden Substanzen können den Bedarf
an Xultophy® senken: Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide
und Sulfonamide. Die folgenden Substanzen können den Bedarf an Xultophy® erhöhen: Orale
Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika, Wachstumshormone und Danazol. Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Octreotid/Lanreotid kann den Bedarf an Xultophy® sowohl senken als auch
erhöhen. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Xultophy® verstärken oder verringern.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass sowohl für Liraglutid als auch für Insulin
degludec das Potential für pharmakokinetische Wechselwirkungen in Bezug auf CYPInteraktion und Proteinbindung gering ist. Die durch Liraglutid leicht verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante Verzögerung der Resorption.
Warfarin und andere Cumarin-Derivate
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit
Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Bereich haben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Xultophy®
eine häufigere Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.
Paracetamol
Nach einer Einzeldosis von 1.000 mg Paracetamol führte Liraglutid nicht zu einer Änderung
der Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31 % verringert,
die mittlere tmax war um bis zu 15 min verzögert. Bei begleitender Anwendung von Paracetamol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Atorvastatin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid zu keiner klinisch relevanten Änderung der Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine
Dosisanpassung von Atorvastatin erforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutid gegeben
wird. Mit Liraglutid war die Cmax von Atorvastatin um 38 % verringert, die mittlere tmax war
um 1 bis 3 Stunden verzögert.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Griseofulvin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um
37 %, während die mittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und
anderen Präparaten mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.
Digoxin
Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer
Verringerung der AUC von Digoxin um 16 %; die Cmax nahm um 31 % ab. Die mittlere Zeit
bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Digoxin war um 1 bis 1,5 Stunden
verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.
Lisinopril
Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer Verringerung der AUC von Lisinopril um 15 %; die Cmax nahm um 27 % ab. Mit
Liraglutid war die mittlere tmax von Lisinopril um 6 bis 8 Stunden verzögert. Ausgehend von
diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.
Orale Kontrazeptiva
Nach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von
Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 % bzw. 13 %. Die tmax war bei Anwendung mit
Liraglutid bei beiden Wirkstoffen um 1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante
Auswirkung auf die Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist
zu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Xultophy®, Insulin degludec
oder Liraglutid bei Schwangeren vor. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine
Schwangerschaft ein, sollte die Behandlung mit Xultophy® abgebrochen werden. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Insulin degludec haben hinsichtlich der Embryotoxizität
und Teratogenität keine Unterschiede zwischen Insulin degludec und Humaninsulin gezeigt.
Tierexperimentelle Studien mit Liraglutid haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, siehe
Abschnitt 5.3. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Stillzeit
Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Xultophy® während der
Stillzeit vor. Es ist nicht bekannt, ob Insulin degludec oder Liraglutid in die Muttermilch
übergehen. Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Xultophy® in der Stillzeit nicht angewendet
werden. Bei Ratten ging Insulin degludec in die Milch über; die Konzentration in der Milch
war jedoch geringer als im Plasma. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Übergang von Liraglutid und strukturell eng verwandten Metaboliten in die Muttermilch gering
war. Präklinische Studien mit Liraglutid zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine
Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Fertilität
Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Auswirkungen von Xultophy® auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Insulin degludec keine negativen
Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt. Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten Tierstudien mit Liraglutid bezüglich Fertilität keine schädlichen Effekte.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind
(z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.
Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von HypoglykämieWarnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen
eines Fahrzeugs ratsam ist.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das klinische Entwicklungsprogramm für Xultophy® umfasste etwa 1.300 mit Xultophy®
behandelte Patienten. Die während der Behandlung mit Xultophy® am häufigsten gemeldeten
Nebenwirkungen waren Hypoglykämie und gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die mit Xultophy® assoziierten Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen
und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10);
häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar). Siehe nachfolgende Tabelle.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Systemorganklasse
Häufigkeit
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Gelegentlich
Urtikaria
Selten
Überempfindlichkeit
Nicht bekannt
Anaphylaktische Reaktion
Sehr häufig
Hypoglykämie
Häufig
Verminderter Appetit
Gelegentlich
Dehydrierung
Häufig
Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen,
Obstipation, Dyspepsie, Gastritis,
abdominale Schmerzen, Flatulenz,
gastroösophageale
Refluxkrankheit, abdominelles
Spannungsgefühl
Nicht bekannt
Pankreatitis (einschließlich
nekrotisierender Pankreatitis)
Gelegentlich
Ausschlag
Gelegentlich
Pruritus
Selten
Erworbene Lipodystrophie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Reaktion an der Injektionsstelle
Nicht bekannt
Peripheres Ödem
Untersuchungen
Gelegentlich
Erhöhte Herzfrequenz
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Dosis von Xultophy® höher als erforderlich ist.
Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und
mit einer vorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod
enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese können
sein: kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle,
ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen. Zur
Häufigkeit von Hypoglykämien, siehe Abschnitt 5.1.
Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen (manifestiert durch Anzeichen und Symptome wie Urtikaria (0,3 %
der mit Xultophy® behandelten Patienten), Ausschlag (0,8 %), Pruritus (0,6 %) und/oder
Schwellung des Gesichts (0,2 %)) wurden bei Anwendung von Xultophy® berichtet. Einige
Fälle anaphylaktischer Reaktionen mit zusätzlichen Symptomen wie niedrigem Blutdruck,
Herzklopfen, Atemnot und Ödemen wurden bei der Anwendung von Liraglutid nach der
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Markteinführung gemeldet. Anaphylaktische Reaktionen können potenziell lebensbedrohlich
sein.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Gastrointestinale Nebenwirkungen können vermehrt zu Beginn der Xultophy® Therapie auftreten und verschwinden unter fortgesetzter Behandlung üblicherweise innerhalb weniger Tage oder Wochen. Bei 8,5 % der Patienten wurde Übelkeit berichtet, die bei den meisten Patienten von vorübergehender Natur war. Der Anteil der Patienten, der innerhalb einer Woche
von Übelkeit berichtete, lag zu jedem Zeitpunkt der Behandlung unter 4 %. Diarrhoe und Erbrechen wurden bei 8,3 % bzw. 4,2 % der Patienten berichtet. Die Häufigkeitskategorisierung
für Übelkeit und Diarrhoe war „Häufig“ bei Xultophy® und „Sehr häufig“ bei Liraglutid. Zusätzlich wurden bei bis zu 3,6 % der mit Xultophy® behandelten Patienten Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, abdominale Schmerzen, Flatulenz, gastroösophageale Refluxkrankheit,
abdominelles Spannungsgefühl und verminderter Appetit berichtet.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Bei 3,0 % der Patienten, die mit Xultophy® behandelt wurden, wurden Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Hämatomen, Schmerzen, Hämorrhagien, Erythemen, Knötchen,
Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz, Wärme und Ablagerungen an der Injektionsstelle)
berichtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und vorübergehend und verschwinden
normalerweise im Laufe der Behandlung.
Lipodystrophie
Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipatrophie) kann an der Injektionsstelle
auftreten. Das kontinuierliche Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des bestimmten Injektionsbereiches kann dabei helfen, das Risiko zu reduzieren, diese Reaktionen zu entwickeln.
Erhöhte Herzfrequenz
In klinischen Studien mit Xultophy® wurde eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2
bis 3 Schlägen pro Minute gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Hinsichtlich der klinischen Langzeitauswirkungen der Erhöhung der Herzfrequenz liegen keine Erkenntnisse vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall
einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.
Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung von Xultophy® liegen nur begrenzte Daten vor. Eine Hypoglykämie kann
sich entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Xultophy® Dosen
gegeben werden:
•
Nicht schwere Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderen
zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer zuckerhaltige Lebensmittel bei sich haben.
•
Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können
mit intramuskulärer oder subkutaner Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg), die von
einer geschulten Person gegeben wird, oder der intravenösen Gabe von Glucose durch
einen Arzt behandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis
15 Minuten auf Glucagon an, ist Glucose intravenös zu geben. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die orale Gabe von Kohlenhydraten, um einen
Rückfall zu vermeiden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen. ATC-Code: noch nicht zugewiesen.
Wirkmechanismus
Xultophy® ist ein Kombinationsarzneimittel aus Insulin degludec und Liraglutid, die einander
ergänzende Wirkmechanismen für die Verbesserung der Blutzuckereinstellung besitzen.
