CGM - Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

CGM - Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Kontinuierliche interstitielle
Glukosemessung (CGM) mit
Real-Time-Messgeräten bei
insulinpflichtigem Diabetes
mellitus
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung)
Auftrag: D12-01
Version: 1.0
Stand: 11.07.2014
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Impressum
Herausgeber:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Thema:
Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten bei
insulinpflichtigem Diabetes mellitus
Auftraggeber:
Gemeinsamer Bundesausschuss
Datum des Auftrags:
23.11.2012
Interne Auftragsnummer:
D12-01
Anschrift des Herausgebers:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Im Mediapark 8 (KölnTurm)
50670 Köln
Tel.: +49 (0)221 – 35685-0
Fax: +49 (0)221 – 35685-1
E-Mail: [email protected]
Internet: www.iqwig.de
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Dieser Bericht wurde unter Beteiligung externer Sachverständiger erstellt. Externe
Sachverständige, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben
gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 Sozialgesetzbuch – Fünftes Buch – Gesetzliche Krankenversicherung „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der
pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe
von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von jedem der Sachverständigen ein
ausgefülltes Formular „Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte“ erhalten. Die Angaben
wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium
des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche
Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden.
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Bei dem vorliegenden Vorbericht handelt es sich um eine vorläufige Nutzenbewertung. Zu
diesem Vorbericht können Stellungnahmen abgegeben werden, die zu einer Ergänzung und /
oder Überarbeitung des Berichts führen können. Die Frist für den Eingang der Stellungnahmen befindet sich auf der Website des IQWiG (www.iqwig.de), ebenso wie die dafür
notwendigen Formblätter und ein Leitfaden.
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Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis ............................................................................................................... viii
Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... xii
Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... xiv
Kurzfassung ............................................................................................................................ xv
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
2 Ziel der Untersuchung....................................................................................................... 4
3 Projektbearbeitung ............................................................................................................ 5
3.1 Zeitlicher Verlauf des Projekts .................................................................................. 5
3.2 Dokumentation der Änderungen im Projektverlauf ............................................... 5
4 Methoden ............................................................................................................................ 7
4.1 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung ............................. 7
4.1.1 Population ............................................................................................................... 7
4.1.2 Prüf- und Vergleichsintervention ........................................................................... 7
4.1.3 Patientenrelevante Endpunkte ................................................................................ 7
4.1.4 Studientypen ........................................................................................................... 8
4.1.5 Studiendauer ........................................................................................................... 8
4.1.6 Tabellarische Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss .................. 9
4.1.7 Einschluss von Studien, die die vorgenannten Kriterien nicht vollständig
erfüllen.................................................................................................................... 9
4.2 Informationsbeschaffung............................................................................................ 9
4.2.1 Bibliografische Literaturrecherche ......................................................................... 9
4.2.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und
nicht publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien................. 10
4.2.2.1 Systematische Übersichten ............................................................................. 10
4.2.2.2 Öffentlich zugängliche Studienregister .......................................................... 10
4.2.2.3 Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden ....................... 10
4.2.2.4 Durch den G-BA übermittelte Unterlagen ...................................................... 11
4.2.2.5 Unterlagen von Herstellerfirmen .................................................................... 11
4.2.2.6 Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen ........ 11
4.2.2.7 Informationen aus der Anhörung .................................................................... 11
4.2.3 Selektion relevanter Studien ................................................................................. 12
4.3 Informationsbewertung ............................................................................................ 13
4.4 Informationssynthese und -analyse ......................................................................... 14
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4.4.1 Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien .......................................... 14
4.4.2 Meta-Analyse ....................................................................................................... 15
4.4.3 Sensitivitätsanalyse .............................................................................................. 16
4.4.4 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren ...................................... 16
4.5 Änderungen der Methodik ....................................................................................... 17
5 Ergebnisse......................................................................................................................... 18
5.1 Ergebnisse der Informationsbeschaffung ............................................................... 18
5.1.1 Bibliografische Literaturrecherche ....................................................................... 18
5.1.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und
nicht publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien................. 19
5.1.2.1 Systematische Übersichten ............................................................................. 19
5.1.2.2 Öffentlich zugängliche Studienregister .......................................................... 20
5.1.2.3 Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden ....................... 22
5.1.2.4 Durch den G-BA übermittelte Unterlagen ...................................................... 22
5.1.2.5 Unterlagen von Herstellerfirmen .................................................................... 23
5.1.2.6 Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen ........ 23
5.1.2.7 Informationen aus der Anhörung .................................................................... 23
5.1.3 Resultierender Studienpool .................................................................................. 23
5.2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien......................... 27
5.2.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ................................. 27
5.2.1.1 Studiendesign und Studienpopulationen......................................................... 27
5.2.1.2 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ........................... 54
5.2.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ........................... 56
5.2.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen......................................................... 56
5.2.2.2 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ........................... 62
5.2.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ................. 64
5.2.3.1 Studiendesign und Studienpopulationen......................................................... 64
5.2.3.2 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ........................... 69
5.3 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten.................................................... 69
5.3.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ................................. 69
5.3.1.1 Mortalität und Folgekomplikationen .............................................................. 69
5.3.1.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen .............................................. 70
5.3.1.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes ......................... 75
5.3.1.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) ............................................... 75
5.3.1.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien....................................... 84
5.3.1.3.3 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung ...................... 96
5.3.1.3.4 Nicht schwere Hypoglykämien ................................................................ 99
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5.3.1.3.5 Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und
der langfristigen Blutzuckersenkung........................................................ 99
5.3.1.4 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie.............................. 100
5.3.1.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse ................................................................ 100
5.3.1.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität ........................................................... 109
5.3.1.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter
Aufwand ....................................................................................................... 135
5.3.1.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und
Jugendlichen zusätzlich relevant sind ........................................................... 135
5.3.1.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind ...................................................... 135
5.3.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ......................... 138
5.3.2.1 Mortalität und Folgekomplikationen ............................................................ 138
5.3.2.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen ............................................ 139
5.3.2.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes ....................... 139
5.3.2.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) ............................................. 140
5.3.2.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien..................................... 143
5.3.2.3.3 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung .................... 146
5.3.2.3.4 Nicht schwere Hypoglykämien .............................................................. 146
5.3.2.3.5 Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und
der langfristigen Blutzuckersenkung...................................................... 146
5.3.2.4 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie.............................. 147
5.3.2.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse ................................................................ 147
5.3.2.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität ........................................................... 147
5.3.2.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter
Aufwand ....................................................................................................... 147
5.3.2.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und
Jugendlichen zusätzlich relevant sind ........................................................... 147
5.3.2.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind ...................................................... 147
5.3.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ............... 149
5.3.3.1 Mortalität und Folgekomplikationen ............................................................ 149
5.3.3.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen ............................................ 149
5.3.3.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes ....................... 149
5.3.3.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) ............................................. 150
5.3.3.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien..................................... 152
5.3.3.3.3 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung .................... 158
5.3.3.4 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie.............................. 159
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5.3.3.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse ................................................................ 159
5.3.3.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität ........................................................... 159
5.3.3.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter
Aufwand ....................................................................................................... 159
5.3.3.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und
Jugendlichen zusätzlich relevant sind ........................................................... 160
5.3.3.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind ...................................................... 160
5.3.4 Zusammenfassung der Beleglage ....................................................................... 160
6
Diskussion ....................................................................................................................... 164
6.1 Verzerrungspotenzial der eingeschlossenen Studien ........................................... 164
6.2 Ergebnisse der Nutzenbewertung .......................................................................... 164
6.3 Vergleich mit den Ergebnissen anderer systematischer Übersichten zur
rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus ....................... 170
6.4 Vergleich mit den Empfehlungen wissenschaftlicher Fachgesellschaften zum
Einsatz der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus .. 171
7 Fazit................................................................................................................................. 173
8 Liste der eingeschlossenen Studien .............................................................................. 175
9 Literatur ......................................................................................................................... 179
Anhang A – Suchstrategien ................................................................................................. 191
Anhang B – Liste der ausgeschlossenen Dokumente zum Thema mit
Ausschlussgründen ............................................................................................................... 196
Anhang C – Liste der gesichteten systematischen Übersichten ....................................... 239
Anhang D – Liste der ausgeschlossenen G-BA-Referenzen mit Ausschlussgründen .... 240
Anhang E – Lebensqualitätsinstrumente ........................................................................... 243
E.1 – Generische Instrumente............................................................................................. 243
E.2 – Diabetesspezifische Instrumente ............................................................................... 248
Anhang F – Ergänzend dargestellte Ergebnisse ................................................................ 251
F.1 – HbA1c-Mittelwertdifferenzen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ....... 251
F.2 – Abbildungen zur Subgruppenanalyse Intensität der rtCGM-Nutzung hinsichtlich
der HFS-Ergebnisse ........................................................................................................ 254
Anhang G – Ergänzend dargestellte Endpunkte............................................................... 255
G.1 – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................................... 255
G.2 – Vergleich von Varianten der rtCGM + BGSM ........................................................ 261
G.3 – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM .......................................... 261
Anhang H – Zusammenfassende Dokumentation der Anfragen bei Herstellern........... 262
Anhang I – Zusammenfassende Dokumentation der Autorenanfragen ......................... 263
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Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss ............................................ 9
Tabelle 2: In Studienregistern identifizierte relevante Studien ................................................ 20
Tabelle 3: In Studienregistern identifizierte Studien unklarer Relevanza ................................ 21
Tabelle 4: Öffentlich zugängliche Zulassungsunterlagen der FDA zu rtCGM-Geräten .......... 22
Tabelle 5: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Abbott ....... 23
Tabelle 6: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens
Medtronic ................................................................................................................................. 23
Tabelle 7: Studienpool der Nutzenbewertung .......................................................................... 26
Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM ................... 30
Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten.................................... 34
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich ............. 40
Tabelle 11: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich der 3armigen Studie.......................................................................................................................... 50
Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation .............................................................. 51
Tabelle 13: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ................................. 55
Tabelle 14: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus
BGSM....................................................................................................................................... 58
Tabelle 15: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten .................................. 59
Tabelle 16: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich ............. 60
Tabelle 17: Charakterisierung der Studienpopulation .............................................................. 61
Tabelle 18: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ................................. 63
Tabelle 19: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM
versus BGSM ........................................................................................................................... 65
Tabelle 20: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten .................................. 66
Tabelle 21: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich ............. 67
Tabelle 22: Charakterisierung der Studienpopulation .............................................................. 68
Tabelle 23: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ................................. 69
Tabelle 24: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen
Ketoazidosen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ................................................ 71
Tabelle 25: Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen – Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................................................................... 72
Tabelle 26: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
mindestens 1 schwerwiegenden Ketoazidose – Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM....................................................................................................................................... 74
Tabelle 27: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM ............................................................................................................... 76
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Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM ............................................................................................................... 77
Tabelle 29: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................ 81
Tabelle 30: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................................................... 85
Tabelle 31: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende
Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................ 86
Tabelle 32: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien,
die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge
hatten – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................ 88
Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM
versus BGSM ........................................................................................................................... 89
Tabelle 34: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen
hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................................................... 91
Tabelle 35: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
mindestens 1 schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämie – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM ............................................................................................................... 95
Tabelle 36: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................................................................... 97
Tabelle 37: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von
schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien
zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .................................................................. 98
Tabelle 38: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen (SUEs) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM..................................... 101
Tabelle 39: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als
unerwünschtes Ereignis (UE) erfasst wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM..................................................................................................................................... 102
Tabelle 40: Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................................................ 103
Tabelle 41: Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als UE berichtet wurden – Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................... 106
Tabelle 42: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE) – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 108
Tabelle 43: Übersicht über die in den eingeschlossenen Studien verwendeten Instrumente
zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM . 110
Tabelle 44: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen
Lebensqualität – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................ 113
Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – generische Instrumente ............................... 115
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Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – diabetesspezifische Instrumente ................. 119
Tabelle 47: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) von
Markowitz 2012a – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................ 123
Tabelle 48: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der Ergebnisse, die mit den
Lebensqualitätsinstrumenten SF-36/SF-12, STAI, PedsQL, HFS, PAID und BGMCQ
erhoben wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................... 132
Tabelle 49: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die
bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM
versus BGSM ......................................................................................................................... 136
Tabelle 50: Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .... 137
Tabelle 51: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der patientenrelevanten Endpunkte, die
bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM
versus BGSM ......................................................................................................................... 138
Tabelle 52: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich von Varianten
der rtCGM plus BGSM .......................................................................................................... 140
Tabelle 53: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 % – Vergleich von
Varianten der rtCGM plus BGSM ......................................................................................... 141
Tabelle 54: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich von
Varianten der rtCGM plus BGSM ......................................................................................... 142
Tabelle 55: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien –
Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM .................................................................. 144
Tabelle 56: Definitionen des Ereignisses schwere Hypoglykämie – Vergleich von
Varianten der rtCGM plus BGSM ......................................................................................... 144
Tabelle 57: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich von Varianten der
rtCGM plus BGSM ................................................................................................................ 145
Tabelle 58: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in
der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus
BGSM..................................................................................................................................... 148
Tabelle 59: Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in der Studie mit schwangeren
Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM .................................... 148
Tabelle 60: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus
LGS plus BGSM versus BGSM ............................................................................................. 150
Tabelle 61: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM
plus LGS plus BGSM versus BGSM ..................................................................................... 151
Tabelle 62: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien –
Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ........................................................ 153
Tabelle 63: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien –
Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ........................................................ 153
Tabelle 64: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende
Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM .......................... 154
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Tabelle 65: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus LGS plus
BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 155
Tabelle 66: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus
LGS plus BGSM versus BGSM ............................................................................................. 157
Tabelle 67: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich
rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM......................................................................... 158
Tabelle 68: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von
schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien
zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ................................................ 159
Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit
insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab festgelegten
patientenrelevanten Endpunkte .............................................................................................. 161
Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM
plus BGSM versus BGSM ..................................................................................................... 251
Tabelle 71: Ergebnisse zur Gesamtrate unerwünschter Ereignisse (UEs) – Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................... 255
Tabelle 72: Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit – Vergleich rtCGM plus BGSM
versus BGSM ......................................................................................................................... 257
Tabelle 73: Ergebnisse zur Häufigkeit der BGSM – Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM..................................................................................................................................... 259
Tabelle 74: Übersicht über die Herstelleranfragen ................................................................ 262
Tabelle 75: Übersicht über die Autorenanfragen ................................................................... 263
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Abbildungsverzeichnis
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Abbildung 1: Ergebnis der bibliografischen Literaturrecherche und des
Literaturscreenings ................................................................................................................... 19
Abbildung 2: Übersicht über die relevanten Studien aus den verschiedenen Quellen der
Informationsbeschaffung und daraus resultierender Studienpool (Studien können in
mehreren Quellen identifiziert worden sein); eine 3-armige Studie wurde für 2
verschiedene Vergleiche herangezogen: den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
und den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ...................................................... 24
Abbildung 3: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schwerwiegenden Ketoazidose; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds
Ratio) ........................................................................................................................................ 73
Abbildung 4: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten,
die zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus
BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) .............................................................................................. 80
Abbildung 5: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende
einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß:
Odds Ratio); Subgruppen nach dem Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ....................................... 82
Abbildung 6: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende
einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß:
Odds Ratio), ausschließlich Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial; Subgruppen
nach dem Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ................................................................................. 83
Abbildung 7: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schweren Hypoglykämie; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) ........ 93
Abbildung 8: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein
hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM ....................... 94
Abbildung 9: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein
hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM;
ausschließlich Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial ......................................... 94
Abbildung 10: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten
mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM
versus BGSM ......................................................................................................................... 104
Abbildung 11: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens
einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM versus BGSM;
ausschließlich Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial ....................................... 105
Abbildung 12: Meta-Analyse für die Physical Component Summary (PCS) des SF-36
bzw. SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM. ................................................................... 125
Abbildung 13: Meta-Analyse für die Mental Component Summary (MCS) des SF-36
bzw. SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM. ................................................................... 126
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Abbildung 14: Meta-Analyse für den Psychosocial Health Summary Score des
krankheitsübergreifenden PedsQL-Moduls; rtCGM plus BGSM versus BGSM; eigene
Berechnung des Effektschätzers und Konfidenzintervalls für die Studie JDRF 2010 aus
extrahierten Mittelwerten, Standardabweichungen und Probandenzahlen der beiden
Gruppen (Effektmaß: Differenz der Mittelwerte) .................................................................. 127
Abbildung 15: Meta-Analyse der State-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM
versus BGSM ......................................................................................................................... 128
Abbildung 16: Meta-Analyse der Trait-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM
versus BGSM ......................................................................................................................... 128
Abbildung 17: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 130
Abbildung 18: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 130
Abbildung 19: Meta-Analyse der PAID; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM....... 130
Abbildung 20: Meta-Analyse des BGMCQ; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM . 131
Abbildung 21: Meta-Analyse des PAID-Instruments; rtCGM plus BGSM versus BGSM;
Subgruppen nach Alter ........................................................................................................... 133
Abbildung 22: Meta-Analyse für den Endpunkt HbA1c beim Vergleich einer konstanten
rtCGM mit einer intermittierenden rtCGM (Effektmaß: Differenz der Mittelwerte) ............ 143
Abbildung 23: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus
BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung ............................................... 254
Abbildung 24: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus
BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung ............................................... 254
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Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung
Bedeutung
ADA
American Diabetes Association
BGSM
Blutglukoseselbstmessung
BGMCQ
Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire
CGM
continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung)
CSII
continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe)
CSZ
Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium
CT
konventionelle Insulintherapie
DDG
Deutsche Diabetes Gesellschaft
DFCS
Diabetes Family Conflict Scale
DQOL
Diabetes Quality of Life
DTSQs
Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (status version)
EMA
European Medicines Agency
FDA
Food and Drug Administration
G-BA
Gemeinsamer Bundesausschuss
HbA1c
Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1
HFS
Hypoglycemia Fear Survey
ICT
intensivierte konventionelle Insulintherapie
IQWiG
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
ITT
intention-to-treat
JDRF
Juvenile Diabetes Research Foundation
LGS
low glucose suspend
LOCF
last observation carried forward
MID
minimal important difference
OR
odds ratio
PAID
Problem Areas In Diabetes
RCT
randomized controlled trial (randomisierte kontrollierte Studie)
rtCGM
real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
SUE
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
UE
unerwünschtes Ereignis
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Kurzfassung
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Schreiben vom 23.11.2012 das Institut für
Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung der
kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten zur
Therapiesteuerung bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus beauftragt.
Fragestellung
Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Nutzenbewertung der kontinuierlichen
interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) im Vergleich zu anderen
Messverfahren (z. B. Blutglukoseselbstmessung (BGSM), retrospektive CGM) sowie zu
Varianten der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus hinsichtlich
patientenrelevanter Endpunkte.
Methoden
Es wurden RCTs mit einer Mindestdauer von 24 Wochen eingeschlossen, die die rtCGM im
Hinblick auf

Gesamtmortalität

kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre)

kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle)

Erblindung

terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder
Nierentransplantation)

Amputation (Minor- und Majoramputationen)

ketoazidotisches bzw. hyperosmolares Koma

gemeinsame Betrachtung des Auftretens von Hypoglykämien, insbesondere schwerer
Hypoglykämien, und des HbA1c-Wertes a

Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie

sonstige unerwünschte Ereignisse

gesundheitsbezogene Lebensqualität (einschließlich Aktivitäten des täglichen Lebens)
untersuchten.
a
Die beiden Zielgrößen Hypoglykämien und HbA1c-Wert können nicht unabhängig voneinander betrachtet
werden, da sie in direktem Zusammenhang stehen. Der HbA1c-Wert wird dabei zur Interpretation der
Ergebnisse zu Hypoglykämien herangezogen. Ausschließlich beim Diabetes mellitus Typ 1 wird der HbA1cWert zusätzlich als Surrogatendpunkt für das Auftreten von mikrovaskulären Komplikationen akzeptiert. Eine
Interpretation des HbA1c-Werts beim Diabetes mellitus Typ 1 ist sinnvoll unter gleichzeitiger Berücksichtigung
des Auftretens von Hypoglykämien.
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Für Kinder und Jugendliche wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte
verwendet:

körperliche Entwicklungsstörungen

psychosoziale Entwicklungsstörungen
Bei Schwangeren wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte verwendet:

Art der Geburt (z. B. operative Entbindung)

unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der Schwangerschaft (z. B.
Präeklampsie / Eklampsie) und unter der Geburt (z. B. Dammriss Grad 3 / 4, postpartale
Blutungen)

Anteil der Fehlgeburten

perinatale und neonatale Mortalität und Morbidität des Kindes (z. B. Verletzungen des
Brachialplexus)
Hierzu wurde eine systematische Literaturrecherche in den folgenden Datenbanken
durchgeführt: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials
(Clinical Trials). Außerdem erfolgte eine Suche nach relevanten systematischen Übersichten
in den Datenbanken MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews
(Cochrane Reviews), Database of Abstracts of Reviews of Effects (Other Reviews) und
Health Technology Assessment Database (Technology Assessments). Die systematischen
Übersichten wurden hinsichtlich weiterer relevanter Studien durchsucht. Die letzte Suche
fand am 07.05.2013 statt.
Darüber hinaus wurden öffentlich zugängliche Studienregister durchsucht sowie öffentlich
zugängliche Zulassungsunterlagen, vom G-BA übermittelte Unterlagen und die aus dem
Anhörungsverfahren zum vorläufigen Berichtsplan zur Verfügung gestellten Publikationen
gesichtet. Zudem wurden Hersteller von Real-Time-Messgeräten zur kontinuierlichen
interstitiellen CGM (Abbott, Dexcom, Medtronic) bezüglich relevanter veröffentlichter oder
unveröffentlichter Studien und Autoren von Publikationen relevanter Studien zur Klärung
wesentlicher Fragen angeschrieben.
Die Selektion relevanter Studien wurde für das Ergebnis aus der bibliografischen
Literaturrecherche, der Recherche der öffentlich zugänglichen Studienregister, der vom G-BA
übermittelten Unterlagen und potenziell relevanten Studien aus systematischen Übersichten
von 2 Reviewern unabhängig voneinander durchgeführt. Die Selektion relevanter Studien aus
den übrigen Suchquellen wurde von einem Reviewer durchgeführt und von einem zweiten
überprüft.
Die Datenextraktion erfolgte in standardisierte Tabellen. Zur Einschätzung der
Ergebnissicherheit wurde das Verzerrungspotenzial auf Studien- und Endpunktebene bewertet
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und jeweils in niedrig oder hoch eingestuft. Die Ergebnisse der einzelnen Studien wurden
nach Endpunkten geordnet beschrieben. Sofern die Studien hinsichtlich der Fragestellung und
relevanter Charakteristika vergleichbar waren, wurden die Einzelergebnisse mithilfe von
Meta-Analysen quantitativ zusammengefasst.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 12 Studien als relevant für die Fragestellung der vorliegenden
Nutzenbewertung identifiziert. Die Studien wurden zu 3 verschiedenen Vergleichen
durchgeführt:

Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM, n = 10

Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM, n = 2
In beiden Studien wurde die rtCGM, die während der gesamten Studiendauer durchgängig
verwendet werden sollte, mit einer rtCGM verglichen, welche intermittierend verwendet
werden sollte.

Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM, n = 1
In dieser Studie wurde die Therapie mit einem Kombinationsgerät, in dem die rtCGM
über die Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion mit der Insulinpumpe verbunden ist
(sensorgestützte Insulinpumpentherapie mit LGS-Funktion), mit der
Insulinpumpentherapie verglichen.
Eine 3-armige Studie wurde für 2 verschiedene Vergleiche herangezogen: den Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM und den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM.
Von den 12 relevanten Studien waren 3 von Herstellern initiiert. Zu diesen sowie einer
weiteren, wissenschaftsinitiierten Studie wurden unpublizierte Studienberichte von den
Herstellern bereitgestellt, die bei der Bewertung berücksichtigt wurden.
11 der 12 in die Nutzenbewertung eingeschlossenen Studien wurden in einem unverblindeten
Parallelgruppendesign durchgeführt, eine Studie wurde in einem unverblindeten Cross-overDesign durchgeführt. Insgesamt wurden in diese Studien 1779 Patienten eingeschlossen. In
allen Studien wendeten die Patienten eine intensivierte Insulintherapie an; es wurden keine
Studien identifiziert, in denen Patienten eine konventionelle Insulintherapie durchführten.
Fast alle Studien schlossen ausschließlich Patienten und nicht schwangere Patientinnen mit
Diabetes mellitus Typ 1 ein. Nur 2 Studien schlossen ausschließlich schwangere
Diabetikerinnen ein. In einer dieser beiden Studien waren auch Patientinnen mit Diabetes
mellitus Typ 2 eingeschlossen, allerdings überwog der Anteil der Patientinnen mit Diabetes
mellitus Typ 1 (ca. 80 %). In dieser Studie wurden nur für patientenrelevante Endpunkte, die
bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind, separate Ergebnisse für Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 berichtet. Es wurden keine Studien zu Patientinnen mit
Gestationsdiabetes identifiziert.
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Die vorliegende Bewertung erlaubt somit Aussagen zum Nutzen beziehungsweise Schaden
der rtCGM plus BGSM sowie der rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM jeweils im
Vergleich zur BGSM hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte fast ausschließlich für
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1. Nur für patientenrelevante Endpunkte, die bei
schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind, sind Aussagen nicht nur für
Patientinnen mit Diabetes mellitus Typ 1, sondern auch für Patientinnen mit Diabetes mellitus
Typ 2 möglich. Letzteres gilt allerdings nur für den Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM. Für Patientinnen mit Gestationsdiabetes können mangels fehlender Daten keinerlei
Aussagen getroffen werden.
Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen hinsichtlich
patientenrelevanter Endpunkte fanden sich ausschließlich für den Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM, jedoch nicht für den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
sowie den Vergleich rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM.
Beim Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM fanden sich statistisch signifikante
Unterschiede ausschließlich hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung schwerer
beziehungsweise schwerwiegender Hypoglykämien und des HbA1c, von Hautreaktionen, die
als unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, sowie einzelner Instrumente oder Subskalen der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
Bei gemeinsamer Betrachtung der schweren beziehungsweise schwerwiegenden
Hypoglykämien und des HbA1c-Werts erwies sich das Subgruppenmerkmal Alter als
Effektmodifikator. Bei gemeinsamer Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des
HbA1c-Werts ergab sich für die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein Beleg für einen
Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die Subgruppe der
Kinder ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab.
Diese Bewertung beruhte darauf, dass in der Gruppe mit rtCGM zu Studienende jeweils ein
statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten eine gute Blutzuckereinstellung (HbA1cWert < 7 %) aufwies und sich hinsichtlich des Anteils der Patienten mit mindestens einer
schweren Hypoglykämie ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten der Gruppe mit rtCGM
ergab.
Dagegen ergab sich bei gemeinsamer Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und
des HbA1c-Werts für die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein Hinweis auf einen
Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die Subgruppe der
Kinder ein Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
ergab. Dieser Unterschied in der Bewertung im Vergleich zur gemeinsamen Betrachtung der
schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts beruhte darauf, dass hinsichtlich der
schwerwiegenden Hypoglykämien kein statistisch signifikanter Effekt gefunden wurde und
zudem das Konfidenzintervall des Effektschätzers für das Odds Ratio einen Effekt von
sowohl 0,5 als auch 2 überdeckt und damit sehr unpräzise ist.
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Verwertbare Ergebnisse zu Hautreaktionen wurden in 1 Studie berichtet. In dieser Studie
ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten der Gruppe mit rtCGM.
Somit ergab sich für die Hautreaktionen ein Anhaltspunkt für einen Nachteil der rtCGM plus
BGSM gegenüber der BGSM.
Für die übrigen Endpunkte ergab sich kein Beleg für Unterschiede zwischen den
Behandlungsoptionen, da entweder die Ergebnisse nicht statistisch signifikant waren oder
keine Daten vorlagen.
Fazit
Die folgenden Aussagen gelten ausschließlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 – mit
Ausnahme der mit einem Sternchen (*) gekennzeichneten Endpunkte beim Vergleich rtCGM
plus BGSM versus BGSM, welche zusätzlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
gelten.
rtCGM plus BGSM versus BGSM
Für die rtCGM plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich

ein Beleg für einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame
Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren
Hypoglykämien und einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Hinweis auf einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame
Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren
Hypoglykämien und einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Hinweis auf einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die
gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden
Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer
Datenlage vorliegt, sowie einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Anhaltspunkt für einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die
gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden
Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer
Datenlage vorliegt, sowie einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Anhaltspunkt für einen Schaden bei Erwachsenen und Kindern hinsichtlich
Hautreaktionen,

kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden für alle anderen Endpunkte entweder
aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen
(ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als
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schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie [bei Schwangeren]
Art der Geburt*, unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der
Schwangerschaft*, Anteil der Fehlgeburten* sowie perinatale und neonatale Mortalität
des Kindes*) oder aufgrund fehlender Daten.

Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM

Beim Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt für
einen Nutzen oder Schaden durch eine der beiden Behandlungsoptionen für alle
Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede (ketoazidotische
und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer
Hypoglykämien und des HbA1c-Werts sowie [bei Schwangeren] Art der Geburt) oder
aufgrund fehlender Daten.

rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Für die rtCGM plus LGS plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt
für einen Nutzen oder Schaden für alle Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht
signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen (ketoazidotische und
hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des
HbA1c-Werts sowie gemeinsame Betrachtung schwerwiegender Hypoglykämien und des
HbA1c-Werts) oder aufgrund fehlender Daten.
Schlagwörter: Blutglukoseselbstkontrolle, Diabetes mellitus – Typ 1, Diabetes mellitus –
Typ 2, Nutzenbewertung, Systematische Übersicht
Keywords: Blood Glucose Self-Monitoring, Diabetes Mellitus – Type 1, Diabetes Mellitus –
Type 2, Benefit Assessment, Systematic Review
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1 Hintergrund
Unter dem Begriff Diabetes mellitus fasst man verschiedene Stoffwechselstörungen
zusammen, die durch eine chronische Hyperglykämie gekennzeichnet sind. Ursächlich ist
eine gestörte Insulinsekretion, eine gestörte Insulinwirkung oder eine Kombination aus
beidem.
Die meisten Diabetiker haben Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 [1]. Andere
Diabetesformen, wie zum Beispiel der Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes), treten
eher selten auf [1]. Der vorliegende Bericht beschränkt sich ausschließlich auf Patienten mit
Diabetes mellitus, die mit Insulin behandelt werden.
Bei Typ-1-Diabetikern sind die insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas
(Bauchspeicheldrüse) zerstört, sodass ein absoluter Insulinmangel vorliegt. Daher müssen alle
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 mit Insulin behandelt werden. Bei Typ-2-Diabetikern
dagegen ist primär die Insulinwirkung beeinträchtigt, die zu Krankheitsbeginn durch eine
erhöhte Insulinproduktion des Pankreas kompensiert werden kann. Diese Patienten werden
zunächst nichtmedikamentös, das heißt mit einer Ernährungs- und Bewegungstherapie,
behandelt [2]. Patienten, bei denen die vereinbarten Therapieziele mit der nichtmedikamentösen Therapie nicht erreicht werden können, werden im Weiteren zusätzlich oder
ausschließlich medikamentös, zum Beispiel mit oralen Antidiabetika, behandelt [3]. Bei
einem Teil der Typ-2-Diabetiker ist nicht nur die Insulinwirkung, sondern auch die
Insulinsekretion beeinträchtigt, sodass auch diese Patienten eventuell Insulin benötigen [4].
Die Insulintherapie verfolgt hauptsächlich folgende Ziele: schwere Stoffwechselentgleisungen
zu vermeiden (z. B. ketoazidotisches Koma), das Risiko von Folgekomplikationen zu
verringern (z. B. Erblindung, Nierenschäden, diabetisches Fußsyndrom) und die durch den
Diabetes eingeschränkte Lebensqualität zu verbessern [5,6]. Man unterscheidet prinzipiell 2
Therapiestrategien: die konventionelle (CT) und die intensivierte Insulintherapie.
Bei der CT spritzen sich die Patienten meist 2-mal täglich zu bestimmten Zeiten feste
Insulinmengen. Die Patienten sollten den Zeitpunkt und die Größe ihrer Mahlzeiten
(gemessen über die darin enthaltene Kohlenhydratmenge) der Insulindosis anpassen.
Bei der intensivierten Insulintherapie wird nach der Art der Insulingabe zwischen der
intensivierten Insulintherapie mit Selbstinjektion (ICT) und der Therapie mit einer
Insulinpumpe (continuous subcutaneous insulin infusion [CSII]) unterschieden. Bei der ICT
spritzen sich die Patienten 1- bis 2-mal täglich ein langwirksames Insulin (Basalinsulin) und
zu ihren Mahlzeiten ein kurzwirksames Insulin (Bolusinsulin). Die Patienten passen dabei die
Insulindosis ihren Mahlzeiten an und können so flexibler bestimmen, wann sie wie viel essen.
Bei der CSII dagegen infundiert die Insulinpumpe kontinuierlich ausschließlich
kurzwirksames Insulin. Die CSII ermöglicht den Patienten zudem, die Basalrate besser an den
tageszeitlichen Bedarf anzupassen.
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Fast alle Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und viele Patienten mit insulinbehandeltem
Diabetes mellitus Typ 2 werden mit einer intensivierten Insulintherapie behandelt, wobei die
CSII bislang auf Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 beschränkt ist. Die konventionelle
Insulintherapie spielt bei diesen Patienten eine untergeordnete Rolle [5].
Wesentlicher Bestandteil der intensivierten Insulintherapie (ICT und CSII) ist die
Blutglukoseselbstmessung (BGSM). Diese wird in der Regel 4- bis 6-mal am Tag
durchgeführt und soll den Patienten ermöglichen zu kontrollieren, ob ihre Blutzuckerwerte im
Zielbereich liegen, und ihre Insulindosis bedarfsgerecht anzupassen [7]. Die BGSM
ermöglicht jedoch nicht allen Patienten eine optimale Blutzuckerkontrolle. Bei einigen
Patienten reicht selbst eine häufige BGSM nicht aus, um Hypo- und Hyperglykämien
vermeiden zu können [8,9].
Eine verbesserte Blutzuckerkontrolle erhofft man sich von der kontinuierlichen
Glukosemessung (CGM). Die meisten der aktuell auf dem Markt befindlichen Geräte messen
die Glukosekonzentration im Interstitium des Unterhautfettgewebes, wobei die Patienten die
CGM-Werte mithilfe von BGSM-Werten kalibrieren müssen. Bei den CGM-Geräten
unterscheidet man zwischen solchen mit und ohne Real-Time-Funktion. CGM-Geräte ohne
beziehungsweise mit verblindeter Real-Time-Funktion zeigen während der Aufzeichnungsphase keine Werte an. Nach der Aufzeichnung werden die CGM-Werte auf einen Computer
übertragen, um dort grafisch dargestellt und ausgewertet zu werden (retrospektive CGM).
Dies ermöglicht den behandelnden Ärzten, die Blutzuckereinstellung ihrer Patienten
einzuschätzen und die Insulintherapie entsprechend anzupassen. Die CGM-Geräte mit
unverblindeter
Real-Time-Funktion
(rtCGM)
dagegen
zeigen
während
der
Aufzeichnungsphase Werte an und ermöglichen so überdies den Patienten, ihre Therapie
selbst anzupassen [10]. Die rtCGM-Geräte zeigen nicht nur aktuelle Glukosewerte, sondern
auch Trends der Glukosekonzentration an. So können Patienten erkennen, wann eine Hypooder Hyperglykämie droht, und durch eine Nahrungsaufnahme oder Insulingabe entsprechend
gegensteuern. Jedoch können sie Blutzuckerschwankungen nur zeitlich verzögert abbilden.
Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) empfiehlt deshalb in ihrer S3-Leitlinie zur
Therapie des Typ-1-Diabetes, die rtCGM-Werte vor jeder Insulingabe beziehungsweise
Änderung der Insulindosis durch eine BGSM zu überprüfen [5]. Somit ist die BGSM auch bei
Verwendung der rtCGM notwendig.
Die rtCGM kann sowohl von Patienten verwendet werden, die sich das Insulin selbst spritzen,
als auch von Patienten mit Insulinpumpe. Aktuell sind neben reinen rtCGM-Geräten auch
Geräte auf dem Markt, die die rtCGM mit einer Insulinpumpe kombinieren (sensorgestützte
Insulinpumpentherapie) [11,12]. Diese Kombinationsgeräte besitzen eine gemeinsame
Anzeige für das rtCGM-Gerät und die Insulinpumpe. Zurzeit werden Kombinationsgeräte
entwickelt, welche die rtCGM-Komponente über automatisierte Funktionen mit der
Insulinpumpe verbinden. Ein aktuelles Beispiel für automatisierte Funktionen ist die Lowglucose-suspend(LGS)-Funktion. Die LGS-Funktion, welche auch als eine Erweiterung der
rtCGM verstanden werden kann, bewirkt, dass die Insulinzufuhr durch die Insulinpumpe
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temporär unterbrochen wird, wenn der rtCGM-Wert eine individuell einstellbare Grenze
unterschreitet [13]. Dies soll bewirken, dass bei Patienten Hypoglykämien – insbesondere
nächtliche Hypoglykämien – vermieden werden.
Langfristige Komplikationen des Diabetes mellitus
Durch Interventionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurde nachgewiesen,
dass eine langfristige intensivierte Blutzuckersenkung mit Insulin im Vergleich zur
konventionellen Insulintherapie die Häufigkeit des Auftretens und die Progression der
diabetischen Retinopathie, der diabetischen Nephropathie und der diabetischen Neuropathie
(mikrovaskuläre Folgekomplikationen) reduziert respektive verzögert [14,15]. Die Bedeutung
einer intensivierten Blutzuckersenkung für die Reduktion makrovaskulärer Ereignisse ist
bislang jedoch unklar. Die Therapie war in den relevanten Interventionsstudien insbesondere
auf eine nahezu normoglykämische Einstellung (gemessen unter anderem am HbA1c-Wert)
ausgerichtet. Die Evidenz aus den vorliegenden Interventionsstudien bei Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 1 unterstützt die Hypothese, dass der HbA1c-Wert als Maß für die
langfristige Blutzuckereinstellung einen geeigneten Surrogatendpunkt für mikrovaskuläre
Folgekomplikationen darstellt [14-16]. Für die gezielte Senkung postprandialer
Blutzuckerwerte ist hingegen unklar beziehungsweise umstritten, ob und inwieweit diese die
Rate schwerwiegender mikro- und / oder makrovaskulärer Ereignisse reduziert [17-19].
Eine entsprechende Bedeutung des HbA1c-Werts lässt sich aus den Ergebnissen der
vorliegenden Interventionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht ableiten
[20].
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2 Ziel der Untersuchung
Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Nutzenbewertung der kontinuierlichen
interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) im Vergleich zu anderen
Messverfahren (z. B. Blutglukoseselbstmessung, retrospektive CGM) sowie zu Varianten der
rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus hinsichtlich
patientenrelevanter Endpunkte.
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3 Projektbearbeitung
3.1 Zeitlicher Verlauf des Projekts
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Schreiben vom 23.11.2012 das Institut für
Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung der
kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten zur
Therapiesteuerung bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus beauftragt.
In die Bearbeitung des Projekts werden externe Sachverständige eingebunden.
Während der Erstellung des Berichtsplans wurde am 12.02.2013 eine Patientenvertreterin des
Deutschen Diabetiker Bunds e. V. zur Festlegung patientenrelevanter Zielgrößen konsultiert.
Der vorläufige Berichtsplan in der Version 1.0 vom 18.04.2013 wurde am 26.04.2013 auf der
Website des IQWiG veröffentlicht und zur Anhörung gestellt. Bis zum 24.05.2013 konnten
schriftliche Stellungnahmen eingereicht werden. Unklare Aspekte aus den schriftlichen
Stellungnahmen zum vorläufigen Berichtsplan wurden am 09.07.2013 in einer
wissenschaftlichen Erörterung mit den Stellungnehmenden diskutiert. Die Dokumentation
und Würdigung der Anhörung zum Berichtsplan ist auf der Website des IQWiG
veröffentlicht.
Im Anschluss an die Anhörung wurde ein überarbeiteter Berichtsplan (Version 1.0 vom
20.09.2013) publiziert.
Der vorliegende Vorbericht wird zur Anhörung gestellt. Hierzu können schriftlich
Stellungnahmen eingereicht werden. Das Ende der Stellungnahmefrist wird auf der Website
des IQWiG (www.iqwig.de) bekannt gegeben. Stellungnahmen können von allen
interessierten Personen, Institutionen und Gesellschaften abgegeben werden. Die Stellungnahmen müssen bestimmten formalen Anforderungen genügen, die ebenfalls auf der Website
des IQWiG in einem entsprechenden Leitfaden dargelegt sind. Gegebenenfalls wird eine
wissenschaftliche Erörterung zur Klärung unklarer Aspekte aus den schriftlichen Stellungnahmen durchgeführt. Die Anhörung kann zu Änderungen und / oder Ergänzungen des
Berichts führen. Im Anschluss an diese Anhörung wird der Abschlussbericht erstellt. Dieser
Bericht wird an den G-BA übermittelt und 8 Wochen später auf der Website des IQWiG
veröffentlicht.
3.2 Dokumentation der Änderungen im Projektverlauf
Berichtsplan im Vergleich zum vorläufigen Berichtsplan

Im Hintergrund wurde ein Absatz zu Kombinationsgeräten aus rtCGM und Insulinpumpe
eingefügt.

In Abschnitt 4.1.2 „Prüf- und Vergleichsintervention“ wurde deutlich gemacht, dass auch
Studien mit Kombinationsgeräten aus rtCGM und Insulinpumpe, welche zusätzliche
Funktionen beinhalten, betrachtet werden sollen.
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Darüber hinaus ergaben sich im Berichtsplan im Vergleich zum vorläufigen Berichtsplan
lediglich redaktionelle Änderungen.
Vorbericht im Vergleich zum Berichtsplan
Die methodischen Änderungen im Vergleich zum Berichtsplan sind in Abschnitt 4.5
beschrieben.
Darüber hinaus wurden folgende Konkretisierungen vorgenommen:

In Abschnitt 4.3 „Informationsbewertung“ wurde konkretisiert, in welchen Fällen eine
Analyse als adäquat betrachtet wurde.

In Abschnitt 4.4 „Informationssynthese und -analyse“ wurde konkretisiert, wie die
Beleglage bei den gemeinsam betrachteten Endpunkten abgeleitet wurde.

In Abschnitt 4.4.3 „Sensitivitätsanalyse“ wurde folgender Satz gestrichen: „Insbesondere
die Einstufung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse in die Kategorien ‚hoch‘ und
‚niedrig‘ wurde für Sensitivitätsanalysen verwendet.“ Die Einstufung des
Verzerrungspotenzials der Ergebnisse wurde beim Bestimmen der Beleglage über die
Beurteilung der qualitativen Ergebnissicherheit einbezogen. Die zugehörigen Analysen,
die ein unterschiedliches Verzerrungspotenzial der Ergebnisse berücksichtigen, wurden
nicht separat als Sensitivitätsanalysen aufgeführt.

