QMS® ZONISAMIDE - Fisher Scientific

QMS® ZONISAMIDE - Fisher Scientific
0155276-C
Januar, 2010
QMS® ZONISAMIDE
Immunoassay
Diese Packungsbeilage des Quantitative Microsphere System (QMS) muss vor Gebrauch
genau durchgelesen werden. Die Anleitungen in der Packungsbeilage sind genau zu
befolgen. Zuverlässige Assay-Ergebnisse können nur garantiert werden, wenn die
Anleitungen in der Packungsbeilage genau befolgt werden.
Kundendienst
Vereinigte Staaten: 1-800-232-3342
International: 1-510-979-5000
Fax: 1-510-979-5002
Symbolschlüssel
In-vitro-Diagnostikum
Achtung: Begleitdokumente
durchlesen
Chargennummer
Gebrauchsanleitung
durchlesen
Reagens 1
Temperaturgrenzen
Reagens 2
Bestellnummer
Verfallsdatum
Bestandteile
Bevollmächtigter in der
Europäischen Gemeinschaft
Konzentration
Hersteller
Kitinhalt
Microgenics GmbH
Spitalhofstrasse 94
D-94032 Passau
Tel.: +49 (0) 851 886 89 0
Fax: +49 (0) 851 886 89 10
ZONISAMID-REAGENZIEN
0373571
© 2008 Thermo Fisher Scientific Inc. All rights reserved.
NAME
QMS-Zonisamid (ZNS)
ANWENDUNGSBEREICH
Der QMS-Zonisamid-Assay dient zur quantitativen Bestimmung von
Zonisamid in Humanserum oder -plasma auf einem Laborautomaten
für die klinische Chemie.
Zonisamid-Konzentrationen können als Hilfsmittel bei der Behandlung
von Patienten mit Zonisamid dienen.
ZUSAMMENFASSUNG UND ERKLÄRUNG DES TESTS
Zonisamid (1,2-Benzisoxazol-3-Methansulfonamid) ist ein Antikonvulsivum,
das als Zusatztherapie für die Behandlung partieller epileptischer Anfälle
bei Personen über 16 Jahren zugelassen ist.1–4 Zonisamid hat sich bei
vielen Patienten als wirksam erwiesen, die auf andere antikonvulsive
Therapien nicht ansprechen.2,3
VERFAHRENSPRINZIP
Bei dem QMS-Zonisamid-Assay handelt es sich um einen homogenen
turbidimetrischen Partikel-Immunassay. Der Assay basiert auf der
Konkurrenz des Wirkstoffs in der Probe mit dem Wirkstoff, mit dem ein
Mikropartikel beschichtet wurde, um die Antikörper-Bindungsstellen
des Zonisamid-Antikörperreagens. Das Reagens für die mit Zonisamid
beschichteten Mikropartikel agglutiniert rasch in Gegenwart des
Anti-Zonisamid-Antikörperreagens, sofern sich kein konkurrierender
Wirkstoff in der Probe befindet. Die Rate der Extinktionsänderung
wird photometrisch gemessen und ist direkt proportional zur Rate der
Agglutination der Partikel. Bei Zugabe einer Zonisamid enthaltenden
Probe wird die Agglutinationsreaktion teilweise gehemmt, wodurch
die Geschwindigkeit der Extinktionsänderung verlangsamt wird. Eine
klassische, konzentrationsabhängige Agglutinationshemmkurve zeigt
die maximale Agglutinationsrate bei der niedrigsten ZonisamidKonzentration und die geringste Agglutinationsrate bei der höchsten
Zonisamid-Konzentration.
REAGENZIEN
Reagenzienkit
QMS-Zonisamid,
0373571, wird als Kit mit zwei gebrauchsfertigen,
flüssigen Reagenzien geliefert. Das Kit enthält:
Reagens 1
2 × 22 mL
Reagens 2
2 × 8 mL
Reaktive Bestandteile
Bestandteil
Konzentration
Polyklonale Anti-ZonisamidAntikörper (Kaninchen)
Natriumazid
<0,10%
Mit Zonisamid beschichtete
Mikropartikel
Natriumazid
<0,10%
<5,0%
<0,5%
REAGENZIENHANDHABUNG UND -LAGERUNG
•
•
•
•
und
gebrauchsfertig.