Insulin degludec ist ein Basalinsulin, welches bei der subkutanen Injektion lösliche
Multihexamere bildet. Dadurch entsteht ein Depot, aus dem langsam und gleichmäßig Insulin
degludec in den Blutkreislauf resorbiert wird, wodurch eine flache und stabile blutzuckersenkende Wirkung von Insulin degludec mit einer geringen Tag-zu-Tag-Variabilität der Insulinwirkung entsteht.
Insulin degludec bindet spezifisch an den Humaninsulinrezeptor und führt zur selben pharmakologischen Wirkung wie Humaninsulin.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin degludec beruht auf der verstärkten Aufnahme
von Glucose nach Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und
der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glucose aus der Leber.
Liraglutid ist ein GLP-1 Analogon mit einer Sequenzhomologie von 97 % zum humanen
GLP-1, das an den GLP-1 Rezeptor bindet und diesen aktiviert. Das protrahierte Wirkprofil
nach subkutaner Gabe basiert auf drei Mechanismen: Selbstassoziation, die zu einer langsamen Resorption führt, Bindung an Albumin und höhere enzymatische Stabilität gegenüber
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) und der neutralen Endopeptidase, was zu einer langen
Plasmahalbwertszeit führt.
Die Wirkung von Liraglutid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1 Rezeptoren
vermittelt und verbessert die Blutzuckereinstellung durch Senken des postprandialen und des
Nüchternblutzuckers. Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion und senkt eine unangemessen
hohe Sekretion von Glucagon glucoseabhängig. Folglich wird bei hohem Blutzuckerspiegel
die Sekretion von Insulin stimuliert und die von Glucagon gehemmt. Während einer Hypoglykämie verringert Liraglutid dagegen die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die
Glucagonsekretion. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens einher. Liraglutid reduziert das Körpergewicht und die
Körperfettmasse durch Mechanismen, die ein schwächeres Hungergefühl und geringere Energieaufnahme mit sich bringen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Xultophy® weist ein stabiles pharmakodynamisches Profil mit einer der Kombination der individuellen Wirkprofile von Insulin degludec und Liraglutid entsprechenden Wirkdauer auf,
das eine einmal tägliche Verabreichung von Xultophy® zu einer beliebigen Tageszeit mit oder
ohne Nahrungsaufnahme gestattet. Xultophy® verbessert die Blutzuckereinstellung durch die
anhaltende Absenkung des Nüchternplasmaglucose- und des postprandialen Glucosespiegels
nach allen Mahlzeiten.
Die Senkung des postprandialen Blutzuckers wurde in einer 4-stündigen standardisierten
Mahlzeitentest-Substudie bei Patienten bestätigt, die unter Metformin (allein oder in Kombination mit Pioglitazon) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erfuhren. Xultophy® führte zu
einer signifikant stärkeren Reduktion der postprandialen Plasmaglucoseauslenkung (Mittelwert über 4 Stunden) als Insulin degludec. Die Ergebnisse waren für Xultophy® und
Liraglutid ähnlich.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Insgesamt zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Insulin
degludec und Liraglutid bei der Verabreichung als Xultophy® im Vergleich zu unabhängigen
Injektionen von Insulin degludec und Liraglutid. Die nachstehenden Angaben spiegeln die
pharmakokinetischen Eigenschaften von Xultophy® wider, sofern nicht angegeben ist, dass
die aufgeführten Daten aus der alleinigen Anwendung von Insulin degludec oder Liraglutid
hervorgehen.
Resorption
Die Gesamtexposition von Insulin degludec war nach der Anwendung von Xultophy® äquivalent zu der nach der Anwendung von Insulin degludec allein, die Cmax lag jedoch um 12 %
höher. Die Gesamtexposition von Liraglutid war nach der Anwendung von Xultophy® äquivalent zu der nach der Anwendung von Liraglutid allein, die Cmax lag jedoch um 23 % niedriger.
Es ist nicht anzunehmen, dass die Unterschiede eine klinische Relevanz besitzen, da Beginn
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
und Titrierung der Behandlung mit Xultophy® individuell auf Grundlage der Blutzuckerzielwerte des jeweiligen Patienten durchgeführt werden.