In Abschnitt 4.4.3 „Sensitivitätsanalyse“ wurde eine Passage speziell zur Behandlung
fehlender Werte ergänzt.
Darüber hinaus ergaben sich im Vorbericht im Vergleich zum Berichtsplan lediglich
redaktionelle Änderungen.
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4 Methoden
4.1 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung
4.1.1 Population
Eingeschlossen wurden Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus.
4.1.2 Prüf- und Vergleichsintervention
Die zu prüfende Intervention besteht in der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung
mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM mit und ohne zusätzliche automatisierte Funktionen).
Als Vergleichsintervention wurden andere Messverfahren, zum Beispiel die Selbstkontrolle
des Blutzuckers (BGSM) und die retrospektive CGM, betrachtet. Zusätzlich wurden Studien
eingeschlossen, in denen verschiedene Varianten der rtCGM miteinander verglichen wurden
(z. B. kontinuierliche versus intermittierende rtCGM, rtCGM mit zusätzlichen automatisierten
Funktionen versus rtCGM ohne zusätzliche automatisierte Funktionen). Die weitere
Behandlung (z. B. Insulinbehandlung, Betreuung, Komedikationen) musste zwischen der
Prüf- und Vergleichsinterventionsgruppe vergleichbar sein.
4.1.3 Patientenrelevante Endpunkte
Für die Untersuchung wurden folgende patientenrelevante Endpunkte betrachtet:

Gesamtmortalität

kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre)

kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle)

Erblindung

terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder
Nierentransplantation)

Amputation (Minor- und Majoramputationen)

ketoazidotisches bzw. hyperosmolares Koma

gemeinsame Betrachtung des Auftretens von Hypoglykämien, insbesondere schwerer
Hypoglykämien, und des HbA1c-Wertes 2

Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie

sonstige unerwünschte Ereignisse
2
Die beiden Zielgrößen Hypoglykämien und HbA1c-Wert können nicht unabhängig voneinander betrachtet
werden, da sie in direktem Zusammenhang stehen. Der HbA1c-Wert wird dabei zur Interpretation der
Ergebnisse zu Hypoglykämien herangezogen. Ausschließlich beim Diabetes mellitus Typ 1 wird der HbA1cWert zusätzlich als Surrogatendpunkt für das Auftreten von mikrovaskulären Komplikationen akzeptiert. Eine
Interpretation des HbA1c-Werts beim Diabetes mellitus Typ 1 ist sinnvoll unter gleichzeitiger Berücksichtigung
des Auftretens von Hypoglykämien.
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
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gesundheitsbezogene Lebensqualität (einschließlich Aktivitäten des täglichen Lebens)
Für Kinder und Jugendliche wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte
verwendet:

körperliche Entwicklungsstörungen

psychosoziale Entwicklungsstörungen
Bei Schwangeren wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte verwendet:

Art der Geburt (z. B. operative Entbindung)

unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der Schwangerschaft (z. B.
Präeklampsie / Eklampsie) und unter der Geburt (z. B. Dammriss Grad 3 / 4, postpartale
Blutungen)

Anteil der Fehlgeburten

perinatale und neonatale Mortalität und Morbidität des Kindes (z. B. Verletzungen des
Brachialplexus)
Subjektive Endpunkte (z. B. gesundheitsbezogene Lebensqualität) wurden nur dann berücksichtigt, wenn sie mit validen Messinstrumenten (z. B. validierten Skalen) erfasst wurden.
Zusätzlich wurden der interventions- und erkrankungsbedingte Aufwand und die
Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung berücksichtigt und die entsprechenden
zugehörigen Effekte dargestellt. Ein Nutzen oder Zusatznutzen kann sich allein auf Basis
dieser Zielgrößen jedoch nicht ergeben.
4.1.4 Studientypen
Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sind, sofern sie methodisch adäquat und der
jeweiligen Fragestellung angemessen durchgeführt wurden, mit der geringsten Ergebnisunsicherheit behaftet. Sie liefern daher die zuverlässigsten Ergebnisse für die Bewertung des
Nutzens einer medizinischen Intervention.
Für alle unter 4.1.2 genannten Interventionen und alle unter 4.1.3 genannten Endpunkte ist
eine Evaluation im Rahmen von randomisierten kontrollierten Studien möglich und praktisch
durchführbar.
Für den zu erstellenden Bericht flossen daher ausschließlich RCTs als relevante
wissenschaftliche Literatur in die Nutzenbewertung ein.
4.1.5 Studiendauer
Eingeschlossen wurden Studien mit einer Mindestdauer von 24 Wochen.
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4.1.6 Tabellarische Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss
Die folgende Tabelle zeigt die Kriterien für den Einschluss von Studien in die Bewertung.
Tabelle 1: Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss
Einschlusskriterien
E1
Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus (siehe auch Abschnitt 4.1.1)
E2
Beschreibung der Prüfintervention: kontinuierliche interstitielle Glukosemessung
(CGM) mit Real-Time-Messgeräten (siehe auch Abschnitt 4.1.2)
E3
Beschreibung der Vergleichsintervention: andere Messverfahren sowie Varianten
der rtCGMa (siehe auch Abschnitt 4.1.2)
E4
patientenrelevante Endpunkte wie in Abschnitt 4.1.3 formuliert
E5
randomisierte kontrollierte Studien
E6
Vollpublikation verfügbarb
E7
Behandlungsdauer ≥ 24 Wochen (bei Cross-over-Studien je Periode)
a: Im vorliegenden Bericht wurde ausschließlich die rtCGM betrachtet, bei der die Glukosekonzentration im
Interstitium des Unterhautfettgewebes gemessen wird.
b: Als Vollpublikation galt in diesem Zusammenhang auch ein Studienbericht gemäß ICH E3 [21] oder ein
Bericht über die Studie, der den Kriterien des CONSORT-Statements [22] genügt und eine Bewertung der
Studie ermöglicht, sofern die in diesen Dokumenten enthaltenen Informationen zur Studienmethodik und zu
den Studienergebnissen nicht vertraulich sind.
CGM: kontinuierliche Glukosemessung; CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials; ICH:
International Conference of Harmonization; rtCGM: kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten
4.1.7 Einschluss von Studien, die die vorgenannten Kriterien nicht vollständig erfüllen
Für das Einschlusskriterium E1 (Population) reichte es aus, wenn bei mindestens 80 % der
eingeschlossenen Patienten dieses Kriterium erfüllt war. Lagen für solche Studien
entsprechende Subgruppenanalysen vor, wurde auf diese Analysen zurückgegriffen. Studien,
bei denen das Einschlusskriterium E1 bei weniger als 80 % erfüllt war, wurden nur dann
eingeschlossen, wenn entsprechende Subgruppenanalysen vorlagen.
Ebenfalls eingeschlossen wurden Studien, die zu mindestens 80 % das Einschlusskriterium E2
erfüllten (Prüfintervention, bezogen auf die Interventionsgruppe der Studie) und zu
mindestens 80 % das Einschlusskriterium E3 (Vergleichsintervention, bezogen auf die
Vergleichsgruppe der Studie).
4.2 Informationsbeschaffung
4.2.1 Bibliografische Literaturrecherche
Die systematische Literaturrecherche nach relevanten Studien wurde in folgenden
bibliografischen Datenbanken durchgeführt:
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
Suche nach Primärstudien in den Datenbanken MEDLINE, EMBASE und Cochrane
Central Register of Controlled Trials (Clinical Trials)

Suche nach relevanten systematischen Übersichten in den Datenbanken MEDLINE und
EMBASE parallel zur Suche nach relevanter Primärliteratur sowie in den Datenbanken
Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochrane Reviews), Database of Abstracts of
Reviews of Effects (Other Reviews) und Health Technology Assessment Database
(Technology Assessments)
Die Suchstrategien für die Suche in bibliografischen Datenbanken finden sich in Anhang A.
Die letzte Suche fand am 07.05.2013 statt.
4.2.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und nicht
publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien
Mit dem Ziel, weitere veröffentlichte und unveröffentlichte Studien zu ermitteln, wurden
weitere Quellen berücksichtigt. Die Rechercheergebnisse wurden anschließend auf weitere
relevante Studien und Studienunterlagen untersucht (siehe Abschnitt 4.2.3 „Selektion
relevanter Studien“).
4.2.2.1
Systematische Übersichten
Relevante systematische Übersichten wurden hinsichtlich weiterer relevanter Publikationen
und Studien gesichtet.
4.2.2.2
Öffentlich zugängliche Studienregister
Die folgenden öffentlich zugänglichen Studienregister wurden durchsucht:

U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov [online]. URL:
http://www.clinicaltrials.gov

World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal
[online]. URL: http://apps.who.int/trialsearch
Die letzte Suche in öffentlich zugänglichen Studienregistern fand am 07.05.2013 statt.
4.2.2.3
Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden
Zusätzlich wurde nach öffentlich zugänglichen Dokumenten von Zulassungsbehörden
gesucht:

European Medicines Agency. Website. URL: http://www.ema.europa.eu

Food and Drug Administration. Website. URL: http://www.fda.gov
Die letzte Suche in öffentlich zugänglichen Zulassungsunterlagen fand am 23.04.2014 statt.
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4.2.2.4
Version 1.0
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Durch den G-BA übermittelte Unterlagen
Die vom G-BA mit Auftragserteilung an das IQWiG weitergeleiteten Referenzen wurden
hinsichtlich weiterer relevanter Publikationen und Studien gesichtet.
4.2.2.5
Unterlagen von Herstellerfirmen
Das Ziel der Anfrage bei den Herstellern der Real-Time-CGM-Geräte war es, einen Überblick
über alle durchgeführten Studien zu bekommen und so alle relevanten Studien der Hersteller
unabhängig vom Publikationsstatus zu identifizieren. Um die Übermittlung und
Vertraulichkeit der dafür notwendigen Dokumente zu regeln und die Veröffentlichung der in
die Nutzenbewertung einfließenden Informationen und Daten zu gewährleisten, wurden die
Unternehmen um den Abschluss einer Vereinbarung zur vollständigen und geregelten
Informationsübermittlung gebeten [23].
Die Hersteller wurden darum gebeten, die Informationen in einem zweistufigen Prozess zu
übermitteln. Dieser Prozess folgte dem regelhaften Vorgehen zur Anforderung von
Herstellerdaten. In der ersten Stufe stellten die Unternehmen eine vollständige Übersicht über
die Studien mit der zu bewertenden Methode zur Verfügung. Aus diesen Übersichten
identifizierte das IQWiG die für die Nutzenbewertung potenziell relevanten Studien. In einer
zweiten Stufe fragte das IQWiG dem CONSORT-Statement entsprechende Detailinformationen zu den potenziell relevanten Studien an (in der Regel den vollständigen
Studienbericht). Voraussetzung für die Anforderung detaillierter Studieninformationen war
außer dem Abschluss einer Vertraulichkeitsvereinbarung, dass auch die Stufe 1 dieser
Vereinbarung erfüllt wurde.
Folgende Hersteller wurden angefragt:

Abbott

Dexcom 3

Medtronic
4.2.2.6
Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen
Anfragen an die Autoren der Publikationen wurden gestellt, falls Informationen, die einen
relevanten Einfluss auf die Bewertung erwarten ließen, den vorliegenden Studiendokumenten
nicht oder nur ungenau zu entnehmen waren und keine Sponsoren, in der Regel die Hersteller
einer der geprüften Therapieoptionen, zu einer Studie identifizierbar waren.
4.2.2.7
Informationen aus der Anhörung
Im Anschluss an die Veröffentlichung des vorläufigen Berichtsplans erfolgte eine Anhörung,
die sich unter anderem auch auf in die Nutzenbewertung einzubeziehende Informationen
3
Die Anfrage erfolgte über den deutschen Vertriebspartner Nintamed.
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beziehen konnte. Relevante Informationen aus dieser Anhörung konnten in die Nutzenbewertung einfließen.
4.2.3 Selektion relevanter Studien
Selektion relevanter Publikationen aus den Ergebnissen der bibliografischen
Literaturrecherche
Die durch die Suche in bibliografischen Datenbanken identifizierten Zitate wurden in einem
ersten Schritt anhand ihres Titels und, sofern vorhanden, Abstracts mittels sogenannter
minimaler Einschlusskriterien dahin gehend geprüft, ob sie ein sogenanntes mögliches
Dokument zum Thema darstellen. Hierfür mussten alle der folgenden minimalen
Einschlusskriterien erfüllt sein: Indikation (ohne Einschränkungen wie z. B. Schweregrad),
Intervention (ohne Einschränkungen wie z. B. Dosis), Humanstudie (Beobachtung am
Menschen, Originalarbeit) und relevante Sekundärpublikation.
Die resultierenden möglichen Dokumente zum Thema wurden in einem zweiten Schritt
abermals anhand ihres Titels und Abstracts (sofern vorhanden) bezüglich der spezifischen
Einschlusskriterien (siehe Tabelle 1) bewertet.
Potenziell relevante Dokumente wurden in einem dritten Schritt anhand ihres Volltextes auf
Relevanz geprüft.
Fanden sich unter den Zitaten, die im ersten Schritt zunächst als mögliches Dokument zum
Thema bewertet wurden, im zweiten oder dritten Schritt Zitate, bei denen minimale Einschlusskriterien verletzt wurden, erfolgte entsprechend der Ausschluss aufgrund der
Verletzung minimaler Einschlusskriterien.
Alle Bewertungen erfolgten durch 2 Reviewer unabhängig voneinander. Diskrepanzen
wurden durch Diskussion zwischen den beiden Reviewern aufgelöst.
Selektion relevanter Studien aus weiteren Suchquellen
Informationen aus den folgenden Suchquellen wurden von 2 Reviewern unabhängig
voneinander auf ihre Relevanz bewertet:

öffentlich zugängliche Studienregister

durch den G-BA übermittelte Unterlagen
Informationen aus den folgenden Suchquellen wurden von einem Reviewer auf Studien
gesichtet, der diese dann auf ihre Relevanz bewertete; ein zweiter Reviewer überprüfte den
gesamten Prozess inklusive der Bewertungen:

öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden

Unterlagen von Herstellerfirmen
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
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im Rahmen der Anhörung zum vorläufigen Berichtsplan eingereichte Informationen
Die identifizierten relevanten systematischen Übersichten wurden nach weiteren potenziell
relevanten Studien durchsucht, deren Relevanz von 2 Reviewern unabhängig voneinander
geprüft wurde.
Sofern in einem der genannten Selektionsschritte Diskrepanzen auftraten, wurden diese
jeweils durch Diskussion zwischen den beiden Reviewern aufgelöst.
4.3 Informationsbewertung
Die Bewertung der Informationen der eingeschlossenen Studien hängt stark von den
verfügbaren Angaben und der Qualität der jeweiligen Publikationen und weiterer
Informationsquellen ab. Alle für die Nutzenbewertung relevanten Ergebnisse wurden
hinsichtlich ihrer Ergebnissicherheit, bestehend aus dem Verzerrungspotenzial und der
Präzision der Ergebnisse, überprüft.
Datenextraktion
Alle für die Nutzenbewertung notwendigen Informationen wurden aus den Unterlagen zu den
eingeschlossenen Studien in standardisierte Tabellen extrahiert.
Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse
Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse wurde für jede in die Nutzenbewertung eingeschlossene Studie bewertet, und zwar separat für jeden patientenrelevanten Endpunkt. Dazu
wurden insbesondere folgende endpunktübergreifende (A) und endpunktspezifische (B)
Aspekte, die das Verzerrungspotenzial beeinflussen, systematisch extrahiert und bewertet:
A: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Studienebene

Erzeugung der Randomisierungssequenz

Verdeckung der Gruppenzuteilung

Verblindung des Patienten sowie der behandelnden Person

ergebnisgesteuerte Berichterstattung
B: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Endpunktebene

Verblindung der Endpunkterheber

Umsetzung des ITT-Prinzips

ergebnisgesteuerte Berichterstattung
Betrug der Anteil der Patienten, die in einer Analyse fehlten oder eine Studie vorzeitig
abbrachen, insgesamt unter 5 % bei seltenen Ereignissen und unter 10 % bei häufigeren
Ereignissen, wurde die darauf aufbauende Analyse auch ohne Ersetzungverfahren bezüglich
der Umsetzung des ITT-Prinzips als adäquat betrachtet.
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Das Verzerrungspotenzial wurde als „niedrig“ oder „hoch“ eingestuft. Ein niedriges
Verzerrungspotenzial lag dann vor, wenn mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
werden konnte, dass die Ergebnisse relevant verzerrt sind. Unter einer relevanten Verzerrung
ist zu verstehen, dass sich die Ergebnisse bei Behebung der verzerrenden Aspekte in ihrer
Grundaussage verändern würden.
Für die Bewertung eines Endpunkts wurde zunächst das Verzerrungspotenzial endpunktübergreifend anhand der unter (A) aufgeführten Aspekte als „niedrig“ oder „hoch“ eingestuft.
Falls diese Einstufung als „hoch“ erfolgte, wurde das Verzerrungspotenzial für den Endpunkt
in der Regel auch als „hoch“ bewertet. Ansonsten fanden die unter (B) genannten
endpunktspezifischen Aspekte Berücksichtigung.
Eine Einstufung des Verzerrungspotenzials des Ergebnisses für einen Endpunkt als „hoch“
führte nicht zum Ausschluss aus der Nutzenbewertung. Die Klassifizierung diente vielmehr
der Diskussion heterogener Studienergebnisse und beeinflusste die Sicherheit der Aussage.
4.4 Informationssynthese und -analyse
Die Informationen wurden einer Informationssynthese und -analyse unterzogen. Wenn
möglich wurden über die Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien hinaus die
unten beschriebenen Werkzeuge eingesetzt. Eine abschließende zusammenfassende
Bewertung der Informationen erfolgte darüber hinaus in jedem Fall.
Wurde aus den Ergebnissen weder ein Anhaltspunkt noch ein Hinweis oder ein Beleg
abgeleitet, erfolgte die Aussage, dass sich kein Anhaltspunkt ergab. Dabei wurde zwischen
Ergebnissen mit hinreichender und unzureichender Datenlage unterschieden. Eine
unzureichende Datenlage lag dann vor, wenn das 95 %-Konfidenzintervall des jeweiligen
Effektschätzers für das Odds Ratio einen Effekt von sowohl 0,5 als auch 2 überdeckte.
Wurde bei gemeinsam betrachteten Endpunkten für einen der Endpunkte eine unzureichende
Datenlage konstatiert, wurde dies in der Bewertung des Gesamtergebnisses wie folgt
berücksichtigt: Ein Beleg für, Hinweis auf oder Anhaltspunkt für einen Effekt hinsichtlich des
zweiten Endpunkts wurde abgestuft zu einem Hinweis auf, Anhaltspunkt für oder keinem
Anhaltspunkt für einen Effekt. Lag für beide Endpunkte kein Anhaltspunkt für einen Effekt
vor, wurde insgesamt kein Anhaltspunkt für einen Effekt mit unzureichender Datenlage
festgestellt.
4.4.1 Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien
Die Ergebnisse zu den in den Studien berichteten patientenrelevanten Endpunkten wurden im
Bericht vergleichend beschrieben.
In bestimmten Fällen wurden einzelne Ergebnisse aus den Studien zu einem Endpunkt nicht
dargestellt beziehungsweise nicht in die Nutzenbewertung einbezogen. Dies traf insbesondere
zu, wenn viele Patienten nicht in der Auswertung enthalten waren. Ergebnisse flossen in der
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Regel nicht in die Nutzenbewertung ein, wenn diese auf weniger als 70 % der in die
Auswertung einzuschließenden Patienten basierte, das heißt, wenn der Anteil der Patienten
ohne jegliche Berücksichtigung in der Auswertung (Nichtberücksichtigungsanteil) größer als
30 % war. In der Literatur werden zum Teil bereits Nichtberücksichtigungsanteile größer als
20 % als nicht mehr aussagekräftig betrachtet [24].
Ausnahmen von dieser Regel konnten zum Beispiel dann gemacht werden, wenn aus
logistischen Gründen für ganze Zentren (ganze Randomisierungsblöcke) keine Daten erhoben
wurden und dies bereits bei der Studienplanung vorgesehen war [25].
Die Ergebnisse wurden auch dann nicht in die Nutzenbewertung einbezogen, wenn der
Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15
Prozentpunkte war.
4.4.2 Meta-Analyse
Sofern die Studien hinsichtlich der Fragestellung und relevanter Charakteristika vergleichbar
waren, wurden die Einzelergebnisse mithilfe von Meta-Analysen quantitativ
zusammengefasst. Für die statistische Auswertung wurden primär die Ergebnisse aus
Intention-to-Treat-Analysen, so wie sie in den vorliegenden Dokumenten beschrieben waren,
verwendet. Die Meta-Analysen erfolgten in der Regel auf Basis von Modellen mit zufälligen
Effekten [26]. In begründeten Ausnahmefällen konnten Modelle mit festen Effekten
eingesetzt werden. Falls die für eine Meta-Analyse notwendigen Schätzer für Lage und
Streuung in den Studienunterlagen nicht vorlagen, wurden diese nach Möglichkeit aus den
vorhandenen Informationen eigenständig berechnet beziehungsweise näherungsweise
bestimmt.
Für stetige Variablen wurde die Mittelwertdifferenz, gegebenenfalls standardisiert mittels
Hedges’ g, als Effektmaß eingesetzt. Bei binären Variablen wurden Meta-Analysen primär
anhand des Odds Ratios durchgeführt. In begründeten Ausnahmefällen kamen auch andere
Effektmaße zum Einsatz. Bei kategorialen Variablen wurde ein geeignetes Effektmaß in
Abhängigkeit vom konkreten Endpunkt und von den verfügbaren Daten verwendet [27].
Die Effektschätzer und Konfidenzintervalle aus den Studien wurden mittels Forest Plots
zusammenfassend dargestellt. Anschließend erfolgte die Einschätzung einer möglichen
Heterogenität der Studienergebnisse anhand des Maßes I2 und des statistischen Tests auf
Vorliegen von Heterogenität [28]. War die Heterogenität der Studienergebnisse nicht
bedeutsam (p ≥ 0,2 für Heterogenitätstest), wurde der gemeinsame (gepoolte) Effekt inklusive
Konfidenzintervall dargestellt. Bei bedeutsamer Heterogenität wurden die Ergebnisse nur in
begründeten Ausnahmefällen gepoolt. Außerdem wurde untersucht, welche Faktoren diese
Heterogenität möglicherweise erklären könnten. Dazu zählten methodische Faktoren (siehe
Abschnitt 4.4.3) und klinische Faktoren, sogenannte Effektmodifikatoren (siehe
Abschnitt 4.4.4).
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Um Studien mit parallelem Design zusammen mit Cross-over-Studien metaanalytisch
auswerten zu können, wurden in einem ersten Schritt für jede Studie die Effektschätzung und
der jeweilige Standardfehler bestimmt. Bei Cross-over-Studien mit binären Endpunkten
wurde dazu der Ansatz der sogenannten marginal probabilities of success, wie er von
Elbourne et al. [29] beschrieben ist, verwendet. In einem zweiten Schritt wurden die
Effektschätzungen anschließend metaanalytisch zusammengefasst.
4.4.3 Sensitivitätsanalyse
Zur Einschätzung der Robustheit der Ergebnisse waren Sensitivitätsanalysen hinsichtlich
methodischer Faktoren geplant. Die methodischen Faktoren bildeten sich aus den im Rahmen
der Informationsbeschaffung und -bewertung getroffenen Entscheidungen, zum Beispiel die
Festlegung von Cut-off-Werten für Erhebungszeitpunkte oder die Wahl des Effektmaßes.
Das Ergebnis der Sensitivitätsanalysen kann die Sicherheit der aus den beobachteten Effekten
abgeleiteten Aussagen beeinflussen. Ein als nicht robust eingestufter Effekt kann zum
Beispiel dazu führen, dass nur ein Hinweis auf anstelle eines Belegs für einen Nutzen
attestiert wird.
Bei einem relevanten Problem aufgrund fehlender Werte für binäre Endpunkte wurden
zunächst die verfügbaren Daten ausgewertet (Available-Case-Analyse), das heißt, fehlende
Werte wurden ignoriert. Zusätzlich wurden Analysen mit einer Ersetzung fehlender Werte
und einer Varianzkorrektur durchgeführt. Dabei war eine Strategie mit einer Ersetzung
fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit
einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler (Ansatz W3 in [30]) die erste Wahl.
4.4.4 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren
Die Ergebnisse wurden hinsichtlich potenzieller Effektmodifikatoren, das heißt klinischer
Faktoren, die die Effekte beeinflussen, untersucht. Dies konnten direkte Patientencharakteristika (Subgruppenmerkmale) sowie Spezifika der Behandlungen sein. Im Gegensatz
zu den in Abschnitt 4.4.3 beschriebenen methodischen Faktoren für Sensitivitätsanalysen
bestand hier das Ziel, mögliche Effektunterschiede zwischen Patientengruppen und
Behandlungsspezifika aufzudecken. Für einen Nachweis unterschiedlicher Effekte ist die auf
einem Homogenitäts- beziehungsweise Interaktionstest basierende statistische Signifikanz
Voraussetzung. In die Untersuchung von Effektmodifikatoren wurden die vorliegenden
Ergebnisse aus Regressionsanalysen, die Interaktionsterme beinhalten, und aus
Subgruppenanalysen einbezogen. Außerdem erfolgten eigene Analysen in Form von MetaRegressionen oder Meta-Analysen unter Kategorisierung der Studien bezüglich der
möglichen Effektmodifikatoren. Es war vorgesehen, folgende Faktoren bezüglich einer
möglichen Effektmodifikation in die Analysen einzubeziehen:

Geschlecht

Alter
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
spezielle Patientengruppen (z. B. Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung,
Schwangere)

Typ der Diabeteserkrankung

Art der Insulintherapie (z. B. intensivierte Insulintherapie mit Insulinpumpe oder
Insulinselbstinjektion)

Intensität und Dauer der CGM-Nutzung

Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) der
Insulintherapie bzw. der CGM
Sollten sich aus den verfügbaren Informationen weitere mögliche Effektmodifikatoren
ergeben, konnten diese ebenfalls begründet einbezogen werden.
Bei Identifizierung möglicher Effektmodifikatoren erfolgte gegebenenfalls eine Präzisierung
der aus den beobachteten Effekten abgeleiteten Aussagen. Beispielsweise konnte der Beleg
eines Zusatznutzens auf eine spezielle Subgruppe von Patienten eingeschränkt werden.
4.5 Änderungen der Methodik
Berichtsplan im Vergleich zum vorläufigen Berichtsplan
Es wurden keine Änderungen der Methodik vorgenommen.
Vorbericht im Vergleich zum Berichtsplan
Es wurden keine Änderungen der Methodik vorgenommen.
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5 Ergebnisse
Im Folgenden werden zunächst die Ergebnisse der Informationsbeschaffung, also der Suche
nach publizierten und nicht publizierten Studien, sowie zusätzliche Informationen aus
verschiedenen Quellen zu solchen Studien dargestellt. Daran schließt sich die aggregierte
Darstellung der relevanten Studien einschließlich der Meta-Analysen an. Es folgen Angaben
dazu, ob und inwieweit vorab geplante Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen durchgeführt
wurden und was ihr jeweiliges Ergebnis ist.
5.1 Ergebnisse der Informationsbeschaffung
5.1.1 Bibliografische Literaturrecherche
Abbildung 1 zeigt das Ergebnis der systematischen Literaturrecherche nach Studien in den
bibliografischen Datenbanken und des Literaturscreenings gemäß den Kriterien für den
Studieneinschluss.
Nach Ausschluss von 1502 Duplikaten ergab sich eine Gesamtzahl von 2558 zu screenenden
Treffern. Von diesen wurden 2036 Treffer als nicht themenrelevant (minimale Einschlusskriterien verletzt) ausgeschlossen. Damit verblieben 522 Dokumente zum Thema. Von diesen
verletzten 496 Dokumente die detaillierten Kriterien für den Studieneinschluss (Tabelle 1)
und waren somit für die Bewertung nicht relevant. Davon wurden 167 Dokumente mit E6
ausgeschlossen, da es sich ausnahmslos um Kongress-Abstracts handelte. Die entsprechenden
Zitate finden sich mit Angabe des jeweiligen Ausschlussgrundes in Anhang B. Bei weiteren
11 Dokumenten zum Thema handelte es sich um relevante systematische Übersichten, die auf
weitere relevante Studien hin gescreent wurden (siehe Abschnitt 5.1.2.1). Insgesamt wurden
somit 15 relevante Publikationen identifiziert. Diese waren 11 relevanten Studien zuzuordnen.
Im Rahmen der Suche in Studienregistern und der Herstelleranfragen wurde eine zusätzlich
relevante Studie identifiziert, die aufgrund der zeitlichen Beschränkung nicht über andere
Rechercheschritte identifiziert worden war. Eine systematische Aktualisierung der
Informationsbeschaffung erfolgt für die Erstellung des Abschlussberichts.
Zusätzlich dazu wurde für diesen Bericht im Rahmen eines wissenschaftlichen Projektes eine
zweite – durch unabhängige externe Sachverständige erstellte – Suchstrategie für die
Datenbank MEDLINE angefertigt. Die zusätzlich generierten Treffer wurden ebenso nach
relevanten Studien selektiert. Es konnten keine zusätzlichen relevanten Publikationen
identifiziert werden. Die Suchstrategie findet sich im entsprechenden IQWiG-Bericht [31].
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Abbildung 1: Ergebnis der bibliografischen Literaturrecherche und des Literaturscreenings
5.1.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und nicht
publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien
5.1.2.1
Systematische Übersichten
Im Rahmen der bibliografischen Literaturrecherche wurden 11 relevante systematische
Übersichten identifiziert. Deren Sichtung ergab keine weiteren relevanten Publikationen, die
nicht über andere Rechercheschritte identifiziert wurden. Die entsprechenden Zitate finden
sich in Anhang C.
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5.1.2.2
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Öffentlich zugängliche Studienregister
Durch die Suche nach weiteren publizierten und nicht publizierten Studien in den in
Abschnitt 4.2.2.2 genannten öffentlich zugänglichen Studienregistern wurden die folgenden
relevanten Studien identifiziert:
Tabelle 2: In Studienregistern identifizierte relevante Studien
Studienregister-ID
Studie(n) (Synonym)
Studienregister
Ergebnisbericht in
Studienregister
vorhanden
NCT00843609
Battelino 2011 (INHS1)
Clinicaltrials.gov [32]
nein
Battelino 2012 (SWITCH)
Clinicaltrials.gov [33]
nein
Tamborlane 2008 (JDRF1)
Beck 2009 (JDRF2)
Clinicaltrials.gov [34]
ja [35]
NCT00211510
Hirsch 2008 (STAR1)
Clinicaltrials.gov [36]
ja [37]
ISRCTN05450731
Kordonouri 2010 (ONSET)
ISRCTN [38]
nein
ACTRN12610000024044
Ly 2013 (LGS)
ACTRN [39]
nein
NCT00760526
Mauras 2012 (DirecNet 011)
Clinicaltrials.gov [40]
ja [41]
NCT00441129
Raccah 2009 (RealTrend)
Clinicaltrials.gov [42]
nein
NCT00726440
Riveline 2012
Clinicaltrials.gov [43]
nein
NCT00994357
Secher 2013 (SENSOR-01)
Clinicaltrials.gov [44]
nein
NCT00598663
NCT00406133
a
a: Unter NCT00406133 wurden 2 verschiedene RCTs (JDRF1 und JDRF2) registriert, deren Ergebnisse in 4
Publikationen veröffentlicht wurden (Tamborlane 2008 [45], Beck 2009 [46], JDRF 2010 [47] und Markowitz
2012 [48]).
Insgesamt wurden 11 relevante Studien über die Suche in den Studienregistern identifiziert.
Für 4 dieser Studien lagen Informationen aus Ergebnisberichten vor. 10 Studien konnten auch
über die bibliografische Literaturrecherche identifiziert werden.
Studien unklarer Relevanz sind in Tabelle 3 dargestellt.
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Tabelle 3: In Studienregistern identifizierte Studien unklarer Relevanza
Studienregister-ID
Studie
Studienregister
Statusb
Ergebnisbericht
in Studienregister
vorhanden
ISRCTN52164803
hypo COMPASSc
ISRCTN [49]
laufend
nein
NCT01788527
CONCEPTT
Clinicaltrials.gov [50]
laufend
nein
NCT01734031
CONCEPTT
Clinicaltrials.gov [51]
laufend
nein
NCT01586065
rtCGM bei
Jugendlichen mit
schlecht
eingestelltem
Typ-1-Diabetes
Clinicaltrials.gov [52]
laufend
nein
NCT01472159
CGMi
Clinicaltrials.gov [53]
laufend
nein
NCT01295788
CGM TIME
Clinicaltrials.gov [54]
laufend
nein
NCT01175408
rtCGM bei
insulinbehandelten Typ2-Diabetikern
Clinicaltrials.gov [55]
abgeschlossen
nein
NCT01162694
rtCGM bei
insulinbehandelten Typ2-Diabetikern
Clinicaltrials.gov [56]
erweitert und in
andere Studie
integriertd
nein
NCT00999375
CHEF
Clinicaltrials.gov [57]
laufend
nein
NCT00949221
START-IN!
Clinicaltrials.gov [58]
abgeschlossen
nein
NCT00945659
CGM-Teens
Clinicaltrials.gov [59]
laufend
nein
NCT00875290
Gerber RTSA
Clinicaltrials.gov [60]
laufend
NCT00796848
rtCGM bei Typ-1Diabetikern mit
Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
Clinicaltrials.gov [61]
nein
e
zurückgezogen
nein
a: Bei Studien unklarer Relevanz handelt es sich um solche Treffer in der Studienregisterrecherche, die alle
Kriterien für den Studieneinschluss wie in Tabelle 1 dargestellt erfüllen, ausgenommen das Vorliegen einer
Vollpublikation.
b: zum Zeitpunkt der Recherche
c: Das Studienprotokoll wurde bereits publiziert (Little 2012 [62]).
d: Im Studienregistereintrag wurde nicht angegeben, in welche andere Studie diese Studie integriert wurde.
Der Vergleich mit den anderen registrierten Studien legt nahe, dass es sich dabei um die Studie
NCT01175408 handelt.
e: „This study has been withdrawn prior to enrollment.“
Für in Studienregistern
Autorenanfragen gestellt.
identifizierte
Studien
unklarer
Relevanz
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
wurden
keine
- 21 -
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5.1.2.3
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Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden
Auf der Website der European Medicines Agency (EMA) wurden keine öffentlich
zugänglichen Zulassungsunterlagen zu Real-Time-CGM-Geräten für den vorliegenden
Bericht identifiziert.
Auf der Website der Food and Drug Administration (FDA) wurden zu den Medizinprodukten
FreeStyle Navigator Continuous Glucose Monitoring System, Dexcom G4 PLATINUM
Continuous Glucose Monitoring System, Dexcom STS Continuous Glucose Monitoring
System, Dexcom STS-7 Continuous Glucose Monitoring System, Minimed 530G System,
Paradigm Real-Time System und Guardian Real-Time Continuous Glucose Monitoring
System für den vorliegenden Bericht öffentlich zugängliche Zulassungsunterlagen
identifiziert (letzter Zugriff am 23.04.2014). Diese sind in der nachfolgenden Tabelle
zusammengefasst.
Tabelle 4: Öffentlich zugängliche Zulassungsunterlagen der FDA zu rtCGM-Geräten
Hersteller
Medizinprodukt
Zulassungsantragsnummer
Veröffentlichungsdatum
Abbott
FreeStyle Navigator Continuous Glucose Monitoring
System
P050020
12.03.2008
Dexcom
Dexcom G4 PLATINUM Continuous Glucose
Monitoring System
P120005
05.10.2012
Dexcom
STS-7 Continuous Glucose Monitoring System
P050012 S001
31.05.2007
Dexcom
STS Continuous Glucose Monitoring System
P050012
24.03.2006
P120010
26.09.2013
Medtronic
a
Minimed 530G System
b
Medtronic
Paradigm Real-Time System
P980022 S013
07.04.2006
Medtronic
Guardian Real-Time Continuous Glucose Monitoring
System
P980022 S011
18.07.2005
a: sensorunterstützte Insulinpumpe mit Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion
b: sensorunterstützte Insulinpumpe
FDA: Food and Drug Administration; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
In diesen Dokumenten fanden sich keine weiteren relevanten Studien, die nicht über andere
Rechercheschritte identifiziert werden konnten.
5.1.2.4
Durch den G-BA übermittelte Unterlagen
Insgesamt wurden 229 Referenzen vom G-BA mit Auftragserteilung an das IQWiG
weitergeleitet.
30 Dokumente wurden von beiden Reviewern als nicht relevant ausgeschlossen, da sie die
detaillierten Kriterien für den Studieneinschluss (Tabelle 1) verletzten. Die Zitate der
ausgeschlossenen Dokumente finden sich mit Angabe des jeweiligen Ausschlussgrundes in
Anhang D.
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- 22 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
5.1.2.5
Version 1.0
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Unterlagen von Herstellerfirmen
Alle in Abschnitt 4.2.2.5 genannten Hersteller unterschrieben die Vereinbarung zur Regelung
der vollständigen und geregelten Informationsübermittlung.
Die nachfolgenden Tabelle 5 bis Tabelle 6 dokumentieren die Studien, die aus den
Herstellerunterlagen als relevant identifiziert wurden. Insgesamt wurden 4 Studien als
relevant eingestuft.
Tabelle 5: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Abbott
Studie
Verfügbare Dokumente
Battelino 2011
Studienbericht [63]
Tabelle 6: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Medtronic
Studie
Verfügbare Dokumente
Battelino 2012
Studienbericht [64]
Hirsch 2008
Studienbericht [65], Studienprotokoll [66]
Raccah 2009
Studienbericht [67]
Für die vorliegende Bewertung wurden für alle 4 Studien mit Studienberichten Anfragen an
die Hersteller versendet. Eine Übersicht zu den Anfragen bei Herstellern befindet sich in
Tabelle 74 in Anhang H. Die Informationen aus den eingegangenen Antworten sind in die
Studienbewertung eingeflossen.
5.1.2.6
Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen
Für die vorliegende Bewertung wurden für die 8 Studien Autorenanfragen versendet, von
denen kein Studienbericht vorlag. Eine Übersicht zu den Autorenanfragen befindet sich in
Tabelle 75 in Anhang I. Die Informationen aus den eingegangenen Antworten sind in die
Studienbewertung eingeflossen.
Eine Autorenanfrage ergab 1 weitere Publikation [68], welche nicht in bibliografischen
Datenbanken enthalten ist und zusätzlich relevante Informationen zu einer der 12 Studien
enthielt [69].
5.1.2.7
Informationen aus der Anhörung
Im Rahmen der Anhörung zum vorläufigen Berichtsplan wurden keine zusätzlichen
relevanten Studien genannt.
5.1.3 Resultierender Studienpool
Die nachfolgende Abbildung 2 fasst die Ergebnisse der durchsuchten Quellen zusammen. Für
jede Quelle wird die Anzahl der dort als relevant identifizierten Studien dargestellt, wie sie
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- 23 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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11.07.2014
auch in den vorangegangenen Abschnitten beschrieben wurden. Zudem wird dargestellt, wie
groß der daraus resultierende Studienpool für die Nutzenbewertung ist.
Relevante
Studien aus der
bibliografischen
Recherche (BR)
n = 11
Relevante
Studien aus den
Studienregistern
n = 11
(davon nicht
in BR n = 1)
Relevante
Studien aus den
Herstellerunterlagen
n=4
(davon nicht
in BR n = 0)
Weitere
relevante Studien
aus öffentlich
zugänglichen
Zulassungsunterlagen
n=0
Weitere
relevante Studien
aus
systematischen
Übersichten
n=0
Weitere
relevante Studien
aus durch den
G-BA
übermittelten
Unterlagen
n=0
Resultierender Studienpool für
die Nutzenbewertung
n = 12
rtCGM + BGSM
versus BGSM
n = 10
Vergleich von Varianten
der rtCGM
n=2
rtCGM + autom. Fkt. + BGSM
versus BGSM
n=1
Abbildung 2: Übersicht über die relevanten Studien aus den verschiedenen Quellen der
Informationsbeschaffung und daraus resultierender Studienpool (Studien können in mehreren
Quellen identifiziert worden sein); eine 3-armige Studie wurde für 2 verschiedene Vergleiche
herangezogen: den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM und den Vergleich von
Varianten der rtCGM plus BGSM
Durch die verschiedenen Suchschritte konnten insgesamt 12 relevante Studien
(17 Publikationen) identifiziert werden (siehe auch Tabelle 7), die Ergebnisse zu den
folgenden 3 Vergleichen berichteten:

Vergleich rtCGM ohne zusätzliche automatisierte Funktionen plus BGSM versus BGSM,
n = 10 [45,46,69-76]
Dieser Vergleich wird im Folgenden als rtCGM plus BGSM versus BGSM bezeichnet.