Vor Gebrauch mehrmals umdrehen und dabei eine Blasenbildung
vermeiden.
Luftblasen in der Reagenzienkartusche ggf. mit einem neuen
Applikatorstab entfernen. Alternativ kann das Reagens bei der
entsprechenden Lagerungstemperatur stehen gelassen werden,
bis die Luftblasen entwichen sind. Zur Minimierung einer
Volumendepletion die Luftblasen nicht mit einer Transferpipette
entfernen.
Wenn die
- oder
- Reagenskartusche leer ist, beide
Kartuschen ersetzen und die Kalibration mit mindestens
zwei Kontrollenkonzentrationen nach den festgesetzten
Qualitätskontrollvorschriften in Ihrem Labor verifizieren. Sollten die
Ergebnisse für die Kontrollen außerhalb des akzeptablen Bereiches
liegen, ist u. U. eine erneute Kalibration nötig.
ACHTUNG: Luftblasen im Reagens können die Bestimmung
des Reagenzienfüllstandes in der Kartusche behindern, was
zu unzureichender Aspiration des Reagens und damit einer
Beeinflussung der Ergebnisse führen kann.
Die ungeöffneten Reagenzien bleiben bis zum Verfallsdatum
stabil, wenn sie bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.
Die Reagenzien dürfen nicht eingefroren oder
Temperaturen über 32 °C ausgesetzt werden.
WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Vorsichtsmaßnahmen für Benutzer
•
•
In-vitro-Diagnostikum.
Materialien mit verschiedenen Kitchargennummern dürfen nicht
gemischt werden.
ACHTUNG: Dieses Produkt enthält Bestandteile humanen
Ursprungs und/oder potenziell infektiöse Bestandteile. Die
Bestandteile aus Humanblut wurden getestet und waren
auf HBsAg, Anti-HIV 1 und 2 sowie Anti-HCV nicht reaktiv.
Es gibt keine Testmethode, die mit vollständiger Gewissheit
gewährleisten kann, dass Produkte humanen Ursprungs bzw.
inaktivierte Mikroorganismen keine Infektion übertragen.
Daher wird empfohlen, alle Materialien humanen Ursprungs
als potenziell infektiös anzusehen und beim Umgang
entsprechende Biosicherheitsmaßnahmen zu treffen.
PROBENENTNAHME UND -HANDHABUNG
•
Folgende Probenentnahmeröhrchen können für den QMS-ZonisamidAssay benutzt werden:
Glasröhrchen
Plastikröhrchen
Serum
•
•
Keine Zusätze
Serumtrennröhrchen
mit
Gerinnungsaktivatoren
•
Nicht
untersucht
Plasma
•
•
•
Lithiumheparin
Natriumheparin
EDTA
•
EDTA
Andere Probenentnahmeröhrchen wurden nicht zum Gebrauch mit dem QMSZonisamid-Assay validiert. Die Anleitungen des Röhrchenherstellers zur Serum- und
Plasmagewinnung befolgen.
•
•
•
•
Unzureichendes Zentrifugieren der Probe kann zu fehlerhaften
Ergebnissen führen.
Sicherstellen, dass die Probe kein Fibrin, keine roten Blutkörperchen
und keine Feststoffe enthält.
Plasma bzw. Serum sobald wie möglich nach der Blutentnahme
von Zellen, Gerinnsel bzw. Gel trennen. Manche Geltrennröhrchen
eignen sich möglicherweise nicht zur Verwendung mit Assays zur
Überwachung therapeutischer Wirkstoffspiegel; Informationen des
Röhrchenherstellers beachten.5
Proben, aus denen Zellen, Gerinnsel bzw. Gel entfernt wurden,
können bis zu einer Woche bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Wenn
die Proben mehr als eine Woche nach Entnahme untersucht werden,
sind sie eingefroren (≤-10 °C) zu lagern. Bei Proben, die bis zu vier
Wochen eingefroren waren, wurden keine Leistungsunterschiede zu
frischen Proben beobachtet. Die Anzahl der Einfrier-Auftau-Zyklen
sollte so weit wie möglich eingeschränkt werden.