Eine populationspharmakokinetische Datenanalyse ergab, dass die Insulin degludecund die
Liraglutid-Exposition über den gesamten Dosisbereich proportional mit der Xultophy® Dosis
zunahmen.
Das pharmakokinetische Profil von Xultophy® gestattet eine einmal tägliche Anwendung, und
die Steady-State-Konzentration von Insulin degludec und Liraglutid wird bei täglicher Anwendung nach 2 bis 3 Tagen erreicht.
Verteilung
Insulin degludec und Liraglutid sind stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 % bzw.
> 98 %).
Biotransformation
Insulin degludec
Der Abbau von Insulin degludec erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin. Alle gebildeten
Metaboliten sind inaktiv.
Liraglutid
In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis radioaktiv markierten [3H]-Liraglutids bei
gesunden Probanden war intaktes Liraglutid die Hauptkomponente im Plasma. Zwei
Nebenmetabolite wurden nachgewiesen (≤ 9 % und ≤ 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma). Liraglutid wird auf ähnliche Weise wie große Proteine metabolisiert, ohne
dass ein bestimmtes Organ als Haupteliminationsweg identifiziert wurde.
Elimination
Die Halbwertszeit von Insulin degludec beträgt ca. 25 Stunden; die Halbwertszeit von
Liraglutid beträgt ca. 13 Stunden.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Ausgehend von Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Datenanalyse bei mit
Xultophy® behandelten erwachsenen Patienten bis 83 Jahre hatte das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy®.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Geschlecht
Ausgehend von Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Datenanalyse hatte das
Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy®.
Ethnische Zugehörigkeit
Ausgehend von Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Datenanalyse bei weißen,
schwarzen, indischen, asiatischen und lateinamerikanischen Personen hatte die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy®.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Insulin degludec
Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin degludec zwischen gesunden
Probanden und Patienten mit Nierenfunktionsstörung.
Liraglutid
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutid-Exposition im Vergleich zu Personen
mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance, CrCl
50 – 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 – 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min)
Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 28 % vermindert.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Insulin degludec
Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin degludec zwischen gesunden
Probanden und Patienten mit Leberfunktionsstörung.
Liraglutid
In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutid-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13 – 23 % vermindert. Bei Personen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zur Anwendung von Xultophy® bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren durchgeführt.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
6.2 Inkompatibilitäten
Stoffe, die zu Xultophy® hinzugefügt werden, können zum Abbau der Wirkstoffe führen.
Xultophy® darf nicht zu Infusionsflüssigkeiten hinzugefügt werden. Das Arzneimittel darf
nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Nach dem ersten Öffnen kann das Arzneimittel für bis zu 21 Tage bei einer maximalen Temperatur von 25°C gelagert werden. Das Arzneimittel muss 21 Tage nach dem ersten Öffnen
entsorgt werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Vom Kühlaggregat fernhalten.
Nicht einfrieren. Die Kappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu
schützen.
Nach dem ersten Öffnen: Nicht über 25°C lagern, oder im Kühlschrank (2°C – 8°C) lagern.
Nicht einfrieren. Die Kappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu
schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Der Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist® oder NovoFine® Injektionsnadeln mit
einer Länge von bis zu 8 mm und einem minimalen Außendurchmesser von 32 G vorgesehen.
Der Fertigpen darf nur von einer Person verwendet werden. Xultophy® darf nicht verwendet
werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht. Einmal gefrorenes Xultophy® darf
nicht mehr verwendet werden. Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Für eine genaue Bedienungsanleitung siehe Packungsbeilage“ [1].
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen sind keine abweichenden
Anforderungen als die zuvor genannten bekannt.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.4.2 Bedingungen für das Inverkehrbringen
Benennen Sie Anforderungen, die sich aus Annex IIb (Bedingungen der Genehmigung für das
Inverkehrbringen) des European Assessment Reports (EPAR) des zu bewertenden Arzneimittels für eine qualitätsgesicherte Anwendung ergeben. Benennen Sie die zugrunde gelegten
Quellen.