Vergleich von Varianten der rtCGM ohne zusätzliche automatisierte Funktionen plus
BGSM, n = 2 [75,77]
In beiden Studien wurde die rtCGM, die während der gesamten Studiendauer durchgängig
verwendet werden sollte, mit einer rtCGM verglichen, welche intermittierend verwendet
werden sollte. Dieser Vergleich wird im Folgenden als Vergleich von Varianten der
rtCGM plus BGSM bezeichnet.
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Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten

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11.07.2014
Vergleich rtCGM mit zusätzlichen automatisierten Funktionen plus BGSM versus BGSM,
n = 1 [78]
In dieser Studie wurde die Therapie mit einem Kombinationsgerät, in dem die rtCGM
über die Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion mit der Insulinpumpe verbunden ist
(sensorgestützte Insulinpumpentherapie mit LGS-Funktion), mit der
Insulinpumpentherapie verglichen. Dieser Vergleich wird im Folgenden als rtCGM plus
LGS plus BGSM versus BGSM bezeichnet.
Eine 3-armige Studie wurde für 2 verschiedene Vergleiche herangezogen: den Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM und den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
[75].
Die Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 wurden in einem gemeinsamen Eintrag auf
Clinicaltrials.gov registriert, auch wurde ein gemeinsames Studienprotokoll publiziert [79].
Dennoch wurden sie im vorliegenden Bericht als 2 separate RCTs betrachtet, da sie 2 separate
Patientenpopulationen untersuchten und sich zudem hinsichtlich der primären Endpunkte
sowie der HbA1c-Einschlusskriterien unterschieden (siehe Tabelle 8 und Tabelle 9).
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Tabelle 7: Studienpool der Nutzenbewertung
Studie
Verfügbare Dokumente
Vollpublikation
(in öffentlich
zugänglichen
Fachzeitschriften)
Studienprotokoll
(in öffentlich
zugänglichen
Fachzeitschriften)
Herstellerunterlagen
(Studienbericht)
Studienregister
Ergebnisbericht in
Studienregister
vorhanden
Sonstige
rtCGM plus BGSM versus BGSM
Battelino 2011
ja [71]
nein
ja [63]
Clinicaltrials.gov [32]
nein
nein
Battelino 2012
ja [70]
ja [80]
ja [64]
Clinicaltrials.gov [33]
nein
nein
Beck 2009
ja [46]
ja [79]
nein
Clinicaltrials.gov [34]
ja [35]
Tamborlane 2008
ja [45]
JDRF 2010 [47]
Markowitz 2012 [48]
Hirsch 2008
ja [72]
nein
ja [65,66]
Clinicaltrials.gov [36]
ja [37]
nein
Kordonouri 2010
ja [69]
nein
nein
ISRCTN [38]
nein
Krug 2010 [68]
Mauras 2012
ja [73]
nein
nein
Clinicaltrials.gov [40]
ja [41]
nein
ja [74]
nein
ja [67]
Clinicaltrials.gov [42]
nein
nein
ja [75]
nein
nein
Clinicaltrials.gov [43]
nein
nein
ja [76]
nein
nein
Clinicaltrials.gov [44]
nein
nein
Raccah 2009
Riveline 2012
a
Secher 2013
nein
Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
Petrovski 2011
ja [77]
nein
nein
nein
nein
nein
a
ja [75]
nein
nein
Clinicaltrials.gov [43]
nein
nein
nein
nein
ACTRN [39]
nein
nein
Riveline 2012
rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Ly 2013
ja [78]
a: Bei dieser Studie handelt es sich um eine 3-armige Studie, welche die Vergleiche konstante rtCGM plus BGSM versus BGSM, intermittierende rtCGM plus
BGSM versus BGSM sowie konstante rtCGM plus BGSM versus intermittierende rtCGM plus BGSM untersucht.
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; LGS: low glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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5.2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien
Im Folgenden werden die Studien zu den 3 verschiedenen Vergleichen (siehe
Abschnitt 5.1.3), zu denen Studien gefunden wurden, in diesem und den folgenden
Abschnitten jeweils separat berichtet.
5.2.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
5.2.1.1
Studiendesign und Studienpopulationen
In Tabelle 8 bis Tabelle 12 sind Angaben zum Design sowie zum jeweils eingeschlossenen
Patientenkollektiv der 10 eingeschlossenen Studien zum Vergleich rtCGM versus BGSM
aufgeführt.
Studiendesign
9 der 10 eingeschlossenen Studien wurden in einem unverblindeten Parallelgruppendesign
durchgeführt, nur eine Studie wurde in einem unverblindeten Cross-over-Design
durchgeführt.
Der primäre Endpunkt von 6 Studien war der HbA1c-Wert, gemessen als Unterschied der
Mittelwertdifferenzen. In 2 Studien war der primäre Endpunkt die Zeit, in der mit dem
rtCGM-Gerät hypoglykämische Glukosewerte gemessen wurden, in einer Studie eine
Kombination aus dem HbA1c-Wert und dem Auftreten schwerer Hypoglykämien (Mauras
2012) und in einer Studie mit schwangeren Patientinnen das Auftreten von Makrosomie bei
den Neugeborenen (Secher 2013).
In 6 Studien fand vor der Randomisierung eine Run-in-Phase statt. In 4 dieser 7 Studien
diente die Run-in-Phase der Selektion der Patienten. Nur solche Patienten, die das CGMGerät in der Run-in-Phase ausreichend lange verwendet hatten, wurden eingeschlossen. In 2
weiteren Studien (Battelino 2011 und Raccah 2009) fand die Run-in-Phase nach der
Randomisierung statt. In Battelino 2011 führten die Patienten beider Gruppen BGSM nach
üblichem Regime durch und führten zudem Tagebuch über das Auftreten von
Hypoglykämien, der Nahrungsaufnahme, Insulindosen und Sport. In Raccah 2009 trugen die
Patienten beider Gruppen in den ersten 3 Tagen CGM-Geräte mit verblindeter Real-TimeFunktion. Anschließend begannen die Patienten der Interventionsgruppe, die rtCGM zu
verwenden, und 9 Tage später wechselten die Patienten beider Gruppen von der intensivierten
konventionellen Insulintherapie zur Insulinpumpe.
Behandlungsschemata
In allen Studien wendeten die Patienten eine intensivierte Insulintherapie an, es wurden keine
Studien identifiziert, in denen Patienten eine konventionelle Insulintherapie durchführten. In 4
Studien nutzten alle Patienten dafür eine Insulinpumpe, in den anderen 6 Studien nutzte ein
Teil der Patienten eine Insulinpumpe, während der andere Teil sich das Insulin selbst
injizierte. In diesen Studien mit unterschiedlicher Insulintherapie verwendeten die meisten
Patienten – 53 % bis 86 % – eine Insulinpumpe (mit Ausnahme der Studie Secher 2013 mit
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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18 % Insulinpumpennutzern). Es wurden keine Studien identifiziert, in denen alle Patienten
eine intensivierte Insulintherapie mit Selbstinjektion durchführten.
In den meisten Publikationen war explizit erwähnt, dass die Patienten die Therapie nicht
allein anhand der rtCGM-Daten vornehmen sollten, sondern ausschließlich in Verbindung mit
einer bestätigenden BGSM. Nur in Battelino 2011 und Battelino 2012 fehlte diese Angabe.
Allerdings ist es wahrscheinlich, dass auch die Patienten dieser Studien bestätigende BGSMs
durchführten, da ein entsprechender Hinweis in den Bedienungsanleitungen der Hersteller
enthalten ist. Zumindest müssen die Patienten dieser Studien BGSMs zur Kalibrierung der
rtCGM-Geräte durchgeführt haben. Die rtCGM diente vor allem dazu, die Patienten über
Glukoseverläufe zu informieren sowie zu alarmieren, sobald eine Hypo- oder Hyperglykämie
drohte.
Die Studien unterschieden sich hinsichtlich der Intensität, mit der die Patienten die rtCGM
mindestens verwenden sollten. In 5 Studien sollten die Patienten die rtCGM durchgängig, also
100 % der Zeit verwenden. In 4 weiteren Studien sollten die Patienten die rtCGM zwischen
15 % und 86 % der Zeit verwenden. In der 3-armigen Studie Riveline 2012 sollten die
Patienten des ersten rtCGM-Arms die rtCGM 100 % der Zeit verwenden, während die
Intensität der rtCGM-Verwendung der Patienten des zweiten rtCGM-Arms innerhalb der
ersten 3 Monate 50 % betrug und in den folgenden 9 Monaten von den behandelnden Ärzten
in Abhängigkeit vom Therapieerfolg alle 3 Monate für jeden Patienten individuell neu
bestimmt wurde. Die Patienten dieses Arms bekamen die rtCGM durchschnittlich 67 % der
Zeit verschrieben.
In allen Studien mit Ausnahme von Kordonouri 2010 fand sich die Angabe, dass die Patienten
sowohl bezüglich der Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts als auch der Interpretation der
rtCGM-Daten geschult wurden. Jedoch fehlten in den meisten Studien genaue Angaben zu
den Schulungsinhalten, sodass insbesondere unklar blieb, nach welchen rtCGM-Daten sich
die Patienten richten sollten (absolute Glukosewerte, Trendanzeigen, Alarme) und wie genau
sie ihre Therapie entsprechend anpassen sollten.
In 8 der 10 eingeschlossenen Studien kam in der BGSM-Gruppe eine retrospektive CGM zum
Einsatz. Nur in Secher 2013 (schwangere Diabetikerinnen) sowie Riveline 2012 wurde keine
retrospektive CGM verwendet. Die retrospektive CGM wurde ausschließlich zur Bestimmung
verschiedener Parameter eingesetzt (z. B. zur Bestimmung der Zeit, in der hypoglykämische
Glukosewerte auftraten). In keiner der Studien wurden die Ergebnisse der retrospektiven
CGM dazu genutzt, die Therapie (z. B. Insulintherapie) anzupassen. In 6 der 8 Studien sollte
die retrospektive CGM 2- bis 3-mal – zu Studienbeginn, in der Studienmitte beziehungsweise
zu Studienende – für jeweils 3 bis 6 Tage verwendet werden, über einen Studienzeitraum von
6 bis 12 Monaten und somit insgesamt 6 bis 18 Tage. Dagegen sollte die retrospektive CGM
in Battelino 2011 und Battelino 2012 deutlich häufiger getragen werden: alle 2 Wochen für
jeweils 5 Tage beziehungsweise alle 6 Wochen für maximal 15 Tage. Über den
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Behandlungszeitraum von 6 bzw. 12 Monaten wurde die retrospektive CGM somit insgesamt
maximal 75 bzw. 120 Tage getragen.
Studiendauer
Mit einer maximalen Beobachtungsdauer von 1 Jahr (Kordonouri 2010 und Riveline 2012)
war keine der Studien auf den Nachweis des Nutzens hinsichtlich der Reduktion diabetischer
Folgekomplikationen ausgelegt. Die übrigen in die Nutzenbewertung eingeschlossenen
Studien hatten eine Beobachtungsdauer von 26 Wochen bzw. 33 Wochen.
Studienpopulation
Die Zahl der eingeschlossenen Patienten lag in den Studien zum Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM zwischen 120 (Battelino 2011) und 322 (Tamborlane 2008). Insgesamt
wurden in diese Studien 1659 Patienten eingeschlossen.
Fast alle eingeschlossenen Studien wurden mit Typ-1-Diabetikern durchgeführt; nur die
Studie mit schwangeren Diabetikerinnen, Secher 2013, schloss sowohl Typ-1- als auch Typ2-Diabetikerinnen ein.
7 Studien schlossen sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene ein und 2 Studien
schlossen ausschließlich Kinder und Jugendliche ein (Kordonouri 2010 und Mauras 2012);
von diesen 9 Studien waren schwangere Diabetikerinnen ausgeschlossen. Die eine Studie mit
schwangeren Diabetikerinnen schloss ausschließlich Erwachsene ein (Secher 2013).
2 Studien (Battelino 2011 und Beck 2009) schlossen ausschließlich Patienten mit HbA1cWerten ein, die in dem von der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) [5] bzw. der
American Diabetes Association (ADA) [7] empfohlenen Zielbereich lagen (< 7,5 % bzw. <
7,0 %), 4 Studien (Battelino 2012, Hirsch 2008, Raccah 2009 und Riveline 2012) schlossen
Patienten mit HbA1c-Werten ein, die oberhalb des empfohlenen Zielbereichs lagen, und 2
Studien (Tamborlane 2008 und Mauras 2012) schlossen sowohl Patienten mit einem HbA1cWert im Zielbereich ein als auch solche mit einem HbA1c-Wert außerhalb des Zielbereichs.
Bei 2 weiteren Studien war der HbA1c-Wert kein Einschlusskriterium. Secher 2013 schloss
überwiegend Patienten mit einem HbA1c-Wert von weniger als 7,5 % ein, während
Kordonouri 2010 überwiegend Patienten mit einem HbA1c-Wert von mehr als 7,5 %
einschloss (siehe Tabelle 12).
Der Anteil der Studienabbrecher war zwischen den Studien sehr unterschiedlich und reichte
von 2 % bis 16 %. Auffällige Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bezüglich der
Studienabbrecher zeigten sich in den Studien Hirsch 2008 und Raccah 2009. In beiden
Studien brachen deutlich mehr Patienten der rtCGM-Gruppe die Studie ab als Patienten der
BGSM-Gruppe (siehe Tabelle 12).
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- 29 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM
Studie
Studiendesign
Art der
Hypothese
Studiendauer
Rekrutierungszeitraum
Patientenzahl
(randomisiert)
Ort der
Durchführung
Initiatora
Relevante Zielkriterienb
Diabetes mellitus Typ 1
Battelino 2011
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
keine vor
Randomisierungc
Behandlungsphase:
6 Monate
10/2008
bis
05/2009
120
Slowenien,
Israel,
Schweden
University
Medical
Centre
Ljubljana
primär: Hypoglykämiezeitraum
weitere: HbA1c,
Lebensqualitätd,
unerwünschte Ereignisse
Battelino 2012
Crossover,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
1 Monat
Behandlungsphase 1:
6 Monate
Wash-out-Phase:
4 Monate
Behandlungsphase 2:
6 Monate
01/2008
bis
07/2010
153
Europa
Medtronic
primär: HbA1c
weitere: schwere
Hypoglykämien,
Lebensqualität, schwere
Ketoazidosen
Beck 2009
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
7 Tage
Behandlungsphase:
26 Wochen
01d/2007
bis
12/2007
129
USA
JDRF
Artificial
Pancreas
Project
primär: Hypoglykämiezeitraum
weitere: HbA1c, schwere
Hypoglykämien,
Lebensqualität, diabetische
Ketoazidosen
Tamborlane
2008
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
7 Tage
Behandlungsphase:
26 Wochen
01d/2007
bis
12/2007
322
USA
JDRF
Artificial
Pancreas
Project
primär: HbA1c
weitere: schwere
Hypoglykämien,
Lebensqualität,
diabetische Ketoazidosen
(Fortsetzung)
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Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM (Fortsetzung)
Studie
Studiendesign
Art der
Hypothese
Studiendauer
Rekrutierungszeitraum
Patientenzahl
(randomisiert)
Ort der
Durchführung
Initiatora
Relevante Zielkriterienb
Diabetes mellitus Typ 1
Hirsch 2008
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
10 Tage
Behandlungsphase:
26 Wochen
06/2005
bis
06/2006
146
USA
Medtronic
primär: HbA1c
weitere: Anteil der Patienten
mit HbA1c < 7 %, schwere
Hypo- und Hyperglykämien,
sonstige unerwünschte
Ereignisse
Kordonouri
2010
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
keine
Behandlungsphase:
52 Wochen
02/2007
bis
10/2008
160
Europa
Hannoversche
Kinderheilanstalt
primär: HbA1c
weitere: schwere
unerwünschte Ereignisse
(schwere Hypoglykämien
und schwere diabetische
Ketoazidosen),
Lebensqualität (Patienten)
Mauras 2012
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
6 Wochen
Behandlungsphase:
26 Wochen
01/2009
bis
12/2010
146
USA
Eunice
Kennedy
Shriver
National
Institute of
Child Health
and Human
Development
(NICHD)
primär: kombinierter
Endpunkt aus HbA1c und
schweren Hypoglykämiene
weitere: schwere
Hypoglykämien
Raccah 2009
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
keine vor
Randomisierungf
Behandlungsphase:
6 Monate
05/2006
bis
05/2008
132
Frankreich
Medtronic
primär: HbA1c
weitere: Lebensqualität,
Behandlungszufriedenheit
(Fortsetzung)
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Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM (Fortsetzung)
Studie
Studiendesign
Art der
Hypothese
Studiendauer
Rekrutierungszeitraum
Patientenzahl
(randomisiert)
Ort der
Durchführung
Initiatora
Relevante Zielkriterienb
Überlegenheit
Run-in-Phase:
10 Tage
Behandlungsphase:
1 Jahr
05/2008
bis
06/2009
197
Frankreich,
Belgien
Centre
d’Etudes et de
Recherche
pour l’Intensification du
Traitement du
Diabète
primär: HbA1c
weitere: schwere
Hypoglykämien und
diabetische Ketoazidosen,
nicht schwere
symptomatische
Hypoglykämiend,
Lebensqualität
Run-in-Phase:
keine
Behandlungsphase:
33 Wochen
02/2009
bis
02/2011
154
Dänemark
University of
Copenhagen
primär: LGA
weitere: HbA1c, schwere
Hypoglykämien,
Lebensqualität
(Schwangere), schwangerschaftsrelevante Endpunkteg
Diabetes mellitus Typ 1
Riveline 2012
parallel,
unverblindet
Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2
Secher 2013
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
(Fortsetzung)
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Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM (Fortsetzung)
a: Auch Studien, die nicht von Herstellern initiiert waren, wurden teilweise von diesen finanziell unterstützt.
b: Extrahierte primäre Endpunkte beinhalten alle verfügbaren Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Extrahierte sekundäre
Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu für diese Nutzenbewertung relevanten Endpunkten.
c: Run-in-Phase nach Randomisierung (4 Wochen): CSII oder ICT mit BGSM nach üblichem Regime inklusive Tagebuchführung zu Hypoglykämien, der
Nahrungsaufnahme, Insulindosen und Sport
d: Angaben aus dem Studienregistereintrag
e: Verringerung des HbA1cWerts ≥ 0,5 % und keine schweren Hypoglykämien
f: Run-in-Phase nach Randomisierung (12 Tage): In den ersten 3 Tagen wurden für beide Gruppen CGM-Daten mittels retrospektiver CGM-Geräte ohne Real-TimeAnzeige aufgezeichnet. In den darauffolgenden 9 Tagen begannen die Patienten der rtCGM-Gruppe, die rtCGM-Funktion ihrer Kombinationsgeräte (Insulinpumpe
plus rtCGM) zu nutzen sowie die rtCGM-Alarme anzupassen. Die Pumpenfunktion wurde noch nicht genutzt, sondern die ICT fortgeführt.
g: Häufigkeit von Kaiserschnitten, Präeklampsien und Fehlgeburten
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous subcutaneous insulin infusion
(Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; LGA: large for gestational age
(Makrosomie); rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten
Studie
DiabetesDiagnosestellung
Vorbehandlung (vor Randomisierung)
Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien
Diabetes mellitus Typ 1
Battelino 2011
k. A.
Vor Studienbeginn:
 CSII oder ICT
 keine rtCGM in den letzten 4 Wochen
Keine Run-in-Phase vor Randomisierunga
E:
 T1DM > 1 Jahr; Alter 10 bis 65 Jahre; HbA1c < 7,5 %
Ab:
 Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft
 Begleiterkrankung, die die Blutglukoseeinstellung beeinflusst
 Teilnahme an einer anderen Studie mit einem CGM-Gerät oder einem
Arzneimittel, welches die Glukosemessung bzw. das Glukosemanagement
ändern könnte
Battelino 2012
k. A.
Vor Studienbeginn:
 CSII seit mehr als 6 Monaten
 bisher keine rtCGM
Während Run-in-Phase (1 Monat):
 CSII mit BGSM für 1 Monat inklusive
verdeckte rtCGM für 2 Wochen
E:
 T1DM > 1 Jahr; Alter 6 bis 70 Jahre; HbA1c 7,5–9,5 %
 Grundverständnis von Diabetes und der CSII-Therapie (Multiple-ChoiceTest)
A:
 Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft
 ≥ 3 schwere Hypoglykämien in den letzten 12 Monaten
 bekannte gestörte Hypoglykämiewahrnehmung
 chronische Begleiterkrankung, die die Blutglukoseeinstellung beeinflusst
 Arzneimitteltherapie, die die Blutglukosewerte beeinflussen kann
(Fortsetzung)
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Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung)
Studie
DiabetesDiagnosestellung
Vorbehandlung (vor Randomisierung)
Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien
Diabetes mellitus Typ 1
Beck 2009
nach Urteil des
Arztes, keine CPeptid- oder
Antikörperbestimmungb
Vor Studienbeginn:
 CSII oder ICT
 keine rtCGM außerhalb der Klinik in
den letzten 6 Monaten
Während Run-in-Phase (7 Tage)b:
 erfolgreiche Anwendung verdeckter
rtCGM für 7 Tage (= Sensorbenutzung
an 6 von 7 Tagen mit Aufnahme von
Glukosewerten über mindestens 96 h,
davon mindestens 24 h nachts)
 BGSM ≥ 3-mal täglich
E:
 T1DM ≥ 1 Jahr; Alter ≥ 8 Jahre; HbA1c < 7 %
Ab, c:
 Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft
 psychische oder somatische Begleiterkrankung oder medikamentöse
Therapie (z. B. Glukokortikoide), die nach Einschätzung des Arztes die
Blutglukoseeinstellung, das Tragen des rtCGM-Sensors oder die Studie
beeinflussen würde
 kein Ausschluss bei gut eingestellter Schilddrüsenerkrankung oder Zöliakie
Tamborlane
2008
nach Urteil des
Arztes, keine CPeptid- oder
Antikörperbestimmungb
Vor Studienbeginn:
 CSII oder ICT
 keine rtCGM außerhalb der Klinik in
den letzten 6 Monaten
Während Run-in-Phase (7 Tage)b:
 erfolgreiche Anwendung verdeckter
rtCGM für 7 Tage (= Sensorbenutzung
an 6 von 7 Tagen mit Aufnahme von
Glukosewerten über mindestens 96 h,
davon mindestens 24 h nachts)
 BGSM ≥ 3-mal täglich
E:
 T1DM ≥ 1 Jahr; Alter ≥ 8 Jahre; HbA1c 7–10 %
Ab, c:
 Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft
 psychische oder somatische Begleiterkrankung oder medikamentöse
Therapie (z. B. Glukokortikoide), die nach Einschätzung des Arztes die
Blutglukoseeinstellung, das Tragen des rtCGM-Sensors oder die Studie
beeinflussen würde
 kein Ausschluss bei gut eingestellter Schilddrüsenerkrankung oder Zöliakie
(Fortsetzung)
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- 35 -
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Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung)
Studie
DiabetesDiagnosestellung
Vorbehandlung (vor Randomisierung)
Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien
Diabetes mellitus Typ 1
Hirsch 2008
k. A.
Vor Studienbeginn:
 CSII seit mindestens 6 Monaten
 BGSM ≥ 4-mal täglichb
Während Run-in-Phase (10 Tage):
 verdeckte rtCGM für 10 Tage
E:
 T1DM ≥ 1 Jahr; Alter 12 bis 80 Jahre; HbA1c ≥ 7,5 %
A:
 Schwangerschaft, Planung einer Schwangerschaft bzw. keine geeignete
Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alterb
 kein Ausschluss bei gestörter Hypoglykämiewahrnehmung,
Schilddrüsenerkrankung oder Morbus Addison
 medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die nach Einschätzung
des Arztes gegen eine Studienteilnahme sprechend
 Teilnahme an einer anderen Studied
Kordonouri
2010
k. A.
k. A.e
E:
 T1DM ≤ 4 Wochen; Alter 1 bis 16 Jahre
Ab:
 Schwangerschaft
 schwere chronische Begleiterkrankung oder genetisch bedingte Erkrankung
zusätzlich zu Typ-1-Diabetes (z. B. Down-Syndrom)
 fehlende Unterstützung durch eine Betreuungsperson bzw. fehlendes
Einverständnis, sich an das Studienprotokoll zu halten
 Essstörung
 Teilnahme an einer anderen Studie
(Fortsetzung)
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Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung)
Studie
DiabetesDiagnosestellung
Vorbehandlung (vor Randomisierung)
Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien
Diabetes mellitus Typ 1
Mauras 2012
k. A.
Vor Studienbeginn:
 tägliche Insulintherapie ≥ 1 Jahr
 CSII oder ICT ≥ 3 Monate ohne die
Absicht, die Behandlung in den nächsten
6 Monaten zu ändern
 keine rtCGM in den letzten 6 Monaten
Während Run-in-Phase (6 Wochen):
 erfolgreiche Anwendung verdeckter
rtCGM über 2 bis 4 Wochen (=
Sensorbenutzung an 7 von 14 Tagen mit
Aufnahme von Glukosewerten über
mindestens 96 h, davon mindestens 24 h
nachts)
 BGSM ≥ 3-mal täglich
 Ausschluss bei starker Hautreizung an
der Eintrittsstelle des Sensors
E:
 T1DM ≥ 1 Jahr; Alter 4 bis < 10 Jahre; HbA1c ≥ 7 %
A:
 Diabetesdiagnose im Alter < 6 Monate
 Arzneimitteltherapie, die die Blutglukoseeinstellung, die Funktionsfähigkeit
des CGM-Sensors bzw. die Protokolleinhaltung beeinträchtigen kann
 Begleiterkrankung, die nach Einschätzung des Arztes gegen eine
Studienteilnahme spricht (z. B. Asthma, wenn in den letzten Monaten mit
Kortikosteroiden behandelt, zystische Fibrose)b
 kein Ausschluss bei gut eingestellter Schilddrüsenerkrankung oder Zöliakieb
Raccah 2009
k. A.
Vor Studienbeginn:
 ICT
Keine Run-in-Phase vor Randomisierungf
E:
 T1DM ≥ 1 Jahr; Alter 2 bis 65 Jahre; HbA1c ≥ 8 %
 Diabetesbehandlung vor Studienbeginn ≥ 3 Monate
A:
 Schwangerschaft bzw. Möglichkeit, während der Studie schwanger zu
werden
 schwere chronische Begleiterkrankung (z. B. Krebs, Herzversagen,
Nierenerkrankung)
 fehlende Unterstützung durch eine Betreuungsperson bzw. fehlendes
Einverständnis, sich an das Studienprotokoll zu haltenb
 Teilnahme an einer anderen Studieb
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 37 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung)
Studie
DiabetesDiagnosestellung
Vorbehandlung (vor Randomisierung)
Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien
Diabetes mellitus Typ 1
Riveline 2012
k. A.
Vor Studienbeginn:
 CSII oder ICT
 BGSM ≥ 2-mal täglich
Während Run-in-Phase (10 Tage):
 erfolgreiche rtCGM-Eingewöhnungszeit
von 10 Tagen
E:
 T1DM > 1 Jahr; Alter 8 bis 60 Jahre; HbA1c ≥ 8 %
Ab:
 Schwangerschaft
 instabile Retinopathie
 Arzneimitteltherapie (z. B. Kortikosteroide) innerhalb der letzten 3 Monate,
die die Insulinsensitivität beeinflusst
 somatische, psychische, soziale oder geografische Faktoren, die nach
Einschätzung des Arztes gegen eine Studienteilnahme sprechen
Secher 2013
k. A.
Vor Studienbeginn:
 T1DM: CSII (n = 27) oder ICTg (n = 96)
 T2DM: ICTh (n = 31)
 Derzeit keine rtCGM
Keine Run-in-Phase
E:
 DM vor Eintritt der Schwangerschaft; Alter ≥ 18 Jahreb;
Einlingsschwangerschaft vor Vollendung der 14. Gestationswoche
A:
 schwere psychiatrische Erkrankung
 diabetische Nephropathie
 schwere Begleiterkrankung mit möglicher Beeinflussung der Studie
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 38 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung)
a: Run-in-Phase nach Randomisierung (4 Wochen): CSII oder ICT mit BGSM nach üblichem Regime inklusive Tagebuchführung zu Hypoglykämien, der
Nahrungsaufnahme, Insulindosen und Sport
b: Angaben aus dem Studienregistereintrag
c: Angaben aus dem Studienprotokoll (JDRF 2008 [79])
d: Angaben aus dem Studienbericht
e: Die Diagnose T1DM war erst 4 Wochen vor Studienbeginn gestellt worden, daher konnte keine Vorbehandlung stattgefunden haben.
f: Run-in-Phase nach Randomisierung (12 Tage): In den ersten 3 Tagen wurden für beide Gruppen CGM-Daten mittels CGM-Geräte ohne Real-Time-Funktion
aufgezeichnet. In den darauffolgenden 9 Tagen begannen die Patienten der rtCGM-Gruppe, die rtCGM-Funktion ihrer Kombinationsgeräte (Insulinpumpe plus
rtCGM) zu nutzen sowie die rtCGM-Alarme anzupassen. Die Pumpenfunktion wurde noch nicht genutzt, sondern die ICT fortgeführt.
g: schnell- + langwirksames Insulin (n = 66), schnellwirksames + intermediäres NPH-Insulin (n = 19), humanes kurzwirksames + intermediäres NPH-Insulin (n = 9),
humanes kurzwirksames + langwirksames Insulin (n = 2)
h: Insulin-Aspartat-Mix (n = 14), intermediäres NPH-Insulin + schnellwirksames / humanes schnellwirksames Insulin (n = 12), intermediäres-NPH Insulin (n = 3),
schnellwirksames Insulin (n = 1), kein Insulin (n = 1)
A: Ausschlusskriterien; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous
subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); DM: Diabetes mellitus; E: Einschlusskriterien; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT:
intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring
(kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); T1DM: Diabetes mellitus Typ 1; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2
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- 39 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 rtCGM, 100 %
Tragezeit
(Sensorwechsel alle 5
Tage)
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 BGSM
 Schulung:
 Interpretation von
rtCGM-Daten inklusive
Anpassung der
Insulintherapie
 keine schriftlichen
Instruktionen
 Therapie:
 BGSM
 Verblindete CGM:
 alle 14 Tage über 5 Tage
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Battelino 2011
 Therapieziele:
 Blutglukosezielwerte: nüchtern 70–130 mg/dl;
postprandial < 180 mg/dl
 Therapie: CSII oder ICT
 Schulung:
 Anlegen und Kalibrierung des CGM-Sensors
 Benutzung des CGM-Geräts
 Medizinische Betreuung:
 5 Studienvisiten
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 40 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 rtCGM, mindestens
80 % Tragezeit
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung von
rtCGM-Daten durch
Behandler
 BGSM
 Schulung:
 Interpretation von
rtCGM-Daten inklusive
Anpassung der
Insulintherapie
 schriftliche
Instruktionen unklaren
Inhalts
 Therapie:
 BGSM
 Verblindete CGM:
 nach 1,5, 3, 4,5 und 6
Monaten über maximal 15
Tage
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Battelino 2012
 Therapieziele: k. A.
 Therapie: CSII
 Schulung:
 intensives Diabetesmanagement
 Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts
 Medizinische Betreuung:
 Studienvisiten alle 6 Wochen
 Anpassung der Insulinbehandlung
 Verblindete CGM:
 zu Beginn der Behandlungsphasen über maximal
15 Tage
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 41 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 tägliche rtCGMAnwendung (100 %
Tragezeit)
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung von
rtCGM-Daten durch
Patienten
 BGSM vor
Therapieanpassung
 Schulunga:
 Anpassung der
Insulintherapie und
Behandlung von
Hypoglykämien anhand
von Trends des
Glukoseverlaufs
(rtCGM-Gerät)
 schriftliche
Instruktionen mit festen
Algorithmen
 Therapie:
 ≥ 4 BGSMs/Tag
 Verblindete CGM:
 nach 3 Monaten und 6
Monaten (Studienende) über
7 Tage
 Schulung:
 Anpassung der
Insulintherapie und
Behandlung von
Hypoglykämien anhand
von BGSM-Auswertung
 schriftliche Instruktionen mit
festen Algorithmen
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Beck 2009
 Therapieziele:
 Blutglukosezielwerte: nüchtern 70–130 mg/dl;
postprandial < 180 mg/dl; nachts 100–150 mg/dl
 Therapie: CSII oder ICT
 Schulung:
 Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts (Run-in)
 Medizinische Betreuung:
 7 Studienvisiten plus 6 Telefonvisiten
alternierend
 Anpassung der Insulinbehandlung
 Verblindete CGM:
 zu Studienbeginn über 7 Tage
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 42 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 tägliche rtCGMAnwendung (100 %
Tragezeit)
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung von
rtCGM-Daten durch
Patienten
 BGSM vor
Therapieanpassung
 Schulung:
 Anpassung der
Insulintherapie und
Behandlung von
Hypoglykämien anhand
von Trends des
Glukoseverlaufs
(rtCGM-Gerät)
 schriftliche
Instruktionen mit festen
Algorithmen
 Therapie:
 ≥ 4 BGSMs/Tag
 Verblindete CGM:
 nach 3 Monaten und 6
Monaten (Studienende) über
7 Tage
 Schulung:
 Anpassung der
Insulintherapie und
Behandlung von
Hypoglykämien anhand
von BGSM-Auswertung
 schriftliche Instruktionen mit
festen Algorithmen
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Tamborlane
2008
 Therapieziele:
 Blutglukosezielwerte: nüchtern 70–130 mg/dl;
postprandial < 180 mg/dl; nachts 100–150 mg/dl
 Therapie: CSII oder ICT
 Schulung:
 Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts (Run-inPhase)
 Medizinische Betreuung:
 7 Studienvisiten plus 6 Telefonvisiten
alternierend
 Anpassung der Insulinbehandlung
 Verblindete CGM:
 zu Studienbeginn über 7 Tage
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 43 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 rtCGM (2 Sensoren pro
Woche über jeweils 3
Tage = 86 % Tragezeit)
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 ≥ 4 BGSMs/Tag
sowie vor
Therapieanpassung
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung von
rtCGM-Daten durch
Patienten und Behandler
 Schulung:
 Nutzung der rtCGMDaten (keine weiteren
Angaben)
 Therapie:
 ≥ 4 BGSMs/Tag
 Verblindete CGM:
 nach 3 Monaten und 6
Monaten (Studienende) über
6 Tage
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Hirsch 2008
 Therapieziele:
 Senkung des HbA1c auf 7 % bei Jugendlichen
bzw. < 7 % bei Erwachsenen
 Vermeidung von Hypoglykämien
 Blutglukosezielwerte: k. A.
 Therapie: CSII
 Schulung:
 intensives Diabetesmanagement
 Medizinische Betreuung:
 mindestens 4 Studienvisiten
 Anpassung der Insulintherapie
 Verblindete CGM:
 zu Studienbeginn über 6 Tage
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 44 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 tägliche rtCGMAnwendung (100 %
Tragezeit; Sensorwechsel alle 3 Tage)
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten bzw. ihre
Eltern
 BGSM vor
Therapieanpassung
 Schulung: Es ist unklar, ob
die Patienten bzw. ihre
Eltern eine Schulung zur
Nutzung der rtCGMDaten erhielten.
 Therapie:
 ≥ 4 BGSMs/Tag
 Verblindete CGM:
 nach 6 Monaten und 12
Monaten (Studienende) über
6 Tage
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Kordonouri
2010
 Therapieziele:
 Blutglukosezielwerte: nüchtern 5–8 mmol/l;
postprandial < 10 mmol/l; abends 6,7–10 mmol/l;
nachts 4,5–9 mmol/l
 Therapie: CSII
 Schulung: k. A.
 Medizinische Betreuung:
 4 Studienvisiten + regelmäßige
Diabetessprechstunde (alle 6 bis 10 Wochen)
 Anpassung der Insulintherapie
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 45 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 tägliche rtCGMAnwendung (100 %
Tragezeit)
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienteneltern
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung von
rtCGM-Daten durch
Patienteneltern
 ≥ 4 BGSMs/Tag,
insbesondere vor
Therapieanpassung
 Schulung (der
Patienteneltern):
 Anpassung der
Insulintherapie und
Behandlung von
Hypoglykämien anhand
von Trends des
Glukoseverlaufs
(rtCGM-Gerät) und
retrospektiver rtCGMAuswertung
 schriftliche
Instruktionen mit festen
Algorithmen
 Therapie:
 ≥ 4 BGSMs/Tag
 Verblindete CGM:
 nach 3 Monaten und 6
Monaten (Studienende), um
Sensorwerte von mindestens
96 Stunden zu erhalten,
davon 24 Stunden nächtliche
Werte
 Schulung (der Patienteneltern):
 Anpassung der
Insulintherapie und
Behandlung von
Hypoglykämien anhand
von BGSM-Auswertung
 schriftliche Instruktionen mit
festen Algorithmen
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Mauras 2012
 Therapieziele:
 Blutglukosezielwerte: nüchtern 80–150 mg/dl;
postprandial < 200 mg/dl; abends 100–
150 mg/dl; nachts 80–150 mg/dl
 Therapie: CSII oder ICT
 Medizinische Betreuung:
 7 Studienvisiten plus 6 Telefonvisiten
alternierend
 Anpassung der Insulinbehandlung
 Verblindete CGM:
 Zu Studienbeginn über 2–4 Wochen
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 46 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapieb:
 rtCGM, mindestens
70 % Tragezeit
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung von
rtCGM-Daten durch
Patienten und Behandler
gemeinsam
 ≥ 3 BGSMs/Tag,
insbesondere vor
Therapieanpassung
 Schulung:
 Interpretation von
rtCGM-Daten inklusive
Therapieanpassung
 Therapie:
 ≥ 3 BGSMs/Tag
 Therapieanpassung anhand
von BGSM-Daten durch
Patienten und Behandler
gemeinsam
 Verblindete CGM:
 zu Studienende über 3 Tage
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Raccah 2009




Therapieziele: k. A.
Therapie: Wechsel von ICT auf CSII
Schulung: k. A.
Medizinische Betreuung:
 5 Studienvisiten
 Anpassung der Insulintherapie
 Verblindete CGM:
 zu Studienbeginn über 3 Tage
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 47 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
 Therapie:
 intermittierende rtCGMNutzungc (ca. 15 %d
Tragezeit)
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung durch
Patienten und Behandler
 7 BGSMs/Tag,
insbesondere vor
Therapieanpassung
 Therapie:
 7 BGSMs/Tag
intermittierende
rtCGM + BGSM
vs. BGSM
Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2
Secher 2013
 Therapieziele:
 Senkung des HbA1c auf < 5,6 % nach 20
Wochen
 Reduktion nächtlicher Hypoglykämien
 Blutglukosezielwerte: nüchtern 4,0–6,0 mmol/l;
1,5 h postprandial 4,0–8,0 mmol/l; abends 6,0–
8,0 mmol/l
 Therapie bei T1DM / T2DM:
 CSII (n = 27) / (n = 0)
 ICT (n = 96) / (n = 30)
 kein Insulin (n = 0) / (n = 1)
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 48 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung)
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2
Secher 2013
 Schulung:
 diätische Beratung zu Studienbeginn
 Medizinische Betreuung:
 5 Studienvisiten
 jede 2. Woche Beratung zur Anpassung der
Insulintherapie durch einen erfahrenen
Diabetologen
 Schulung:
 Inbetriebnahme des
rtCGM-Geräts
 Interpretation von
rtCGM-Daten inklusive
Anpassung der
Insulintherapie und
Reaktion auf Hyper- und
Hypoglykämien
 Medizinische Betreuung:
 telefonische Betreuung
nach Bedarf
a: Angaben aus der Publikation des Studienprotokolls (JDRF 2008 [79])
b: Beginn der Therapie erst nach der 12-tägigen Run-in-Phase, die nach der Randomisierung stattfand
c: Angebot der intermittierenden rtCGM-Nutzung für 6 Tage in den Wochen 8, 12, 21, 27, 33. Empfehlung zur dauerhaften Verwendung des rtCGM-Geräts.
Mindestens sollte das rtCGM-Gerät jedoch für 3 Tage in den Wochen 8, 12, 21, 27, 33 genutzt werden.
d: eigene Berechnung
kursiv: Angaben aus dem Studienbericht
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous subcutaneous insulin infusion
(Insulinpumpe); h: Stunde; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben;
rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); T1DM: Diabetes mellitus Typ 1; T2DM: Diabetes
mellitus Typ 2; vs.: versus
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 49 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 11: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich der 3-armigen Studie
Studie
Therapieziel, Therapie,
Schulung, medizinische
Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe A
Therapie, Schulung
Prüfinterventionsgruppe B
Therapie, Schulung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung
Betrachtete
Vergleiche
 Therapie:
 rtCGM 100 % Tragezeit
 Therapieanpassung in
Real Time anhand der
rtCGM-Daten durch
Patienten
 Therapieanpassung
anhand retrospektiver
Auswertung durch
Patienten (bei Studienvisiten durch Patienten
und Behandler)
 ≥ 3 BGSMs/Tag,
insbesondere vor
Therapieanpassung
 Schulung:
 Interpretation von
rtCGM-Daten inklusive
Anpassung der
Insulintherapie
 Therapie:
 durchschnittliche Tragezeit
der rtCGM: 67 %a
 innerhalb der ersten 3
Monate intermittierende
rtCGM: 2 Wochen/Monat
 anschließend durch Arzt
bestimmte rtCGMNutzungb
 nachträgliche Auswertung
mit Therapieanpassung
 ≥ 3 BGSMs/Tag,
insbesondere vor
Therapieanpassung
 Schulung:
 Interpretation von rtCGMDaten inklusive Anpassung
der Insulintherapie
 Therapie:
 ≥ 3 BGSMs/Tag
(1) konstante rtCGM
(Patient) + BGSM vs.
BGSM
Diabetes mellitus Typ 1
Riveline
2012
 Therapieziele:
 Blutglukosezielwerte:
nüchtern 90–130 mg/dl;
postprandial < 180 mg/dl
 Therapie: CSII oder ICT
 Schulung:
 Inbetriebnahme des rtCGMGeräts
 intensives
Diabetesmanagement
 Medizinische Betreuung:
 5 Studienvisiten
 Anpassung der
Insulintherapie
(2) intermittierende
rtCGM (Arzt) + BGSM
vs. BGSM
a: Eigene Berechnung. Die Intensität der rtCGM stand nicht bereits vor Studienbeginn fest.
b: bei HbA1c < 7,5 % 2 Wochen/Monat über 3 Monate; bei HbA1c ≥ 7,5 %, mehr als 4 leichten Hypoglykämien bzw. einer schweren Hypoglykämiesteigerung auf
20, 25 oder 30 Tage pro Monat für 3 Monate
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT:
intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit RealTime-Messgeräten); vs.: versus
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 50 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation
Studie
Randomisierte
Patienten
(Anzahl)
Alter in Jahren
(MW (SD))
Patienten
< 18 Jahre
(Anzahl (%))
Patienten mit
CSII während
der Studie
(Anzahl (%))
Geschlecht
weiblich (%)
Diabetesdauer in
Jahren
(MW (SD))
Studienabbrecher
(Anzahl (%))
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
120
62
58
k. A.
25,7 (14,1)
26,0 (14,6)
53a (44)a
27 (44)
26 (45)
81a (68)a
47 (76)
34 (59)
38
42
33
k. A.
11,6 (11,3)
11,4 (11,4)
19a (16)a
9 (15)a
10 (17)a
Battelino 2012b
OFF/ON
ON/OFF
153
76
77
k. A.
28 (17)
28 (16)
72a, c (47)a, c
35c (46)a, c
37c (48)a, c
153 (100)
76 (100)
77 (100)
48
51
46
k. A.
14 (10)
16 (12)
15a (10)a
7 (9)a
8 (10)a
Beck 2009
rtCGM
BGSM
129
67
62
k. A.
29,3 (16,3)
32,0 (17,7)
k. A.d
111a (86)a
62 (93)
49 (79)
52,7
54
52
k. A.e
2 (2)a
0 (0)
2 (3)a
Tamborlane 2008
≥ 25 Jahre:
rtCGM
BGSM
15–24 Jahre:
rtCGM
BGSM
8–14 Jahre:
rtCGM
BGSM
322
k. A.
k. A.
256a (80)a
56a
k. A.
5 (2)a
52
46
41,2 (11,2)
44,6 (12,3)
0 (0)
0 (0)
43 (83)
39 (85)
60
57
23,6 (10,6)
21,8 (10,4)
2 (4)a
0 (0)
57
53
18,8 (3,0)
18,2 (2,7)
k. A.
k. A.
38 (67)
40 (75)
51
72
9,5 (4,8)
8,8 (4,0)
1 (2)a
2 (4)a
56
58
11,4 (2,0)
11,6 (2,1)
56 (100)
58 (100)
47 (84)
49 (84)
48
50
6,2 (3,1)
5,3 (2,8)
0 (0)
0 (0)
Hirsch 2008
rtCGM
BGSM
146
72
74
32,4 (15,42)
32,0 (14,60)
32,9 (16,27)
43a (29)a
20 (28)
23 (31)
146 (100)
72 (100)
74 (100)
58
53
62
18,2 (11,5)
19,8 (12,4)
16,7 (10,4)
8 (5)a
6 (8)a
2 (3)a
Kordonouri 2010
rtCGM
BGSM
160
80
80
8,8f (4,4)f
8,5g (4,6)g
9,1h (4,2)h
160 (100)
80 (100)
80 (100)
160 (100)
80 (100)
80 (100)
48a, f
47a, g
49a, h
9,6 Tagef (6,0)f
k. A.
k. A.
6a (4)
4a (5)a
2a (3)a
Diabetes mellitus Typ 1
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 51 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation (Fortsetzung)
Studie
Randomisierte
Patienten
(Anzahl)
Alter in Jahren
(MW (SD))
Patienten
< 18 Jahre
(Anzahl (%))
Patienten mit
CSII während
der Studie
(Anzahl (%))
Geschlecht
weiblich (%)
Mauras 2012
rtCGM
BGSM
146
74
72
7,5 (1,7)
7,5 (1,8)
7,5 (1,7)
146 (100)
74 (100)
72 (100)
94 (64)
44 (59)
50 (69)
46
46
46
Raccah 2009
132
28,5j (15,9)j
46c, j (40)c, j
132 (100)
44a, j
k. A.
20 (15)a
rtCGM
66
28,1k (15,1)k
22c, k(40)c, k
66 (100)
45a, k
11,2k (9,0)k
14 (21)a
BGSM
66
28,8l (16,7)l
24c, l (40)c, l
66 (100)
43a, l
12,3l (8,8)l
6 (9)a
Riveline 2012
197
36,4m (13,6)m
24c, m (13)c, m
94m (53)m
47a, m
16,9m (9,6)m
19 (10)a
rtCGM konstant (Patient)
69n
37,5o (13,4)o
7c, o (11)c, o
30o (48)o
50a, o
16,4o (9,1)o
7n (10)a
rtCGM intermittierend (Arzt)
61n
33,5p (13,3)p
8c, p (15)c, p
27p (49)p
55a, p
15,4p (8,9)p
Diabetesdauer in
Jahren
(MW (SD))
Studienabbrecher
(Anzahl (%))
Diabetes mellitus Typ 1
BGSM
67
n
q
37,8 (13,9)
q
9
c, q
(15)
c, q
q
37 (61)
q
36
3,5i (2,2; 5,2)i
3,9i (2,8; 5,2)i
2,9i (1,9; 5,6)i
a, q
q
18,8 (10,6)
9a (6)a
5 (7)
4 (6)
6n (10)a
q
6n (9)a
Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2
Secher 2013
rtCGM
BGSM
154r
79
75
32s (19–43)s
32s (21–42)s
31s (19–43)s
0 (0)
0 (0)
0 (0)
27 (18)a
k. A.
k. A.
100
100
100
11s (1–38)s
10s (1–37)s
12s (1–38)s
5t (3)a
3 (4)
2 (3)
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 52 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation (Fortsetzung)
a: eigene Berechnung
b: Bei dieser Studie handelt es sich um eine Cross-over-Studie. In der ON-Phase trugen die Patienten ein CGM-Gerät mit aktiver Real-Time-Funktion, in der OFFPhase ein CGM-Gerät mit verblindeter Real-Time-Funktion.
c: Angaben für Patienten < 19 Jahre
d: Mindestens 18 (27 %) und höchstens 33 (49 %) in der rtCGM-Gruppe. Mindestens 11 (18 %) und höchstens 29 (47 %) in der BGSM-Gruppe
e: Angaben ausschließlich pro Altersgruppe (rtCGM / BGSM): ≥ 25 Jahre: 25,6 (16,6) / 28,6 (12,7); 15–24 Jahre: 8,7 (5,3) / 8,1 (4,5); 8–14 Jahre: 4,9 (2,6) / 4,4
(3,2)
f: Daten von 154 Nichtabbrechern
g: Daten von 76 Nichtabbrechern
h: Daten von 78 Nichtabbrechern
i: Median (Interquartil-Spannweite)
j: Daten von 115 FAS-Patienten
k: Daten von 55 FAS-Patienten
l: Daten von 60 FAS-Patienten
m: Daten von 178 FAS-Patienten
n: Ergebnis einer Autorenanfrage
o: Daten von 62 FAS-Patienten
p: Daten von 55 FAS-Patienten
q: Daten von 61 FAS-Patienten
r: 123 Typ-1-Diabetiker und 31 Typ-2-Diabetiker
s: Median (Spannweite)
t: 5 Frauen hatten eine Fehlgeburt.
kursiv: Angaben aus dem Studienbericht
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); FAS: full analysis set; k. A.: keine Angaben; MW: Mittelwert;
rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 53 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
5.2.1.2
Version 1.0
11.07.2014
Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene
3 der 10 eingeschlossenen Studien – Battelino 2011, Hirsch 2008 und Raccah 2009 – wurden
als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 13).
Bei allen 3 Studien mit hohem Verzerrungspotenzial war unklar, ob die Verdeckung der
Gruppenzuteilung gewährleistet war.
In keiner der eingeschlossenen Studien wurden Patienten oder Behandelnde verblindet.
Allerdings war die Verblindung der Patienten und Behandelnden kaum sinnvoll möglich, da
es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die verwendeten Geräte aktiv benutzten. In
einigen Studien berieten zusätzlich die behandelnden Ärzte die Patienten hinsichtlich der
Ergebnisse der verwendeten Geräte. Daher wurde die fehlende Verblindung der Patienten und
Behandelnden nicht als ein Qualitätsmangel der Studien betrachtet. Gleichwohl können die
Ergebnisse aufgrund der fehlenden Verblindung der Patienten und Behandelnden verzerrt sein
– unabhängig davon, ob es möglich war, die Patienten und Behandelnden zu verblinden. Ob
dies der Fall ist, hängt vom untersuchten Endpunkt ab und wird daher auf Endpunktebene
bewertet. Dies wird in den entsprechenden Abschnitten dargestellt.
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Tabelle 13: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene
Studie
Randomisierungssequenz adäquat
erzeugt
Adäquate Zuteilungsverdeckung
Patienten
Battelino 2011
ja
unklara
Battelino 2012
ja
Beck 2009
Tamborlane 2008
Behandler
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
Keine
sonstigen
Aspekte
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
nein
nein
ja
ja
hoch
ja
nein
nein
ja
ja
niedrig
ja
ja
nein
nein
ja
ja
niedrig
ja
ja
nein
nein
ja
ja
niedrig
nein
nein
ja
ja
hoch
nein
nein
ja
ja
niedrig
nein
nein
ja
ja
niedrig
nein
nein
ja
ja
hoch
Hirsch 2008
ja
unklar
Kordonouri 2010
ja
ja
Mauras 2012
ja
ja
b
c
Verblindung
Raccah 2009
ja
unklar
Riveline 2012
ja
ja
nein
nein
ja
ja
niedrig
Secher 2013
ja
ja
nein
nein
ja
ja
niedrig
a: Trotz der Antwort von Abbott blieb aufgrund der gewählten Vorgehensweise (Blockrandomisierung mit einer festen Blockgröße von 2) bei der Randomisierung
unklar, ob die Zuteilungsverdeckung gewährleistet war.
b: Die Antwort von Medtronic zur genauen Vorgehensweise bezüglich der Zuteilungsverdeckung ließ offen, ob die Umschläge blickdicht gewesen waren.
c: Die Antwort von Medtronic zur genauen Vorgehensweise bezüglich der Zuteilungsverdeckung ließ offen, ob die Umschläge sequenziell nummeriert und
blickdicht gewesen waren.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage
2x unterstrichen: Ergebnis einer Herstelleranfrage
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5.2.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
5.2.2.1
Studiendesign und Studienpopulationen
In Tabelle 14 bis Tabelle 17 sind Angaben zum Design sowie zum jeweils eingeschlossenen
Patientenkollektiv der 2 eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM
plus BGSM aufgeführt.
Studiendesign
Beide eingeschlossenen Studien wurden in einem unverblindeten Parallelgruppendesign
durchgeführt. In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen (Petrovski 2011) wurde kein
primärer Endpunkt genannt, in der anderen Studie (Riveline 2012) war der HbA1c der
primäre Endpunkt.
In einer der beiden Studien (Riveline 2012) fand vor der Randomisierung eine Run-in-Phase
statt, die der Selektion der Patienten diente. Nur solche Patienten, die das CGM-Gerät in der
Run-in-Phase ausreichend lange verwendet hatten, wurden eingeschlossen.
Behandlungsschemata
In beiden Studien wendeten die Patienten eine intensivierte Insulintherapie an, es wurden
keine Studien identifiziert, in denen Patienten eine konventionelle Insulintherapie
durchführten. In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen verwendeten alle Patienten eine
Insulinpumpe. In der anderen Studie nutzte ein Teil der Patienten eine Insulinpumpe, während
der andere Teil sich das Insulin selbst injizierte. Es wurden keine Studien identifiziert, in
denen alle Patienten eine intensivierte Insulintherapie mit Selbstinjektion durchführten.
In beiden Studien wurde die rtCGM, die während der gesamten Studiendauer durchgängig
verwendet werden sollte, mit einer rtCGM verglichen, welche intermittierend verwendet
werden sollte. Die intermittierende rtCGM unterschied sich in den beiden eingeschlossenen
Studien in den folgenden Punkten: Während die rtCGM in Petrovski 2011 nach einem
festgelegten Schema angewendet werden sollte (1 Woche rtCGM gefolgt von 1 Woche ohne
rtCGM), war dies in Riveline 2012 nur in den ersten 3 Monaten der Fall (2 Wochen rtCGM
pro Monat). In den folgenden 9 Monaten wurde die Intensität der rtCGM-Anwendung in
Abhängigkeit vom Therapieerfolg alle 3 Monate von den behandelnden Ärzten für jeden
Patienten individuell neu bestimmt. Bei Petrovski 2011 sollten die Patienten die rtCGM in der
Gruppe mit intermittierender rtCGM-Nutzung 50 % der Zeit nutzen, während bei Riveline
2012 die Patienten in der Gruppe mit arztgesteuerter rtCGM-Nutzung die rtCGM
durchschnittlich 67 % der Zeit verschrieben bekamen.
In Riveline 2012 sollte die Anpassung der Therapie nicht allein anhand der rtCGM-Daten
vorgenommen werden, sondern ausschließlich in Verbindung mit einer bestätigenden BGSM.
Die rtCGM diente vor allem dazu, die Patienten über Glukoseverläufe zu informieren sowie
zu alarmieren, sobald eine Hypo- oder Hyperglykämie drohte. In Petrovski 2011 fanden sich
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keine Angaben dazu, ob die Therapie allein anhand der rtCGM-Daten vorgenommen werden
sollte.
In keiner der beiden Studien kam die retrospektive CGM zum Einsatz.
Studiendauer
Die Studie mit schwangeren Diabetikerinnen dauerte 9 Monate, die andere Studie 1 Jahr.
Studienpopulation
In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen waren 25 Patientinnen eingeschlossen, in der
anderen Studie 130 Patienten. Beide eingeschlossenen Studien wurden mit Typ-1-Diabetikern
durchgeführt. Zu Typ-2-Diabetikern wurde keine Studie identifiziert.
In Riveline 2012 waren Kinder, Jugendliche und Erwachsene eingeschlossen, während die
vorhandenen Angaben zum Alter in Petrovski 2011 nahelegen, dass ausschließlich
Erwachsene eingeschlossen wurden.
Riveline 2012 schloss ausschließlich Patienten mit HbA1c-Werten ein, die oberhalb des
empfohlenen Zielbereichs lagen. In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen war der
HbA1c-Wert kein Einschlusskriterium; hier lag der HbA1c-Wert zu Studienbeginn im
Durchschnitt bei 7 %.
Während in Petrovski 2011 keine Information zu Studienabbrechern geliefert wurde, betrug
der Anteil der Studienabbrecher in Riveline 2012 10 %.
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Tabelle 14: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
Studie
Studiendesign
Art der
Hypothese
Studiendauer
Rekrutierungszeitraum
Patientenzahl
(randomisiert)
Ort der
Durchführung
Initiatora
Relevante Zielkriterienb
Petrovski
2011
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
keine
Behandlungsphase:
9 Monate
k. A.
25
Mazedonien
Macedonian
Ministry of
Health /
Health Care
Fund of
Macedonia
primär: unklar
weitere: HbA1c, schwere
Hypoglykämien, schwere
diabetische Ketoazidosen,
Kaiserschnittrate
Riveline
2012
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
10 Tage
Behandlungsphase:
1 Jahr
05/2008
bis
06/2009
197
Frankreich,
Belgien
Centre
d’Etudes et de
Recherche
pour
l’Intensification du
Traitement du
Diabète
primär: HbA1c
weitere: schwere
Hypoglykämien und
diabetische Ketoazidosen,
nicht schwere
symptomatische
Hypoglykämien,
Lebensqualität
a: Auch Studien, die nicht von Herstellern initiiert waren, wurden teilweise von diesen finanziell unterstützt.
b: Extrahierte primäre Endpunkte beinhalten alle verfügbaren Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Extrahierte sekundäre
Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu für diese Nutzenbewertung relevanten Endpunkten.
HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Tabelle 15: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten
Studie
DiabetesDiagnosestellung
Vorbehandlung (vor Randomisierung)
Zusätzliche wesentliche Ein- /
Ausschlusskriterien
Petrovski 2011
k. A.
Vor Studienbeginn:
 CSII seit mindestens 3 Monaten vor Beginn der
Schwangerschaft
Keine Run-in-Phase
E:
 T1DM; Einlingsschwangerschaft
A: k. A.
Riveline 2012
k. A.
Vor Studienbeginn:
 CSII oder ICT
 BGSM ≥ 2-mal täglich
Während der Run-in-Phase (10 Tage):
 erfolgreiche rtCGM-Eingewöhnungszeit von 10
Tagen
E:
 T1DM > 1 Jahr; Alter 8 bis 60 Jahre;
HbA1c ≥ 8 %
Aa:
 Schwangerschaft
 instabile Retinopathie
 Arzneimitteltherapie (z. B.
Kortikosteroide) innerhalb der letzten 3
Monate, die die Insulinsensitivität
beeinflusst
 somatische, psychische, soziale oder
geografische Faktoren, die nach
Einschätzung des Arztes gegen eine
Studienteilnahme sprechen
A: Ausschlusskriterien; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous
subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); DM: Diabetes mellitus; E: Einschlusskriterien; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT:
intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring
(kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Tabelle 16: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung,
medizinische Betreuung in beiden Gruppen
Prüfinterventionsgruppe A
Therapie, Schulung
Prüfinterventionsgruppe B
Therapie, Schulung
Betrachteter
Vergleich
Petrovski 2011