•
Es wird empfohlen, Proben für den QMS-Zonisamid-Assay
unmittelbar vor Einnahme des Medikaments abzunehmen
(Talspiegel). Der Talspiegel gibt am besten Auskunft über den
therapeutischen Zonisamid-Spiegel.6,7
Verfahren
Mitgelieferte Materialien
• QMS-Zonisamid-Reagenzien,
0373571
Zusätzlich benötigte, nicht mitgelieferte Materialien
•
•
QMS-Zonisamid-Kalibratoren,
0373381
CAL A-F: A (1 × 2,5 mL); B-F (jeweils 1 × 1,0 mL)
QMS-Zonisamid-Kontrollen,
0373373
Spiegel 1–3: jeweils 1 × 2,5 mL
Durchführung des Assays
Eine detaillierte Beschreibung der Durchführung und Kalibration des Assays
finden Sie in der gerätespezifischen Bedienungsanleitung.
Verdünnung der Probe
Den QMS-Zonisamid-CAL-A (0,0 µg/mL) zur manuellen Verdünnung von
Proben außerhalb des Ausgabebereichs des Assays verwenden.
Manuelle Verdünnung
Patientenproben mit Zonisamid-Konzentrationen über 50,0 µg/mL können
vor dem Pipettieren der Probe in das Probengefäß manuell mit QMSZonisamid-CAL-A (0,0 µg/mL) verdünnt werden. Die Verdünnung muss
so durchgeführt werden, dass die Ergebnisse der verdünnten Probe über
der funktionellen Assay-Sensitivität (3,0 µg/mL) liegen. Die erhaltene
Konzentration muss mit dem manuellen Verdünnungsfaktor multipliziert
werden, um die endgültige Probenkonzentration zu erhalten.
Endgültige
Probenkonzentration
=
erhaltene
Konzentration
Manueller Verdünnungsfaktor =
×
manueller
Verdünnungsfaktor
(Probenvolumen + CAL-A-Volumen)
Probenvolumen
KALIBRATION
Der QMS-Zonisamid-Assay muss vollständig kalibriert werden (6-PunkteKalibration). Zu diesem Zweck werden die QMS-Zonisamid-Kalibratoren
A, B, C, D, E und F zweifach getestet.
Für jede neue Chargennummer muss eine Kalibration durchgeführt werden.
Die Kalibrationskurve ist mit mindestens zwei Kontrollenkonzentrationen
nach den festgelegten Qualitätskontrollvorschriften in Ihrem Labor zu
verifizieren. Sollten die Ergebnisse für die Kontrollen außerhalb des
akzeptablen Bereiches liegen, ist u. U. eine erneute Kalibration nötig.
Hinweis: Zonisamid-CAL-A ist die Kalibrationsleerwertprobe für
diesen Assay.
QUALITÄTSKONTROLLE
Zusätzliche Qualitätskontrollvorschriften und mögliche Korrekturmaß
nahmen finden Sie in Ihren Standard Operating Procedures
(Standardarbeitsanweisungen) und/oder dem Qualitätssiche-rungsplan.
Alle Qualitätskontrollen sollten in Übereinstimmung mit örtlichen
und staatlichen Vorschriften bzw. Akkreditierungsbestimmungen
durchgeführt werden.
Empfohlene Kontrollanforderungen für den QMS-Zonisamid-Assay:
•
•
•
Mindestens zwei Kontrollenkonzentrationen, die den medizinischen
Entscheidungsbereich abdecken, müssen alle 24 Stunden untersucht
werden.
Wenn eine häufigere Überwachung mittels Kontrollen notwendig
ist, sind die festgelegten Qualitätskontrollverfahren für Ihr Labor
zu befolgen.
Sollten die Qualitätskontrollergebnisse nicht innerhalb des
in Ihrem Labor definierten akzeptablen Bereiches liegen,
sind die Patientenwerte u. U. nicht richtig, und es sollten
Korrekturmaßnahmen ergriffen werden.
ERGEBNISSE
Die Ergebnisse des QMS-Zonisamid-Assays werden in µg/mL oder
µmol/L angegeben. Zur Umrechnung von µg/mL Zonisamid in µmol/L
Zonisamid den µg/mL-Wert mit 4,71 multiplizieren.4
Wie alle Analytbestimmungen sind die Zonisamid-Werte in Verbindung
mit den Daten der klinischen Beurteilung und anderen diagnostischen
Maßnahmen zu verwenden.
Ergebnis-Fehlercodes
Manche Ergebnisse können Ergebnis-Fehlercodes enthalten. Eine
Beschreibung der Fehlercodes finden Sie in der instrumentenspezifischen
Bedienungsanleitung.