Gemäß der Angaben in Anhang II des EPAR in Abschnitt B („Bedingungen und Einschränkungen für die Abgabe und den Gebrauch“) handelt es sich bei Insulin degludec/Liraglutid
um ein Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt [2].
Der EPAR von Insulin degludec/Liraglutid macht in Anhang IIC „Sonstige Bedingungen und
Auflagen der Genehmigung für das Inverkehrbringen“ folgende Angaben:
„
•
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte:
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel
107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal
für Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURDListe) vor“ [2].
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen sind keine abweichenden
Anforderungen als die zuvor genannten bekannt.
3.4.3
Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz
des Arzneimittels
Sofern im zentralen Zulassungsverfahren für das zu bewertende Arzneimittel ein Annex IV
(Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz des Arzneimittels, die von den Mitgliedsstaaten umzusetzen sind) des EPAR erstellt wurde, benennen Sie
die dort genannten Anforderungen. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Der EPAR von Insulin degludec/Liraglutid macht in Anhang IID „Bedingungen oder Einschränkungen für die sichere und wirksame Anwendung des Arzneimittels“ folgende Angaben:
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
„
•
Riskomanagement-Plan (RMP):
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und im Modul 1.8.2. der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
o nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
o jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines
wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können
beide gleichzeitig vorgelegt werden.
•
Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat vor der Markteinführung allen
Ärzten und medizinischem Fachpersonal, von denen erwartet wird, dass sie in die Behandlung
und das Management von Diabetespatienten involviert sein werden und allen Apothekern,
von denen erwartet wird, dass sie Xultophy abgeben werden, ein Schulungspaket zur Verfügung zu stellen.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat den finalen Inhalt und die Modalitäten zur Verteilung der Schulungsmaterialien zusammen mit dem Kommunikationsplan mit
der nationalen Zulassungsbehörde in jedem Mitgliedsstaat vor der Versendung des Schulungspaketes im betreffenden Mitgliedsstaat abzustimmen.
Ziel des Schulungspaketes ist es, das Bewusstsein über die Tatsache, dass Xultophy eine fixe
Kombination von Insulin degludec und Liraglutid (ein GLP-1-basiertes Arzneimittel) ist, zu
erhöhen und das Risiko von Medikationsfehlern mit Xultophy zu minimieren.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das medizinische Fachpersonal darüber informiert ist, dass alle Patienten, denen Xultophy verschrieben
wurde, vor der Verschreibung bzw. der Abgabe von Xultophy in der korrekten Anwendung
des Fertigpens geschult werden müssen.
Das Schulungspaket soll Folgendes enthalten:
o die Fachinformation und die Packungsbeilage;
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
o eine Broschüre für das medizinische Fachpersonal, die die folgenden Schlüsselelemente enthalten soll:

dieses Arzneimittel enthält eine fixe Kombination von Insulin degludec
und Liraglutid (ein GLP-1-basiertes Arzneimittel), welches ein neues Behandlungs-Prinzip bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2 darstellt. In diesem Zusammenhang sollen die relevanten Vorsichtsmaßnahmen betont werden, wie sie in der Fachinformation dargestellt werden.

eine klare Erklärung der Dosierung des Arzneimittels sowie die Bedeutung
des Begriffs “Dosisschritte” – mit Bezug auf die Dosis von jedem Bestandteil für jeden Dosisschritt

eine Erinnerung daran, sämtliche Medikationsfehler zu melden, unabhängig davon, ob diese unerwünschte Ereignisse zur Folge hatten oder nicht“
[2].
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen sind keine abweichenden
Anforderungen als die zuvor genannten bekannt.