 Therapie:
 rtCGM 100 % Tragezeit mit
mindestens 2
Kalibrierungen mittels
BGSM täglich
 BGSM
 Therapie:
 intermittierende rtCGM:
wechselweise 1 Woche
rtCGM, 1 Woche keine
rtCGM
 ≥ 6 BGSMs/Tag in den
Wochen ohne rtCGM
konstante rtCGM +
BGSM vs.
intermittierende
rtCGM + BGSM
Riveline 2012
 Therapieziele:
 Blutglukosezielwerte: nüchtern 90–130
mg/dl; postprandial < 180 mg/dl
 Therapie: CSII oder ICT
 Schulung:
 Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts
 intensives Diabetesmanagement
 Medizinische Betreuung:
 6 Studienvisiten
 Anpassung der Insulintherapie
 Therapie:
 rtCGM 100 % Tragezeit
 Therapieanpassung in Real
Time anhand der rtCGMDaten durch Patienten
 Therapieanpassung anhand
retrospektiver Auswertung
durch Patienten (bei
Studienvisiten durch
Patienten und Behandler)
 ≥ 3 BGSMs/Tag,
insbesondere vor
Therapieanpassung
 Schulung:
 Interpretation von rtCGMDaten inklusive Anpassung
der Insulintherapie
 Therapie:
 durchschnittliche Tragezeit
der rtCGM: 67 %a
 innerhalb der ersten 3
Monate intermittierende
rtCGM: 2 Wochen/Monat
 anschließend durch Arzt
bestimmte rtCGMNutzungb
 nachträgliche Auswertung
mit Therapieanpassung
 ≥ 3 BGSMs/Tag,
insbesondere vor
Therapieanpassung
 Schulung:
 Interpretation von rtCGMDaten inklusive Anpassung
der Insulintherapie
konstante rtCGM +
BGSM vs.
intermittierende
rtCGM + BGSM
Therapieziele: k. A.
Therapie: CSII
Schulung: k. A.
Medizinische Betreuung:
 Studienvisiten alle 1–3 Wochen (Diabetologe
+ Gynäkologe)
a: Eigene Berechnung. Die Intensität der rtCGM stand nicht bereits vor Studienbeginn fest.
b: bei HbA1c < 7,5 % 2 Wochen/Monat über 3 Monate; bei HbA1c ≥ 7,5 %, mehr als 4 leichten Hypoglykämien bzw. einer schweren Hypoglykämiesteigerung auf
20, 25 oder 30 Tage pro Monat für 3 Monate
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT:
intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit RealTime-Messgeräten); vs.: versus
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Tabelle 17: Charakterisierung der Studienpopulation
Studie
Randomisierte
Patienten
(Anzahl)
Alter in Jahren
(MW (SD))
Patienten
< 18 Jahre
(Anzahl (%))
Patienten mit CSII
während der Studie
(Anzahl (%))
Geschlecht
weiblich (%)
Diabetesdauer
in Jahren
(MW (SD))
Studienabbrecher
(Anzahl (%))
Petrovski 2011
rtCGM konstant
rtCGM intermittierend
25
12
13
k. A.
29,6 (3,1)
30,1 (2,8)
k. A.a
25 (100)
12 (100)
13 (100)
100
100
100
k. A.
11,2 (1,7)
9,4 (1,2)
0 (0)b
Riveline 2012
130c
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
13c (10)
rtCGM konstant (Patient)
69c
37,5d (13,4)d
7d (11)d
30d (48)d
50,0d
16,4d (9,1)d
7e (10)
rtCGM intermittierend (Arzt)
61c
33,5f (13,3)f
8f (15)f
27f (49)f
54,5f
15,4f (8,9)f
6e (9)
a: Angesichts der Altersangaben und zusammen mit der berichteten Standardabweichung kann vermutet werden, dass keine der Patientinnen jünger als 18 Jahre war.
b: keine Information zu Studienabbrechern
c: eigene Berechnung anhand des Ergebnisses einer Autorenanfrage
d: Daten von 62 FAS-Patienten
e: Ergebnis einer Autorenanfrage
f: Daten von 55 FAS-Patienten
FAS: full analysis set; k. A.: keine Angaben; MW: Mittelwert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten); SD: Standardabweichung
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5.2.2.2
Version 1.0
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Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene
Eine der 2 eingeschlossenen Studien wurde als mit einem hohen Verzerrungspotenzial
behaftet bewertet (Tabelle 18).
In der Studie Petrovski 2011 war unklar, ob die Randomisierungssequenz adäquat erzeugt
wurde und ob die Zuteilung verdeckt erfolgte.
In keiner der eingeschlossenen Studien wurde angegeben, dass die Patienten bzw.
Behandelnden verblindet waren. Allerdings war die Verblindung der Patienten und
Behandelnden kaum sinnvoll möglich, da es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die
verwendeten Geräte aktiv benutzten. In der Studie Riveline 2012 berieten zusätzlich die
behandelnden Ärzte die Patienten hinsichtlich der Ergebnisse der verwendeten Geräte. Daher
wurde die fehlende Verblindung der Patienten und Behandelnden nicht als ein
Qualitätsmangel der Studien betrachtet. Gleichwohl können die Ergebnisse aufgrund der
fehlenden Verblindung der Patienten und Behandelnden verzerrt sein – unabhängig davon, ob
es möglich war, die Patienten und Behandelnden zu verblinden. Ob dies der Fall ist, hängt
vom untersuchten Endpunkt ab und wird daher auf Endpunktebene bewertet. Dies wird in den
entsprechenden Abschnitten dargestellt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 18: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene
Studie
Randomisierungssequenz adäquat
erzeugt
Adäquate
Zuteilungsverdeckung
Patienten
Petrovski 2011
unklar
unklar
Riveline 2012
ja
ja
Verblindung
Behandler
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
Keine
sonstigen
Aspekte
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
unklara
unklara
ja
ja
hoch
nein
nein
ja
ja
niedrig
a: Die Verblindung der Patienten und Behandelnden war kaum sinnvoll möglich, da es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die verwendeten Geräte aktiv
benutzten.
Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage
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5.2.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
5.2.3.1
Studiendesign und Studienpopulationen
Zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM wurde eine Studie gefunden
(Ly 2013). Angaben zum Design sowie zum eingeschlossenen Patientenkollektiv sind in
Tabelle 19 bis Tabelle 22 aufgeführt.
Die Studie wurde mit 95 Typ-1-Diabetikern mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung in
einem unverblindeten Parallelgruppendesign durchgeführt und untersuchte den Vergleich
rtCGM mit Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion plus BGSM versus BGSM. Die LGSFunktion bewirkt, dass die Insulinzufuhr durch die Insulinpumpe temporär unterbrochen wird,
wenn der rtCGM-Wert eine individuell einstellbare Grenze unterschreitet [13]. In dieser
Studie lag die Schwelle für die LGS-Funktion bei allen Patienten bei 60 mg/dl.
Alle Patienten nutzten eine Insulinpumpe. Es wurden Patienten mit einem HbA1c-Wert
größer als 6 % und kleiner als 8,5 % eingeschlossen. Der HbA1c-Wert zu Studienbeginn lag
im Durchschnitt bei 7,5 %. Primärer Endpunkt war das Auftreten von schweren und
schwerwiegenden Hypoglykämien.
Das Auftreten schwerer und schwerwiegender Hypoglykämien wurde nicht nur im
Studienverlauf, sondern auch für den Zeitraum von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn (die
Randomisierung fand eine Woche vorher statt) bestimmt. Dabei wurden die Hypoglykämien
im Zeitraum von 1 bis 3 Monaten vor Studienbeginn prospektiv erhoben, während die
Hypoglykämien im Zeitraum von 4 bis 6 Monaten vor Studienbeginn retrospektiv erfasst
wurden. Hinsichtlich des Auftretens schwerer Hypoglykämien lag eine starke
Ungleichverteilung zwischen den Gruppen vor: In der Interventionsgruppe wurden 175
schwere Hypoglykämien berichtet, jedoch 27 schwere Hypoglykämien in der Kontrollgruppe
(siehe Tabelle 22). Dagegen traten schwerwiegende Hypoglykämien in beiden Gruppen
vergleichbar häufig auf.
In dieser Studie kam in beiden Gruppen eine CGM ohne Real-Time-Funktion (retrospektive
CGM) zum Einsatz. Die retrospektive CGM wurde ausschließlich dafür eingesetzt, die Zeit zu
bestimmen, in der hypoglykämische Glukosewerte auftraten. Die Ergebnisse der
retrospektiven CGM wurden nicht dazu genutzt, die Therapie (z. B. Insulintherapie)
anzupassen. Die retrospektive CGM wurde 3-mal zu Studienbeginn, in der Studienmitte
sowie zu Studienende für jeweils 6 Tage verwendet, über den Studienzeitraum von 6 Monaten
somit insgesamt 18 Tage.
Der Anteil der Studienabbrecher betrug 9,5 %.
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Tabelle 19: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Studie
Studiendesign
Art der
Hypothese
Studiendauer
Rekrutierungszeitraum
Patientenzahl
(randomisiert)
Ort der
Durchführung
Initiatora
Relevante Zielkriterienb
Ly 2013
parallel,
unverblindet
Überlegenheit
Run-in-Phase:
3 Monate
Behandlungsphase:
6 Monate
12/2009
bis
01/2012
95
Australien
Princess
Margaret
Hospital for
Children
primär: schwerec und
schwerwiegended
Hypoglykämien
weitere: HbA1c,
unerwünschte Ereignisse
a: Auch Studien, die nicht von Herstellern initiiert waren, wurden teilweise von diesen finanziell unterstützt.
b: Extrahierte primäre Endpunkte beinhalten alle verfügbaren Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Extrahierte sekundäre
Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu für diese Nutzenbewertung relevanten Endpunkten.
c: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als „sum of severe and moderate hypoglycemia“ berichtet wurden. Die Definition für moderate
Hypoglykämien entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen
der ADA 2013 [81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet.
d: In der Publikation als „severe hypoglycemia“ bezeichnet. Die Definition in der Publikation umfasst allerdings ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein
Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien
bezeichnet.
ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; rtCGM: real-time continuous
glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Tabelle 20: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten
Studie
DiabetesDiagnosestellung
Vorbehandlung (vor Randomisierung)
Zusätzliche wesentliche Ein- /
Ausschlusskriterien
Ly 2013
k. A.
Vor Studienbeginn:
 CSII ≥ 6 Monate
 keine sensorunterstützte Pumpentherapie
Während Run-in-Phase (3 Monate):
 CSII ≥ 6 Monate
 keine sensorunterstützte Pumpentherapie
 Tagebuchführung zur Erfassung
 schwerera und schwerwiegenderb
Hypoglykämien
E:
 T1DM > 1 Jahr; Alter 4 bis 50 Jahre;
HbA1c > 6 %c und < 8,5 %
 Hypoglykämiewahrnehmungsstörungd
Ac:
 Schwangerschaft
 Nebenniereninsuffizienz
 Wachstumshormoninsuffizienz
 Hypophysenhormonmangel
a: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als „sum of severe and moderate hypoglycemia“ berichtet wurden. Die Definition für moderate
Hypoglykämien entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen
der ADA 2013 [81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet.
b: Damit sind die Hypoglykämien gemeint, die in der Publikation als schwere Hypoglykämien bezeichnet wurden. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der
Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher wurden diese
Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet.
c: Angaben aus dem Studienregistereintrag
d: Diagnostiziert mit einem modifizierten Clarke-Fragebogen [82]: Patienten mit einem Score ≥ 4 wurden eingeschlossen.
A: Ausschlusskriterien; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); E: Einschlusskriterien; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten
Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; T1DM: Diabetes mellitus Typ 1
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Tabelle 21: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich
Studie
Therapieziel, Therapie, Schulung,
medizinische Betreuung in beiden
Gruppen
Prüfinterventionsgruppe
Therapie, Schulung, medizinische
Betreuung
Vergleichsinterventionsgruppe
Therapie, Schulung,
medizinische Betreuung
Betrachteter Vergleich
Ly 2013




 Therapie:
 rtCGM mit LGS-Funktion (100 %
Tragezeit; LGS-Schwelle:
60 mg/dl)
 BGSM wie gewohnt
 Schulung:
 standardisierte Schulung (keine
weiteren Angaben)
 Medizinische Betreuung:
 technische Unterstützung bei der
Verwendung des SuP-Geräts mit
LGS-Funktion
 Therapie:
 BGSM wie gewohnt
rtCGM + LGS-Funktion
+ BGSM vs. BGSM
Therapieziele: k. A.
Therapie: CSII
Schulung: k. A.
Medizinische Betreuung:
 durch das ärztliche Team,
welches die Patienten bereits vor
Studienbeginn betreut hat
 Verblindete CGM:
 zu Studienbeginn sowie nach 3
und 6 Monaten über jeweils 6
Tage
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); k. A.: keine Angaben; LGS: low glucose suspend; rtCGM: realtime continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SuP: sensorunterstützte Pumpentherapie; vs.: versus
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Tabelle 22: Charakterisierung der Studienpopulation
Studie
Randomisierte
Patienten
(Anzahl)
Alter in
Jahren
(MW (SD))
Patienten
< 18 Jahre
(Anzahl
(%))
Geschlecht
weiblich
(%)
Diabetesdauer in
Jahren
(MW (SD))
HUS
(MW (SD))
Anzahl Patienten
mit mindestens 1
Hypoglykämiea
(schwereb /
schwerwiegendec)
Absolute Anzahl
Hypoglykämiena
(schwereb /
schwerwiegendec)
Studienabbrecher
(Anzahl
(%))
Ly 2013
rtCGM + LGS
BGSM
95
46
49
18,6 (11,8)
17,4 (10,6)
19,7 (12,9)
65d (68)d
31d (67)d
34d (69)d
48d (50,5)d
20 (43,5)
28 (57,1)
11,0 (8,9)
9,8 (7,4)
12,1 (10,0)
k. A.
5,9 (1,5)
6,4 (1,5)
58
k. A. / 3
k. A. / 6
203a / 11d
175e / 5
27e / 6
9d (10)d
5 (11)d
4 (8)d
a: erfasst im Zeitraum von 6 Monaten vor Studienbeginn
b: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als „sum of severe and moderate hypoglycemia“ berichtet wurden. Die Definition für moderate
Hypoglykämien entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen
der ADA 2013 [81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet.
c: Damit sind die Hypoglykämien gemeint, die in der Publikation als schwere Hypoglykämien bezeichnet wurden. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der
Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher wurden diese
Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet.
d: eigene Berechnung
e: Angabe für 45 Patienten
Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage
ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HUS: hypoglycemia
unawareness score; k. A.: keine Angaben; LGS: low glucose suspend; MW: Mittelwert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung
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5.2.3.2
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Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene
Die eingeschlossene Studie wurde als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet
bewertet (Tabelle 23).
In der eingeschlossenen Studie wurden Patienten oder Behandelnde nicht verblindet.
Allerdings war die Verblindung der Patienten und Behandelnden kaum sinnvoll möglich, da
es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die verwendeten Geräte aktiv benutzten. Daher
wurde die fehlende Verblindung der Patienten und Behandelnden nicht als ein
Qualitätsmangel der Studie betrachtet. Gleichwohl können die Ergebnisse aufgrund der
fehlenden Verblindung der Patienten und Behandelnden verzerrt sein – unabhängig davon, ob
es möglich war, die Patienten und Behandelnden zu verblinden. Ob dies der Fall ist, hängt
vom untersuchten Endpunkt ab und wird daher auf Endpunktebene bewertet. Dies wird in den
entsprechenden Abschnitten dargestellt.
Tabelle 23: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene
Studie
Ly
2013
Randomisierungssequenz
adäquat
erzeugt
Adäquate
Zuteilungsverdeckung
Patienten
Behandler
ja
ja
nein
nein
Verblindung
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
Keine
sonstigen
Aspekte
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
ja
ja
niedrig
5.3 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten
5.3.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
5.3.1.1
Mortalität und Folgekomplikationen
Keine der 10 eingeschlossenen Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM war
hinsichtlich der Studiendauer darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen
interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich der Mortalität
bzw. der Verhinderung mikro- und / oder makrovaskulärer Folgekomplikationen des Diabetes
mellitus zu untersuchen. Hierzu gehören die folgenden:

Gesamtmortalität

kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre)

kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle)

Erblindung

terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder
Nierentransplantation)