GRENZEN DES VERFAHRENS
Die störenden heterophilen Antikörper treten in der Allgemeinbevölkerung
selten auf. Diese Antikörper können eine Autoagglutination des
Mikropartikel-Reagens verursachen, was falschniedrige Resultate zur
Folge hat, die unbemerkt bleiben.
Aus diagnostischer Sicht muss das Analysenergebnis stets im
Zusammenhang mit der Anamnese, dem klinischen Bild und weiteren
Befunden interpretiert werden.
Siehe Abschnitte PROBENENTNAHME UND -HANDHABUNG sowie
SPEZIFISCHE LEISTUNGSDATEN in dieser Packungsbeilage.
ERWARTETE WERTE
Serum/Plasma
Ein therapeutischer Bereich für Zonisamid wurde nicht genau festgelegt.
Die Eliminationshalbwertszeit von Zonisamid beträgt 63 Stunden. Nach
Einstellen auf eine stabile Dosis wird innerhalb von 14 Tagen eine
Steady-State-Konzentration erreicht.1 In der Literatur werden SteadyState-Konzentrationen von 20–30 µg/mL angegeben.8–12 In einigen
Studien wurde eine Anfallskontrolle bei Steady-State-Konzentrationen
von 10–20 µg/mL 3 und 10–30 µg/mL erzielt. 13 Es wurden auch
therapeutische Bereiche von 7– 40 µg/mL8,14,15 und 17–50 µg/mL16
berichtet.
Es besteht keine eindeutige Beziehung zwischen der ZonisamidKonzentration im Serum und klinischem Ansprechen.1–4 Aufgrund
individueller Unterschiede zwischen den Patienten decken sich die
Zonisamid-Spiegel von Serum-Respondern und Non-Respondern sowie
die Serumspiegel bei Anfallskontrolle und unerwünschten Ereignissen
in beträchtlichem Maße.8,9,12,17,18 Leichte bis mäßige unerwünschte
Ereignisse treten häufiger bei Patienten mit Zonisamid-Spiegeln über
30 µg/mL auf.3,9,10,17
Die Zonisamid-Spiegel sollten nicht das einzige Kriterium bei der
medikamentösen Einstellung eines Patienten sein. Ärzte müssen ihre
Patienten am Behandlungsbeginn und beim Einstellen der Dosierung
10
genau überwachen. U. U. müssen mehrere Proben entnommen
werden, um die erwartete Variation der optimalen (Steady-State-)
Konzentrationen bei einem bestimmten Patienten zu ermitteln.
SPEZIFISCHE LEISTUNGSDATEN
Im Folgenden werden typische Leistungsdaten aufgeführt, die mit
einem kommerziell erhältlichen Laborautomaten für die klinische
Chemie unter Anwendung von turbidimetrischer quantitativer Analyse
erzielt wurden.
Sensitivität
Quantifizierungsgrenze
Die Quantifizierungsgrenze des QMS-Zonisamid-Assays wird als die
niedrigste Wirkstoff-Konzentration definiert, bei der eine akzeptable
Inter-Assay-Präzision und Wiederfindung (Recovery) beobachtet
werden (häufig als VK ≤20% mit ±15% Wiederfindung angegeben).
Eine mit Zonisamid angereicherte Serumprobe wurde verdünnt und in
zehn Wiederholungen analysiert. Folgende theoretische ZonisamidKonzentrationen wurden untersucht:
Die Daten sind nachstehend zusammengefasst.
Untersuchte Zielkonzentration (µg/mL)
1,0
2,0
3,0
4,0
Mtlwt.
1,01
2,00
3,20
4,25
n
St.abw.
60
60
59
60
0,22
0,42
0,54
0,37
Prozent VK
22
21
17
9
Prozentuale Wiederfindung
101
100
107
106
Die Quantifizierungsgrenze lag bei 3,0 µg/mL.
11
Assaybereich
Der Assaybereich beträgt 3,0 µg/mL bis 50,0 µg/mL. Ergebnisse unter
diesem Bereich sind als <3,0 µg/mL anzugeben.