3.4.4 Informationen zum Risk-Management-Plan
Benennen Sie die vorgeschlagenen Maßnahmen zur Risikominimierung („proposed risk
minimization activities“), die in der Zusammenfassung des EU-Risk-Management-Plans beschrieben und im European Public Assessment Report (EPAR) veröffentlicht sind. Machen Sie
auch Angaben zur Umsetzung dieser Maßnahmen. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Im EPAR zu Insulin degludec/Liraglutid [3] wird der Risk-Management-Plan zusammengefasst und in Tabelle 3-R dargestellt.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-R: Zusammenfassung des EU-Risk-Management-Plans
Sicherheitsbedenken
Laufende Maßnahmen zur Risikominimierung
Zusätzliche
Maßnahmen
zur Risikominimierung
Gastrointestinale
Erkrankungen
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Dehydrierung
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Keine
Hypoglykämie
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Hypoglykämie
Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Abschnitt 4.9 Überdosierung
Keine
Immunogenität
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
(allergische Reak- Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen
tionen)
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen
Allergische Reaktionen
Keine
Pankreatitis
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Keine
Veränderte Nierenfunktion
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Dehydrierung
Keine
Kardiovaskuläre
Erkrankungen
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen
Keine
Mangelnde Wirkung durch Bildung von AntiInsulin degludecoder Anti-
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bildung von Antikörpern
Keine
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Sicherheitsbedenken
Laufende Maßnahmen zur Risikominimierung
Zusätzliche
Maßnahmen
zur Risikominimierung
Medikationsfehler, einschließlich
Fehler durch die
Umstellung der
injizierbaren
Diabetestherapie
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Schulungsmaterial für medizinische Fachkräfte in der
Europäischen
Union in Form
einer Broschüre (siehe Anhang 11 des
RiskManagementPlans)
Medulläres
Schilddrüsenkarzinom
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Keine
Neoplasien
Keine
Keine
Bauchspeicheldrüsenkrebs
Keine
Keine
Kinder und Jugendliche
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Pädiatrische Population
Keine
Kongestive Herzinsuffizienz
(NYHA III-IV)
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Nicht untersuchte Populationen
Keine
Wechselwirkungen mit Warfarin
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Keine
LiraglutidAntikörpern
Off-label Ver(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
wendung bei PaAbschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vortienten mit Diabe- sichtsmaßnahmen
tes mellitus Typ 1
Keine
Patienten mit
Leberfunktionsstörung
Keine
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3 A
Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Sicherheitsbedenken
Laufende Maßnahmen zur Risikominimierung
Zusätzliche
Maßnahmen
zur Risikominimierung
Spezielle Populationen
Leberfunktionsstörung
Patienten mit
mittelschwerer
und schwerer
Nierenfunktionsstörung
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Spezielle Populationen
Nierenfunktionsstörung
Keine
Schwangere und
stillende Frauen
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit
Schwangerschaft
Stillzeit
Fertilität
Keine
Umstellung der
injizierbaren
Diabetestherapie
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Umstellung von Basalinsulin
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Nicht untersuchte Populationen
Keine
Anwendung von
Xultophy® bei
älteren Patienten
(≥ 75 Jahre)
(Vorgeschlagener) Text in der Fachinformation
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Keine
NYHA: New York Heart Association
Quelle: [3]
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen sind keine abweichenden
Anforderungen als die zuvor genannten bekannt.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3 A
Stand: 24.04.2015
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.4.5 Weitere Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Benennen Sie weitere Anforderungen, die sich aus Ihrer Sicht hinsichtlich einer qualitätsgesicherten Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels ergeben, insbesondere bezüglich der
Dauer eines Therapieversuchs, des Absetzens der Therapie und ggf. notwendiger Verlaufskontrollen. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Gegenwärtig sind keine weiteren, als die bereits oben dargestellten, Anforderungen an eine
qualitätsgesicherte Anwendung bekannt.
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen sind keine abweichenden
Anforderungen als die zuvor genannten bekannt.
3.4.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.4
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in den Abschnitten 3.4.1 bis 3.4.5 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Sofern erforderlich, können Sie zur Beschreibung der
Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Die Angaben basieren auf der Fachinformation und dem EPAR einschließlich seiner Anhänge.
3.4.7 Referenzliste für Abschnitt 3.4
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.4.1 bis
3.4.6 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
1.
Novo Nordisk A/S. Fachinformation Xultophy® (Stand: September 2014). 2014.
2.
European Medicines Agency (EMA). Xultophy. EPAR - Produktinformation. 2014.
Adresse:
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002647/WC500177657.pdf.
Aufgerufen
am:
26.11.2014.
3.
European Medicines Agency (EMA). Xultophy. EPAR - Public assessment report.
2014. Adresse: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002647/WC500177659.pdf.
Aufgerufen
am:
26.11.2014.
Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®)
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