Amputation (Minor- und Majoramputationen)
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In keiner der eingeschlossenen Studien wurden Ergebnisse zu diesen Endpunkten berichtet.
5.3.1.2
Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen
In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu schwerwiegenden hyperglykämischen
Stoffwechselentgleisungen erfasst. Betrachtet wurden ketoazidotische bzw. hyperosmolare
Komata sowie sonstige ketoazidotische bzw. hyperglykämische Ereignisse ohne Koma, die
als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) klassifiziert wurden.
Verwertbare Angaben zu schwerwiegenden hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen
fanden sich ausschließlich in Studienberichten bzw. Ergebnisberichten von Studienregistereinträgen auf ClinicalTrials.gov. In keiner der Studien wurden ketoazidotische bzw.
hyperosmolare Komata berichtet. 5 Studien berichteten diabetische Ketoazidosen, die als SUE
klassifiziert wurden.
Darüber hinaus berichteten 2 Publikationen (Tamborlane 2008 und Riveline 2012) diabetische
Ketoazidosen, ohne Angabe einer Definition und ohne anzugeben, ob diese schwerwiegend
waren. Die Studie Secher 2013 war die einzige, in der nicht angegeben war, dass diabetische
Ketoazidosen erfasst werden sollten.
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen
5 der 10 Studien konnten Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen
entnommen werden. Die Ergebnisse aller Studien zu schwerwiegenden diabetischen
Ketoazidosen wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet
(Tabelle 24). Bei 3 Studien (Battelino 2011, Hirsch 2008 und Raccah 2009) wurde das
Verzerrungspotenzial bereits auf Studienebene als hoch eingestuft. Bei einer dieser 3 Studien
(Battelino 2011) war zusätzlich fraglich, ob die diabetischen Ketoazidosen systematisch
erfasst wurden. Bei 2 weiteren Studien (Battelino 2012 und Mauras 2012) war der Grund,
dass mehr als 5 % der Patienten die Studie abbrachen und damit die Analysen als nicht
adäquat eingestuft wurden.
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Battelino 2011
hoch
unklar
Battelino 2012
niedrig
unklar
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 24: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen
Ketoazidosen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
nein
ja
nein
hoch
nein
ja
ja
hoch
nein
ja
ja
hoch
nein
ja
ja
hoch
nein
ja
ja
hoch
a
Beck 2009
Endpunkt nicht berichtet
Tamborlane 2008
Endpunkt nicht berichtetb
Hirsch 2008
hoch
Kordonouri 2010
Endpunkt nicht berichtet
Mauras 2012
niedrig
unklar
Raccah 2009
hoch
unklar
unklar
c
Riveline 2012
Endpunkt nicht berichtet
Secher 2013
Endpunkt nicht berichtet
a: Diabetische Ketoazidosen sollten zwar als UE erfasst werden. In der Publikation wurden jedoch keine
diabetischen Ketoazidosen berichtet und im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurden unter SUE
ausschließlich Hypoglykämien separat ausgewiesen.
b: Diabetische Ketoazidosen sollten zwar als UE erfasst werden. In der Publikation wurden jedoch keine
schwerwiegenden Ketoazidosen berichtet (nur diabetische Ketoazidosen, ohne Definition und ohne
anzugeben, ob diese als SUE eingestuft wurden) und im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurden
unter SUE ausschließlich Hypoglykämien separat ausgewiesen.
c: In der Publikation wurden zwar diabetische Ketoazidosen berichtet, jedoch ohne anzugeben, ob diese als
SUE eingestuft wurden.
ITT: intention-to-treat; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis
Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen
Schwerwiegende diabetische Ketoazidosen traten in allen Studien sehr selten auf (siehe
Tabelle 25). Angaben zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen ließen sich 5 Studien
entnehmen: 4 Studienberichten (Battelino 2011, Battelino 2012, Hirsch 2008 und Raccah
2009) sowie einem Ergebnisbericht eines Studienregistereintrags auf ClinicalTrials.gov
(Mauras 2012). In 2 der 3 Studienberichte mit verwertbaren Angaben ließen sich diese
ausschließlich den Listings entnehmen (Hirsch 2008 und Raccah 2009).
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Tabelle 25: Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen – Vergleich rtCGM
plus BGSM versus BGSM
Studie
Anzahl Patienten
n/N
Anzahl Patienten mit mindestens
1 schwerwiegenden diabetischen
Ketoazidosea
Anzahl (%)b
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
62c/62
57c/58
1 (2)d
0 (0)
p: k. A.
Battelino 2012
ON: rtCGM
OFF: BGSM
153e/153
153e/153
2 (1)d
3 (2)d
p: k. A.
Hirsch 2008
rtCGM
BGSM
72f/72
74f/74
1g (1)g
0 (0)
p: k. A.
Mauras 2012
rtCGM
BGSM
73h, i/74
71h, i/72
1d, j (1)d
2d, j (3)d
p: k. A.
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
64k/66
64k/66
2g (3)g
3g (5)g
p: k. A.
a: aus den Angaben zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
b: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
c: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor
Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
d: eigene Berechnung
e: 7 Patienten der OFF-ON-Gruppe und 8 Patienten der ON-OFF-Gruppe brachen die Studie ab.
f: 6 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab.
g: eigene Berechnung anhand der Angaben im Listing des Studienberichts
h: aus dem Ergebnisbericht des Studienregistereintrags
i: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht
berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten
(4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
j: Im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurde zusätzlich in beiden Gruppen je eine schwerwiegende
Hyperglykämie berichtet. Es ist unklar, ob diese bei den hier aufgeführten oder aber bei anderen Patienten
auftraten.
k: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe
zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die
Studie im weiteren Verlauf ab.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl
randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Die Meta-Analyse zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der rtCGM
plus BGSM und der BGSM (siehe Abbildung 3).
rtCGM vs. BGSM
Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Ketoazidose
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
Battelino 2011
Battelino 2012
Hirsch 2008
Mauras 2012
Raccah 2009
logarithmierter
Effekt
SE
1.03
-0.41
1.14
-0.74
-0.42
1.64
0.92
1.64
1.24
0.93
Effekt (95%-KI)
Gewichtung
9.9
31.7
9.9
17.5
30.9
Gesamt
100.0
0.01
Heterogenität: Q=1.52, df=4, p=0.823, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-0.34, p=0.736, Tau=0
0.10
1.00
10.00
rtCGM besser
BGSM besser
Effekt
95%-KI
2.80 [0.11, 70.25]
0.66 [0.11, 4.02]
3.13 [0.13, 78.00]
0.48 [0.04, 5.41]
0.66 [0.11, 4.06]
0.84
[0.30, 2.32]
100.00
Abbildung 3: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schwerwiegenden Ketoazidose; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio)
Subgruppenanalysen
Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der
Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den
Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der Diabeteserkrankung konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in der MetaAnalyse berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden bzw. innerhalb der
einzelnen Studien keine Daten nach (diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum
Subgruppenmerkmal
Begleitmaßnahmen
(z. B.
strukturierte
Therapieprogramme,
Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu
keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1).
Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert
durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich
hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte
oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die
Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer
HbA1c-Werte an.
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Tabelle 26: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
mindestens 1 schwerwiegenden Ketoazidose – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator
Ergebnis Interaktionstesta
Alter
SG1: Kinderb
SG2: altersgemischtc
SG3: Erwachsened
p = 0,617
Art der Insulintherapie
SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 %
SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 %
p = 0,927
Intensität der rtCGM-Nutzung
SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts 100 %
SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts < 100 %
p = 0,927
HbA1c-Ausgangswert
SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 %
SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %
p = 0,440
a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test)
b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 %
c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 %
d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 %
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c:
Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe
Die Interaktionstests ergaben bezüglich schwerwiegender Ketoazidosen einen Hinweis darauf,
dass das Alter, die Art der Insulinbehandlung, die Intensität der rtCGM-Nutzung und der
HbA1c-Ausgangswert Effektmodifikatoren sind.
Sensitivitätsanalysen
Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde
mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung
fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit
einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine
qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse.
Zusammenfassung der Ergebnisse zu hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen
Zusammengefasst ergab sich weder hinsichtlich ketoazidotischer bzw. hyperosmolarer
Komata noch hinsichtlich schwerwiegender Ketoazidosen beim Vergleich der rtCGM plus
BGSM gegenüber der BGSM ein Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer der
beiden Behandlungsoptionen.
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5.3.1.3
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Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes
Das Auftreten von Hypoglykämien wurde in Abhängigkeit von der langfristigen
Blutzuckersenkung, gemessen anhand des HbA1c-Werts beurteilt. Im folgenden Abschnitt
wird daher zunächst das Ergebnis bezüglich des Ausmaßes der langfristigen
Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.1.3.1) dargestellt. Anschließend werden die Ergebnisse zu
schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien dargestellt (Abschnitt 5.3.1.3.2) sowie eine
gemeinsame Betrachtung dieser Ergebnisse mit der langfristigen Blutzuckersenkung
(Abschnitt 5.3.1.3.3). Schließlich werden die Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien
dargestellt (Abschnitt 5.3.1.3.4) sowie eine gemeinsame Betrachtung dieser Ergebnisse mit
der langfristigen Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.1.3.5).
5.3.1.3.1
Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c)
Die folgenden Informationen zur blutzuckersenkenden Wirksamkeit der einzelnen
Behandlungsoptionen, gemessen über den HbA1c-Wert, sind aus 2 Gründen relevant:
1. da der HbA1c-Wert beim Diabetes mellitus Typ 1 als valides Surrogat für das Risiko,
mikrovaskuläre Folgekomplikationen zu erleiden, akzeptiert wird.
2. da die HbA1c-Ergebnisse zur Interpretation der Ergebnisse zum Auftreten von Hypoglykämien in den Interventionsstudien herangezogen werden (siehe Abschnitt 5.3.1.3).
Die HbA1c-Ergebnisse können auf verschiedene Weise ausgewertet werden. Möglich sind 1.)
die Betrachtung der Mittelwertdifferenzen, 2.) die Auswertung der Anzahl der Patienten mit
einem HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts sowie 3.) die
Auswertung der Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen verbesserten HbA1c-Wert
aufweisen.
Von diesen 3 Auswertungen erscheint die Auswertung des Anteils der Patienten mit einem
HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts am geeignetsten, da sie eine
Auswertung auf der Ebene einzelner Patienten ermöglicht, die eine Blutzuckereinstellung
erreicht haben, wie sie von Fachgesellschaften empfohlen wird, und wurde daher im
Folgenden bevorzugt verwendet. Die American Diabetes Association (ADA) empfiehlt für
die meisten Diabetiker einen HbA1c-Wert von 7 % [7], die DDG für Typ-1-Diabetiker einen
HbA1c-Wert von 7,5 % [5] und für Typ-2-Diabetiker wird in der aktuellen nationalen
Versorgungsleitlinie ein HbA1c-Korridor von 6,5 % bis 7,5 % empfohlen [83]. Im
vorliegenden Bericht wurde ein HbA1c-Trennwert von 7 % verwendet, da die meisten
eingeschlossenen Studien Ergebnisse dazu berichteten, während nur wenige Studien
Ergebnisse zu anderen HbA1c-Trennwerten lieferten. Die Ergebnisse der
Mittelwertdifferenzen sind ergänzend in Anhang F aufgeführt.
Die HbA1c-Mittelwertdifferenzen waren in 6 der 10 Studien als primärer Endpunkt definiert.
In den anderen 4 Studien waren die HbA1c-Mittelwertdifferenzen ein sekundärer Endpunkt.
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Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c
Die Ergebnisse von 4 der 10 eingeschlossenen Studien zum HbA1c wurden als mit einem
hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 27).
Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c wurde bei Battelino 2011, Hirsch 2008
und Raccah 2009 als hoch eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser 3 Studien bereits auf
Studienebene als hoch eingestuft wurde. Zudem fehlten bei 2 dieser 3 Studien mehr als 10 %
der Werte, die nicht adäquat ersetzt wurden (siehe Tabelle 28). Bei einer weiteren Studie
(Riveline 2012) wurde das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c als hoch
eingestuft, da 9,8 % der Patienten gänzlich aus der Analyse ausgeschlossen wurden und
zusätzlich von den ausgewerteten Patienten 9,7 % der HbA1c-Werte zu Studienende fehlten.
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 27: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus BGSM
versus BGSM
Battelino 2011
hoch
unklara
nein
ja
ja
hoch
Battelino 2012
niedrig
ja
ja
ja
ja
niedrig
Beck 2009
niedrig
ja
ja
ja
ja
niedrig
Tamborlane 2008
niedrig
ja
ja
ja
ja
niedrig
ja
ja
ja
hoch
Hirsch 2008
hoch
unklar
Kordonouri 2010
niedrig
ja
Mauras 2012
niedrig
a
ja
ja
ja
niedrig
unklar
a
ja
ja
ja
niedrig
a
nein
ja
ja
hoch
Raccah 2009
hoch
unklar
Riveline 2012
niedrig
unklar
nein
ja
ja
hoch
Secher 2013
niedrig
unklar
ja
ja
ja
niedrig
a: Es ist allerdings wahrscheinlich, dass die Endpunkterheber verblindet waren, da der HbA1c zentral
gemessen wurde.
Kursiv: unter Berücksichtigung der Angaben des Studienberichts
Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage
HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat
Ergebnisse zum HbA1c
Mit Ausnahme der Studie Secher 2013 ließen sich allen Studien Angaben zur Anzahl der
Patienten entnehmen, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb eines bestimmten
Trennwerts aufwiesen. Die meisten Studien berichteten Ergebnisse zur Anzahl der Patienten,
die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen; die Ergebnisse aller
Studien sind in Tabelle 28 dargestellt.
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Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM
Studie
Studienbeginn
Gruppenunterschied
Anzahl (%)a; n/N
Studienende
(6 Monate)
Anzahl (%)a; n/N
Battelino 2011
Gesamtpopulation:
rtCGM
BGSM
36b (58)b; 62/62
32b (56)b; 57d/58
41b (66)b; 62c/62
28b (49)b; 57c, d/58
k. A.
Kinder (10–18 Jahre):
rtCGM
BGSM
12b (44)b; 27/27
12b (46)b; 26/26
15b (56)b; 27/27
10b (38)b; 26/26
k. A.
Erwachsene (> 18 Jahre):
rtCGM
BGSM
24b (69)b; 35/35
20b (65)b; 31d/32
26b (74)b; 35/35
18b (58)b; 31c, d/32
k. A.
Battelino 2012
ON: rtCGM
OFF: BGSM
0e (0); 153/153
0e (0); 153/153
12 (8); 153f/153
3 (2); 153f/153
k. A. [k. A.]; p = 0,035
Beck 2009
rtCGM
BGSM
67e (100); 67/67
62e (100); 62/62
59 (88); 67/67
38 (63); 60g/62
k. A. [k. A.]; p < 0,001
Tamborlane 2008
≥ 25 Jahre:
rtCGM
BGSM
0e (0); 52/52
0e (0); 46/46
17 (34); 50g/52
4 (9); 46/46
k. A. [k. A.]; p = 0,005h
15–24 Jahre:
rtCGM
BGSM
0e (0); 57/57
0e (0); 53/53
8 (14); 56i/57
9 (18); 51g/53
k. A. [k. A.]; p = 0,80h
8–14 Jahre:
rtCGM
BGSM
0e (0); 56/56
0e (0); 58/58
15 (27); 56/56
7 (12); 58/58
k. A. [k. A.]; p = 0,01h
Hirsch 2008
Gesamtpopulation:
rtCGM
BGSM
0e (0); 72/72
0e (0); 74/74
16j (22)j; 72k/72
13j (18)j; 74k/74
1,26 [0,54;2,98]; p = 0,594
Kinder (12–17 Jahre):
rtCGM
BGSM
0e (0); 20/20
0e (0); 23/23
5j(25)j; 20l/20
2j (9)j; 23/23
k. A.
Erwachsene (≥ 18 Jahre):
rtCGM
BGSM
0e (0); 52/52
0e (0); 51/51
11j (21)j; 52m/52
11j (22)j; 51m/51
k. A.
OR [95 %-KI]; p-Wert
(Fortsetzung)
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Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
Studie
Studienbeginn
Gruppenunterschied
Anzahl (%)a; n/N
Studienende
(6 Monate)
Anzahl (%)a; n/N
Kordonouri 2010
rtCGM
BGSM
k. A.n (k. A.)n; 76o/80
k. A.n (k. A.)n; 78o/80
30p (40)p; 76q/80
26p (34)p; 77q/80
k. A. [k. A.]; p = 0,464p
Mauras 2012
rtCGM
BGSM
k. A. (k. A.); 74/74
k. A. (k. A.); 72/72
11 (16)r; 69s/74
10 (15)r; 68s/72
k. A. [k. A.]; p = 0,75h
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
0e (0); 66/66
0e (0); 66/66
7 (13); 55t/66
2 (3); 60t/66
k. A.
Riveline 2012
rtCGM konstant (Patient)
rtCGM intermitt. (Arzt)
BGSM
0e (0); 69/69
0e (0); 61/61
0e (0); 67/67
6r, u, p (10)u, p; 62v/69
8r, u, p (15)u, p; 55v/61
1r, u, p (2)u, p; 61v/67
k. A. [k. A.]; p = 0,025w, x
k. A. [k. A.]; p = 0,026w, y
Secher 2013
rtCGM intermittierend
BGSM
58j (76)j, r; 76z/79
46j (63)j, r; 73z/75
k. A.aa (k. A.)aa; 76z/79
k. A.aa (k. A.)aa; 73z/75
k. A.
OR [95 %-KI]; p-Wert
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: eigene Berechnung entsprechend den Angaben aus dem Studienbericht
c: Die HbA1c-Werte von 9 Patienten, welche die Studie im weiteren Verlauf abbrachen, wurden per LOCF
ersetzt.
d: Ein Patient wurde in der Analyse nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach.
e: aus den Einschlusskriterien geschlossen
f: 9 fehlende HbA1c-Werte der 1. Phase sowie 15 fehlende HbA1c-Werte der 2. Phase wurden per LOCF
ersetzt.
g: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 2 Studienabbrechern; diese wurden nicht ersetzt.
h: adjustiert nach Baseline, HbA1c-Level und Studienzentrum
i: Der HbA1c-Wert zu Studienende fehlte von einem Studienabbrecher; dieser wurde nicht ersetzt.
j: Anzahl und Prozentzahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert ≤ 7 %
k: 6 fehlende HbA1c-Werte der rtCGM-Gruppe und 2 fehlende HbA1c-Werte der BGSM-Gruppe wurden per
LOCF ersetzt.
l: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe brachen die Studie ab.
m: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab.
n: Angesichts des hohen HbA1c-Werts zu Studienbeginn, zusammen mit der berichteten
Standardabweichung, kann vermutet werden, dass keiner der Patienten einen HbA1c-Wert < 7 % hatte.
o: Die HbA1c-Daten der 4 bzw. 2 Studienabbrecher der rtCGM-Gruppe bzw. der BGSM-Gruppe wurden in
der Analyse der Baselinedaten nicht berücksichtigt.
p: Ergebnisse nach 12 Monaten
q: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 4 bzw. 2 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe bzw. der
BGSM-Gruppe; diese wurden nicht ersetzt. In der BGSM-Gruppe fehlte zu Studienende der HbA1c-Wert
eines weiteren Patienten; eine Begründung wurde nicht angegeben.
r: eigene Berechnung
(Fortsetzung)
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Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
s: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 5 Patienten der rtCGM-Gruppe und 4 Patienten der BGSMGruppe; diese wurden nicht ersetzt.
t: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 11 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe bzw. der
BGSM-Gruppe; diese wurden nicht ersetzt, da diese Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline
hatten. Die Werte von 3 weiteren Patienten der rtCGM-Gruppe wurden per LOCF ersetzt.
u: Anzahl und Prozentzahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 %
v: Die HbA1c-Daten nach Studienende fehlten von 7, 6 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe
konstant (Patient), der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt) bzw. der BGSM-Gruppe; diese wurden nicht
ersetzt, da diese Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline hatten. Weitere zu Studienende
fehlende HbA1c-Werte berücksichtigter Patienten wurden per LOCF ersetzt (10 % der HbA1c-Werte in der
Analyse; keine Angaben zur Anzahl ersetzter HbA1c-Werte pro Gruppe).
w: Ergebnisse nach 12 Monaten für Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 %. Adjustiert nach Baseline,
HbA1c-Level und Alter
x: Vergleich rtCGM konstant (Patient) plus BGSM versus BGSM
y: Vergleich rtCGM intermittierend (Arzt) plus BGSM versus BGSM
z: 3 Frauen der rtCGM-Gruppe und 2 Frauen der BGSM-Gruppe wurden in der Analyse nicht berücksichtigt,
da sie eine Fehlgeburt hatten.
aa: Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass zu Studienende alle Patientinnen bis auf 5 einen HbA1cWert ≤ 7 % hatten (Angaben zur Anzahl der Patientinnen pro Gruppe fehlten und wurden auch auf Nachfrage
nicht nachgereicht). Entsprechend hatten zu Studienende mindestens 71 / 76 (93 %) Patientinnen in der
rtCGM-Gruppe bzw. 68 / 73 (93 %) Patientinnen in der BGSM-Gruppe einen HbA1c-Wert ≤ 7 %.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage
2x unterstrichen: Antwort auf eine Herstelleranfrage
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation
carried forward; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p:
p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten)
Die metaanalytische Zusammenfassung der Studien Battelino 2011, Battelino 2012, Beck
2009, Tamborlane 2008, Hirsch 2008, Kordonouri 2010, Mauras 2012, Raccah 2009 und
Riveline 2012 zeigte eine bedeutsame Heterogenität (p = 0,071), sodass die Berechnung eines
gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 4). Die Studie Secher 2013
konnte in der Meta-Analyse nicht berücksichtigt werden, da sie keine Angaben zur Anzahl
der Patienten pro Gruppe enthielt, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 %
aufwiesen. Aussagen zum Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen erfolgen in
Abhängigkeit von den Ergebnissen der nachfolgenden Subgruppenanalysen.
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rtCGM vs. BGSM
Anzahl der Patienten mit HbA1c <7% zu Studienende
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte)
Studie
logarithmierter
Effekt
Battelino 2011
Battelino 2012
Beck 2009
Tamborlane 2008, über 24 Jahre
Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre
Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre
Hirsch 2008
Kordonouri 2010
Mauras 2012
Raccah 2009
Riveline 2012
0.70
1.45
1.45
1.69
-0.25
0.98
0.29
0.25
0.10
1.44
2.10
SE
Effekt (95%-KI)
Gewichtung
0.38
0.66
0.46
0.60
0.53
0.50
0.42
0.34
0.47
0.83
1.05
12.8
6.7
10.5
7.6
8.9
9.5
11.7
14.1
10.2
4.8
3.2
95% Prädiktionsintervall
95%-KI
2.02
4.26
4.27
5.41
0.78
2.67
1.34
1.28
1.10
4.23
8.16
[0.97, 4.23]
[1.18, 15.40]
[1.73, 10.57]
[1.66, 17.62]
[0.28, 2.20]
[0.99, 7.15]
[0.59, 3.03]
[0.66, 2.47]
[0.43, 2.79]
[0.84, 21.31]
[1.05, 63.58]
[0.74, 6.11]
0.01
Heterogenität: Q=17.13, df=10, p=0.071, I²=41.6%
Effekt
0.10
1.00
10.00
BGSM besser
rtCGM besser
100.00
Abbildung 4: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die
zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM
(Effektmaß: Odds Ratio)
Subgruppenanalysen
Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der
Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den
Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der
Diabeteserkrankung konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in
der Meta-Analyse berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden bzw. innerhalb
der einzelnen Studien keine Daten nach (diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum
Subgruppenmerkmal
Begleitmaßnahmen
(z. B.
strukturierte
Therapieprogramme,
Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu
keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1).
Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert
durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich
hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte
oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die
Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer
HbA1c-Werte an.
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Tabelle 29: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator
Ergebnis Interaktionstesta
Alter
SG1: Kinderc
SG2: altersgemischtd
SG3: Erwachsenee
p = 0,016b
SG1 vs. SG2: p = 0,016b
SG2 vs. SG3: p = 0,738b
Art der Insulintherapie
SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 %
SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 %
p = 0,229
Intensität der rtCGM-Nutzung
SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts 100 %
SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts < 100 %
p > 0,20f
HbA1c-Ausgangswert
SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 %
SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %
p = 0,422
a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test)
b: basierend auf Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial
c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 %
d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 %
e: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 %
f: Die beiden rtCGM-Gruppen der Studie Riveline 2012 fielen bezüglich der Intensität der rtCGM-Nutzung in
verschiedene Subgruppen. Die BGSM-Gruppe wurde deshalb für die Analyse aufgeteilt. Es trat jedoch in der
BGSM-Gruppe nur eine schwere Hypoglykämie auf, weshalb 2 Interaktionstests gerechnet wurden: für das
Auftreten dieses Ereignisses einmal in der einen und einmal in der anderen Subgruppenkontrolle.
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c:
Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe
Subgruppenanalyse Alter
Die meisten Studien schlossen sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene ein und 3
dieser Studien berichteten nach Altersgruppen getrennte Ergebnisse (Battelino 2011,
Tamborlane 2008 und Hirsch 2008). Alle Studien machten Angaben zum Anteil der Kinder
(Patienten < 18 Jahre). Daher wurden die Studien ohne nach Altersgruppen getrennte
Ergebnisse nach dem Anteil der Kinder in der Studie aufgeteilt. Es wurden die folgenden 3
Subgruppen betrachtet: Die erste Subgruppe enthielt alle Studien mit einem Kinderanteil von
mindestens 80 %, die zweite Subgruppe alle Studien mit einem Kinderanteil zwischen 20 %
und 80 % und die dritte Subgruppe alle Studien mit einem Kinderanteil unter 20 % (siehe
Abbildung 5). Analog zur Vorgehensweise bezüglich des Einschlusskriteriums E1
(Population; vgl. Abschnitt 4.1.7) wird die erste bzw. die dritte Subgruppe im Weiteren als
Subgruppe der Kinder bzw. Subgruppe der Erwachsenen bezeichnet, während die zweite
Subgruppe als altersgemischte Subgruppe bezeichnet wird.
Abbildung 5 zeigt einen Hinweis auf eine Interaktion (p = 0,051). Allerdings sind die
Ergebnisse für die Subgruppe der Erwachsenen heterogen. Daher wurde die Interaktion
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zusätzlich für die Ergebnisse mit niedrigem Verzerrungspotenzial berechnet (siehe
Abbildung 6).
rtCGM vs. BGSM
Anzahl der Patienten mit HbA1c <7% zu Studienende
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studienpool
Studie
logarithmierter
Effekt
SE
Battelino 2011, Kinder
0.69
Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre
0.98
Hirsch 2008, Kinder
1.25
Kordonouri 2010
0.25
Mauras 2012
0.10
0.56
0.50
0.90
0.34
0.47
Effekt (95%-KI)
Gewichtung
Effekt
95%-KI
>=80% Kinder
Gesamt
14.8
18.2
5.7
40.8
20.5
100.0
2.00 [0.67, 5.98]
2.67 [0.99, 7.15]
3.50 [0.60, 20.52]
1.28 [0.66, 2.47]
1.10 [0.43, 2.79]
1.60
[1.05, 2.44]
Heterogenität: Q=3.00, df=4, p=0.557, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=2.20, p=0.028, Tau=0
20% bis 80% Kinder
Battelino 2012
Beck 2009
Raccah 2009
1.45
1.45
1.44
0.66
0.46
0.83
Gesamt
27.4
55.2
17.3
100.0
4.26 [1.18, 15.40]
4.27 [1.73, 10.57]
4.23 [0.84, 21.31]
4.26
[2.17, 8.35]
Heterogenität: Q=0.00, df=2, p=1.000, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=4.22, p<0.001, Tau=0
<20% Kinder
Battelino 2011, Erwachsene
0.74
Tamborlane 2008, über 24 Jahre1.69
Hirsch 2008, Erwachsene
-0.02
Riveline 2012
2.10
0.53
0.60
0.48
1.05
29.0
26.1
31.2
13.7
95% Prädiktionsintervall
2.09 [0.74, 5.91]
5.41 [1.66, 17.62]
0.98 [0.38, 2.50]
8.16 [1.05, 63.58]
[0.08, 85.18]
Heterogenität: Q=6.66, df=3, p=0.083, I²=55.0%
0.01
0.10
1.00
10.00
100.00
BGSM besser
rtCGM besser
Heterogenität zwischen Studienpools: Q=5.95, df=2, p=0.051, I²=66.4%
Abbildung 5: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen
HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio);
Subgruppen nach dem Anteil der Kinder (< 18 Jahre)
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rtCGM vs. BGSM
Anzahl der Patienten mit HbA1c <7% zu Studienende
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studienpool
Studie
logarithmierter
Effekt
SE
Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre 0.98
Kordonouri 2010
0.25
Mauras 2012
0.10
0.50
0.34
0.47
Effekt (95%-KI)
Gewichtung
Effekt
95%-KI
22.9
51.3
25.8
2.67
1.28
1.10
[0.99, 7.15]
[0.66, 2.47]
[0.43, 2.79]
100.0
1.46
[0.91, 2.33]
>=80% Kinder
Gesamt
Heterogenität: Q=1.94, df=2, p=0.379, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=1.56, p=0.119, Tau=0
20% bis 80% Kinder
Battelino 2012
Beck 2009
1.45
1.45
0.66
0.46
33.2
66.8
Gesamt
4.26 [1.18, 15.40]
4.27 [1.73, 10.57]
100.0
4.26
[2.03, 8.95]
100.0
5.41 [1.66, 17.62]
100.0
5.41 [1.66, 17.62]
Heterogenität: Q=0.00, df=1, p=0.997, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=3.84, p<0.001, Tau=0
<20% Kinder
Tamborlane 2008, über 24 Jahre 1.69
0.60
Gesamt
Heterogenität: Gesamteffekt: Z Score=2.80, p=0.005, Tau=0.000
0.01
0.10
1.00
10.00
BGSM besser
rtCGM besser
Heterogenität zwischen Studienpools: Q=8.23, df=2, p=0.016, I²=75.7%
100.00
Abbildung 6: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen
HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio),
ausschließlich Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial; Subgruppen nach dem Anteil der
Kinder (< 18 Jahre)
Beschränkt auf die Ergebnisse mit niedrigem Verzerrungspotenzial zeigt sich ein Beleg für
unterschiedliche Effekte zwischen den Altersgruppen. Nachfolgende Interaktionstests
bezüglich der gepoolten Effekte von benachbarten Altersgruppen ergaben einen Beleg für
unterschiedliche Effekte zwischen der ersten und zweiten Subgruppe, nicht aber zwischen der
zweiten und dritten Subgruppe (siehe Tabelle 29). Daher wurden die zweite und die dritte
Subgruppe zusammen betrachtet.
Der gemeinsame Effektschätzer der Subgruppe der Kinder zeigte einen statistisch
signifikanten Gruppenunterschied zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
(siehe Abbildung 5), nicht aber bei separater Betrachtung der Studien mit potenziell
niedrigverzerrten HbA1c-Ergebnissen (siehe Abbildung 6).
Somit ergab sich für die Subgruppe der Kinder nur ein Hinweis auf einen Effekt zugunsten
der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu
Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen.
Die gemeinsame Betrachtung der altersgemischten Subgruppe und der Erwachsenen zeigte
statistisch signifikante Gruppenunterschiede zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der
BGSM (siehe Abbildung 6).
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Somit ergab sich für die zweite und dritte Subgruppe (altersgemischte Subgruppe und
Subgruppe der Erwachsenen) ein Beleg für einen Effekt zugunsten der rtCGM plus BGSM
gegenüber der BGSM für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen
HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen.
Subgruppenanalysen Art der Insulinbehandlung, Intensität der rtCGM-Nutzung und
HbA1c-Ausgangswert
Die weiteren Interaktionstests ergaben keinen Hinweis darauf, dass die Art der
Insulinbehandlung, die Intensität der rtCGM-Nutzung und der HbA1c-Ausgangswert
Effektmodifikatoren sind (siehe Tabelle 29).
Sensitivitätsanalysen
Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde
mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung
fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit
einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine
qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse.
Zusammenfassung der Ergebnisse zum HbA1c
Hinsichtlich des Endpunkts Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert
unterhalb von 7 % aufwiesen ergab der Interaktionstest einen Beleg dafür, dass das Alter ein
Effektmodifikator ist.
Für die Subgruppe der Kinder ergab sich ein Hinweis auf eine Überlegenheit der rtCGM plus
BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die zweite und dritte Subgruppe
(altersgemischte Subgruppe und Subgruppe der Erwachsenen) ein Beleg für eine
Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab.
5.3.1.3.2
Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien
Schwere Hypoglykämien wurden in allen Studien als sekundärer Endpunkt bzw. im Rahmen
der allgemeinen Sicherheitsevaluation als unerwünschte Ereignisse erfasst. Jedoch konnten
nur 5 der 10 Studien separate Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien d entnommen
werden: Battelino 2011, Beck 2009, Tamborlane 2008, Mauras 2012 und Raccah 2009. In
keiner Studie fanden sich Angaben zur Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien.
d
Schwere Hypoglykämien, die gleichzeitig mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte
Ereignisse erfüllen
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- 84 -
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Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden
Hypoglykämien
Die Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien wurden für alle eingeschlossenen Studien bis
auf Kordonouri 2010 als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet
(Tabelle 30).
Battelino 2011
Battelino 2012
Beck 2009
Tamborlane 2008
hoch
niedrig
niedrig
niedrig
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
neina
hoch
ja
nein
a
hoch
nein
a
hoch
nein
a
hoch
a
hoch
ja
ja
Hirsch 2008
hoch
nein
nein
ja
nein
Kordonouri 2010
niedrig
unklar
ja
ja
ja
Mauras 2012
Raccah 2009
Riveline 2012
Secher 2013
niedrig
hoch
niedrig
niedrig
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 30: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM
ja
ja
ja
ja
niedrig
nein
a
hoch
nein
a
hoch
nein
a
hoch
nein
a
hoch
a: Definition schwerer Hypoglykämien problematisch (siehe Tabelle 31)
ITT: intention-to-treat
Bei 9 von 10 Studien wurde die fehlende Verblindung der Endpunkterheber als problematisch
eingestuft. Weiterhin war bei diesen 9 Studien die Definition der schweren Hypoglykämien
problematisch, da diese auch das Kriterium „Fremdhilfe erfordernd“ umfasste (siehe
Tabelle 31). Dieses Kriterium ist anfällig für eine subjektive Einflussnahme, da hierunter zum
Beispiel auch die Gabe von Traubenzucker durch eine andere Person bei unspezifischer
Symptomatik verstanden werden könnte. Dagegen unterliegen diejenigen Hypoglykämien, die
zum Beispiel eine intravenöse Glukosegabe zur Folge haben, sicherlich einer höheren
Messsicherheit. Nur in der Studie Kordonouri 2010 war die Definition schwerer
Hypoglykämien so eng gefasst, dass die Ergebnisverzerrung, zum Beispiel durch subjektive
Einschätzungen des Patienten, verringert war. Bei 6 Studien mit problematischer Definition
der schweren Hypoglykämien brachen zudem so viele Patienten die Studie ab, dass die
Analyse als nicht adäquat eingestuft wurde.
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Tabelle 31: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende
Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
Definition
Anfälligkeit für systematische
Verzerrung
Battelino 2011
schwera: Hypoglykämie-assoziierte Symptome
und Fremdhilfe erfordernd sowie BGSM
< 50 mg/dl oder sofortige Erholung nach oraler
Glukoseaufnahme, Gabe von Glukose i. v. oder
Glukagon
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich
Battelino 2012
schwer: Fremdhilfe erfordernd (orale
Glukoseaufnahme, Gabe von Glukagon oder
andere Wiederbelebungsmaßnahmen) sowie
BGSM < 50 mg/dl oder sofortige neurologische
Erholung nach Wiederherstellung normaler
Plasmaglukosewerteb
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend
Beck 2009 und
Tamborlane 2008
schwer: Fremdhilfe erfordernd (Gabe von
Glukose oder Glukagon oder andere
wiederbelebende Maßnahmen)
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich
schwerwiegend: Hypoglykämien mit
hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma
wurden zusätzlich separat erfasstc.
unwahrscheinlich
Hirsch 2008
schwer:
- Hypoglykämien mit hypoglykämischem
Krampfanfall oder Koma
- Hypoglykämien, die die Gabe von Glukose i. v.
oder Glukagon erforderten
- Fremdhilfe erfordernde Hypoglykämien
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose sowie für Patienten mit
hypoglykämischem Krampfanfall
oder Koma weniger wahrscheinlich
Kordonouri 2010
schwerd:
- Hypoglykämien mit hypoglykämischem
Krampfanfall oder Koma
- Hypoglykämien, die die Gabe von Glukose i. v.
oder Glukagon erforderten
- Hypoglykämien, die einen
Krankenhausaufenthalt erforderten
unwahrscheinlich
Mauras 2012
schwer: Fremdhilfe erfordernd aufgrund eines
veränderten Bewusstseins (Gabe von Glukose
oder Glukagon oder andere wiederbelebende
Maßnahmen)e
bzw.
Hypoglykämien mit neuroglykopenischen
Symptomen (vorübergehende kognitive
Störungen, inkohärentes, orientierungsloses bzw.
aggressives Verhalten, hypoglykämischer
Krampfanfall oder hypoglykämisches Koma)f
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich
schwerwiegend: Hypoglykämien mit
hypoglykämischem Krampfanfall oder
Bewusstseinsverlust wurden zusätzlich separat
erfasstc.
unwahrscheinlich
(Fortsetzung)
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Tabelle 31: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende
Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
Studie
Definition
Anfälligkeit für systematische
Verzerrung
Raccah 2009
schwer:
- Hypoglykämien mit hypoglykämischem
Krampfanfall oder Koma
- Hypoglykämien, die die Gabe von Glukose i. v.
oder Glukagon erforderten
- Fremdhilfe erfordernde Hypoglykämien
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose sowie für Patienten mit
hypoglykämischem Krampfanfall
oder Koma weniger wahrscheinlich
Riveline 2012
schwer: Hypoglykämie-assoziierte Symptome,
Fremdhilfe erfordernd (Gabe von Kohlehydraten
/ Glukagon)
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend
Secher 2013
schwer: Hypoglykämie-assoziierte Symptome,
Fremdhilfe erfordernd (orale Gabe von Glukose,
Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon) zur
Wiederherstellung normaler
Plasmaglukosewerteb
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich
a: Definition entsprechend derjenigen, die in der DCCT verwendet wurde [84]
b: Die Publikation enthält keine Definition des Begriffs „normaler Plasmaglukosewert“.
c: entspricht der Definition für schwerwiegende Hypoglykämien
d: Ergebnis einer Autorenanfrage
e: bei Kindern, die Hypoglykämien selbstständig erkennen und behandeln konnten
f: bei Kindern, die Hypoglykämien nicht selbstständig erkennen und behandeln konnten
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; i. v.: intravenös; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous
glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
Die Definition für schwere Hypoglykämien, die gleichzeitig mindestens ein Kriterium für
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen, lässt weniger Spielraum für eine
subjektive Interpretation. Diese im Folgenden als schwerwiegende Hypoglykämien
bezeichneten Ereignisse können daher im Vergleich zu den anderen Definitionen für
Hypoglykämien als verzerrungsärmer angesehen werden.
5 der 10 Studien konnten Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen
hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten,
entnommen werden. Die Ergebnisse von 2 dieser 5 Studien – Beck 2009 und Tamborlane
2008 – wurden als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet.
Das Ergebnis von Mauras 2012 wurde als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet
bewertet, da mehr als 5 % der Patienten die Studie abbrachen. Das Verzerrungspotenzial der
Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien von Battelino 2011 und Raccah 2009 wurde
als hoch eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser Studien bereits auf Studienebene als
hoch eingestuft wurde und mehr als 5 % der Patienten die Studie abbrachen.
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Battelino 2011
hoch
unklar
Battelino 2012
nein
ja
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 32: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die
einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
ja
hoch
Endpunkt nicht berichtet
Beck 2009
niedrig
unklar
ja
ja
ja
niedrig
Tamborlane 2008
niedrig
unklar
ja
ja
ja
niedrig
Hirsch 2008
Endpunkt nicht berichtet
Kordonouri 2010
Endpunkt nicht berichtet
Mauras 2012
niedrig
unklar
nein
ja
ja
hoch
Raccah 2009
hoch
unklar
nein
ja
ja
hoch
Riveline 2012
Endpunkt nicht berichtet
Secher 2013
Endpunkt nicht berichtet
ITT: intention-to-treat
Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien
Die Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien sind in Tabelle 33 und
Tabelle 34 dargestellt.
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Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM
Studie
Anzahl
Patienten
n/N
Anzahl Patienten mit
mindestens 1
schweren
Hypoglykämie
Anzahl (%)a
Schwere Hypoglykämien /
100 Patientenjahre
Schwere
Hypoglykämien
absolut
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
62b/62
57b/58
0 (0)
0 (0)
p: k. A.
0
0
p: k. A.
0
0
p: k. A.
Battelino 2012
ON: rtCGM
OFF: BGSM
153c/153
153c/153
4 (3)d
2 (1)d
p = 0,688
5,70
2,83
p = 0,408e
4
2
p: k. A.
Beck 2009
rtCGM
BGSM
67/67
62f/62
7 (10)
7 (11)
p > 0,999
27,1
33,1
p = 0,71
9
10
p: k. A.
Tamborlane 2008
≥ 25 Jahre:
rtCGM
BGSM
52f/52
46/46
5 (10)
4 (9)
p > 0,999
43,4
26,3
p = 0,66
11d
6d
p: k. A.
15–24 Jahre:
rtCGM
BGSM
57g/57
53f/53
3 (5)
5 (9)
p = 0,48
17,9
23,9
p = 0,64
5d
6d
p: k. A.
8–14 Jahre:
rtCGM
BGSM
56/56
58/58
4 (7)
6 (10)
p = 0,74
17,9
24,4
p = 0,64
5d
7d
p: k. A.
Hirsch 2008
Gesamtpopulation:
rtCGM
BGSM
72h/72
74h/74
8 (12)d
2 (3)d
p: k. A.
k. A.
11
3
p = 0,039i
Kinder (12–17 Jahre):
rtCGM
BGSM
20j/20
23/23
1d (5)d
1d (4)d
p: k. A.
k. A.
k. A.
Erwachsene (≥ 18 Jahre):
rtCGM
BGSM
52k/52
51k/51
7d (13)d
1d (2)d
p: k. A.
k. A.
k. A.
(Fortsetzung)
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Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM (Fortsetzung)
Studie
Anzahl
Patienten
n/N
Anzahl Patienten mit
mindestens 1
schweren
Hypoglykämie
Anzahl (%)a
Schwere Hypoglykämien /
100 Patientenjahre
Schwere
Hypoglykämien
absolut
Kordonouri 2010
rtCGM
BGSM
76l/80
78l/80
0 (0)
4 (5)d
p = 0,046m
k. A.
0
4
p = 0,046
Mauras 2012
rtCGM
BGSM
73n/74
71n/72
3 (4)
5 (7)
p = 0,49o
8,6
17,6
p = 0,80o
3
6
p: k. A.
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
64p/66
64p/66
1 (2)d
0 (0)
p: k. A.
k. A.
1
0
p: k. A.
Riveline 2012
rtCGM konstant (Patient)
rtCGM intermittierend (Arzt)
BGSM
62q/69
55q/61
61q/67
15 (24)
5 (9)
6 (10)
p = 0,996r, s
p = 0,215t, s
k. A.
30d
7d
15d
p: k. A.
p: k. A.
Secher 2013
rtCGM intermittierend
BGSM
76u/79
73u/75
12d (16)
12d (16)
p = 0,91
k. A.
k. A.
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor
Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
c: 7 Patienten der OFF-ON-Gruppe und 8 Patienten der ON-OFF-Gruppe brachen die Studie ab.
d: eigene Berechnung
e: adjustiert nach der Behandlungsphase
f: 2 Patienten brachen die Studie ab.
g: Ein Patient brach die Studie ab.
h: 6 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab.
i: adjustiert nach Alter, Studienzentrum, HbA1c-Ausgangswert und Diabetesdauer zu Studienbeginn
j: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe brachen die Studie ab.
k: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab.
l: 4 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab; diese wurden in
der Analyse nicht berücksichtigt.
m: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85])
n: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht
berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten
(4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
(Fortsetzung)
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Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM (Fortsetzung)
o: adjustiert nach HbA1c-Ausgangswert und Studienzentrum
p: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe
zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die
Studie im weiteren Verlauf ab. Fehlende Werte wurden in der Analyse nicht berücksichtigt.
q: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die
Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die
Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6
Patienten.
r: Vergleich rtCGM konstant (Patient) plus BGSM versus BGSM
s: Einseitiger Test auf Überlegenheit der CGM gegenüber der Kontrollgruppe, Adjustierung für multiples
Testen nach Hochberg, Adjustierung nach Alter und Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren
Hypoglykämie im Jahr vor dem Studienbeginn
t: Vergleich rtCGM intermittierend (Arzt) plus BGSM versus BGSM
u: 3 Frauen der rtCGM-Gruppe und 2 Frauen der BGSM-Gruppe wurden in der Analyse nicht berücksichtigt,
da sie eine Fehlgeburt hatten.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium;
HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter
Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring
(kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
Tabelle 34: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen
Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM
Studie
Anzahl
Patienten
n/N
Patienten mit
mindestens 1
schwerwiegenden
Hypoglykämie
Anzahl (%)a
Schwerwiegende
Hypoglykämien /
100 Patientenjahre
Schwerwiegende
Hypoglykämien
absolut
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
62b/62
57b/58
0 (0)
0 (0)
p: k. A.
0
0
p: k. A.
0
0
p: k. A.
Beck 2009
rtCGM
BGSM
67/67
62c/62
3 (4)
2 (3)
p > 0,999
12,1
6,6
p = 0,73
4
2
p: k. A.
(Fortsetzung)
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Tabelle 34: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen
Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
Studie
Anzahl
Patienten
n/N
Patienten mit
mindestens 1
schwerwiegenden
Hypoglykämie
Anzahl (%)a
Schwerwiegende
Hypoglykämien /
100 Patientenjahre
Schwerwiegende
Hypoglykämien
absolut
Tamborlane 2008
≥ 25 Jahre:
rtCGM
BGSM
52c/52
46/46
1 (2)
1 (2)
p > 0,999
23,7
4,4
p = 0,85
6
1
p: k. A.
15–24 Jahre:
rtCGM
BGSM
57d/57
53c/53
1 (2)
3 (6)
p = 0,35
3,6
11,9
p = 0,14
1
3
p: k. A.
8–14 Jahre:
rtCGM
BGSM
56/56
58/58
0 (0)
0 (0)
p: k. A.
0
0
p: k. A.
0
Mauras 2012
rtCGM
BGSM
73e/74
71e/72
2 (3)f
3 (4)f
p: k. A.
k. A.
2f
5f
p: k. A.
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
64g/66
64g/66
1 (2)f
0 (0)
p: k. A.
k. A.
1
0
p: k. A.
0
p: k. A.
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor
Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
c: 2 Patienten brachen die Studie ab.
d: Ein Patient brach die Studie ab.
e: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht
berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten
(4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
f: eigene Berechnung
g: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe
zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die
Studie im weiteren Verlauf ab. Fehlende Werte wurden in der Analyse nicht berücksichtigt.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl
randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 92 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
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Sowohl bezüglich schwerer als auch schwerwiegender Hypoglykämien zeigten die MetaAnalysen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der rtCGM plus BGSM und
der BGSM (siehe Abbildung 7 und Abbildung 8).
rtCGM vs. BGSM
Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schweren Hypoglykämie
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
logarithmierter
Effekt
Battelino 2011
Battelino 2012
Beck 2009
Tamborlane 2008, über 24 Jahre
Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre
Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre
Hirsch 2008
Kordonouri 2010
Mauras 2012
Raccah 2009
Riveline 2012
Secher 2013
—
0.71
-0.09
0.11
-0.63
-0.41
1.50
-2.22
-0.57
1.11
0.64
-0.05
SE
Effekt (95%-KI)
Gewichtung
—
0.87
0.57
0.70
0.76
0.67
0.81
1.50
0.75
1.64
0.50
0.45
—
5.5
13.2
8.5
7.4
9.3
6.5
1.9
7.5
1.6
17.3
21.3
Gesamt
100.0
0.00
Heterogenität: Q=9.95, df=10, p=0.445, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=0.40, p=0.688, Tau=0
Effekt
95%-KI
—
—
2.03 [0.37, 11.23]
0.92 [0.30, 2.78]
1.12 [0.28, 4.44]
0.53 [0.12, 2.35]
0.67 [0.18, 2.50]
4.50 [0.92, 21.97]
0.11 [0.01, 2.04]
0.57 [0.13, 2.46]
3.05 [0.12, 76.21]
1.89 [0.72, 4.99]
0.95 [0.40, 2.28]
1.09
[0.73, 1.63]
0.03
1.00
31.62
1000.00
rtCGM besser
BGSM besser
Abbildung 7: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schweren Hypoglykämie; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio)
Bei separater Betrachtung der einzigen Studie mit einem potenziell niedrigverzerrten
Ergebnis, Kordonouri 2010, ergab sich ein statistisch signifikanter p-Wert (siehe Tabelle 33).
Die Diskrepanz zwischen diesem (exakt berechneten) p-Wert und dem asymptotischen
Konfidenzintervall in Abbildung 7 ergibt sich aufgrund der unterschiedlichen
Berechnungsmethoden. Auch wenn die einzige Studie mit einem niedrigen
Verzerrungspotenzial die einzige Studie mit einem statistisch signifikanten Ergebnis ist,
bestehen insgesamt Zweifel am Vorliegen eines Effekts. Zum einen ist das Ergebnis von
Kordonouri 2010 (aufgrund der seltenen Ereignisse) sehr unpräzise. Zum anderen hat diese
Studie lediglich ein Gewicht von etwa 2 % in der Meta-Analyse.
Zusammengefasst ergab sich ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten der rtCGM plus
BGSM gegenüber der BGSM für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1
schweren Hypoglykämie.
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- 93 -
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rtCGM vs. BGSM
Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Hypoglykämie
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
rtCGM
n/N
Battelino 2011
Beck 2009
Tamborlane 2008, über 24 Jahre
Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre
Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre
Mauras 2012
Raccah 2009
Gesamt
BGSM
n/N
OR (95%-KI)
Gewichtung
0/62
3/67
1/52
1/57
0/56
2/73
1/64
0/57
2/62
1/46
3/53
0/58
3/71
0/64
—
29.6
12.5
18.7
—
29.7
9.5
8/431
9/411
100.0
0.01
Heterogenität: Q=1.80, df=4, p=0.773, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-0.33, p=0.739, Tau=0
0.10
1.00
10.00
rtCGM besser
BGSM besser
OR
95%-KI
—
—
1.41 [0.23, 8.71]
0.88 [0.05, 14.52]
0.30 [0.03, 2.95]
—
—
0.64 [0.10, 3.94]
3.05 [0.12, 76.21]
0.84
[0.31, 2.28]
100.00
Abbildung 8: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein
hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM
rtCGM vs. BGSM, Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial
Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Hypoglykämie
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
rtCGM
n/N
Beck 2009
Tamborlane 2008, über 24 Jahre
Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre
Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre
Gesamt
BGSM
n/N
OR (95%-KI)
Gewichtung
3/67
1/52
1/57
0/56
2/62
1/46
3/53
0/58
48.7
20.6
30.7
—
5/232
6/219
100.0
0.01
Heterogenität: Q=1.09, df=2, p=0.580, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-0.36, p=0.720, Tau=0
0.10
1.00
10.00
rtCGM besser
BGSM besser
OR
95%-KI
1.41 [0.23, 8.71]
0.88 [0.05, 14.52]
0.30 [0.03, 2.95]
—
—
0.79
[0.22, 2.83]
100.00
Abbildung 9: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer
schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein
hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM; ausschließlich
Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial
Auch bei alleiniger Betrachtung der potenziell niedrigverzerrten Ergebnisse zu
schwerwiegenden Hypoglykämien ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen der rtCGM plus BGSM und der BGSM (siehe Abbildung 9).
Studien ohne Ereignisse in beiden Gruppen gingen nicht in die Meta-Analysen ein. In allen
Meta-Analysen zeigte sich jedoch kein Effekt (siehe Abbildung 7, Abbildung 8 und
Abbildung 9). Das steht nicht im Widerspruch zu den Studien ohne Ereignisse in beiden
Gruppen.
Subgruppenanalysen
Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der
Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den
Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der
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Diabeteserkrankung konnten keine sinnvollen Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da
sich lediglich eine Studie (Secher 2013) hinsichtlich aller 3 Subgruppenmerkmale gleichzeitig
von den anderen Studien unterschied und innerhalb der anderen Studien keine Daten nach
(diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum Subgruppenmerkmal Begleitmaßnahmen (z. B.
strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die
eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten (siehe
Abschnitt 5.2.1.1).
Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert
durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich
hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte
oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die
Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer
HbA1c-Werte an.
Tabelle 35: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
mindestens 1 schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämie – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM
Subgruppenmerkmal /
Effektmodifikator
Schwere Hypoglykämien
Schwerwiegende Hypoglykämien
Ergebnis Interaktionstesta
Ergebnis Interaktionstesta
Alter
SG1: Kinderb
SG2: altersgemischtc
SG3: Erwachsened
p = 0,213
p = 0,722
Art der Insulintherapie
SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 %
SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 %
p = 0,736
p = 0,272
Intensität der rtCGM-Nutzung
SG1: Tragezeit der rtCGM 100 %
SG2: Tragezeit der rtCGM < 100 %
p = 0,287
p = 0,412
HbA1c-Ausgangswert
SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 %
SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %
p = 0,661
p = 0,514
a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test)
b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 %
c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 %
d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 %
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c:
Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe
Die Interaktionstests ergaben weder bezüglich schwerer noch schwerwiegender
Hypoglykämien einen Hinweis darauf, dass das Alter, die Art der Insulinbehandlung, die
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Intensität der rtCGM-Nutzung und der HbA1c-Ausgangswert Effektmodifikatoren sind (siehe
Tabelle 35).
Sensitivitätsanalysen
Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde
mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung
fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit
einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine
qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse.
Zusammenfassung der Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien
Hinsichtlich schwerer Hypoglykämien ergab sich ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten
der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM.
Hinsichtlich schwerwiegender Hypoglykämien ergab sich kein Anhaltspunkt für eine Überoder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen beim Vergleich der rtCGM plus
BGSM mit der BGSM.
5.3.1.3.3
Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien
und der langfristigen Blutzuckersenkung
Aus den Gründen, die zu Beginn des Abschnitts 5.3.1.3 dargelegt wurden, wurde eine
gemeinsame Betrachtung bezüglich der Blutzuckersenkung und des Auftretens von
schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien vorgenommen.
Die gemeinsame Betrachtung erfolgte auf Basis der in den vorhergehenden Abschnitten
dargestellten Ergebnisse zum HbA1c-Wert (Abschnitt 5.3.1.3.1) und zu den schweren /
schwerwiegenden Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.1.3.2), also auf Basis aggregierter Daten.
In Tabelle 36 und Tabelle 37 werden die Ergebnisse bezüglich der schweren bzw. der
schwerwiegenden Hypoglykämien zusammenfassend schematisch dargestellt.
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Tabelle 36: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM
plus BGSM versus BGSM
Subgruppen
Langfristige
Blutzuckersenkung
(HbA1c)
Schwere
Hypoglykämien
Gemeinsame
Betrachtung
Subgruppenanalyse Alter
SG1: Kindera
b
SG2: altersgemischt
SG3: Erwachsene
c
rtCGM ⇑ BGSM
rtCGM ⇑⇑ BGSM
rtCGM ⇗ BGSM
rtCGM ⇑ BGSM
rtCGM ⇑⇑ BGSM
a: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 %
b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 %
c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 %
⇑⇑: Beleg für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇑: Hinweis auf Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇗: Anhaltspunkt für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
BGSM = Blutglukoseselbstmessung; HbA1c = Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; rtCGM =
real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG
= Subgruppe
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Tabelle 37: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schwerwiegenden
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM
plus BGSM versus BGSM
Subgruppen
Langfristige
Blutzuckersenkung
(HbA1c)
Schwerwiegende
Hypoglykämien
Gemeinsame
Betrachtung
Subgruppenanalyse Alter
SG1: Kindera
SG2: altersgemischtc
SG3: Erwachsene
e
rtCGM ⇑ BGSM
rtCGM ⇑⇑ BGSM
rtCGM (⇔)d BGSM
rtCGM ⇗ BGSMb
rtCGM ⇑ BGSMf
a: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 %
b: Aufgrund der unzureichenden Datenlage beim Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien wurde der
Hinweis bez. des HbA1c in der gemeinsamen Betrachtung zu einem Anhaltspunkt herabgestuft.
c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 %
d: Die unzureichende Datenlage beim Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien macht sich hier daran fest,
dass das 95 %-Konfidenzintervall für das OR ([0,31; 2,28]) sowohl einen Effekt von 0,5 als auch von 2
überdeckt und damit sehr unpräzise ist.
e: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 %
f: Aufgrund der unzureichenden Datenlage beim Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien wurde der Beleg
bez. des HbA1c in der gemeinsamen Betrachtung zu einem Hinweis herabgestuft.
⇑⇑: Beleg für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇑: Hinweis auf Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇗: Anhaltspunkt für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden
Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis
(⇔): kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden
Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis, Datenlage aber unzureichend
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; OR: Odds
Ratio; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten); SG: Subgruppe
Der Kinderanteil erwies sich hinsichtlich des HbA1c (Anzahl der Patienten, die zu
Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen; siehe Abschnitt 5.3.1.3.1) als
Effektmodifikator.
Bei der Subgruppe der Kinder zeigte sich bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der
schweren Hypoglykämien ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber
der BGSM, während sich bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der schwerwiegenden
Hypoglykämien aufgrund unzureichender Datenlage nur ein Anhaltspunkt für einen Vorteil
der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM zeigte.
Dagegen ergab sich bei den anderen beiden Subgruppen – altersgemischte Subgruppe und
Subgruppe der Erwachsenen – bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der schweren
Hypoglykämien ein Beleg für und bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der
schwerwiegenden Hypoglykämien aufgrund unzureichender Datenlage ein Hinweis auf einen
Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM.
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5.3.1.3.4
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Nicht schwere Hypoglykämien
Nicht schwere Hypoglykämien wurden in lediglich 2 Studien erfasst (Secher 2013 und
Riveline 2012). In diesen 2 Studien unterschieden sich die Definitionen für nicht schwere
Hypoglykämien. In Secher 2013 waren diese definiert als rein symptomatische
Hypoglykämien, die vom Patienten selbst behandelt werden konnten. In Riveline 2012 waren
diese definiert als rein symptomatische Hypoglykämien oder rein biochemische
Hypoglykämien (BGSM-Werte < 70 mg/dl).
Beide Definitionen sind nicht ausreichend messsicher, um die patientenrelevante Zielgröße
nicht schwere Hypoglykämien abzubilden. Bei rein symptomatischen Hypoglykämien besteht
die Gefahr, dass viele unspezifische Symptome fälschlicherweise als Hypoglykämie
eingestuft werden. Das Problem rein biochemischer Hypoglykämien dagegen besteht darin,
dass verschiedene Patienten bei verschiedenen Blutzuckerwerten Hypoglykämiesymptome
verspüren. Daher werden mit rein biochemischen Hypoglykämien auch Hypoglykämien
erfasst, die für die Patienten keine direkte Auswirkung hatten. Bei der BGSM können
überdies für den Fall, dass die BGSM-Ergebnisse in ein Tagebuch übertragen wurden,
Übertragungsfehler nicht ausgeschlossen werden [86]. Zudem wurden die Ergebnisse zu nicht
schweren Hypoglykämien nur unzureichend berichtet. Aus diesen Gründen wurden die
Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien nicht dargestellt.
In weiteren 6 Studien wurden Angaben zu hypoglykämischen Parametern gemacht, die
mittels rtCGM bzw. retrospektiver CGM gemessen wurden (z. B. Zeit im hypoglykämischen
Bereich, definiert als rtCGM-Werte < 70 mg/dl, Anzahl hypoglykämischer Exkursionen mit
rtCGM-Werten < 70 mg/dl). Die Anwendung der retrospektiven CGM erfolgte dabei in
keiner Studie über den gesamten Studienzeitraum hinweg, sondern meist jeweils zu
Studienbeginn, in der Studienmitte sowie zu Studienende über wenige Tage. Die CGM-Daten
sind somit weder geeignet, den Anteil der Patienten zu bestimmen, die mindestens eine
Hypoglykämie erlitten, noch sind sie geeignet, die Zahl der aufgetretenen Hypoglykämien zu
bestimmen.
Da nur in 2 Studien Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien berichtet wurden und aus
diesen zudem keine verwertbaren Daten vorliegen, lässt sich aus den vorliegenden Daten für
keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des Auftretens
nicht schwerer Hypoglykämien ableiten.
5.3.1.3.5
Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und der
langfristigen Blutzuckersenkung
Aufgrund der unzureichenden Datenlage zu nicht schweren Hypoglykämien ergab die
gemeinsame Betrachtung der Blutzuckersenkung und der nicht schweren Hypoglykämien
keinen Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM.
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- 99 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
5.3.1.4
Version 1.0
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Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie
Zu der durch eine chronische Hyperglykämie bedingten Symptomatik fanden sich in keiner
der eingeschlossenen Studien verwertbare Angaben.
5.3.1.5
Sonstige unerwünschte Ereignisse
Angaben zu sonstigen unerwünschten Ereignissen (anderen als Hyper- oder Hypoglykämien)
waren primär den Studienberichten bzw. Studienregistereinträgen auf ClinicalTrials.gov zu
entnehmen. Keine der Studien war darauf ausgerichtet, primär generelle Sicherheitsaspekte
der rtCGM zu untersuchen.
Betrachtet wurden Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) sowie
unerwünschten Ereignissen (UEs), die zu einem Therapieabbruch führten. Keine der Studien
enthielt Angaben dazu, wie viele Patienten ein UE hatten, das zum Therapieabbruch führte.
Zusätzlich wurden Angaben zu Hautreaktionen betrachtet, da diese potenzielle Nebenwirkung
der rtCGM in einem Cochrane-Review [87] erwähnt wurde.
Die UE-Gesamtrate beinhaltet nicht nur patientenrelevante, sondern auch nicht
patientenrelevante Ereignisse verschiedenster Schweregrade. Ein Nutzen kann sich daher
nicht allein auf Basis dieses Endpunkts ergeben. Aus diesem Grund werden die Ergebnisse
zur UE-Gesamtrate lediglich ergänzend in Anhang G.1 dargestellt.
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen
6 der 10 Studien ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE
entnehmen. Die Ergebnisse von 4 der 6 Studien wurden als mit einem hohen
Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 38). Bei 3 Studien (Battelino 2011, Hirsch
2008 und Raccah 2009) wurde das Verzerrungspotenzial bereits auf Studienebene als hoch
eingestuft. In Battelino 2011 wurden zudem einander widersprechende Angaben gemacht
(siehe Tabelle 40). Bei einer weiteren Studie (Mauras 2012) war der Grund, dass mehr als
5 % der Patienten die Studie abbrachen und damit die Analyse als nicht adäquat eingestuft
wurde.
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Battelino 2011
hoch
unklar
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 38: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen (SUEs) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
nein
ja
neina
hoch
b
Battelino 2012
Endpunkt nicht berichtet
Beck 2009
niedrig
unklar
ja
ja
ja
niedrig
Tamborlane 2008
niedrig
unklar
ja
ja
ja
niedrig
Hirsch 2008
hoch
unklar
nein
ja
ja
hoch
Kordonouri 2010
Endpunkt nicht berichtet
Mauras 2012
niedrig
unklar
nein
ja
ja
hoch
Raccah 2009
hoch
unklar
nein
ja
ja
hoch
Riveline 2012
Endpunkt nicht berichtet
Secher 2013
Endpunkt nicht berichtet
a: Im Studienbericht wurden einander widersprechende Angaben gemacht.
b: Es wurde zwar die Anzahl der SUEs berichtet, nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens einem
SUE.
ITT = intention-to-treat; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
2 der 10 Studien ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten mit mindestens einer
Hautreaktion, die als UE erfasst wurde, entnehmen (Battelino 2011 und Raccah 2009). Bei
beiden Studien wurde das Verzerrungspotenzial bereits auf Studienebene als hoch eingestuft
(Tabelle 39).
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Battelino 2011
hoch
nein
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 39: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als unerwünschtes
Ereignis (UE) erfasst wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
nein
ja
ja
hoch
nein
ja
ja
hoch
a
Battelino 2012
Endpunkt nicht berichtet
Beck 2009
Endpunkt nicht berichtetb
Tamborlane 2008
Endpunkt nicht berichtetb
Hirsch 2008
Endpunkt nicht berichtetc
Kordonouri 2010
Endpunkt nicht berichtet
Mauras 2012
Endpunkt nicht berichtetb, d
Raccah 2009
hoch
Riveline 2012
Endpunkt nicht berichtet
Secher 2013
Endpunkt nicht berichtet
nein
a: Es wurde zwar die Anzahl der Hautreaktionen berichtet, nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens
einer Hautreaktion pro Behandlungsgruppe.
b: Im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurden lediglich die nicht schwerwiegenden UEs berichtet.
c: Im Studienbericht wurden ausschließlich die Hautreaktionen berichtet, die als kausal durch ein Gerät
verursacht eingestuft wurden.
d: Die Angaben im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags stimmen nicht mit denen überein, die in einer
Tabelle auf http://direcnet.jaeb.org/Studies.aspx?RecID=162 berichtet wurden. Dieser Tabelle ließ sich zwar
die Gesamtzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion entnehmen. Diese konnten jedoch nicht den
Behandlungsgruppen zugeordnet werden.
ADE: adverse device-related event; ITT: intention-to-treat; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis;
UE: unerwünschtes Ereignis
Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen
Keine der Studien enthielt Angaben dazu, wie viele Patienten ein UE hatten, das zum
Therapieabbruch führte.
6 der 10 Studien ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE
entnehmen (Tabelle 40). Die Ergebnisse einer Studie wurden nicht dargestellt, da einander
widersprechende Angaben gemacht wurden (Battelino 2011). Verwertbare Angaben zu SUEs
ließen sich somit 5 Studien entnehmen (Beck 2009, Tamborlane 2008, Hirsch 2008, Mauras
2012 und Raccah 2009). Diese fanden sich entweder in Studienberichten (Hirsch 2008 und
Raccah 2009) oder in Ergebnisberichten aus Studienregistereinträgen auf ClinicalTrials.gov
(Beck 2009, Tamborlane 2008 und Mauras 2012). In beiden Studienberichten ließen sich
diese Angaben ausschließlich den Listings entnehmen.
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Tabelle 40: Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) – Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
Anzahl Patienten
n/N
Anzahl Patienten mit mindestens 1 SUE
Anzahl (%)a
-b
-b
Beck 2009
rtCGM
BGSM
67/67
62c/62
7d, e (10)d
7d, e (11)d
p: k. A.
Tamborlane 2008
rtCGM
BGSM
165f/165
157c/157
7d, g (4)d
12d, g (8)d
p: k. A.
Hirsch 2008
rtCGM
BGSM
72h/72
74h/74
10i (14)i
2i (3)i
p: k. A.
Mauras 2012
rtCGM
BGSM
73j/74
71j/72
6k (8)k
6k (8)k
p: k. A.
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
64l/66
64l/66
2i (3)i
5i (8)i
p: k. A.
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 40: Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) – Vergleich
rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: Die Ergebnisse dieser Studie werden nicht dargestellt, da einander widersprechende Angaben gemacht
wurden.
c: 2 Patienten brachen die Studie ab.
d: nach Angaben des Studienregistereintrags
e: Im Studienregistereintrag wurden unter SUE ausschließlich Hypoglykämien ausgewiesen. Die dort
berichteten Zahlen stimmen mit den Angaben zu schweren Hypoglykämien überein (vergleiche Tabelle 33).
f: 3 Patienten brachen die Studie ab.
g: Im Studienregistereintrag wurden unter SUE ausschließlich Hypoglykämien ausgewiesen. Die dort
berichteten Zahlen stimmen weder mit den Angaben zu schweren noch mit denen zu schwerwiegenden
Hypoglykämien überein (vergleiche Tabelle 33 und Tabelle 34).
h: 6 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab.
i: eigene Berechnung anhand der Angaben im Listing des Studienberichts
j: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht
berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten
(4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
k: aus dem Ergebnisbericht des Studienregistereintrags