Genauigkeit und Linearität
Die Genauigkeit und Linearität wurden anhand von Verdünnung unter
Anlehnung an die vom National Committee for Clinical Laboratory
Standards (NCCLS) zugelassene Richtlinie EP6-A ermittelt.19 Ein
Serumpool mit einer Zonisamid-Konzentration von etwa 80,0
µg/mL wurde mit Humanserum ohne Zonisamid auf verschiedene
Konzentrationen verdünnt. Die verdünnten Seren wurden in fünf
Wiederholungen mit dem QMS-Zonisamid-Assay analysiert. Der
Mittelwert der Wiederholungen jeder Probe wurde bestimmt. Die
prozentuale Wiederfindung wurde anhand der folgenden Gleichung für
jede Konzentration berechnet.
Prozentuale
=
Wiederfindung
mittlere wiedergefundene Konzentration
Theoretische Konzentration
Theoretische
Konzentration (µg/mL)
Mittlere wiedergefundene
Konzentration (µg/mL)
2,5
2,87
115
4
4,41
110
8
7,86
98
16
15,30
96
32
30,25
95
48
45,49
95
Prozentuale
Wiederfindung
Mittlere prozentuale Wiederfindung: 102
12
× 100
Das Datendiagramm zeigt den berechneten Zielwert auf der x-Achse
und die beobachtete Wiederfindung auf der y-Achse. Es wurden
polynomiale Regressionsgleichungen 1. und 2. Ordnung bestimmt, und
die Vorhersagewerte für den Datensatz wurden durch Einsetzen der
wiedergefundenen Konzentration.
Methodenvergleich
Unter Verwendung von NCCLS Protocol EP9-A als Richtlinie wurden
Korrelationsstudien durchgeführt.20 Die Ergebnisse des QMS-ZonisamidAssays wurden in drei separaten Studien mit den Ergebnissen einer
validierten Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) als
Referenzmethode verglichen. In jeder Studie wurden Serum- oder
Plasmaproben von mit Zonisamid behandelten Patienten mit dem
QMS-Zonisamid- und dem HPLC-Verfahren analysiert Studie 1 wurde
außer Haus durchgeführt. Für die Studien 2 und 3 wurden die HPLCUntersuchungen außer Haus und die QMS-Assays im Haus bei Seradyn,
Inc. durchgeführt.
Studie 1
In der ersten Studie lag der Zonisamid-Konzentrationsbereich für den
QMS-Zonisamid-Assay zwischen 2,71 und 43,60 µg/mL, und die mittlere
Konzentration betrug 20,50 µg/mL. Der Zonisamid-Konzentrationsbereich
für die HPLC lag zwischen 2,30 und 44,70 µg/mL, und die mittlere
Konzentration betrug 21,42 µg/mL.
Die Ergebnisse der Passing-Bablok-Regressionsanalyse für diese Studie
sind nachstehend angegeben.
13
Steigung (95% Vertrauensintervall)
0,92 (0,81 bis 0,99)
Schnittpunkt mit der y-Achse
(95% Vertrauensintervall)
1,67 (0,33 bis 2,72)
Korrelationskoeffizient (r)
0,91
Standardfehler der Schätzung
4,17
Anzahl der Proben
83
Studie 2
In der zweiten Studie lag der Zonisamid-Konzentrationsbereich für den QMSZonisamid-Assay zwischen 5,39 und 49,63 µg/mL, und die mittlere Konzentration
betrug 21,53 µg/mL. Der Zonisamid-Konzentrationsbereich für die HPLC lag
zwischen 5 und 58 µg/mL, und die mittlere Konzentration betrug 22,29 µg/mL.
Das Alter der Patienten lag im Bereich von 2–80 Jahren, und das mittlere Alter
betrug 41 Jahre. Das Verhältnis von Männern zu Frauen betrug 43 zu 53%.
Die Ergebnisse der Passing-Bablok-Regressionsanalyse für diese Studie sind
nachstehend angegeben.
Steigung (95% Vertrauensintervall)
0,93 (0,88 bis 0,98)
Schnittpunkt mit der y-Achse
(95% Vertrauensintervall)
1,29 (0,43 bis 2,24)
Korrelationskoeffizient (r)
0,93 (0,91*)
Standardfehler der Schätzung
3,49 (4,70*)
Anzahl der Proben
145 (148*)
*Ausreißer in der Analyse eingeschlossen
14
Studie 3
In der dritten Studie lag der Zonisamid-Konzentrationsbereich für den QMSZonisamid-Assay zwischen 2,59 und 49,49 µg/mL, und die mittlere Konzentration
betrug 20,69 µg/mL. Der Zonisamid-Konzentrationsbereich für die HPLC lag
zwischen 2,30 und 50,70 µg/mL, und die mittlere Konzentration betrug 19,27
µg/mL.
Die Ergebnisse der Passing-Bablok-Regressionsanalyse für diese Studie sind
nachstehend angegeben.
Steigung (95% Vertrauensintervall)
1,06 (1,02 bis 1,12)
Schnittpunkt mit der y-Achse
(95% Vertrauensintervall)
0,18 (-0,37 bis 0,74)
Korrelationskoeffizient (r)
0,98
Standardfehler der Schätzung
2,67
Anzahl der Proben
97
Präzision
Die Präzision wurde wie im NCCLS Protocol EP5-A beschrieben ermittelt.21
Es wurden zwei separate Präzisionsstudien durchgeführt.
In jeder Studie wurden kommerzielle, auf Humanserum basierende
Kontrollen mit drei verschiedenen Zonisamid-Konzentrationen sowie
Patientenprobenpools mit einer niedrigen, mittleren und hohen
therapeutischen Konzentration verwendet. In der ersten Studie wurden
alle Kontrollenkonzentrationen und die Patientenproben zweimal täglich an
20 nicht aufeinander folgenden Tagen zweifach analysiert. In der zweiten
Studie wurden die Kontrollen zweifach und Patientenprobenpools einfach
analysiert. Die Intervalle zwischen den an einem Tag durchgeführten
15
Analysen betrugen mindestens zwei Stunden. Die Mittelwerte sowie die
Standardabweichung innerhalb eines Testlaufs und insgesamt sowie der
prozentuale Variationskoeffizient wurden berechnet.
Es folgen repräsentative Ergebnisse der gepoolten Daten.
Studie 1
Intratestlauf
Gesamt
Probe
n
Mittelwert
(µg/mL)
St.
abw.
VK (%)
St.
abw.
VK (%)
Low-Patientenpool
80
10,42
0,59
5,7
0,86
8,3
Mid-Patientenpool
80
27,74
1,38
5,0
2,19
7,9
High-Patientenpool
80
40,74
2,45
6,0
3,06
7,5
Konzentration-1-Kontrolle
80
8,90
0,37
4,2
0,61
6,8
Konzentration-2-Kontrolle
80
27,39
1,50
5,5
1,80
6,6
Konzentration-3-Kontrolle
80
52,30
2,17
4,1
3,00
5,7
Probe
n
Mittelwert
(µg/mL)
St.
abw.
VK (%)
St.
abw.
VK (%)
Low-Patientenpool
*24
7,30
—
—
0,84
11,5
Mid-Patientenpool
*24
26,22
—
—
2,09
8,0
High-Patientenpool
*24
48,92
—
—
5,56
11,4
Konzentration-1-Kontrolle
80
8,07
0,65
8,0
0,73
9,0
Konzentration-2-Kontrolle
80
26,14
1,48
5,7
1,88
7,2
Konzentration-3-Kontrolle
80
50,52
3,05
6,0
4,45
8,8
Studie 2
Intratestlauf
Gesamt
*Im Rahmen der Studie wurden Patientenprobenpools an 12 nicht aufeinander folgenden Tagen
analysiert.
16
Spezifität
Interferenzstudien wurden unter Verwendung des NCCLS Protocol
EP7-A als Richtlinie durchgeführt.22 Die Kreuzreaktivität wurde für die
Hauptmetaboliten von Zonisamid untersucht. Andere Medikamente,
die routinemäßig mit Zonisamid verabreicht werden, sowie endogene
Substanzen wurden ebenfalls untersucht, um zu ermitteln, ob diese
Substanzen die quantitative Bestimmung von Zonisamid-Konzentrationen
mit dem QMS-Zonisamid-Assay beeinflussen. Serumpools (Kontrolle) mit
niedriger und hoher therapeutischer Zonisamid-Konzentration wurden mit
hohen Konzentrationen dieser Verbindungen und endogenen Substanzen
dotiert. Die Proben wurden analysiert, und die Zonisamid-Konzentrationen
der Proben, die Störsubstanzen enthielten, wurden mit dem Kontrollserum
verglichen.
Metabolite
Durch Acetylierung von Zonisamid wird N-Acetylzonisamid (NAZ)
gebildet, und durch Reduktion entsteht der ringoffene Metabolit
2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP). Zonisamid wurde zu 35% unverändert
ausgeschieden, zu 15% als NAZ und zu 50% als Glukuronid von SMAP.
Die Reduktion von Zonisamid zu SMAP wird durch Cytochrom-P450-Isozym
3A4 (CYP3A4) vermittelt.1,23
Es wurden Studien zur Untersuchung der Kreuzreaktivität des QMSZonisamid-Antiserums mit den 2 Hauptmetaboliten durchgeführt. Normales
Humanserum mit bekannten Zonisamid-Konzentrationen (etwa 12 und
36 µg/mL) wurde mit verschiedenen NAZ- und SMAP-Konzentrationen
angereichert und mit dem QMS-Zonisamid-Assay analysiert.
17
Metabolit
NAZ
SMAP
Metabolitkonzentration
(µg/mL)
Prozent Kreuzreaktivität
Niedrige
Hohe
ZonisamidZonisamidKonzentration Konzentration
0,20
0,20
Kein
Zonisamid
500
0,20
100
nn
nn
nn
50
nn
nn
nn
25
nn
nn
nn
5
nn
nn
nn
500
2,60
2,30
nn
100
11,30
1,30
nn
50
2,90
nn
4,40
25
3,70
nn
5,70
5
9,30
nn
4,20
nn = nicht nachgewiesen
Arzneimittelinterferenz
In Studien mit dem QMS-Zonisamid-Assay wurde untersucht, ob häufig
verabreichte oder Zonisamid strukturell ähnliche Verbindungen die
Wiederfindung der Zonisamid-Konzentration beeinflussen.
Eine hohe Konzentration jeder dieser Verbindungen wurde normalem
Humanserum mit einer bekannten Zonisamid-Konzentration (ca. 12 oder
36 µg/mL) beigefügt und zusammen mit einer Zonisamid-Serumkontrolle
analysiert. Bei allen Verbindungen wurde Zonisamid mit einem Fehler von
<5% nachgewiesen. Die Verbindungen und untersuchten Konzentrationen
sind nachstehend aufgelistet.
18
Störsubstanz
Störsubstanzkonzentration* Störsubstanz
Störsubstanzkonzentration*
10-Hydroxy-Carbamazepin
100
Lamotrigin
2-Ethyl-2-Phenylmalondiamid
1000
Leviteracetam
100
Carbamazepin
120
Paracetamol
200
Carbamazepin-10,11-epoxid
120
Phenobarbital
400
Clonazapam
0,5
Phenytoin
200
Cyclosporin A
40
Primidon
100
Diazepam
10
Salicylsäure
500
Erythromycin
200
Sulfamethoxazol
400
Ethosuximid
1000
Sulfisoxazol
1000
Felbamat
1000
Theophyllin
250
Heparin
8500/U/L
Topiramat
250
300
Ibuprofen
400
Trimethoprim
20
Koffein
100
Valproinsäure
1000
*µg/mL sofern nicht anders angegeben
Endogene Substanzen
Klinisch hohe Konzentrationen potenzieller endogener Störsubstanzen
wurden Serum mit bekannter Zonisamid-Konzentration (etwa 12 und
36 µg/mL) zugefügt. Jede Probe wurde zusammen mit einer ZonisamidSerumkontrolle mit dem QMS-Zonisamid-Assay untersucht. Bei allen
Substanzen ergab sich beim Nachweis von Zonisamid ein Fehler von
<10%. Die endogenen Substanzen und untersuchten Konzentrationen sind
nachstehend aufgelistet.
19
Störsubstanz
Störsubstanzkonzentration
Albumin
12 g/dL
Bilirubin
20 mg/dL
Cholesterin
500 mg/dL
Hämoglobin
1150 mg/dL
Gamma-Globulin
12 g/dL
Rheumafaktor*
500 IU/mL
Triglyzeride*
1500 mg/dL
Harnsäure*
20 mg/dL
*Durch Verdünnen einer natürlichen Patientenprobe mit
Zonisamid-angereicherten Humanserumpools hergestellt
20
LITERATUR
1. NDA 20-789: Zonegran (zonisamide) Capsules 25, 50, 100 mg. FDA
Approved Labeling, Eisai Inc., Teaneck, NJ 07666.
2. Mimaki T. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring of
zonisamide. Ther Drug Monit 1998;20:593-7.
3. Oommen KJ, Mathews S. Zonisamide: A new antiepileptic drug.
Neuropharmacol 1999;22(4): 192-200.
4. Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, Bailer M, Kramer G, et al.
Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug
Monit 2003; 25:347-63.
5. Dasgupta A, Dean R, Saldana S, et al. Absorption of therapeutic drugs
by barrier gels in serum separator blood collection tubes. Am J Clin Path
1994;101:456-61.
6. Patsalos PN, Froscher W, Pisani F and M van Rijn C. The importance of
drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002;43(4):365-85.
7. Moyer TP, Pippenger CE. Therapeutic Drug Monitoring. In: Burtis AC,
Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Second
Edition. Philadelphia, PA. WB Saunders, 1994;1094 110.
8. Tomson T, Johannessen SI. Therapeutic monitoring of the new
antiepileptic drugs. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55:667-705.
9. Yamauchi T, Aikawa H. Efficacy of zonisamide: our experience. Seizure
2004; 13S:S41-8.
10. Perruca E. Is there a role for therapeutic drug monitoring of new
anticonvulsants? Clin Pharmakinet 2000; 38(3):191-204.
11. Kochak GM, et al. Steady-state pharmacokinetics of zonisamide,
an antiepileptic agent for treatment of refractory complex partial
seizures. J Clin Pharmacol 1998; 38:166-71.
12. Sackellares JC, et al. Randomized, Controlled clinical trial of zonisamide
as adjunctive treatment for refractory partial seizures. Epilepsia 45;45(6):
610-7.
21
13. Shimoyana R, Ohkubo T, and Sugawara K. Monitoring of zonisamide in
human breast milk and maternal plasma by solid-phase extraction HPLC
method. Biomed Chromatogr 1999;13:370-2.
14. Berry DJ. Determination of zonisamide (3-sulphamoylmethy-1,
2-benzioxazole) in plasma at therapeutic concentrations by highperformance liquid chromatography. J Chromatogr Biomed App
1990;534:173-81.
15. Perruca E. The Clinical Pharmacokinetics of the new antiepileptic drugs.
Epilepsia 1999; 40(S9):713.
16. Nakamura M, Hirade K, Sugiyama T, and Katagiri, Y. High-performance
liquid chromatographic assay of zonisamide in human plasma using
a non-porous silica column. J Chromatogr Biomed Sci and App 2001;
755:337-41.
17. Faught E, et al. Randomized controlled trial of zonisamide for the
treatment of refractory partial onset seizures. Neurology 2001; 57:
1774-9.
18. Faught E. Review of United States and European clinical trials of
zonisamide in the treatment of refractory partial onset seizures. Seizure
2004; 13S; S59-65.
19. Passey RB, Bee DE, Caffo A, et al. Evaluation of the Linearity of
Quantitative Analytical Methods; Approved Guideline- Second Edition
(EP6-A). Villanova, PA: The National Committee for Clinical Laboratory
Standards, 1986.
20. Kennedy JW, Carey RN, Coolen RB, et al. Method Comparison and Bias
Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline (EP9-A). Wayne,
PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1995.
21. Kennedy JW, Carey RN, Coolen RB, et al. Evaluation of Precision
Performance of Clinical Chemistry Devices (EP5-A). Villanova, PA: The
National Committee for Clinical Laboratory Standards,1992.
22
22. Powers DM, Boyd JC, Glick MR, et al. Interference Testing in Clinical
Chemistry (EP7-A). Villanova, PA. The National Committee for Clinical
Laboratory Standards, 1986.
23. Kaibe K, et al. Competitive binding enzyme immunoassay for zonisamide,
a new antiepileptic drug, with selected paired-enzyme labeled antigen
and antibody. Clin Chem 1990; 36:24-7.
23
MARKEN
Alle Marken sind Eigentum der Firma Thermo Fisher Scientific Inc. und
ihrer Tochtergesellschaften.
Microgenics Corporation
46360 Fremont Blvd.
Fremont, CA 94538-6406 USA
24
Was this manual useful for you? yes no
Thank you for your participation!

* Your assessment is very important for improving the work of artificial intelligence, which forms the content of this project

Download PDF

advertisement