l: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe
zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die
Studie im weiteren Verlauf ab.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl
randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
Die metaanalytische Zusammenfassung der Studien Beck 2009, Tamborlane 2008, Hirsch
2008, Mauras 2012 und Raccah 2009 zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE
zeigte eine bedeutsame Heterogenität (p = 0,101), sodass die Berechnung eines gemeinsamen
Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 10).
rtCGM vs. BGSM
Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte)
Studie
Beck 2009
Tamborlane 2008
Hirsch 2008
Mauras 2012
Raccah 2009
rtCGM
n/N
BGSM
n/N
7/67
7/165
10/72
6/73
2/64
7/62
12/157
2/74
6/71
5/64
OR (95%-KI)
Gewichtung
22.8
25.8
15.8
21.4
14.3
95% Prädiktionsintervall
95%-KI
0.92 [0.30, 2.78]
0.54 [0.21, 1.40]
5.81 [1.23, 27.51]
0.97 [0.30, 3.16]
0.38 [0.07, 2.04]
[0.09, 9.76]
0.01
Heterogenität: Q=7.75, df=4, p=0.101, I²=48.4%
OR
0.10
1.00
10.00
rtCGM besser
BGSM besser
100.00
Abbildung 10: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit
mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM versus
BGSM
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- 104 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Bei alleiniger Betrachtung der potenziell niedrigverzerrten Ergebnisse zur Anzahl der
Patienten mit mindestens einem SUE ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen der rtCGM plus BGSM und der BGSM (siehe Abbildung 11).
rtCGM vs. BGSM, Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial
Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
Beck 2009
Tamborlane 2008
Gesamt
rtCGM
n/N
BGSM
n/N
7/67
7/165
7/62
12/157
14/232
19/219
OR (95%-KI)
0.01
Heterogenität: Q=0.52, df=1, p=0.472, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-1.07, p=0.286, Tau=0
0.10
1.00
10.00
rtCGM besser
BGSM besser
Gewichtung
OR
95%-KI
42.8
57.2
0.92
0.54
[0.30, 2.78]
[0.21, 1.40]
100.0
0.67
[0.33, 1.39]
100.00
Abbildung 11: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einem
schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM versus BGSM; ausschließlich
Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial
Zusammengefasst ergab sich hinsichtlich der SUEs beim Vergleich der rtCGM plus BGSM
mit der BGSM kein Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden
Behandlungsoptionen.
2 Studien, Battelino 2011 und Raccah 2009, ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten
mit mindestens einer Hautreaktion, die als UE erfasst wurde, entnehmen (siehe Tabelle 41).
Bei beiden Studien ließen sich diese Angaben ausschließlich dem Listing des Studienberichts
entnehmen. Bei Battelino 2011 fehlt jedoch eine Definition des Endpunkts „Hautreaktion“
und es blieb unklar, ob Hautreaktionen systematisch erfasst werden sollten. Daher wurde das
Ergebnis von Battelino 2011 nicht dargestellt.
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- 105 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 41: Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als UE berichtet wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
Anzahl
Patienten
Anzahl Patienten mit
mindestens 1 Hautreaktion, die als nicht
MedDRA-UE berichtet
wurde
n/N
Anzahl Patienten mit mindestens 1 Hautreaktion, die berichtet wurde als MedDRA-SOC
„Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Applikationsort“
Anzahl (%)a
OR [95 %-KI]; p-Wert
„Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes“
Anzahl (%)a
OR [95 %-KI]; p-Wert
Anzahl (%)a
OR [95 %-KI]; p-Wert
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
62b/62
57b/58
-c
k. A.
k. A.
k. A.
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
64d/66
64d/66
k. A.
8e, f (16)e
3e, f (5)e
2,67 [0,74; 9,60]; p = 0,133
7e, f(11)e
2e, f (3)e
3,81 [0,76; 19,09]; p = 0,093
13e (20)e
5e (8)e
2,60g [0,98; 6,87]g; p=0,044h
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe)
brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
c: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da eine Definition des Endpunkts „Hautreaktion“ fehlt und unklar blieb, ob Hautreaktionen
systematisch erfasst wurden.
d: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der
rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
e: eigene Berechnung
f: Die Zahlen zu den nicht schwerwiegenden UEs im Fließtext des Studienberichts stimmen nicht mit den Zahlen im Listing der UEs überein. Es wurden die
plausibleren Angaben aus dem Listing ausgewertet.
g: Eigene Berechnung, asymptotisch. Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und Konfidenzintervall (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden
h: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85])
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; KI: Konfidenzintervall; k. A.: keine Angaben; MedDRA:
medical dictionary for regulatory activities; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time
continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SOC: system organ class; UE: unerwünschtes Ereignis
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- 106 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Das Ergebnis von Raccah 2009 hinsichtlich der MedDRA-SOC „Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes“ sowie hinsichtlich der MedDRA-SOC „Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am Verabreichungsort“ zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied
zwischen den Behandlungsoptionen beim Vergleich der rtCGM plus BGSM mit der BGSM.
Das Ergebnis von Raccah 2009 hinsichtlich der Patienten, die eine Hautreaktion hatten, die
entweder als MedDRA-SOC „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“ oder
als MedDRA-SOC „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“
berichtet wurden, war statistisch signifikant zuungunsten der rtCGM plus BGSM im
Vergleich zur BGSM.
Daher ergab sich hinsichtlich der Hautreaktionen, die als UE erfasst wurden, ein Anhaltspunkt
für einen Nachteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM.
Subgruppenanalysen
Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der
Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den
Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der
Diabeteserkrankung konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in
der Meta-Analyse berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden. Zum
Subgruppenmerkmal
Begleitmaßnahmen
(z. B.
strukturierte
Therapieprogramme,
Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu
keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1).
Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert
durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich
hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte
oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die
Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer
HbA1c-Werte an.
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- 107 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 42: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit
mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE) – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM
Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator
Ergebnis Interaktionstesta
Alter
SG1: Kinderb
SG2: altersgemischtc
SG3: Erwachsened
p = 0,999
Art der Insulintherapie
SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 %
SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 %
p = 0,999
Intensität der rtCGM-Nutzung
SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts 100 %
SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts < 100 %
p = 0,612
HbA1c-Ausgangswert
SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 %
SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %
p = 0,925
a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test)
b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 %
c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 %
d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 %
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c:
Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe; SUE:
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
Die Interaktionstests ergaben keinen Hinweis darauf, dass das Alter, die Art der
Insulinbehandlung, die Intensität der rtCGM-Nutzung und der HbA1c-Ausgangswert
Effektmodifikatoren sind.
Sensitivitätsanalysen
Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde
mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung
fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit
einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine
qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse.
Zusammenfassung der Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen
Hinsichtlich der SUEs ergab sich beim Vergleich der rtCGM plus BGSM mit der BGSM kein
Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 108 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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Aufgrund der unzureichenden Datenlage hinsichtlich der UEs, die zu einem Therapieabbruch
führten, ergab sich diesbezüglich kein Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer
der beiden Behandlungsoptionen.
Dagegen ergab sich hinsichtlich der Hautreaktionen, die als UE erfasst wurden, ein
Anhaltspunkt für einen Nachteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM.
5.3.1.6
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In insgesamt 8 der eingeschlossenen Studien wurden Fragebögen verwendet, die zumindest
einen Teil der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten abbilden. Die Ergebnisse
von 4 der 8 Studien ließen sich ausschließlich den Studienberichten (und in einem Fall
zusätzlich dem Ergebnisbericht des Studienregistereintrags) entnehmen: Battelino 2011,
Battelino 2012, Hirsch 2008 und Raccah 2009. Die Ergebnisse der JDRF-Studien Beck 2009
und Tamborlane 2008 wurden in einer gemeinsamen Publikation veröffentlicht (JDRF 2010
[47]), welche ausschließlich gemeinsame Ergebnisse präsentiert; getrennte Auswertungen für
die beiden Studien liegen nicht vor. In einer weiteren Publikation wurden die Ergebnisse eines
Studienzentrums der JDRF-Studien hinsichtlich der in der JDRF 2010 beschriebenen sowie 5
zusätzlicher Lebensqualitätsinstrumente vorgestellt (Markowitz 2012 [48]). Um zu
vermeiden, dass die Ergebnisse der Patienten des einen Studienzentrums der JDRF doppelt
berücksichtigt werden, wurden im vorliegenden Bericht aus Markowitz 2012 nur die
Ergebnisse der zusätzlich verwendeten Lebensqualitätsinstrumente berücksichtigt. Eine
Beschreibung der in den Studien verwendeten Instrumente zur Erfassung der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität findet sich in Anhang D.
Tabelle 43 gibt eine Übersicht über die vorliegenden Studien und die jeweils verwendeten
Instrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Diese Tabelle zeigt, dass in diesen
Studien 15 verschiedene Instrumente zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
verwendet wurden: 8 generische und 7 diabetesspezifische.
Die meisten Instrumente wurden in jeweils nur einer Studie verwendet: SF-36, SF-12, DQOL,
DSQOLS, das diabetesspezifische Modul des Pediatric Quality of Life Inventory-Instruments
(PedsQL), DISABKIDS-CGM-37 und KIDSCREEN-27 sowie die 2 Depressionsskalen CDI
und CES-D, das State-Trait Anxiety Inventory (STAI), der Blood Glucose Monitoring
Communication Questionnaire und der Diabetes Family Conflict-Fragebogen. 3 Instrumente
wurden in mehreren Studien verwendet: das krankheitsübergreifende Modul des PedsQLInstruments (3 Studien), der Hypoglycemia Fear Survey (HFS; 4 Studien) und das Problem
Areas In Diabetes-Instrument (PAID; 3 Studien).
In den meisten Studien wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität für Kinder und
Erwachsene getrennt erhoben, zum Teil mithilfe verschiedener Instrumente bzw. pädiatrischer
Versionen der gleichen Instrumente. Nur in 2 Studien (Raccah 2009 und Riveline 2012)
wurden für Kinder und Erwachsene ausschließlich gemeinsame Ergebnisse der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität berichtet.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 109 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 43: Übersicht über die in den eingeschlossenen Studien verwendeten Instrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
DFCS
BGMCQ
PAID
HFS
PedsQLd
DSQOLSc
DQOL
STAI
CES-D
Diabetesspezifische Instrumente
CDI
KID-SCREEN-27
DISAB-KIDSCGM-37
SF-12a
PedsQLb
Generische Instrumente
SF-36
Studie
Studien mit separaten Daten zu Kindern
xe
Battelino 2011
Battelino 2012
JDRF 2010
x
f
xg
Markowitz 2012j
xk
x
x
xh
xe, i
xk
xk
l
Hirsch 2008
x
Kordonouri 2010
x
x
x
x
x
Studien mit separaten Daten zu Erwachsenen
xe
Battelino 2011
JDRF 2010f
Markowitz 2012
j
x
xe
k
m
x
x
x
x
l
Hirsch 2008
x
x
x
x
Studien mit Daten zu Erwachsenen und Kindern
Raccah 2009
Riveline 2012
x
x
x
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 110 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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Tabelle 43: Übersicht über die in den eingeschlossenen Studien verwendeten Instrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
a: Version 2
b: Version 4.0
c: Version 3 mit 57 Items
d: Version 3.0
e: HFS-II, Version mit 23 Items (10 Behavior-Items, 13 Worry-Items)
f: In dieser Publikation wurden die Ergebnisse der Patienten der Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 veröffentlicht. Getrennte Auswertungen für die beiden
Studien liegen nicht vor.
g: Es liegen nur Ergebnisse eines Summary Score der Subskalen Emotional, Social sowie School Functioning vor, der dem Psychosocial Health Summary Score
entspricht.
h: Es liegen nur Ergebnisse eines Summary Score der Subskalen Treatment Barriers, Treatment Adherence und Worry vor.
i: Es liegen nur Ergebnisse der Worry-Subskala vor.
j: In dieser Publikation wurden die Ergebnisse eines Studienzentrums der JDRF-Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 veröffentlicht. Getrennte Auswertungen
für die beiden Studien liegen nicht vor. Ergebnisse von Instrumenten, zu denen Ergebnisse auch in der Publikation JDRF 2010 berichtet wurden, wurden hier nicht
berücksichtigt, da die Patienten dieses Studienzentrums in der Auswertung der Studie JDRF 2010 enthalten sind.
k: Um zu vermeiden, dass die Ergebnisse der Patienten dieses Studienzentrums der JDRF doppelt berücksichtigt werden, wurden im vorliegenden Bericht die
Ergebnisse dieses Instruments nicht erfasst, da bereits in der JDRF 2010 das Ergebnis aller Patienten berichtet wurde.
l: HFS-II, pädiatrische Version mit 25 Items (10 Behavior-Items, 15 Worry-Items)
m: HFS-II, Version mit 33 Items (15 Behavior-Items, 18 Worry-Items)
BGMCQ: Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire; CDI: Childrens’s Depression Inventory; CES-D: Center for Epidemiologic Studies Depression
Scale; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DFCS: Diabetes Family Conflict Scale; DQOL: Diabetes Quality of Life; DSQOLS: Diabetes Specific Quality of Life
Scale; HFS: Hypoglycemia Fear Survey; PAID: Problem Areas In Diabetes; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SF-12: Short-form Health Survey, Kurzform des SF-36; SF-36: Short-form Health
Survey; STAI: State-Trait Anxiety Inventory
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 111 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Die Ergebnisse aller eingeschlossenen Studien zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 44).
Bei allen Studien wurden die unklare Verblindung der Endpunkterheber und die fehlende
Verblindung der Patienten und Behandler wegen der Subjektivität des Endpunkts
gesundheitsbezogene Lebensqualität als problematisch eingestuft.
Bei Battelino 2011 und Raccah 2009 wurde zudem die nicht adäquate Umsetzung des ITTPrinzips als problematisch angesehen und bei Kordonouri 2010 und Riveline 2012 war
zumindest fraglich, ob das ITT-Prinzip adäquat umgesetzt wurde. Bei Battelino 2011,
Battelino 2012 und Raccah 2009 war zudem unklar, ob die Fragebögen für alle Sprachen, alle
Altersgruppen bzw. in der verwendeten Version vollständig validiert waren.
In der Publikation zu den JDRF-Studien (JDRF 2010) liegen zu allen 3 Fragebögen, die bei
Kindern (< 18 Jahre) verwendet wurden, nur die Ergebnisse ausgewählter Subskalen vor
(siehe Tabelle 43).
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 112 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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Battelino 2011
Battelino 2012
hoch
c
e
niedrig
unklar
unklar
nein
ja
JDRF 2010 /
Markowitz 2012
niedrig
unklar
ja
Hirsch 2008
hoch
unklar
ja
Kordonouri 2010
niedrig
unklar
Riveline 2012
Secher 2013
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspektea
ja
neinb
hoch
ja
nein
d
hoch
ja
nein
f
hoch
ja
nein
hoch
nein
hoch
ja
neini
hoch
ja
nein
hoch
ja
h
Mauras 2012
Raccah 2009
unklar
g
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 44: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität –
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Endpunkt nicht untersucht
hoch
niedrig
unklar
unklar
nein
unklar
j
Endpunkt nicht untersucht
a: Die fehlende Verblindung der Patienten und Behandler ist wegen der Subjektivität des Endpunkts
gesundheitsbezogene Lebensqualität problematisch.
b: Es ist unklar, ob der HFS-II für die slowenische und hebräische Sprache vollständig validiert war. Für die
schwedische Version wurde eine Validierungsstudie identifiziert [88].
c: Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nur für die pädiatrischen Patienten bestimmt.
d: Es ist unklar, ob der PedsQL für alle Sprachen vollständig validiert war.
e: Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde für die Patientenpopulationen Beck 2009 und Tamborlane
2008 gemeinsam bestimmt.
f: Für Kinder (< 18 Jahre) liegen zudem zum HFS und zum krankheitsübergreifenden PedsQL nur Ergebnisse
ausgewählter Subskalen vor (HFS: nur Worry-Subskala, die Ergebnisse der Behavior-Subskala fehlen;
krankheitsübergreifender PedsQL: nur Psychosocial Health Summary Score, die Ergebnisse des Physical
Health Summary Score fehlen).
g: Die verwendeten Fragebögen wurden für Kinder ab 8 Jahren entwickelt und entsprechend ausschließlich
von Patienten ab 8 Jahren ausgefüllt. Es ist unklar, wie viele Patienten zu Studienende in die Auswertung mit
einbezogen wurden: die 91 Patienten, die zu Studienbeginn 8 Jahre alt waren, oder die 101 Patienten, die zu
Studienende 8 Jahre alt waren. Weiterhin ist unklar, wie sich diese Patienten sowie fehlende Werte jeweils auf
die beiden Gruppen verteilten.
h: In dieser Studie wurde ausschließlich die Lebensqualität der Eltern gemessen.
i: Es ist unklar, ob die DSQOLS für die französische Sprache bzw. die Verwendung bei Kindern vollständig
validiert war. Weiterhin ist unklar, ob die verwendete Version mit 57 Items statt der ursprünglichen Version
mit 44 Items vollständig validiert war.
j: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die
Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die
Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6
Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden.
Kursiv: unter Berücksichtigung der Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DSQOLS: Diabetes Specific Quality of Life Scale; HbA1c: Unterfraktion
„c“ des glykierten Hämoglobins A1; HFS: Hypoglycemia Fear Survey; ITT: intention-to-treat; PedsQL:
Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 113 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind der Übersichtlichkeit halber in
den folgenden 2 Tabellen getrennt für generische und diabetesspezifische Instrumente
dargestellt (Tabelle 45 und Tabelle 46). In einer dritten Tabelle sind die Ergebnisse von
Markowitz 2012 zusammengefasst (Tabelle 47).
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 114 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
generische Instrumente
Studie
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
PCS
k. A.b, c; k. A.d /130 [rtCGM]
k. A.b, c; k. A.d /130 [rtCGM]
k. A.f; k. A.d/67 [BGSM]
k. A.f; k. A.d/67 [BGSM]
k. A.b, g; k. A.d/130 [rtCGM]
k. A.b, g; k. A.d/130 [rtCGM]
k. A.h; k. A.d/67 [BGSM]
k. A.h; k. A.d/67 [BGSM]
54,1 (5,9); 122/122 [rtCGM]
55,5 (4,9); 120/122 [rtCGM]
54,1 (7,2); 106/106 [BGSM]
54,1 (6,9); 106/106 [BGSM]
49,5 (8,4); 122/122 [rtCGM]
48,4 (10,1); 120/122 [rtCGM]
48,2 (10,0); 106/106 [BGSM]
48,7 (9,6); 106/106 [BGSM]
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
Physical Health
Summary Scorej
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
Psychosocial
Health Summary
Score
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
Emotional
Functioning
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
Social Functioning
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
SF-36a
Riveline 2012
MCS
↗
k. A. [k. A.]; p = 0,004e
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05e
↗
k. A. [k. A.]; p = 0,03
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,35
↘
-0,31 [-1,98; 1,36]; p = 0,712m
SF-12i
JDRF 2010
PCS
MCS
j
PedsQL
Battelino 2012k
Gesamtscore
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
↘
-0,11 [-2,12; 1,91]; p = 0,917m
↘
-0,59 [-2,96; 1,79]; p = 0,623m
↗
0,53 [-2,55; 3,61]; p = 0,734m
↘
-0,35 [-2,22; 1,53]; p = 0,715m
(Fortsetzung)
- 115 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
generische Instrumente (Fortsetzung)
Studie
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
School
Functioning
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
k. A.; k. A.l/72 [rtCGM]
-1,40 [-4,65; 1,86]; p = 0,396m
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
k. A.; k. A.l/72 [BGSM]
↘
Psychosocial
Health Summary
Scoreo
78,5 (12,5); 106/110 [rtCGM]
80,5 (12,4); 102/110 [rtCGM]
79,7 (11,7); 111/113 [BGSM]
81,4 (12,0); 106/113 [BGSM]
nicht bestimmtq[rtCGM]
79,3 (13,4); k. A.r, s [rtCGM]
PedsQLj
Battelino 2012k
JDRF 2010
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,96p
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,208
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,843
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,355
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,058
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,134
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,338
DISABKIDS-CGM-37j
Kordonouri
2010
Independence
q
nicht bestimmt [BGSM]
Emotion
q
nicht bestimmt [rtCGM]
q
nicht bestimmt [BGSM]
Social Inclusion
q
nicht bestimmt [rtCGM]
q
nicht bestimmt [BGSM]
Social Exclusion
q
nicht bestimmt [rtCGM]
q
nicht bestimmt [BGSM]
Physical
Limitation
Treatment
q
nicht bestimmt [rtCGM]
q
nicht bestimmt [BGSM]
q
nicht bestimmt [rtCGM]
q
nicht bestimmt [BGSM]
75,5 (14,8); k. A.
r, s
[BGSM]
75,6 (18,3); k. A.
r, s
[rtCGM]
74,9 (16,1); k. A.
r, s
[BGSM]
79,5 (13,4); k. A.
r, s
[rtCGM]
82,1 (12,2); k. A.
r, s
[BGSM]
82,8 (14,3); k. A.
r, s
[rtCGM]
76,9 (15,4); k. A.
r, s
[BGSM]
81,2 (14,0); k. A.
r, s
[rtCGM]
77,0 (13,0); k. A.
r, s
[BGSM]
78,0 (17,0); k. A.
r, s
[rtCGM]
73,9 (20,9); k. A.
r, s
[BGSM]
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 116 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
generische Instrumente (Fortsetzung)
Studie
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
43,7 (9,4); k. A.r, t [rtCGM]
51,2 (8,8); k. A.r, u [rtCGM]
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
KIDSCREEN-27a
Kordonouri
2010
Physical wellbeing
r, t
39,8 (8,2); k. A. [BGSM]
Psychological
wellbeing
Autonomy and
parents
Social support and
peers
School
environment
r, t
45,0 (10,6); k. A. [rtCGM]
r, t
44,4 (11,0); k. A. [BGSM]
r, t
51,1 (8,5); k. A. [rtCGM]
r, t
48,8 (9,6); k. A. [BGSM]
r, t
47,1 (11,0); k. A. [rtCGM]
r, t
44,2 (10,7); k. A. [BGSM]
r, t
47,4 (11,7); k. A. [rtCGM]
r, t
45,4 (10,1); k. A. [BGSM]
49,9 (8,2); k. A.
r, u
50,4 (9,2); k. A.
r, u
[rtCGM]
50,3 (10,8); k. A.
r, u
[BGSM]
52,5 (10,0); k. A.
r, u
[rtCGM]
50,2 (9,9); k. A.
r, u
[BGSM]
52,4 (9,6); k. A.
r, u
[rtCGM]
50,8 (9,0); k. A.
r, u
[BGSM]
52,8 (9,8); k. A.
r, u
[rtCGM]
51,3 (10,2); k. A.
r, u
[BGSM]
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,359
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,905
k. A.
k. A.; [k. A.]; p = 0,158
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,377
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,436
[BGSM]
a: keine Angaben zur Spannweite der Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
b: gemeinsame Auswertung der beiden rtCGM-Gruppen (rtCGM konstant [Patient] und rtCGM intermittierend [Arzt])
c: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: 1,47 (6,52) (MW (SD)).
d: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den
Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6
Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden.
e: Vergleich: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt) versus BGSM
f: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: -2,48 (6,52) (MW (SD)).
g: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: 0,65 (10,55) (MW (SD)).
h: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: -1,03 (10,62) (MW (SD)).
i: normbasierte Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
j: Skala von 0 bis 100; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
k: Hierbei handelt es sich um eine Cross-over-Studie. Alle randomisierten Patienten erhielten beide Behandlungen – in unterschiedlicher Reihenfolge.
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 117 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
generische Instrumente (Fortsetzung)
l: 9 pädiatrische Patienten brachen die Studie ab, die Verteilung auf die Gruppen ist unklar. In der Analyse wurden 15 von 144 Werten per LOCF ersetzt.
m: ANCOVA, adjustiert nach Behandlungsperiode und Individuum
n: identisch mit der Subskala „Physical Functioning“
o: Summary Score der Subskalen Emotional, Social sowie School Functioning, der dem Psychosocial Health Summary Score entspricht
p: ANCOVA für die Änderung von Studienbeginn zu Studienende, adjustiert nach den Werten zu Studienbeginn
q: Zu Studienbeginn lag der DISABKIDS-CGM-37-Fragebogen noch nicht vor.
r: Es wurden 160 Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren eingeschlossen. Der Fragebogen wurde nur von den 8- bis 16-Jährigen (Anzahl unklar, siehe Tabelle 44)
selbst ausgefüllt. Die 6 Studienabbrecher (4 in der rtCGM-Gruppe und 2 in der BGSM-Gruppe) wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt.
s: Nicht alle 8- bis 16-jährigen Patienten beantworteten sämtliche Fragen: Independence, Emotion sowie Physical Limitation, Social Exclusion, N = 92; Social
Inclusion und Social Exclusion, N = 87; Treatment, N = 82 [68]. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie sich diese Zahlen jeweils auf die beiden Gruppen verteilten.
t: Nicht alle 91 der 8- bis 16-jährigen Patienten beantworteten sämtliche Fragen: Physical wellbeing, Psychological wellbeing sowie Autonomy and parents, N = 86;
Social support and peers, N = 85; School environment, N = 81 [68]. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie sich diese Zahlen jeweils auf die beiden Gruppen
verteilten.
u: Nicht alle 8- bis 16-jährigen Patienten beantworteten sämtliche Fragen: Physical wellbeing, Psychological wellbeing sowie Autonomy and parents, N = 89; Social
support and peers, N = 88; School environment, N = 85 [68]. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie sich diese Zahlen jeweils auf die beiden Gruppen verteilten.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
Unterstrichen: nach Angaben aus einer Antwort auf eine Autorenanfrage
↗: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine
Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes. ↘: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zuungunsten der
rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes.
ANCOVA: Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse); BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine
Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation carried forward; MCS: Mental component summary; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n:
Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; PCS: Physical component summary; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory;
rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung; SF-12: Social
Functioning Health Survey; SF-36: Short Form Health Survey
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 118 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
diabetesspezifische Instrumente
Studie
(Subgruppe)
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
Gesamtscore
k. A.; k. A.b, c/130 [rtCGM]
k. A.; k. A.b, c/130 [rtCGM]
k. A.; k. A.c/67 [BGSM]
k. A.; k. A.c/67 [BGSM]
52,6 (22,7); 47/66 [rtCGM]
60,1 (25,1); 47/66 [rtCGM]
53,1 (22,5); 53/66 [BGSM]
59,1 (22,9); 53/66 [BGSM]
leisure time
flexibility
76,7 (22,5); 48/66 [rtCGM]
74,4 (25,3); 48/66 [rtCGM]
73
(24,8); 54/66 [BGSM]
75,7 (23,5); 54/66 [BGSM]
physical
complaints
59,9 (24,8); 47/66 [rtCGM]
65,3 (23,4); 47/66 [rtCGM]
61,6 (23,1); 53/66 [BGSM]
71
daily hassles
61,3 (15,0); 48/66 [rtCGM]
66,2 (18,6); 48/66 [rtCGM]
63,1 (18,0); 54/66 [BGSM]
68,7 (19,8); 54/66 [BGSM]
74,5 (19,2); 47/66 [rtCGM]
74,7 (20,8); 47/66 [rtCGM]
76,8 (17,9); 54/66 [BGSM]
78
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
DQOLa
Riveline
2012
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05d
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,787f
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,323f
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,179f
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,697f
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,547f
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,872f
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,997f
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,978f
DSQOLSe
Raccah 2009
Gesamtscore
social relations
(22,1); 53/66 [BGSM]
(18,8); 54/66 [BGSM]
worries about
future
41,6 (27,6); 47/66 [rtCGM]
49,4 (29,4); 47/66 [rtCGM]
50,1 (28,0); 52/66 [BGSM]
55
diet restrictions
47,3 (24,7); 46/66 [rtCGM]
57,5 (25,0); 46/66 [rtCGM]
50,4 (26,8); 54/66 [BGSM]
58,9 (27,9); 54/66 [BGSM]
61,3 (25,7); 46/66 [rtCGM]
68,3 (23,3); 46/66 [rtCGM]
67,3 (26,0); 53/66 [BGSM]
71,9 (24,8); 53/66 [BGSM]
fear of
hypoglycemiag
(28,3); 52/66 [BGSM]
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 119 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
diabetesspezifische Instrumente (Fortsetzung)
Studie
(Subgruppe)
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
Summary Score
ausgewählter
Subskalenh
82,2 (12,2); 106/110 [rtCGM]
81,7 (12,9); 102/110 [rtCGM]
81,6 (12,9); 111/113 [BGSM]
82,6 (13,2); 106/113 [BGSM]
Battelino
2011
(< 18 Jahre)
Behaviorj
-k
-k
-k
-k
Worryl
-k
-k
-k
-k
Battelino
2011
(≥ 18 Jahre)
Behaviorj
-m
-m
-m
-m
Worryl
-n
-n
-n
-n
Hirsch 2008
(< 18 Jahre)
Behavioro
3,05 (0,63); 22p/20 [rtCGM]
3,05 (0,59); 19/20 [rtCGM]
2,99 (0,64); 23/23 [BGSM]
2,90 (0,48); 22/23 [BGSM]
PedsQLe
JDRF 2010
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,28i
HFS-II
o
p
Worry
Hirsch 2008
(≥ 18 Jahre)
Behavior
o
Worry
JDRF 2010
(< 18 Jahre)
q
Worry
o
2,15 (0,82); 22 /20 [rtCGM]
2,19 (0,78); 19/20 [rtCGM]
1,93 (0,58); 23/23 [BGSM]
2,03 (0,80); 22/23 [BGSM]
1,01 (0,52); 50/52 [rtCGM]
0,99 (0,52); 50/52 [rtCGM]
0,95 (0,55); 51/51 [BGSM]
0,93 (0,57); 51/51 [BGSM]
1,12 (0,68); 49/52 [rtCGM]
0,94 (0,73); 50/52 [rtCGM]
1,08 (0,70); 51/51 [BGSM]
0,85 (0,67); 50/51 [BGSM]
25,7 (16,6); 107/110 [rtCGM]
20,8 (13,1); 103/110 [rtCGM]
25,9 (14,9); 111/113 [BGSM]
22,6 (14,4); 106/113 [BGSM]
k. A.
-0,102 [k. A.]; p = 0,542
k. A.
0,039 [k. A.]; p = 0,860
k. A.
-0,018 [k. A.]; p = 0,832
k. A.
-0,107 [k. A.]; p = 0,304
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,27i
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 120 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
diabetesspezifische Instrumente (Fortsetzung)
Studie
(Subgruppe)
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
JDRF 2010
(≥ 18 Jahre)
Behaviorq
46,9 (11,0); 122/122 [rtCGM]
43,8 (11,2); 120/122 [rtCGM]
47,3 (13,1); 106/106 [BGSM]
46,8 (13,3); 106/106 [BGSM]
30,1 (18,3); 122/122 [rtCGM]
25,3 (15,8); 120/122 [rtCGM]
30,6 (18,3); 106/106 [BGSM]
27,7 (17,3); 106/106 [BGSM]
1,20 (1,00); 20/20 [rtCGM]
1,17 (0,91); 17/20 [rtCGM]
1,04 (0,85); 23/23 [BGSM]
0,51 (0,52); 22/23 [BGSM]
0,96 (0,69); 52/52 [rtCGM]
0,88 (0,67); 51/52 [rtCGM]
0,93 (0,54); 51/51 [BGSM]
0,83 (0,64); 51/51 [BGSM]
22,7 (15,3); 122/122 [rtCGM]
18,1 (14,1); 120/122 [rtCGM]
21,7 (18,0); 106/106 [BGSM]
18,2 (14,6); 106/106 [BGSM]
q
Worry
Richtung des
Gruppenunterschieds
↗
k. A.
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
k. A. [k. A.]; p = 0,03i
k. A. [k. A.]; p = 0,12i
PAID
Hirsch 2008
(< 18 Jahre)
Gesamtscorer
Hirsch 2008
(≥ 18 Jahre)
Gesamtscore
r
Gesamtscore
q
JDRF 2010
(≥ 18 Jahre)
↘
↘
k. A.
-0,576 [k. A.]; p = 0,013
-0,045 [k. A.]; p = 0,647
k. A. [k. A.]; p = 0,50i
a: keine Angaben zur Spannweite der Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
b: Gemeinsame Auswertung der beiden rtCGM-Gruppen (rtCGM konstant [Patient] und rtCGM intermittierend [Arzt]).
c: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den
Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6
Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden.
d: Vergleich: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt) versus BGSM
e: Skala von 0 bis 100; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
f: ANCOVA, gemischtes Modell, adjustiert nach HbA1c-Level zu Studienbeginn, Alter (< 19 Jahre, ≥ 19 Jahre), Studienvisiten, Individuum und nach den
Interaktionstermen Zeit x Behandlungsgruppe, Behandlungsgruppe x Alter, Behandlungsgruppe x HbA1c-Level zu Studienbeginn
g: Die Subskala fear of hypoglycemia ist in der ursprünglichen Version des DSQOLS nicht enthalten; sie enthält 11 Items.
h: Summary Score der Subskalen Treatment barriers, Treatment adherence und Worry
i: ANCOVA für die Änderung von Studienbeginn zu Studienende, adjustiert nach den Werten zu Studienbeginn
(Fortsetzung)
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- 121 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM –
diabetesspezifische Instrumente (Fortsetzung)
j: Skala von 0 bis 40; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
k: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15
Prozentpunkte war (rtCGM: 7/27 Patienten [25,9 %]; BGSM: 1/26 Patienten [3,8 %]).
l: Skala von 0 bis 52; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
m: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15
Prozentpunkte war (rtCGM: 3/35 Patienten [8,6 %]; BGSM: 9/32 Patienten [28,1 %]).
n: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15
Prozentpunkte war (rtCGM: 4/35 Patienten [11,4 %]; BGSM: 9/32 Patienten [28,1 %]).
o: Skala von 1 bis 5 (Durchschnittswerte der Itemwertungen); niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
p: 2 erwachsene Patienten füllten die Fragebogenversion für Jugendliche aus.
q: Skala von 0 bis 100; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
r: Skala von 0 bis 4 (Durchschnittswerte der Itemwertungen); niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
Unterstrichen: nach Angaben aus einer Antwort auf eine Autorenanfrage
2x unterstrichen: nach Angaben aus einer Antwort auf eine Herstelleranfrage
↗: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine
Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes. ↘: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zuungunsten der
rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes.
ANCOVA: Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse); BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DQOL: Diabetes Quality of Life; DSQOLS: Diabetes Specific Quality
of Life Scale; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; HFS: Hypoglycemia Fear Survey; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW:
Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; PAID: Problem Areas In Diabetes;
PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD:
Standardabweichung
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- 122 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 47: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) von Markowitz 2012a – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM
Subgruppe
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Gesamtscore
nicht bestimmtc [rtCGM]
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
CDIb
Kinder
(< 18 Jahre)
CES-D
c
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
k. A.
k. A. [k. A.]; p ≤ 0,05
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
d
nicht bestimmt [BGSM]
3,8 ( 4,3); 12/k. A. [BGSM]
nicht bestimmtc [rtCGM]
6,9 (8,5); 12/k. A.d [rtCGM]
b
Erwachsene
(≥ 18 Jahre)
STAI
5,1 (5,0); 16/k. A.d [rtCGM]
Gesamtscore
c
d
nicht bestimmt [BGSM]
12,0 (12,5); 9/k. A. [BGSM]
nicht bestimmtc [rtCGM]
29,1 (7,0); 16/k. A.d [rtCGM]
b
Kinder
(< 18 Jahre)
State-Anxiety
c
d
29,4 (6,1); 12/k. A. [BGSM]
c
36,0 (10,2); 16/k. A.d [rtCGM]
nicht bestimmt [BGSM]
Trait-Anxiety
nicht bestimmt [rtCGM]
c
d
32,3 (8,8); 12/k. A. [BGSM]
c
25,9 (7,9); 12/k. A.d [rtCGM]
nicht bestimmt [BGSM]
Erwachsene
(≥ 18 Jahre)
State-Anxiety
nicht bestimmt [rtCGM]
c
d
35,6 (13,7); 9/k. A. [BGSM]
c
28,5 (7,7); 12/k. A.d [rtCGM]
nicht bestimmt [BGSM]
Trait-Anxiety
nicht bestimmt [rtCGM]
c
d
nicht bestimmt [BGSM]
Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire
Kinder
(< 18 Jahre)
Erwachsene
(≥ 18 Jahre)
Gesamtscore
nicht bestimmtc [rtCGM]
14,0 (6,2); 16/k. A.d [rtCGM]
c
11,4 (5,4); 12/k. A. [BGSM]
c
14,6 (3,4); 12/k. A.d [rtCGM]
nicht bestimmt [BGSM]
Gesamtscore
41,1 (13,3); 9/k. A. [BGSM]
b
nicht bestimmt [rtCGM]
c
nicht bestimmt [BGSM]
d
d
11,2 (5,0); 9/k. A. [BGSM]
(Fortsetzung)
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- 123 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 47: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) von Markowitz 2012a – Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
Subgruppe
(Sub-)Skala
Scores zu Studienbeginn
(MW (SD); n/N)
Scores zu Studienende
(MW (SD); n/N)
nicht bestimmtc [rtCGM]
24,9 (11,8); 16/k. A.d [rtCGM]
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
rtCGM–BGSM
(MWD [95 %-KI]; p-Wert)
Diabetes Family Conflict Scaleb
Kinder
(< 18 Jahre)
Gesamtscore
c
nicht bestimmt [BGSM]
k. A.
k. A. [k. A.]; p > 0,05
d
25,9 (10,3); 12/k. A. [BGSM]
a: Hier sind nur die Ergebnisse der Instrumente aufgeführt, die nicht bereits in der JDRF 2010 berichtet wurden.
b: keine Angaben zur Spannweite der Skala; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
c: Die Verwendung der Lebensqualitätsinstrumente CDI, CES-D, STAI, Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire und Diabetes Family Conflict
Scale im berichteten Studienzentrum der JDRF-Studie wurde erst nach Studienbeginn genehmigt.
d: Das Studienzentrum der JDRF-Studie hatte 51 Patienten eingeschlossen, jedoch nahmen nur 49 Patienten teil. Die Publikation macht keine Angaben zum Alter
und zur Gruppenzugehörigkeit der 2 fehlenden Patienten.
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CDI: Childrens’s Depression Inventory; CES-D: Center for Epidemiologic Studies Depression Scale; k. A.: keine Angaben; KI:
Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: realtime continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung; STAI: State-Trait Anxiety Inventory
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- 124 -
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Generische Instrumente
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit 8 verschiedenen generischen
Instrumenten untersucht. Die 5 Instrumente SF-36, SF-12, PedsQL, KIDSCREEN-27 und
DISABKIDS-CGM-37 bilden die wichtigsten Dimensionen der Lebensqualität ab:
psychisches Befinden, Funktionsfähigkeit im Alltag und Beruf, soziale Beziehungen und
körperliche Verfassung. Dagegen erfassen die 3 Instrumente CDI, CES-D und STAI jeweils
nur einen Teilbereich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
SF-36 und SF-12
Der SF-36 und der SF-12, eine Kurzform des SF-36, sind gleich strukturiert und beinhalten
die gleichen 2 Dimensionen und 8 Subskalen (siehe Anhang D). Weiterhin besteht zwischen
den Ergebnissen beider Instrumente eine hohe Korrelation (Ware 2002 [89]).
Der SF-36 wurde in einer Studie verwendet (Riveline 2012), der SF-12, eine Kurzform
desselben, wurde in 2 JDRF-Studien verwendet. Die Ergebnisse der JDRF-Studien Beck 2009
und Tamborlane 2008 wurden in einer gemeinsamen Publikation veröffentlicht (JDRF 2010
[47]), welche ausschließlich gemeinsame Ergebnisse präsentiert; getrennte Auswertungen für
die beiden Studien liegen nicht vor.
In beiden Publikationen wurde das Ergebnis der beiden Dimensionen, Physical Component
Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS), in der gleichen Richtung (höhere
Werte bedeuten eine bessere Bewertung) berichtet.
rtCGM vs. BGSM
PCS aus SF-36 und SF-12
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte)
Studie
JDRF 2010 , SF12
Riveline 2012, SF36
rtCGM
n Mittel
SD
120 55.50
117 1.47
4.90
6.52
BGSM
n Mittel
SD
106 54.10
61 -2.48
Hedges' g (95%-KI)
6.90
6.52
53.0
47.0
-1.00
Heterogenität: Q=3.08, df=1, p=0.079, I²=67.5%
Gewichtung Hedges' g
-0.50
0.00
0.50
BGSM besser
rtCGM besser
0.24
0.60
95%-KI
[-0.03, 0.50]
[0.29, 0.92]
1.00
Abbildung 12: Meta-Analyse für die Physical Component Summary (PCS) des SF-36 bzw.
SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM.
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- 125 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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rtCGM vs. BGSM
MCS aus SF-36 und SF-12
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
JDRF 2010, SF12
Riveline 2012, SF36
120 48.40 10.10
117 0.65 10.55
106 48.70 9.60
61 -1.03 10.62
Gesamt
237
167
Studie
Hedges' g (95%-KI)
-0.50
Heterogenität: Q=0.83, df=1, p=0.362, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=0.47, p=0.638, Tau=0
Gewichtung Hedges' g
-0.25
0.00
0.25
BGSM besser
rtCGM besser
95%-KI
58.5
41.5
-0.03
0.16
[-0.29, 0.23]
[-0.15, 0.47]
100.0
0.05
[-0.15, 0.25]
0.50
Abbildung 13: Meta-Analyse für die Mental Component Summary (MCS) des SF-36 bzw.
SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM.
Die metaanalytische Zusammenfassung der Ergebnisse der PCS zeigte eine bedeutsame
Heterogenität (p = 0,079), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll
war (siehe Abbildung 12). Es lagen keine gleichgerichteten Effekte vor. Das Ergebnis der
metaanalytischen Zusammenfassung der Ergebnisse der MCS der Studien Riveline 2012 und
JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) war nicht statistisch signifikant (siehe
Abbildung 13).
PedsQL, krankheitsübergreifendes Modul
Das krankheitsübergreifende PedsQL-Modul wurde in 3 Studien verwendet: Battelino 2012,
Beck 2009 und Tamborlane 2008. Die Ergebnisse der Studien Beck 2009 und Tamborlane
2008 wurden in einer gemeinsamen Publikation veröffentlicht (JDRF 2010 [47]), welche
ausschließlich gemeinsame Ergebnisse präsentiert; getrennte Auswertungen für die beiden
Studien liegen nicht vor.
Während im Studienbericht von Battelino 2012 die Ergebnisse aller Scores berichtet wurden,
liegt aus der Publikation JDRF 2010 für die Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 nur das
Ergebnis des Psychosocial Health Summary Score vor. In beiden Publikationen wurde das
Ergebnis des Psychosocial Health Summary Score für die gleiche Skala (0 bis 100) und in der
gleichen Richtung (höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung) berichtet.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
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rtCGM vs. BGSM
PedsQL, krankheitsübergreifender Fragebogen; Psychosocial Health Summary Score
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
Effekt
SE
Battelino 2012, Kinder
JDRF 2010, Kinder
-0.59
-0.90
1.21
1.69
Effekt (95%-KI)
Gewichtung
Gesamt
-5.00
Heterogenität: Q=0.02, df=1, p=0.882, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-0.71, p=0.481, Tau=0
-2.50
0.00
2.50
BGSM besser
rtCGM besser
Effekt
95%-KI
66.1
33.9
-0.59
-0.90
[-2.97, 1.79]
[-4.22, 2.42]
100.0
-0.70
[-2.63, 1.24]
5.00
Abbildung 14: Meta-Analyse für den Psychosocial Health Summary Score des
krankheitsübergreifenden PedsQL-Moduls; rtCGM plus BGSM versus BGSM; eigene
Berechnung des Effektschätzers und Konfidenzintervalls für die Studie JDRF 2010 aus
extrahierten Mittelwerten, Standardabweichungen und Probandenzahlen der beiden Gruppen
(Effektmaß: Differenz der Mittelwerte)
Das Ergebnis der metaanalytischen Zusammenfassung der Ergebnisse des Psychosocial
Health Summary Score des krankheitsübergreifenden Moduls des PedsQL-Instruments der
Studien Battelino 2012 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) war nicht
statistisch signifikant (siehe Abbildung 14).
KIDSCREEN-27 und DISABKIDS-CGM-37
Die 2 anderen generischen Fragebögen, KIDSCREEN-27 und DISABKIDS-CGM-37,
wurden in der gleichen Studie verwendet. Während KIDSCREEN-27 entwickelt wurde, um
die Lebensqualität von Kindern der allgemeinen Bevölkerung zu bestimmen, soll
DISABKIDS-CGM-37 ermöglichen, die Lebensqualität chronisch kranker bzw. körperlich
behinderter Kinder abzubilden.
Weder für KIDSCREEN-27 noch für DISABKIDS-CGM-37 zeigten sich statistisch
signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen.
Childrens’s Depression Inventory (CDI), Center for Epidemiologic Studies Depression
Scale (CES-D) und State-Trait Anxiety Inventory (STAI)
Das CDI und die CES-D wurden entwickelt, um Depressionssymptome bei Kindern bzw.
Erwachsenen zu erfassen [90,91]. Mit dem STAI dagegen sollen temporäre bzw. lang
anhaltende Ängste und Befürchtungen (State-Anxiety-Subskala bzw. Trait-Anxiety-Subskala)
erfasst werden [92]. Alle 3 Instrumente wurden ausschließlich in einem Studienzentrum der
JDRF-Studien verwendet (Markowitz 2012 [48]). Die STAI-Ergebnisse wurden
ausschließlich separat für Kinder und Erwachsene berichtet.
Mit den Depressionsskalen wurde weder bei Kindern (CDI) noch bei Erwachsenen (CES-D)
ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen gefunden (siehe
Tabelle 47). Die metaanalytischen Zusammenfassungen der Ergebnisse der beiden STAISubskalen bei Kindern und Erwachsenen zeigten jeweils eine bedeutsame Heterogenität
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 127 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
(State-Anxiety-Subskala: p = 0,171; Trait-Anxiety-Subskala: p = 0,013), sodass die
Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 15 und
Abbildung 16). Aussagen zum Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen erfolgen in
Abhängigkeit von den Ergebnissen nachfolgender Subgruppenanalysen.
rtCGM vs. BGSM
STAI - State-Anxiety-Subskala
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte)
Studie
Markowitz 2012 Kinder
Markowitz 2012 Erw.
rtCGM
n Mittel
SD
16 29.10
12 25.90
7.00
7.90
BGSM
n Mittel
SD
Hedges' g (95%-KI)
Gewichtung Hedges' g
12 29.40 6.10
9 35.60 13.70
55.2
44.8
-2.00
Heterogenität: Q=1.87, df=1, p=0.171, I²=46.6%
-1.00
0.00
1.00
rtCGM besser
BGSM besser
-0.04
-0.87
95%-KI
[-0.79, 0.70]
[-1.78, 0.04]
2.00
Abbildung 15: Meta-Analyse der State-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM
versus BGSM
rtCGM vs. BGSM
STAI - Trait-Anxiety-Subskala
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte)
Studie
Markowitz 2012 Kinder
Markowitz 2012 Erw.
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
16 36.00 10.20
12 28.50 7.70
12 32.30 8.80
9 41.10 13.30
Hedges' g (95%-KI)
51.8
48.2
-3.00
Heterogenität: Q=6.14, df=1, p=0.013, I²=83.7%
Gewichtung Hedges' g
-1.50
0.00
1.50
rtCGM besser
BGSM besser
95%-KI
0.37 [-0.38, 1.13]
-1.16 [-2.11, -0.21]
3.00
Abbildung 16: Meta-Analyse der Trait-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM
versus BGSM
Diabetesspezifische Instrumente
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit 7 verschiedenen diabetesspezifischen
Instrumenten untersucht. Der DQOL und der DSQOLS bzw. das diabetesspezifische Modul
des PedsQL-Instruments wurden entwickelt, um das psychische Befinden, die sozialen
Beziehungen, die körperliche Verfassung sowie den Einfluss des Diabetes und dessen
Behandlung auf den Alltag erwachsener Typ-1-Diabetiker bzw. von Kindern und
Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 zu erfassen. Dagegen erfassen die Instrumente
PAID, HFS, BGMCQ und DFCS jeweils nur einen Teilbereich der gesundheitsbezogenen
Lebensqualität.
DQOL, DSQOLS und das diabetesspezifische PedsQL-Modul
Zum DQOL, DSQOLS sowie zum diabetesspezifischen PedsQL-Modul lag jeweils das
Ergebnis einer Studie vor. Eine metaanalytische Zusammenfassung war aus den
nachfolgenden Gründen nicht möglich: Zu den DQOL-Ergebnissen wurde lediglich berichtet,
dass der Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant war. Zum DSQOLS
lagen die Einzelergebnisse aller Subskalen des Diabetes-related distress-Summenscores sowie
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 128 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
der Summenscore selbst vor e, während zum diabetesspezifischen PedsQL-Modul ein
Summenscore von nur 3 der 5 Subskalen berichtet wurde. Weder für die DSQOLS-Subskalen
noch für den Summenscore des diabetesspezifischen PedsQL-Moduls zeigten sich statistisch
signifikante Unterschiede.
Hypoglycemia Fear Survey (HFS)
Der HFS beinhaltet 2 Subskalen, die Behavior- und die Worry-Subskala. Mit der BehaviorSubskala wird abgefragt, was die Patienten tun, um Hypoglykämien zu vermeiden, während
mit der Worry-Subskala die Sorgen und Ängste abgebildet werden sollen, die Patienten mit
Hypoglykämien verbinden. 3 Publikationen zu 4 Studien berichteten Ergebnisse zu beiden
Subskalen des HFS: Battelino 2011, Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und
Tamborlane 2008). In der Publikation der JDRF-Studien wurde für Erwachsene und für die
Behavior-Subskala ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten der rtCGM plus BGSM
berichtet. Wie bereits dargelegt, ist es bei Vorliegen eines statistisch signifikanten Effektes
bei einem Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erforderlich,
über die statistische Signifikanz hinaus die klinische Relevanz zu bewerten. Die Autoren
lieferten dazu keine Information. Die eigene Berechnung der standardisierten
Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) zur Beurteilung der klinischen Relevanz ergibt keinen
statistisch signifikanten Effekt (siehe Abbildung 17). Da die statistische Signifikanz von der
gewählten Analysemethode abhängt, liegt hier kein klinisch relevanter Effekt vor.
Die Ergebnisse von Battelino 2011 wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der
Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15 Prozentpunkte war (siehe
Tabelle 46).
Die metaanalytische Zusammenfassung der Ergebnisse der Behavior-Subskala von
Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) zeigte eine bedeutsame
Heterogenität (p = 0,159), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll
war (siehe Abbildung 17). Allerdings waren die Ergebnisse der 3 Studien auch jeweils nicht
statistisch signifikant. Der gemeinsame Effektschätzer der Worry-Subskala zeigte keinen
statistisch signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 18).
e
Hinweis: Die Ergebnisse der DSQOLS-Subskala zur Behandlungszufriedenheit – Preference-weighted
treatment satisfaction score (PWTSS) – werden in Anhang G.1 berichtet.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 129 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
rtCGM vs. BGSM
HFS; Behavior-Subskala
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte)
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
Hirsch 2008, Kinder
19 3.05 0.59
JDRF 2010, Erwachsene120 43.80 11.20
Hirsch 2008, Erwachsene50 0.99 0.52
22 2.90 0.48
106 46.80 13.30
51 0.93 0.57
Studie
Hedges' g (95%-KI)
Gewichtung Hedges' g
18.7
47.7
33.7
-0.90
Heterogenität: Q=3.68, df=2, p=0.159, I²=45.7%
-0.45
0.00
0.45
rtCGM besser
BGSM besser
0.28
-0.24
0.11
95%-KI
[-0.34, 0.89]
[-0.51, 0.02]
[-0.28, 0.50]
0.90
Abbildung 17: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus BGSM
versus BGSM
rtCGM vs. BGSM
HFS; Worry-Subskala
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
JDRF 2010, Kinder
103 20.80 13.10
Hirsch 2008, Kinder
19 2.19 0.78
JDRF 2010, Erwachsene120 25.30 15.80
Hirsch 2008, Erwachsene50 0.94 0.73
106 22.60 14.40
22 2.03 0.80
106 27.70 17.30
50 0.85 0.67
Gesamt
284
Studie
292
Hedges' g (95%-KI)
-0.90
Heterogenität: Q=2.21, df=3, p=0.531, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-0.81, p=0.417, Tau=0
Gewichtung Hedges' g
-0.45
0.00
0.45
rtCGM besser
BGSM besser
95%-KI
36.4
7.1
39.2
17.4
-0.13
0.20
-0.14
0.13
[-0.40, 0.14]
[-0.42, 0.81]
[-0.41, 0.12]
[-0.26, 0.52]
100.0
-0.07
[-0.23, 0.10]
0.90
Abbildung 18: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus BGSM
versus BGSM
Problem Areas In Diabetes (PAID)
Das PAID-Instrument fragt ab, welche diabetesspezifischen Gegebenheiten die Patienten
aktuell als problematisch empfinden. Die metaanalytische Zusammenfassung der PAIDErgebnisse von Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) zeigte eine
bedeutsame Heterogenität (p = 0,044), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers
nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 19). Aussagen zum Unterschied zwischen den
Behandlungsoptionen erfolgen in Abhängigkeit von den Ergebnissen nachfolgender
Subgruppenanalysen.
rtCGM vs. BGSM
PAID
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte)
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
Hirsch 2008, Kinder
17 1.17 0.91
JDRF 2010, Erwachsene120 18.10 14.10
Hirsch 2008, Erwachsene51 0.88 0.67
22 0.51 0.52
106 18.20 14.60
51 0.83 0.64
Studie
Hedges' g (95%-KI)
22.2
42.5
35.4
-2.00
Heterogenität: Q=6.23, df=2, p=0.044, I²=67.9%
Gewichtung Hedges' g
-1.00
0.00
1.00
rtCGM besser
BGSM besser
0.90
-0.01
0.08
95%-KI
[0.24, 1.57]
[-0.27, 0.25]
[-0.31, 0.46]
2.00
Abbildung 19: Meta-Analyse der PAID; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
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- 130 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire (BGMCQ) und Diabetes Family
Conflict-Fragebogen (DFCS)
Der Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire wurde entwickelt, um die
emotionalen Reaktionen auf hohe und niedrige Blutglukosewerte zu erfassen, während mit
dem Diabetes Family Conflict-Fragebogen diabetesbezogene Familienkonflikte abgebildet
werden sollen. Die beiden Instrumente wurden ausschließlich in einem Studienzentrum der
JDRF-Studien verwendet (Markowitz 2012 [48]). Die BGMCQ-Ergebnisse wurden
ausschließlich separat für Kinder und Erwachsene berichtet und der Diabetes Family ConflictFragebogen wurde – entsprechend seinem Verwendungszweck – nur bei Kindern verwendet.
Der gemeinsame Effektschätzer der BGMCQ-Ergebnisse für Kinder und Erwachsene zeigte
keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 20).
rtCGM vs. BGSM
Blood Glucose Monitoring Communication Questionaire
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
rtCGM
n Mittel
SD
Markowitz 2012 Kinder
Markowitz 2012 Erw.
16 14.00
12 14.60
Gesamt
28
6.20
3.40
BGSM
n Mittel
SD
12 11.40
9 11.20
Hedges' g (95%-KI)
5.40
5.00
21
-2.00
Heterogenität: Q=0.35, df=1, p=0.553, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=1.95, p=0.051, Tau=0
Gewichtung Hedges' g
-1.00
0.00
1.00
rtCGM besser
BGSM besser
95%-KI
58.7
41.3
0.43
0.79
[-0.33, 1.19]
[-0.12, 1.69]
100.0
0.58
[-0.00, 1.16]
2.00
Abbildung 20: Meta-Analyse des BGMCQ; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Für Kinder wurde mit der DFCS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den
Behandlungsoptionen gefunden.
Subgruppenanalysen
Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter sowie
geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht,
Art der Insulinbehandlung, spezielle Patientengruppen sowie Typ der Diabeteserkrankung
konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in der Meta-Analyse
berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden bzw. innerhalb der einzelnen
Studien keine Daten nach (diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum Subgruppenmerkmal
Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine
Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden
Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1).
Eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert war nicht
möglich, da für JDRF 2010 der mittlere HbA1c-Ausgangswert nicht bestimmt werden konnte.
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- 131 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Tabelle 48: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der Ergebnisse, die mit den Lebensqualitätsinstrumenten SF-36/SF-12, STAI, PedsQL,
HFS, PAID und BGMCQ erhoben wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
HFS, Worry
Ergebnis
Interaktionstest
PAID
Ergebnis
Interaktionstest
BGMCQ
Ergebnis
Interaktionstest
p = 0,013b
-c
p = 0,298b
p = 0,881b
p = 0,013b
p = 0,553b
-d
-d
Intensität der rtCGM-Nutzung
SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts
100 %
SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts
< 100 %
-e
-e
p = 0,882b
p = 0,062b
p = 0,141b
p = 0,298b
-e
-f
-f
SF-36/SF-12, MCS
Ergebnis
Interaktionstest
HFS, Behavior
Ergebnis
Interaktionstest
p = 0,171b
SF-36/SF-12, PCS
Ergebnis
Interaktionstest
STAI, Trait-Anxiety
Ergebnis
Interaktionstest
Alter
SG1: Kinder (< 18 Jahre)
SG2: Erwachsene (≥ 18 Jahre)
PedsQLa
Ergebnis
Interaktionstest
STAI, State-Anxiety
Ergebnis
Interaktionstest
Subgruppenmerkmal /
Effektmodifikator
a: nur Psychosocial Health Summary Score
b: eigene Berechnung (Cochran’s Q-Test)
c: nicht durchführbar, da der PedsQL als pädiatrisches Instrument nur bei Kindern verwendet wurde
d: nicht durchgeführt, da in beiden Studien (JDRF 2010 und Riveline 2012) mehr als 80 % Erwachsene eingeschlossen waren.
e: nicht durchführbar, da nur eine Studie vorlag, innerhalb derer sich die Patienten hinsichtlich dieses potenziellen Effektmodifikators nicht unterschieden.
f: nicht durchgeführt, da sich die beiden Studien nicht nur hinsichtlich der Intensität der rtCGM-Nutzung unterschieden, sondern zusätzlich hinsichtlich des Anteils
an Insulinpumpennutzern
BGMCQ = Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire; BGSM = Blutglukoseselbstmessung; HFS = Hypoglycemia Fear Survey; MCS = Mental
Component Summary;p = p-Wert; PAID = Problem Areas In Diabetes; PCS = Physical Component Summary; PedsQL = Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM
= real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SF-12 = Short-form Health Survey, Kurzform des SF-36;
SF-36 = Short-form Health Survey; SG = Subgruppe; STAI = State-Trait Anxiety Inventory
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- 132 -
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Subgruppenanalyse Alter
STAI: Bei der State-Anxiety-Subskala ergab der Interaktionstest einen Hinweis darauf, dass
das Alter ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). Jedoch zeigten die Effektschätzer der
State-Anxiety-Subskala weder bei Kindern noch bei Erwachsenen statistisch signifikante
Gruppenunterschiede.
Bei der Trait-Anxiety-Subskala ergab der Interaktionstest einen Beleg dafür, dass das Alter
ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). Der Effektschätzer der Trait-Anxiety-Subskala
bei Kindern zeigte keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied. Dagegen zeigte sich
bei Erwachsenen mit der Trait-Anxiety-Subskala ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten
der rtCGM gegenüber der BGSM. Die Berechnung der standardisierten Mittelwertdifferenz
(Hedges’ g) ergab einen Wert von 1,16 (95 %-KI [0,21; 2,11]) und somit ein Ergebnis, bei
dem die untere Grenze des Konfidenzintervalls oberhalb von 0,2 lag. Daher kann dieser
Effekt nicht als sicher irrelevant bewertet werden.
HFS: Alle 3 Studien – Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) –
schlossen sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene ein und berichteten nach
Altersgruppen getrennte Ergebnisse. Bei keiner der beiden Subskalen ergab der
Interaktionstest einen Hinweis darauf, dass das Alter ein Effektmodifikator ist (siehe
Tabelle 48).
PAID: Das PAID-Instrument wurde in Hirsch 2008 sowohl bei Kindern als auch bei
Erwachsenen, in den beiden JDRF-Studien jedoch nur bei Erwachsenen eingesetzt. Der
Interaktionstest ergab einen Beleg dafür, dass das Alter ein Effektmodifikator ist (siehe
Tabelle 48).
rtCGM vs. BGSM
PAID
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studienpool
Studie
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
Hedges' g (95%-KI)
Gewichtung Hedges' g
95%-KI
Kinder
Hirsch 2008, Kinder
17
1.17
0.91
22
0.51
0.52
100.0
0.90
[0.24, 1.57]
JDRF 2010, Erwachsene120 18.10 14.10
Hirsch 2008, Erwachsene51 0.88 0.67
106 18.20 14.60
51 0.83 0.64
68.8
31.2
-0.01
0.08
[-0.27, 0.25]
[-0.31, 0.46]
Gesamt
157
100.0
0.02
[-0.20, 0.24]
Erwachsene
171
Heterogenität: Q=0.12, df=1, p=0.729, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=0.17, p=0.865, Tau=0
-2.00
Heterogenität zwischen Studienpools: Q=6.11, df=1, p=0.013, I²=83.6%
-1.00
0.00
1.00
rtCGM besser
BGSM besser
2.00
Abbildung 21: Meta-Analyse des PAID-Instruments; rtCGM plus BGSM versus BGSM;
Subgruppen nach Alter
Der gemeinsame Effektschätzer der Ergebnisse der Erwachsenen zeigte keinen statistisch
signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 21).
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Dagegen zeigte sich für die Subgruppe der Kinder ein statistisch signifikanter Effekt
zuungunsten der rtCGM gegenüber der BGSM. Die Berechnung der standardisierten
Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) ergab einen Wert von 0,90 (95 %-KI [0,24; 1,57]) und somit
ein Ergebnis, bei dem die untere Grenze des Konfidenzintervalls oberhalb von 0,2 lag. Daher
kann dieser Effekt nicht als sicher irrelevant bewertet werden.
Subgruppenanalyse Intensität der rtCGM-Nutzung
Es wurden die folgenden 2 Subgruppen betrachtet: Die eine Subgruppe enthielt alle Studien,
in denen die Patienten das rtCGM-Gerät über die gesamte Zeit tragen sollten (Tragezeit
100 %), und die andere alle Studien, in denen die Mindesttragezeit des rtCGM-Geräts
weniger als 100 % betrug.
HFS: Zwar ergab der Interaktionstest bei beiden Subskalen einen Hinweis darauf, dass die
Intensität der rtCGM-Nutzung ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48), jedoch zeigten –
ebenfalls bei beiden HFS-Subskalen – die jeweiligen Effektschätzer beider Subgruppen keine
statistisch signifikanten Gruppenunterschiede (siehe Tabelle 48 und Anhang F.2).
PAID: Der Interaktionstest ergab keinen Hinweis darauf, dass die Intensität der rtCGMNutzung ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48).
Sensitivitätsanalysen
Für diesen Endpunkt ergab sich nicht die Notwendigkeit von Sensitivitätsanalysen.
Zusammenfassung der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
In 8 Studien wurden mit 15 Instrumenten 55 Tests durchgeführt (Kinder bzw. Erwachsene
und verschiedene Scores: Gesamtscore, Summary Scores und Scores einzelner Subskalen). Zu
diesen wurden 5 statistisch signifikante Ergebnisse berichtet. Bei Vorliegen eines statistisch
signifikanten Effektes bei einem Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen
Lebensqualität ist es erforderlich, über die statistische Signifikanz hinaus die klinische
Relevanz zu bewerten. Dabei ergab sich, dass – im Unterschied zum Errgebnis aus der
Publikation – ein Effekt nach eigener Berechnung nicht statistisch signifikant war (HFS). Die
metaanalytische Zusammenfassung 2 weiterer Effekte ergab keinen statistisch signifikanten
Effekt (SF-36/SF-12, MCS) bzw. keine gleichgerichteten Effekte (SF-36/SF-12, PCS).
2 weitere Effekte waren nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant. Bei
Kindern ergab sich mit dem PAID-Instrument ein Effekt zuungunsten der Gruppe mit rtCGM,
während sich bei Erwachsenen mit der Trait-Anxiety-Subskala des STAI ein Effekt zugunsten
der Gruppe mit rtCGM ergab. Insgesamt zeigt sich kein einheitliches Bild und auch keine
Tendenz in eine Richtung.
Zusammengefasst lässt sich bei Patienten mit Typ-1-Diabetes beim Vergleich der rtCGM plus
BGSM mit der BGSM hinsichtlich des Endpunkts gesundheitsbezogene Lebensqualität für
keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt ableiten.
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- 134 -
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5.3.1.7
Version 1.0
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Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter
Aufwand
Wie bereits in Abschnitt 4.1.3 dargelegt, kann sich ein Nutzen nicht allein auf Basis der
Endpunkte Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand
ergeben. Daher werden die Ergebnisse zu diesen Endpunkten lediglich ergänzend in
Anhang G.1 dargestellt.
5.3.1.8
Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und
Jugendlichen zusätzlich relevant sind
Keine der eingeschlossenen Studien mit Kindern und Jugendlichen war hinsichtlich der
Studiendauer darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen interstitiellen
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich körperlicher und
psychosozialer Entwicklungsstörungen zu untersuchen.
5.3.1.9
Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind
Zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM wurde eine Studie mit schwangeren
Diabetikerinnen eingeschlossen: Secher 2013. In dieser Studie wurden Ergebnisse zur
Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie zur perinatalen
Mortalität berichtet.
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei
schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind
Die Ergebnisse aller 4 patientenrelevanten Endpunkte – Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie perinatale Mortalität – wurden als mit
einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 49).
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- 135 -
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Tabelle 49: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich
relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
Patientenrelevanter
Endpunkt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Verblindung
Endpunkterheber
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
Fehlen sonstiger
Aspekte
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Secher
2013
Häufigkeit von
Kaiserschnittgeburten
niedrig
unklar
ja
ja
ja
niedrig
Häufigkeit von Präeklampsien
unklar
ja
ja
ja
niedrig
Häufigkeit von Fehlgeburten
unklar
ja
ja
ja
niedrig
perinatale Mortalität
unklar
ja
ja
ja
niedrig
ITT: intention-to-treat
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Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen
zusätzlich relevant sind
Die Ergebnisse von Secher 2013 zur Häufigkeit von Kaiserschnitten, Präeklampsien und
Fehlgeburten sowie zur perinatalen Mortalität sind in Tabelle 50 dargestellt.
Tabelle 50: Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
Patientenrelevanter Endpunkt
Ergebnisse
Anzahl (%); n
Gruppenunterschied
ORa [95 %-KI]a; p-Wert
Secher 2013
Häufigkeit von
Kaiserschnittgeburten
28 (37); 76 [rtCGM]
33 (45); 73 [BGSM]
0,71 [0,37; 1,36]; p = 0,30
Häufigkeit von Präeklampsienb
7 (9); 76 [rtCGM]
6 (8); 73 [BGSM]
1,13 [0,36; 3,55]; p = 0,83
Häufigkeit von Fehlgeburten
3 (4); 79 [rtCGM]
2 (3); 75 [BGSM]
1,44 [0,23; 8,87]; p > 0,999
perinatale Mortalität
1 (1)a; 76 [rtCGM]
0 (0) ; 73 [BGSM]
p = 0,361c
a: eigene Berechnung
b: definiert als Blutdruck ≥ 140/90 mmHg und Proteinurie
c: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85])
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; k. A.:
keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous
glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
Die Ergebnisse der rtCGM-Gruppe unterschieden sich für keinen der 4 patientenrelevanten
Endpunkte – Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie
perinatale Mortalität – statistisch signifikant von denen der BGSM-Gruppe.
Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen
ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich der perinatalen Mortalität sowie des Auftretens
von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten ableiten.
Subgruppenanalysen
Secher 2013 schloss Typ-1- und Typ-2-Diabetikerinnen ein und berichtete zusätzlich nach
dem Diabetestyp getrennte Ergebnisse.
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- 137 -
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Tabelle 51: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der patientenrelevanten Endpunkte, die bei
schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM
Subgruppenmerkmal /
Effektmodifikator
Typ der Diabeteserkrankung
SG1: Patienten mit T1DM
SG2: Patienten mit T2DM
Häufigkeit
von Kaiserschnittgeburten
(Ergebnis
Interaktionstest)
Häufigkeit
von Präeklampsiena
Häufigkeit
von Fehlgeburten
Perinatale
Mortalität
(Ergebnis
Interaktionstest)
(Ergebnis
Interaktionstest)
(Ergebnis
Interaktionstest)
p = 0,327b
p = 0,659b
p = 0,258b
n. b.c
a: definiert als Blutdruck ≥ 140/90 mmHg und Proteinurie
b: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test)
c: Es trat nur ein Ereignis auf.
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; n. b.: nicht berechnet; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe; T1DM: Diabetes
mellitus Typ 1; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2
Die Interaktionstests ergaben bezüglich keines der 4 patientenrelevanten Endpunkte –
Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie perinatale
Mortalität – einen Hinweis darauf, dass der Typ der Diabeteserkrankung ein
Effektmodifikator ist.
Sensitivitätsanalysen
Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde
keine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Es ergab sich nicht die
Notwendigkeit von Sensitivitätsanalysen.
Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten weder bei Typ-1-Diabetikerinnen
noch bei Typ-2-Diabetikerinnen für eine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen
Effekt bezüglich der perinatalen Mortalität sowie des Auftretens von Kaiserschnittgeburten,
Präeklampsien und Fehlgeburten ableiten.
5.3.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
5.3.2.1
Mortalität und Folgekomplikationen
Keine der beiden eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM war
hinsichtlich der Studiendauer darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen
interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich der Mortalität
bzw. der Verhinderung mikro- und / oder makrovaskulärer Folgekomplikationen des Diabetes
mellitus Typ 1 zu untersuchen. Hierzu gehören:

Gesamtmortalität
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- 138 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten

kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre)

kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle)

Erblindung

terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder
Nierentransplantation)

Amputation (Minor- und Majoramputationen)
Version 1.0
11.07.2014
In keiner der eingeschlossenen Studien wurden Ergebnisse zu diesen Endpunkten berichtet.
5.3.2.2
Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen
In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu schwerwiegenden hyperglykämischen
Stoffwechselentgleisungen erfasst.
Gesucht wurde nach ketoazidotischen bzw. hyperosmolaren Komata sowie sonstigen
ketoazidotischen bzw. hyperglykämischen Ereignissen ohne Koma, die als schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis (SUE) klassifiziert wurden.
In keiner dieser beiden Studien wurde berichtet, dass ketoazidotische Komata aufgetreten
waren. In Petrovski 2011 wurde berichtet, dass in der Gruppe mit intermittierender rtCGMNutzung ein Patient eine schwerwiegende Ketoazidose hatte, während in der Gruppe mit
konstanter rtCGM-Nutzung keine schwerwiegenden Ketoazidosen auftraten. Zwar gaben die
Autoren an, dass der Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen statistisch signifikant war,
jedoch ergab die eigene Berechnung mit dem unbedingten exakten Test (CSZ-Methode nach
[85]) einen p-Wert von 0,524. Riveline 2012 berichtete zwar diabetische Ketoazidosen,
jedoch ohne anzugeben, ob diese schwerwiegend waren.
Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten kein Anhaltspunkt für einen Vorteil
einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen bezüglich des Auftretens
schwerwiegender hyperglykämischer Stoffwechselentgleisungen ableiten.
5.3.2.3
Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes
Wie schon in Abschnitt 5.3.1.3 zu den Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM ausgeführt wurde, setzt die Interpretation beobachteter Hypoglykämien in einer
kontrollierten Studie zum Vergleich unterschiedlicher blutzuckersenkender Therapien
zwingend die Kenntnis des Ausmaßes der Blutzuckersenkung in den Behandlungsgruppen
voraus.
Deswegen muss auch bei den Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
das Auftreten von Hypoglykämien in Abhängigkeit von der langfristigen Blutzuckersenkung,
gemessen anhand des HbA1c-Wertes, beurteilt werden. In den folgenden Abschnitten werden
daher ebenfalls zunächst gesondert die Ergebnisse bezüglich des Ausmaßes der langfristigen
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 139 -
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.2.3.1) und des Auftretens schwerer / schwerwiegender
Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.2.3.2) beschrieben. Die gemeinsame Betrachtung schwerer /
schwerwiegender Hypoglykämien und der Blutzuckersenkung findet sich in
Abschnitt 5.3.2.3.3.
5.3.2.3.1
Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c)
Wie in Abschnitt 5.3.1.3.1 ausgeführt, erscheint die Auswertung des Anteils der Patienten mit
einem HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts am geeignetsten, da
sie eine Auswertung auf der Ebene einzelner Patienten ermöglicht, die eine
Blutzuckereinstellung erreicht haben, wie sie von Fachgesellschaften empfohlen wird, und
wurde daher im Folgenden bevorzugt verwendet. Allerdings berichtete Petrovski 2011 dazu
keine Ergebnisse, während die HbA1c-Mittelwertdifferenzen in beiden Studien berichtet
wurden. Daher wurden die Ergebnisse der HbA1c-Mittelwertdifferenzen zusätzlich
berücksichtigt.
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c
Die Ergebnisse beider eingeschlossenen Studien zum HbA1c wurden als mit einem hohen
Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 52).
Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c von Petrovski 2011 wurde als hoch
eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser Studie bereits auf Studienebene als hoch
eingestuft wurde. Bei Riveline 2012 wurde das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum
HbA1c als hoch eingestuft, da 10 % der Patienten gänzlich aus der Analyse ausgeschlossen
wurden und zusätzlich von den ausgewerteten Patienten 9,7 % der HbA1c-Werte zu
Studienende fehlten.
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 52: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich von Varianten der
rtCGM plus BGSM
Petrovski 2011
hoch
unklar
ja
ja
ja
hoch
Riveline 2012
niedrig
unklar
nein
ja
ja
hoch
HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat
Ergebnisse zum HbA1c
Die Ergebnisse zum HbA1c sind in Tabelle 53 (Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert
unterhalb von 7,5 %) und Tabelle 54 (Mittelwertdifferenzen) dargestellt.
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In Petrovski 2011 wurden keine Ergebnisse zum Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert
unterhalb eines Trennwerts berichtet und in Riveline 2012 wurde nur der Anteil der Patienten
mit einem HbA1c-Wert unterhalb von 7,5 % berichtet, statt – wie beim Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM – dargestellt der Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb
von 7 %.
Tabelle 53: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 % – Vergleich von Varianten
der rtCGM plus BGSM
Studie
Petrovski 2011
rtCGM konstant
rtCGM intermittierend
Studienbeginn
Anzahl (%)a; n/N
Studienende
Anzahl (%)a; n/N
Gruppenunterschied
OR [95 %-KI]; p-Wert
k. A.
k. A.
k. A.
Riveline 2012
rtCGM konstant (Patient)
0,63d, e [0,20; 1,94]d, e;
0b (0)b; 62c/69
6d, e (10)e; 62f/69
b
b
c
d, e
e
f
rtCGM intermittierend (Arzt)
p = 0,517e, g
0 (0) ; 55 /61
8 (15) ; 55 /61
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: aus den Einschlusskriterien geschlossen
c: Die HbA1c-Daten zu Studienbeginn von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient)
bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt) wurden in der Erhebung der Baselinedaten nicht
berücksichtigt.
d: eigene Berechnung
e: Ergebnisse nach 12 Monaten
f: Die HbA1c-Daten nach Studienende fehlten von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant
(Patient) bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt); diese wurden nicht ersetzt, da diese
Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline hatten. Zu Studienende fehlende HbA1c-Werte der
berücksichtigten Patienten wurden per LOCF ersetzt (9,7 % der HbA1c-Werte; keine Angaben zur Anzahl
fehlender HbA1c-Werte pro Gruppe).
g: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85])
Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage
CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten
Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation carried forward; n:
Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM:
real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Tabelle 54: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
12 Monate
MW (SD); n/N
MW der HbA1cMessungen der
Monate 7, 8 und 9
MW (SD); n/N
Petrovski 2011
rtCGM konstant
rtCGM intermittierend
6,78 (1,3); 12/12
6,92 (0,9); 13/13
Riveline 2012
rtCGM konstant (Patient)
rtCGM intermittierend (Arzt)
9,0 (0,8); 62a/69
8,9 (0,9); 55a/61
Studie
Studienbeginn
MW (SD); n/N
HbA1c-Änderung
(12 Monate –
Studienbeginn)
MW (SD)
Gruppenunterschied der
HbA1c-Änderung
MWD [95 %-KI]; p-Wert
6,14 (0,9); 12/12
6,23 (0,6); 13/13
-
-
k. A. [k. A.]; p > 0,05
-
k. A.; 62b/69
k. A.; 55b/61
-0,5 (k. A.)
-0,45 (k. A.)
-0,05 [-0,34; 0,25]; p = 0,764
a: Die HbA1c-Daten zu Studienbeginn von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient) bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt)
wurden in der Analyse der Baselinedaten nicht berücksichtigt.
b: Die HbA1c-Daten nach Studienende fehlten von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient) bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend
(Arzt); diese wurden nicht ersetzt, da diese Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline hatten. Zu Studienende fehlende HbA1c-Werte der berücksichtigten
Patienten wurden per LOCF ersetzt (9,7 % der HbA1c-Werte; keine Angaben zur Anzahl fehlender HbA1c-Werte pro Gruppe).
Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last
observation carried forward; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert;
rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung
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Eine metaanalytische Zusammenfassung der beiden Studien für den Anteil der Patienten, die
zu Studienende einen HbA1c-Wert unter 7 % erreichten, war nicht möglich, da Petrovski
2011 dazu keine Ergebnisse berichtete. Beide Studien berichteten die HbA1cMittelwertdifferenzen. Der gemeinsame Effektschätzer der HbA1c-Mittelwertdifferenzen
zeigte keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 22).
konstante rtCGM vs. intermittierende rtCGM
HbA1c-Mittel
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studie
Effekt
SE
Petrovski 2011
Riveline 2012
-0.09
-0.05
0.31
0.15
Effekt (95%-KI)
Gewichtung
Gesamt
Heterogenität: Q=0.01, df=1, p=0.907, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-0.43, p=0.670, Tau=0
-0.70
-0.35
konstante rtCGM besser
0.00
Effekt
95%-KI
19.2
80.8
-0.09
-0.05
[-0.69, 0.51]
[-0.35, 0.25]
100.0
-0.06
[-0.32, 0.21]
0.35
0.70
intermitt. rtCGM besser
Abbildung 22: Meta-Analyse für den Endpunkt HbA1c beim Vergleich einer konstanten
rtCGM mit einer intermittierenden rtCGM (Effektmaß: Differenz der Mittelwerte)
Daher lässt sich aus den vorliegenden Daten kein Anhaltspunkt für einen Effekt einer
Variante der rtCGM gegenüber einer anderen bezüglich des HbA1c ableiten.
5.3.2.3.2
Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien
Während beide Studien Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien berichteten, präsentierten
diese keine Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien. In keiner der beiden Studien
fanden sich Angaben zur Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien.
Die Häufigkeit schwerer Hypoglykämien war in beiden Studien als sekundärer bzw. weiterer
Endpunkt definiert.
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien
Die Ergebnisse beider eingeschlossenen Studien zu schweren Hypoglykämien wurden als mit
einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 55).
Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien von Petrovski 2011
wurde als hoch eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser Studie bereits auf Studienebene
als hoch eingestuft wurde. Bei Riveline 2012 wurden die fehlende Verblindung der
Endpunkterheber, die nicht adäquate ITT-Analyse sowie die Definition der schweren
Hypoglykämien als problematisch eingestuft (siehe Tabelle 56).
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Petrovski 2011
Riveline 2012
hoch
niedrig
unklar
nein
ja
nein
ja
ja
ja
nein
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat
umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 55: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich
von Varianten der rtCGM plus BGSM
hoch
a
hoch
a: Definition schwerer Hypoglykämien problematisch (siehe Tabelle 56)
ITT: intention-to-treat
Tabelle 56: Definitionen des Ereignisses schwere Hypoglykämie – Vergleich von Varianten
der rtCGM plus BGSM
Studie
Definition
Anfälligkeit für systematische
Verzerrung
Petrovski 2011
Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon
erfordernd
unwahrscheinlich
Riveline 2012
Hypoglykämie-assoziierte Symptome,
Fremdhilfe erfordernd
möglich, da auf Patientenangaben
beruhend
i. v.: intravenös
Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien
Die Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien sind in Tabelle 57 dargestellt.
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Tabelle 57: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich von Varianten der rtCGM
plus BGSM
Studie
Anzahl
Patienten
n/N
Patienten mit
mindestens 1
schweren
Hypoglykämie
Anzahl (%)a, pWert
Schwere
Hypoglykämien /
100 Patientenjahre
Absolute Anzahl
schwerer
Hypoglykämien
Anzahl, p-Wert
Petrovski 2011
rtCGM konstant
rtCGM intermittierend
12/12
13/13
1 (8)b
k. A.
p ≥ 0,707c
k. A.
1
2
p: -d
Riveline 2012
rtCGM konstant (Patient)
rtCGM intermittierend (Arzt)
62e/69
55e/61
15 (24)
5 (9)
p = 0,996f
k. A.
30b
7b
p: k. A.
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: eigene Berechnung
c: Eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]). Für das Szenario 2 Patienten mit
mindestens einer schweren Hypoglykämie: p = 0,707; für das Szenario ein Patient mit mindestens einer
schweren Hypoglykämie: p > 0,999
d: Die Autoren gaben an, dass der p-Wert kleiner als 0,05 sei, was nicht zutreffen kann.
e: 13 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die
Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die
Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden.
f: Logistische Regression mit Adjustierung nach dem Alter und dem Baselinewert, also der Anzahl der
Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie im Jahr vor dem Studienbeginn. Zusätzlich
Adjustierung nach Hochberg für die 3 von den Autoren durchgeführten Vergleiche der 3 Arme
Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage
CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl
ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
Für Petrovski 2011 war unklar, ob das Verhältnis der Patienten mit mindestens einem
Ereignis 1:2 oder 1:1 betrug. Bei Riveline 2012 bestand der numerische Unterschied zwischen
den Armen zugunsten der intermittierenden rtCGM genau so schon zu Baseline (vergleiche
Tabelle 17), sodass bei einer Adjustierung nach Baselinewerten auch kein Effekt erkennbar
war (p = 0,996). Von einer metaanalytischen Zusammenfassung der beiden Studien
hinsichtlich der Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie wurde
daher abgesehen.
In keiner der beiden Studien wurden Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien
berichtet.
Daher lässt sich aus den vorliegenden Daten weder hinsichtlich schwerer noch hinsichtlich
schwerwiegender Hypoglykämien ein Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der
rtCGM gegenüber einer anderen ableiten.
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- 145 -
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5.3.2.3.3
Version 1.0
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Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien
und der langfristigen Blutzuckersenkung
Aus den Gründen, die zu Beginn von Abschnitt 5.3.1.3 dargelegt wurden, wurde eine
gemeinsame Betrachtung bezüglich der Blutzuckersenkung und des Auftretens von
schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien vorgenommen.
Die gemeinsame Betrachtung erfolgte auf Basis der in den vorhergehenden Abschnitten
dargestellten Ergebnisse zum HbA1c-Wert (Abschnitt 5.3.2.3.1) und zu den schweren /
schwerwiegenden Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.2.3.2), also auf Basis aggregierter Daten.
Es zeigte sich weder hinsichtlich des HbA1c noch hinsichtlich schwerer Hypoglykämien ein
Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen.
In keiner der beiden Studien wurden Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien
berichtet.
Bei gemeinsamer Betrachtung der Blutzuckersenkung und der schweren bzw.
schwerwiegenden Hypoglykämien zeigte sich kein Anhaltspunkt für einen Vorteil einer
Variante der rtCGM gegenüber einer anderen.
5.3.2.3.4
Nicht schwere Hypoglykämien
Nicht schwere Hypoglykämien wurden in lediglich einer Studie erfasst: Riveline 2012. In
dieser Studie waren diese definiert als rein symptomatische Hypoglykämien oder rein
biochemische Hypoglykämien (BGSM-Werte < 70 mg/dl).
Diese Definitionen sind nicht ausreichend messsicher, um die patientenrelevante Zielgröße
nicht schwere Hypoglykämien abzubilden. Bei rein symptomatischen Hypoglykämien besteht
die Gefahr, dass viele unspezifische Symptome fälschlicherweise als Hypoglykämie
eingestuft werden. Das Problem rein biochemischer Hypoglykämien dagegen besteht darin,
dass verschiedene Patienten bei verschiedenen Blutzuckerwerten Hypoglykämiesymptome
verspüren. Daher werden mit rein biochemischen Hypoglykämien auch Hypoglykämien
erfasst, die für die Patienten keine direkte Auswirkung hatten. Bei der BGSM können
überdies für den Fall, dass die BGSM-Ergebnisse in ein Tagebuch übertragen wurden,
Übertragungsfehler nicht ausgeschlossen werden [93]. Zudem wurden die Ergebnisse zu nicht
schweren Hypoglykämien nur unzureichend berichtet. Aus diesen Gründen werden die
Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien nicht dargestellt.
5.3.2.3.5
Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und der
langfristigen Blutzuckersenkung
Aufgrund der unzureichenden Datenlage zu nicht schweren Hypoglykämien ergab die
gemeinsame Betrachtung der Blutzuckersenkung und der nicht schweren Hypoglykämien
keinen Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen.
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- 146 -
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5.3.2.4
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Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie
Zu der durch chronische Hyperglykämie bedingten Symptomatik fanden sich in keiner der
eingeschlossenen Studien verwertbare Angaben.
5.3.2.5
Sonstige unerwünschte Ereignisse
Keine der beiden Studien war darauf ausgerichtet, primär generelle Sicherheitsaspekte der
rtCGM zu untersuchen.
Keiner der beiden Studien konnten Angaben zu unerwünschten Ereignissen entnommen
werden, weder zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis oder
zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis
noch dazu, wie viele Patienten ein unerwünschtes Ereignis hatten, das zum Therapieabbruch
führte. Auch zu Hautreaktionen fanden sich keine Angaben.
5.3.2.6
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In keiner der beiden eingeschlossenen Studien wurden zum Vergleich von Varianten der
rtCGM plus BGSM Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität berichtet.
5.3.2.7
Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter
Aufwand
Wie bereits in Abschnitt 4.1.3 dargelegt, kann sich ein Nutzen nicht allein auf Basis der
Endpunkte Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand
ergeben. Daher werden die Ergebnisse zu diesen Endpunkten lediglich ergänzend in
Anhang G.1 dargestellt.
5.3.2.8
Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und
Jugendlichen zusätzlich relevant sind
Eine der beiden eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus
BGSM schloss neben Erwachsenen auch Kinder und Jugendliche ein. Diese Studie war
hinsichtlich der Studiendauer nicht darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen
interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich körperlicher
und psychosozialer Entwicklungsstörungen zu untersuchen.
5.3.2.9
Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind
Zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM wurde eine Studie mit schwangeren
Diabetikerinnen eingeschlossen. In der Studie Petrovski 2011 wurden Ergebnisse zur
Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten berichtet. Ergebnisse zu weiteren patientenrelevanten
Endpunkten fanden sich nicht.
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Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei
Studien mit schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind
Das Ergebnis der eingeschlossenen Studie zur Häufigkeit von Kaiserschnitten wurde als mit
einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 58).
Petrovski 2011
hoch
unklar
ja
ja
ja
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Verblindung
Endpunkterheber
Studie
ITT-Prinzip
adäquat umgesetzt
Tabelle 58: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in der
Studie mit schwangeren Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
hoch
ITT = intention-to-treat
Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Studien mit schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind
Das Ergebnis von Petrovski 2011 zur Häufigkeit von Kaiserschnitten ist in Tabelle 59
dargestellt.
Tabelle 59: Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in der Studie mit schwangeren
Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
Studie
Patientenrelevanter
Endpunkt
Ergebnisse
Anzahl (%); N
Gruppenunterschied
ORa [95 %-KI]a; p-Wert
Petrovski
2011
Häufigkeit von
Kaiserschnittgeburten
5 (42)a, b; 12 [rtCGM konstant]
7 (54)a, c; 13 [rtCGM intermittierend]
0,61 [0,13; 2,98]; p > 0,05
a: eigene Berechnung
b: In der Publikation war der Wert 44,3 % angegeben.
c: In der Publikation war der Wert 55,1 % angegeben.
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds
Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit
Real-Time-Messgeräten)
Die Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten unterschied sich nicht statistisch signifikant
zwischen den beiden RCT-Armen.
Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten kein Anhaltspunkt für einen Effekt
einer Variante der rtCGM plus BGSM gegenüber einer anderen bezüglich des Auftretens von
Kaiserschnittgeburten ableiten.
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5.3.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
5.3.3.1
Mortalität und Folgekomplikationen
Die eingeschlossene Studie Ly 2013 zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus
BGSM war hinsichtlich der Studiendauer nicht darauf ausgerichtet, den Nutzen der
kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM)
bezüglich der Mortalität bzw. der Verhinderung mikro- und / oder makrovaskulärer
Folgekomplikationen des Diabetes mellitus Typ 1 zu untersuchen. Hierzu gehören die
folgenden:

Gesamtmortalität

kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre)

kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle)

Erblindung

terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder
Nierentransplantation)

Amputation (Minor- und Majoramputationen)
In der eingeschlossenen Studie wurden keine Ergebnisse zu diesen Endpunkten berichtet.
5.3.3.2
Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen
In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu schwerwiegenden hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen erfasst.
Gesucht wurde nach ketoazidotischen bzw. hyperosmolaren Komata sowie sonstigen
ketoazidotischen bzw. hyperglykämischen Ereignissen ohne Koma, die als schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis (SUE) klassifiziert wurden.
In Ly 2013 traten weder diabetische Ketoazidosen noch Hyperglykämien mit Ketose auf,
daher lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein
Anhaltspunkt für einen Vorteil gegenüber der anderen bezüglich des Auftretens
schwerwiegender hyperglykämischer Stoffwechselentgleisungen ableiten.
5.3.3.3
Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes
Wie schon in Abschnitt 5.3.1.3 zu den Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus
BGSM ausgeführt wurde, setzt die Interpretation beobachteter Hypoglykämien in einer
kontrollierten Studie zum Vergleich unterschiedlicher blutzuckersenkender Therapien
zwingend die Kenntnis des Ausmaßes der Blutzuckersenkung in den Behandlungsgruppen
voraus.
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Deswegen muss auch bei den Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus
BGSM das Auftreten von Hypoglykämien in Abhängigkeit von der langfristigen
Blutzuckersenkung, gemessen anhand des HbA1c-Wertes, beurteilt werden. In den folgenden
Abschnitten werden daher ebenfalls zunächst gesondert die Ergebnisse bezüglich des
Ausmaßes der langfristigen Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.3.3.1) und des Auftretens
schwerer / schwerwiegender Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.3.3.2) beschrieben. Die
gemeinsame Betrachtung schwerer / schwerwiegender Hypoglykämien und der
Blutzuckersenkung findet sich in Abschnitt 5.3.3.3.3.
5.3.3.3.1
Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c)
Wie in Abschnitt 5.3.1.3.1 ausgeführt, erscheint die Auswertung des Anteils der Patienten mit
einem HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts am geeignetsten, da
sie eine Auswertung auf der Ebene einzelner Patienten ermöglicht, die eine
Blutzuckereinstellung erreicht haben, wie sie von Fachgesellschaften empfohlen wird. Jedoch
wurde in der Publikation nur das Ergebnis der Mittelwertdifferenz berichtet.
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c
Das Ergebnis von Ly 2013 zum HbA1c wurde als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial
behaftet bewertet (Tabelle 60).
Ly 2013
niedrig
jaa
ja
ja
ja
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienebene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 60: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus LGS
plus BGSM versus BGSM
niedrig
a: Ergebnis einer Autorenanfrage
HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat
Ergebnisse zum HbA1c
Das Ergebnis der eingeschlossenen Studie zum HbA1c ist in Tabelle 61 dargestellt.
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Tabelle 61: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Studie
Ly 2013
rtCGM + LGS + BGSM
BGSM
Studienbeginn
MW [95 %-KI]; n/N
Studienende (6 Monate)
MW [95 %-KI]; n/N
HbA1c-Änderung
MW [95 %-KI]
Gruppenunterschieda der HbA1c-Änderung
MWD [95 %-KI]; p-Wert
7,6 [7,4; 7,9]; 46/46
7,4 [7,2; 7,6]; 49/49
7,5 [7,3; 7,7]; 46/46
7,4 [7,2; 7,7]; 49/49
-0,1 [-0,3; 0,03]
-0,06 [-0,2; 0,09]
0,07 [-0,2; 0,3]; p = 0,55
a: Ergebnis aus einem MMRM, adjustiert nach: HbA1c-Werte zu Studienbeginn, Studienvisite, Altersgruppe sowie die Interaktionen Altersgruppe x Studienvisite,
Altersgruppe x Behandlungsgruppe und Behandlungsgruppe x Studienvisite.
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LGS: low glucose
suspend; MMRM: mixed-effects model repeated measures; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl
randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Der Effektschätzer der HbA1c-Mittelwertdifferenzen zeigte keine statistisch signifikanten
Gruppenunterschiede.
Daher lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein
Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des HbA1c ableiten.
5.3.3.3.2
Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien
In Ly 2013 wurden sowohl schwere als auch schwerwiegende Hypoglykämien berichtet. Es
fanden sich keine Angaben zur Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien. Auch nicht schwere
Hypoglykämien wurden nicht berichtet.
Primärer Endpunkt war das Auftreten von schweren Hypoglykämien.
Die Hypoglykämiedefinitionen in Ly 2013 unterschieden sich von denen der anderen Studien,
die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden. Es wurden 3 verschiedene
Hypoglykämiekategorien verwendet: moderate hypoglycemia, severe hypoglycemia und sum
of severe and moderate hypoglycemia. Dabei wurden unter sum of severe and moderate
hypoglycemia schwere f Hypoglykämien erfasst und unter severe hypoglycemia
schwerwiegende g Hypoglykämien.
Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden
Hypoglykämien
Die Ergebnisse der eingeschlossenen Studie zu schweren und schwerwiegenden
Hypoglykämien wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet
(Tabelle 62 bzw. Tabelle 63).
f
Die Definition für moderate hypoglycemia entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen
Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013 [81]. Nach
dieser Definition müssten die severe hypoglycemia eine Teilmenge der moderate hypoglycemia sein. In Ly 2013
wurden die moderate hypoglycemia und die severe hypoglycemia jedoch komplett separat erfasst, was dadurch
deutlich wird, dass zusätzlich die Summe der beiden berichtet wird.
g
Die Definition für severe hypoglycemia in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die
mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen.
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Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienbene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 62: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich
rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Ly 2013
niedrig
nein
ja
ja
neina
hoch
a: Definition schwerer Hypoglykämien problematisch (siehe Tabelle 64) sowie – hinsichtlich der Auswertung
der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate – die Adjustierung für die Baselinewerte
ITT: intention-to-treat
Ly 2013
niedrig
unklar
nein
ja
ja
Verzerrungspotenzial auf
Endpunktebene
Fehlen sonstiger
Aspekte
Ergebnisunabhängige
Berichterstattung
ITT-Prinzip
adäquat umgesetzt
Verzerrungspotenzial auf
Studienbene
Studie
Verblindung
Endpunkterheber
Tabelle 63: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien –
Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
hoch
ITT: intention-to-treat
Sowohl in der Auswertung der schweren als auch in derjenigen der schwerwiegenden
Hypoglykämien wurden die 9 Studienabbrecher nicht berücksichtigt. Das führt bei der
Seltenheit der schwerwiegenden Hypoglykämien zu einer Einschätzung des
Verzerrungspotenzials als hoch.
Bei schweren Hypoglykämien waren die fehlende Verblindung der Endpunkterheber sowie
die Definition derselben problematisch – Letztere, da diese auch das Kriterium „Fremdhilfe
erfordernd“ umfasste (siehe Tabelle 64). Dieses Kriterium ist anfällig für eine subjektive
Einflussnahme, da hierunter zum Beispiel auch die Gabe von Traubenzucker durch eine
andere Person bei unspezifischer Symptomatik verstanden werden könnte.
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Tabelle 64: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende
Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Studie
Definition
Anfälligkeit für systematische
Verzerrung
Ly 2013
schwera: Fremdhilfe erforderndes
hypoglykämisches Ereignisb bzw. spezifische
neuroglykopenische Symptome (z. B.
beeinträchtigtes Bewusstsein oder Verwirrung),
die Fremdhilfe erfordernc
möglich, da auf Angaben der
Patienten bzw. der Eltern der
Patienten beruhend
schwerwiegendd: Hypoglykämien mit
hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma
unwahrscheinlich
a: In der Publikation als Definition der moderate hypoglycemia berichtet, passt jedoch eher als Definition der
Kategorie sum of severe and moderate hypoglycemia. Sie entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien
aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA
2013 [81].
b: Patienten > 12 Jahre
c: Patienten ≤ 12 Jahre
d: In der Publikation als severe hypoglycemia bezeichnet. Die Definition in der Publikation umfasst
ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien
bezeichnet.
ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; LGS: low glucose suspend;
rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten)
Bei schwerwiegenden Hypoglykämien wurde die Verblindung der Endpunkterheber als
unklar bewertet, da diese kaum allein von den Patienten berichtet wurden, sondern zusätzlich
auch von den behandelnden Ärzten. Ob Letztere verblindet waren, ließ sich weder der
Publikation noch dem Studienregistereintrag entnehmen.
Hinsichtlich der adjustierten Auswertung der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100
Patientenmonate wird zusätzlich als problematisch angesehen, dass die Anzahl schwerer
Hypoglykämien im Studienverlauf nach der Anzahl schwerer Hypoglykämien im 6-MonatsZeitraum vor dem Studienbeginn adjustiert wurde. Dies deshalb, weil fraglich ist, ob die
Qualität der Daten, die vor Studienbeginn erhoben wurden, vergleichbar ist mit derjenigen der
Daten, die im Studienverlauf erhoben wurden. Während die Hypoglykämien im
Studienverlauf ab Studienbeginn prospektiv erhoben wurden, war dies für die Hypoglykämien
vor dem Studienbeginn nur für die 3 letzten Monate der Fall, während die Hypoglykämien,
die in den ersten 3 Monaten auftraten, retrospektiv erfasst wurden.
Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien
Die Ergebnisse der eingeschlossenen Studie zu schweren und schwerwiegenden
Hypoglykämien sind in Tabelle 65 und Tabelle 66 dargestellt.
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Tabelle 65: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Studie
Anzahl
Patienten
n/N
Ly 2013
rtCGM + LGS + BGSM
BGSM
41c/46
45f/49
Anzahl Patienten mit
mindestens 1 schweren
Hypoglykämiea
Anzahl (%)b
OR [95 %-KI], p-Wert
Inzidenzrate schwerer
Hypoglykämien
pro 100 Patientenmonate
zu Studienende
(Studienbeginn), p-Wert
Inzidenzrate schwerer
Hypoglykämien
(pro 100
Patientenmonate),
adjustiertc, p-Wert
Absolute Anzahl schwerer
Hypoglykämien
zu Studienende
(Studienbeginn), p-Wert
17 (41)d
14 (31)d
1,57 [0,65; 3,80]
p = 0,359h
28,4 (129,6)e
11,9 (20,7)e
9,5
34,2
35 (175e)
19d, g (28e)
p: k. A.
p < 0,001i
p: k. A.
a: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als sum of severe and moderate hypoglycemia berichtet wurden. Die Definition für moderate Hypoglykämien
entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013
[81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet.
b: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
c: 5 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da sie die Einverständniserklärung zurückzogen: 1 Patient zog um, 3 Patienten brachen die Behandlung ab
und 1 Patient erschien nicht zu den Follow-up-Untersuchungen.
d: eigene Berechnung
e: Angabe für 45 Patienten
f: 4 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da sie die Einverständniserklärung zurückzogen: 1 Patient zog um, 2 Patienten brachen die Behandlung ab
und 1 Patient war unzufrieden mit der Randomisierung.
g: Es wurden 13 moderate und 6 schwere Hypoglykämien berichtet, für die Summe beider jedoch 13 (Tabelle 2 der Publikation) bzw. 16 Hypoglykämien (S. 1244
im Text der Publikation).
h: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85])
i: 0-inflated Poisson Model, adjustiert nach Werten zu Studienbeginn
ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; k. A.: keine
Angaben; LGS: low glucose suspend; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time
continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
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Hinsichtlich der Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie war der
Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant. Sowohl hinsichtlich der
absoluten Anzahl schwerer Hypoglykämien als auch hinsichtlich der Anzahl schwerer
Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate war der Unterschied zwischen den Gruppen
numerisch deutlich zuungunsten der rtCGM mit LGS-Funktion.
Zusätzlich berichtete Ly 2013 eine Auswertung der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100
Patientenmonate, die nach der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate zu
Studienbeginn adjustiert wurde. Das Ergebnis dieser adjustierten Auswertung war statistisch
signifikant zugunsten der rtCGM mit LGS-Funktion.
Die extreme Umkehr von der adjustierten zur nicht adjustierten Inzidenzratenauswertung
(28,4 versus 11,9 nicht adjustiert gegenüber 9,5 versus 34,2 adjustiert) ist bei einer
randomisierten Studie äußerst ungewöhnlich und ohne weiteren Erklärungsansatz sind diese
Ergebnisse damit als nicht zuverlässig einzuschätzen.
Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen
ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des Auftretens schwerer Hypoglykämien
ableiten.
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Tabelle 66: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus LGS
plus BGSM versus BGSM
Studie
Ly 2013
rtCGM + LGS + BGSM
BGSM
Anzahl
Patienten
Anzahl Patienten
mit mindestens 1
schwerwiegenden
Hypoglykämiea
n/N
Anzahl (%)b, pWert
41c/46
45d/49
0 (0)
3 (7)e
p = 0,101f
Inzidenzrate
schwerwiegender
Hypoglykämien
(pro 100
Patientenmonate)
Studienende
(Studienbeginn), pWert
Studienende
(Studienbeginn), pWert
0 (1,8)
2,2 (2,1)
p: 0,02g
0 (5)
6 (6)
p: k. A.
Absolute Anzahl
schwerwiegender
Hypoglykämien
a: In der Publikation als severe hypoglycemia bezeichnet. Die Definition in der Publikation umfasst
ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien
bezeichnet.
b: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
c: 5 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen. 4 Patienten zogen die Einverständniserklärung zurück:
1 Patient zog um, 3 Patienten brachen die Behandlung ab. Ein weiterer Patient erschien nicht zu den Followup-Untersuchungen.
d: 4 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da sie die Einverständniserklärung zurückzogen: 1
Patient zog um, 2 Patienten brachen die Behandlung ab und 1 Patient war unzufrieden mit der
Randomisierung.
e: eigene Berechnung
f: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85])
g: p-Wert für Inzidenzratendifferenz aus Poisson-Regression, exakte Berechnung
Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium;
k. A.: keine Angaben; LGS: low glucose suspend; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl
randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten)
Hinsichtlich der Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie
war der Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant.
Hinsichtlich der Inzidenzrate schwerwiegender Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate
wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten der rtCGM
mit LGS-Funktion berichtet. Jedoch ist die Annahme der Unabhängigkeit der Ereignisse
verletzt, die das zur Berechnung des p-Werts verwendete Poisson-Modell macht, da die 6
Hypoglykämien bei 3 Patienten auftraten. Somit ist das Ergebnis der berichteten Auswertung
fragwürdig.
Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen
ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des Auftretens schwerwiegender Hypoglykämien
ableiten.
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- 157 -
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5.3.3.3.3
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Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien
und der langfristigen Blutzuckersenkung
Aus den Gründen, die zu Beginn von Abschnitt 5.3.1.3 dargelegt wurden, wurde eine
gemeinsame Betrachtung bezüglich der Blutzuckersenkung und des Auftretens von
schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien vorgenommen.
Die gemeinsame Betrachtung erfolgte auf Basis der in den vorhergehenden Abschnitten
dargestellten Ergebnisse zum HbA1c-Wert (Abschnitt 5.3.3.3.1) und zu den schweren /
schwerwiegenden Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.3.3.2).
In Tabelle 67 und Tabelle 68 werden die Ergebnisse zusammenfassend schematisch
dargestellt.
Tabelle 67: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM
plus LGS plus BGSM versus BGSM
Studie
Langfristige
Blutzuckersenkung
(HbA1c)
Schwere Hypoglykämien
Gemeinsame Betrachtung
Ly 2013
rtCGM + LGS ⇔ BGSM
rtCGM + LGS ⇔ BGSM
rtCGM + LGS ⇔ BGSM
⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden
Behandlungsoptionen
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; LGS: low
glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit
Real-Time-Messgeräten)
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Tabelle 68: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schwerwiegenden
Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM
plus LGS plus BGSM versus BGSM
Studie
Langfristige
Blutzuckersenkung
(HbA1c)
Schwerwiegende
Hypoglykämien
Gemeinsame Betrachtung
Ly 2013
rtCGM + LGS ⇔ BGSM
rtCGM + LGS (⇔) BGSM
rtCGM + LGS (⇔) BGSM
⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden
Behandlungsoptionen
(⇔): kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden
Behandlungsoptionen; Datenlage aber unzureichend, da das Ergebnis aufgrund der geringen Anzahl von
Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie sehr unpräzise ist (siehe Tabelle 66)
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; LGS: low
glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit
Real-Time-Messgeräten)
Bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c-Werts und der schweren / schwerwiegenden
Hypoglykämien zeigte sich kein Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM mit LGSFunktion plus BGSM gegenüber der BGSM.
5.3.3.4
Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie
Zu der durch chronische Hyperglykämie bedingten Symptomatik fanden sich in der
eingeschlossenen Studie keine verwertbaren Angaben.
5.3.3.5
Sonstige unerwünschte Ereignisse
Die eingeschlossene Studie war nicht darauf ausgerichtet, primär generelle Sicherheitsaspekte
der rtCGM zu untersuchen.
Der eingeschlossenen Studie ließen sich keine Angaben zu unerwünschten Ereignissen
entnehmen, weder zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis
oder zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten
Ereignis noch dazu, wie viele Patienten ein unerwünschtes Ereignis hatten, das zum
Therapieabbruch führte. Auch zu Hautreaktionen fanden sich keine Angaben.
5.3.3.6
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In der eingeschlossenen Studie zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
wurden keine Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität berichtet.
5.3.3.7
Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter
Aufwand
Wie bereits in Abschnitt 4.1.3 dargelegt, kann sich ein Nutzen nicht allein auf Basis der
Endpunkte Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand
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ergeben. Daher werden die Ergebnisse zu diesen Endpunkten lediglich ergänzend in
Anhang G.1 dargestellt.
5.3.3.8
Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und
Jugendlichen zusätzlich relevant sind
Die eingeschlossene Studie schloss neben Erwachsenen auch Kinder und Jugendliche ein.
Diese Studie war hinsichtlich der Studiendauer nicht darauf ausgerichtet, den Nutzen der
kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM)
bezüglich körperlicher und psychosozialer Entwicklungsstörungen zu untersuchen.
5.3.3.9
Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren
Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind
Zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM wurden keine Studien mit
schwangeren Diabetikerinnen identifiziert. In der eingeschlossenen Studie waren keine
schwangeren Diabetikerinnen eingeschlossen.
5.3.4 Zusammenfassung der Beleglage
Tabelle 69 liefert einen Gesamtüberblick über die Beleglage bezüglich der vorab festgelegten
patientenrelevanten Endpunkte bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus
jeweils für die 3 folgenden Vergleiche: rtCGM plus BGSM versus BGSM, Vergleich von
Varianten der rtCGM plus BGSM und rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM.
Hinsichtlich mehrerer Endpunkte wurde eine unzureichende Datenlage konstatiert. Eine
solche lag insbesondere in den folgenden 2 Fällen vor:

wenn das 95 %-Konfidenzintervall des jeweiligen Effektschätzers für das Odds Ratio
sowohl einen Effekt von 0,5 als auch von 2 überdeckte,

wenn die Anzahl der Patienten mit mindestens einem Ereignis (z. B. schwere
Hypoglykämien) sehr gering war (≤ 3).
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Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab
festgelegten patientenrelevanten Endpunkte
Vergleich
rtCGM + BGSM vs. BGSM
Vergleich von Varianten der
rtCGM + BGSM
rtCGM + LGS + BGSM vs.
BGSM
T1DM
T2DM
Gestationsdiabetes
T1DM
T2DM
Gestationsdiabetes
T1DM
T2DM
Gestationsdiabetes
Gesamtmortalität
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Kardiovaskuläre Mortalität
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
(⇔)
–
–
Endpunkt
Mortalität und Folgekomplikationen
Kardiovaskuläre Morbidität
a
Mikrovaskuläre Folgekomplikationen
Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen
Ketoazidotische bzw. hyperosmolare Komata
(⇔)
(⇔)
–
–
Nicht schwere Hypoglykämien + HbA1c
–
–
Schwere Hypoglykämien + HbA1c
⇑b
Diabetische Ketoazidosen, die als SUE erfasst
wurden
e
Schwerwiegende Hypoglykämien + HbA1c
Nächtliche Hypoglykämien + HbA1c
⇗b
–
/
/
⇑c
(⇔)
(⇔)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
(⇔)
–
–
⇔
–
–
(⇔)d
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes
⇑⇑c
(⇔)
Sonstige unerwünschte Ereignisse
SUEs
⇔
UEs, die zu einem Therapieabbruch führten
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Hautreaktionen
⇘
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
⇔
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
(Fortsetzung)
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Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab
festgelegten patientenrelevanten Endpunkte (Fortsetzung)
Vergleich
rtCGM + BGSM vs. BGSM
Vergleich von Varianten der
rtCGM + BGSM
rtCGM + LGS + BGSM vs.
BGSM
T1DM
T1DM
T2DM
Gestationsdiabetes
T1DM
T2DM
Gestationsdiabetes
(⇔)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
T2DM
Endpunkt
Gestationsdiabetes
Endpunkte, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind
Art der Geburtf
Unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau
während der Schwangerschaftg
Anteil der Fehlgeburten
Perinatale und neonatale Mortalität des Kindes
Perinatale und neonatale Morbidität des Kindes
–
⇔
–
(⇔)
(⇔)
–
–
–
–
–
–
–
–
(⇔)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Endpunkte, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind
Körperliche Entwicklungsstörungen
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Psychosoziale Entwicklungsstörungen
–
–
–
–
–
–
–
–
–
(Fortsetzung)
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Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab
festgelegten patientenrelevanten Endpunkte (Fortsetzung)
a: Erblindung, terminale Niereninsuffizienz, Amputation
b: bei Kindern (< 18 Jahre)
c: bei Erwachsenen (> 18 Jahre)
d: Hinsichtlich dieses Endpunkts wurde deshalb eine unzureichende Datenlage festgestellt, weil die beiden Studien – Petrovski 2011 und Riveline 2012 – kein klares
Ergebnis lieferten (siehe Abschnitt 5.3.2.3.2).
e: mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma
f: Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten
g: Häufigkeit von Präeklampsien
–: Endpunkt wurde nicht berichtet
⇑⇑: Beleg für eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇑: Hinweis auf eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇗: Anhaltspunkt für eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇘: Anhaltspunkt für eine Unterlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM
⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis
(⇔): kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis, Datenlage
aber unzureichend
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; LGS: low glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose
monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; T1DM: Diabetes mellitus Typ 1;
T2DM: Diabetes mellitus Typ 2; UE: unerwünschtes Ereignis; vs.: versus
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Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
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6 Diskussion
6.1 Verzerrungspotenzial der eingeschlossenen Studien
Bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials der eingeschlossenen Studien anhand der dazu
vorliegenden Publikationen inklusive der Studienregistereinträge blieben jeweils wesentliche
Fragen offen. Auch den Studienberichten, die bei den Herstellern angefragt wurden, ließen
sich nicht in jedem Fall alle wesentlichen Angaben entnehmen. Allerdings konnten die
meisten Fragen mittels Anfragen bei den Studienautoren bzw. Herstellern geklärt werden. 8
der 12 Studien wurden auf Studienebene als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial
behaftet bewertet. Ohne die Antworten der Studienautoren bzw. Hersteller wäre dies nur bei 2
der 12 Publikationen der Fall gewesen. Bei 3 Studien blieb trotz der Antworten der Hersteller
unklar, ob die Behandlungszuteilung verdeckt erfolgte. Bei der vierten Studie konnte der
Publikation nicht entnommen werden, ob die Randomisierungssequenz adäquat erzeugt wurde
und ob die Behandlungszuteilung verdeckt erfolgte. Dies war die einzige Studie, zu der offene
Fragen nicht beantwortet wurden.
Alle Studien wurden in einem unverblindeten Studiendesign durchgeführt. Während dies auf
Studienebene nicht automatisch zu einer Abstufung des Verzerrungspotenzials führte, wurde
die fehlende Verblindung der Patienten und Behandelnden bei der Bewertung des
Verzerrungspotenzials auf Endpunktebene mitberücksichtigt. Bei subjektiven Endpunkten
(z. B. gesundheitsbezogene Lebensqualität) führte die fehlende Verblindung der Patienten und
Behandler bei allen Studien zu einem hohen Verzerrungspotenzial, während dieser Punkt bei
objektiven bzw. messsicheren Endpunkten (z. B. HbA1c-Wert, schwerwiegende
Hypoglykämien) als weniger problematisch betrachtet wurde. Hinsichtlich der Ergebnisse
zum HbA1c-Wert wurden 7 der 12 Studien als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial
behaftet bewertet. Bei schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämien dagegen konnte nur
eine Studie bzw. konnten nur 2 Studien als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet
bewertet werden. Bei den anderen Studien wurde das Verzerrungspotenzial bereits auf
Studienebene als hoch bewertet, die Umsetzung des ITT-Prinzips als nicht adäquat angesehen
bzw. die Definition der schweren Hypoglykämien als problematisch eingestuft. Die Definition
schwerwiegender Hypoglykämien dagegen wurde als verzerrungsärmer eingestuft.
6.2 Ergebnisse der Nutzenbewertung
Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen hinsichtlich
patientenrelevanter Endpunkte fanden sich ausschließlich für den Vergleich rtCGM plus
BGSM versus BGSM, jedoch nicht für den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
sowie den Vergleich rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM.
Beim Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM fanden sich statistisch signifikante
Unterschiede ausschließlich hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung schwerer bzw.
schwerwiegender Hypoglykämien und des HbA1c-Werts, der Hautreaktionen, die als
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unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, sowie einzelner Instrumente bzw. Subskalen der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
Ergebnisse zur gemeinsamen Betrachtung schwerer bzw. schwerwiegender
Hypoglykämien und des HbA1c-Werts
Bei gemeinsamer Betrachtung der schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämien und des
HbA1c-Werts erwies sich das Subgruppenmerkmal Alter als Effektmodifikator. Bei
gemeinsamer Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts ergab sich für
die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein Beleg für einen Vorteil der rtCGM plus
BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die Subgruppe der Kinder ein Hinweis auf
einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab. Diese Bewertung beruhte
darauf, dass in der Gruppe mit rtCGM zu Studienende jeweils ein statistisch signifikant
höherer Anteil der Patienten eine gute Blutzuckereinstellung (HbA1c-Wert < 7 %) aufwies
und sich hinsichtlich des Anteils der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie
ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten der Gruppe mit rtCGM ergab.
Im Unterschied dazu ergab sich bei gemeinsamer Betrachtung der schwerwiegenden
Hypoglykämien und des HbA1c-Werts für die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein
Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die
Subgruppe der Kinder ein Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber
der BGSM ergab. Dieser Unterschied in der Bewertung im Vergleich zur gemeinsamen
Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts beruhte darauf, dass
hinsichtlich der schwerwiegenden Hypoglykämien kein statistisch signifikanter Effekt
gefunden wurde und zudem das Konfidenzintervall sowohl einen Effekt von 0,5 als auch von
2 überdeckt und damit sehr unpräzise ist.
In der Studie Tamborlane 2008 wurden die Patienten nach 3 Altersgruppen stratifiziert
randomisiert: Kinder (8 bis 14 Jahre), Jugendliche und junge Erwachsene (15 bis 24 Jahre)
sowie Erwachsene (> 24 Jahre). Somit ermöglicht diese Studie eine unmittelbare Beurteilung,
inwieweit das Alter den Effekt der rtCGM modifiziert. Tamborlane 2008 berichtete sowohl
für Kinder als auch für Erwachsene einen statistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich
des Anteils der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb von 7 % zugunsten der Gruppe
mit rtCGM bei einem ähnlich häufigen Auftreten schwerer Hypoglykämien in beiden
Gruppen. Prinzipiell stimmt das Ergebnis des vorliegenden Berichts somit mit dem Ergebnis
von Tamborlane 2008 überein: Die Verwendung der rtCGM ist hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des HbA1c-Werts mit einem statistisch
signifikanten Vorteil gegenüber der alleinigen Verwendung der BGSM verbunden. Für die
dritte Alterssubgruppe der 15 bis 24-Jährigen hingegen berichtete Tamborlane 2008 keinen
statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.
Die weiteren Interaktionstests ergaben keinen Hinweis darauf, dass die Subgruppenmerkmale
Art der Insulinbehandlung, Intensität der rtCGM-Nutzung und HbA1c-Ausgangswert
Effektmodifikatoren sind. Hinsichtlich der Art der Insulinbehandlung ist jedoch zu
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berücksichtigen, dass sich die betrachteten Subgruppen nicht klar in den verschiedenen Arten
der Insulinbehandlung (z. B. intensivierte Insulintherapie mit Selbstinjektion [ICT],
intensivierte Insulintherapie mit Insulinpumpe [CSII]) unterschieden, sondern lediglich
bezüglich des Anteils der Insulinpumpennutzer: Bei der Untersuchung des Effekts der Art der
Insulinbehandlung wurde eine Subgruppe von Patienten mit einem Anteil von mindestens
80 % Insulinpumpennutzern einer Subgruppe gegenübergestellt, in der 53 % bis 68 % der
Patienten eine Insulinpumpe verwendeten (mit Ausnahme der Studie Secher 2013 mit 18 %
Insulinpumpennutzern). Somit konnte die Frage, ob die Art der Insulinbehandlung den Effekt
der rtCGM modifiziert, nicht abschließend geklärt werden. Möglicherweise wird diese Frage
in der Zukunft mithilfe der Ergebnisse von 2 Studien zum Effekt der rtCGM bei Patienten mit
ICT besser beantwortet werden können [49,94].
Hinsichtlich des Effekts der geplanten Intensität der rtCGM-Nutzung stimmt das Ergebnis der
Subgruppenanalyse der Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM mit dem
Ergebnis des Vergleichs von Varianten der rtCGM überein: In beiden Fällen wurde
diesbezüglich kein Unterschied zwischen den Gruppen gefunden. Bei der Subgruppenanalyse
wurde eine Subgruppe von Patienten, welche die rtCGM durchgehend verwenden sollten
(Tragedauer 100 %), einer Subgruppe gegenübergestellt, in der die Patienten die rtCGM
zwischen 67 % und 86 % (und in einem Fall nur ca. 15 %) der Zeit verwenden sollten. Beim
Vergleich von Varianten der rtCGM wurde in 2 verschiedenen Studien kein Unterschied
zwischen einer durchgehenden rtCGM (Tragedauer 100 %) und einer intermittierenden
rtCGM (Tragedauer 50 % bzw. 67 %) gefunden. Dieses Ergebnis relativiert die vielfach
geäußerte Behauptung, die rtCGM sei nur dann wirksam, wenn sie mindestens 70 % der Zeit
verwendet werde [70,74]. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Datenlage hinsichtlich
des Vergleichs von Varianten der rtCGM aus den folgenden Gründen als unsicher betrachtet
werden muss: Erstens zeigen die Ergebnisse der beiden Studien jeweils kein klares Ergebnis
und zweitens konnten sie nicht in einer Meta-Analyse zusammengefasst werden. Bei
Petrovski 2011 wurden zum Effekt hinsichtlich schwerer Hypoglykämien unzureichende
Angaben gemacht und das Ergebnis von Riveline 2012 beruhte auf einer Auswertung, die als
nicht zuverlässig eingeschätzt werden kann. Hier war bei der Adjustierung nach den Werten
zu Studienbeginn deshalb kein Effekt erkennbar, weil sich in beiden Gruppen das Auftreten
schwerer Hypoglykämien im Studienverlauf im Vergleich zum Zeitraum vor Randomisierung
nicht änderte und somit der Unterschied zwischen den Gruppen genau so bereits zu
Studienbeginn bestand.
Zum
potenziellen
Effektmodifikator
Begleitmaßnahmen
(z. B.
strukturierte
Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die meisten
eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten. Auf diesen
Informationsmangel haben bereits Hoeks et al. 2009 in einer systematischen Übersicht
hingewiesen [95]. Insbesondere blieb unklar, nach welchen rtCGM-Daten sich die Patienten
richten sollten – den absoluten Glukosewerten, den Trendanzeigen oder den Alarmen – und
wie genau sie ihre Therapie entsprechend anpassen sollten (z. B. welche Algorithmen
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verwendet werden sollten). Detaillierte Algorithmen wurden lediglich für die Studien Beck
2009, Tamborlane 2008 und Mauras 2012 publiziert. Diese enthalten neben Hinweisen zur
direkten Reaktion auf die rtCGM-Anzeigen auch Hinweise zur nachträglichen Interpretation
von rtCGM-Daten, die über einen längeren Zeitraum (z. B. 2 bis 3 Tage) gespeichert wurden.
Somit blieb unklar, ob Schulungen zur Verwendung der rtCGM den Effekt der rtCGM
modifizieren.
Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen und Typ der
Diabeteserkrankung waren keine Subgruppenanalysen möglich, da sich die Studien entweder
diesbezüglich nicht unterschieden bzw. keine Subgruppenergebnisse präsentierten oder eine
einzige Studie sich bezüglich mehrerer Subgruppenmerkmale gleichzeitig von den anderen
unterschied. Fast alle Studien schlossen ausschließlich Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1
ein und spezielle Patientengruppen wurden nur in einer Studie mit schwangeren
Diabetikerinnen untersucht. Zu anderen Patientengruppen, wie zum Beispiel zu Patienten mit
Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und / oder häufigen schweren Hypoglykämien, fanden
sich für den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM keine Studien. Unter den laufenden
Studien fanden sich solche, die sich spezifisch mit Typ-2-Diabetikern oder Typ-1-Diabetikern
mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung beschäftigten, sodass zukünftige Analysen den
Einfluss dieser Faktoren betrachten werden können [49,55].
Allerdings wurde eine Studie zu Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zum
Vergleich rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM identifiziert: Ly 2013. Hier
verwendeten die Patienten der Interventionsgruppe ein Kombinationsgerät aus rtCGM und
Insulinpumpe mit LGS-Funktion, welche die Insulinzufuhr automatisch für maximal
2 Stunden abschaltete, wenn der mit dem rtCGM-Gerät gemessene Glukosewert auf unter
60 mg/dl fiel. Die Autoren dieser Studie berichteten einen statistisch signifikanten
Unterschied zugunsten der Gruppe mit rtCGM plus LGS-Funktion sowohl hinsichtlich
schwerer als auch hinsichtlich schwerwiegender Hypoglykämien bei nahezu unveränderter
Blutzuckereinstellung, gemessen über den HbA1c-Wert. Jedoch beruhten diese Ergebnisse
auf Auswertungen, die aus den im Ergebnisteil dargelegten Gründen als nicht zuverlässig
eingeschätzt werden können. Dagegen zeigte die Analyse des vorliegenden Berichts weder
hinsichtlich schwerer noch hinsichtlich schwerwiegender Hypoglykämien einen statistisch
signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen.
Dabei traten im Studienverlauf in der Interventionsgruppe schwere Hypoglykämien
numerisch häufiger auf als in der Kontrollgruppe: 41 % versus 31 %. Es ist unklar, weshalb
bei der Verwendung der rtCGM mit LGS-Funktion bei einem derart hohen Anteil von
Patienten schwere Hypoglykämien auftraten. Zwar ließe sich argumentieren, dass die zur
Insulinabschaltung verwendete Glukosewertschwelle von 60 mg/dl zu niedrig sei, als dass
damit schwere Hypoglykämien zuverlässig verhindern werden könnten. Jedoch ist zu
berücksichtigen, dass der im verwendeten Kombinationsgerät enthaltene Sensor den
tatsächlichen Blutzuckerspiegel im hypoglykämischen Bereich (< 70 mg/dl) tendenziell
unterschätzt [96]. Wie bei den meisten Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus
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BGSM blieb auch hier unklar, ob und nach welchen rtCGM-Daten sich die Patienten richten
sollten. In der Publikation ist lediglich festgehalten, dass alle Patienten eine standardisierte
Schulung erhielten, bevor sie mit der Benutzung des Geräts begannen. Möglicherweise
verzichteten einige Patienten – entgegen der Bedienungsanleitung – sowohl auf eine BGSM
zur Messwertkontrolle als auch auf eine Glukoseaufnahme, weil sie die Messgenauigkeit
und / oder die Wirksamkeit der Insulinabschaltung überschätzten [97].
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich mithilfe der rtCGM schwere Hypoglykämien,
insbesondere nächtliche, verhindern lassen [12]. Jedoch ist festzuhalten, dass den Studien zu
nächtlichen Hypoglykämien keine verwertbaren Ergebnisse entnommen werden konnten,
sodass im vorliegenden Bericht keine Aussage dazu getroffen werden kann. Weiterhin ist
festzuhalten, dass in fast allen Studien inklusive der einzigen Studie zum Vergleich rtCGM
plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM auch in der Gruppe mit rtCGM schwere und /
oder schwerwiegende Hypoglykämien auftraten. Dafür wurden verschiedene Gründe genannt,
die im Folgenden diskutiert werden.
Choudhary 2013 argumentierte, dass Hypoglykämien unter anderem deshalb mithilfe von
rtCGM-Geräten nicht gänzlich verhindert werden könnten, weil Patienten rtCGM-Alarme im
Schlaf überhörten [98]. Tatsächlich wurde in einer Publikation berichtet, dass Patienten nicht
durch alle rtCGM-Alarme aufgeweckt wurden [99]. Jedoch wachten die Patienten in all den
Fällen auf, in denen mithilfe einer Blutzuckermessung (durch den Patienten oder einen
Angehörigen) bestätigt wurde, dass der Blutzuckerspiegel im hypoglykämischen Bereich lag.
In einer Beobachtungsstudie wurde argumentiert, dass Hypoglykämien deshalb trotz
Verwendung eines rtCGM-Geräts mit Alarmfunktion auftraten, weil der Glukosesensor des
rtCGM-Geräts den Blutzuckerspiegel im hypoglykämischen Bereich überschätzt habe [100].
Die Beschreibung in dieser Studie lässt allerdings vermuten, dass es sich dabei um
symptomatische Hypoglykämien handelte, die nicht gleichzeitig als schwer eingestuft
wurden. In anderen Publikationen wurde berichtet, dass die Patienten die rtCGM-Geräte im
Zeitraum des Auftretens schwerer Hypoglykämien nicht genutzt [72] oder nicht adäquat
verwendet hätten [72,74]. So hätten einige Patienten auf Alarme nicht reagiert bzw. ihre
Therapie allein anhand der rtCGM-Daten geändert, ohne die rtCGM-Anzeige mit einer
BGSM zu verifizieren. Interessant erscheint in diesem Zusammenhang ein weiteres Ergebnis
der oben zitierten Beobachtungsstudie: In einem Zeitraum von 3 Tagen traten pro Patient
durchschnittlich 9 Hypoglykämiealarme auf (Alarmschwelle: 80 mg/dl). Berücksichtigt man,
dass wegen der Ungenauigkeit des Glukosesensors die Falschalarmrate bei der verwendeten
Alarmschwelle (80 mg/dl) ca. 64 % beträgt [101], ist es verständlich, dass einige Patienten
nicht alle Hypoglykämiealarme mit einer BGSM verifizierten.
Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen
Unerwünschte Ereignisse wurden in den meisten Publikationen unzureichend berichtet und
ließen sich am ehesten den Studienberichten entnehmen. Betrachtet wurden hier Ergebnisse
zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs), zu unerwünschten Ereignissen
(UEs), die zu einem Therapieabbruch führten, sowie zu Hautreaktionen, die als
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unerwünschtes Ereignis berichtet wurden. Verwertbare Ergebnisse zu SUE ließen sich nur 5
Studien entnehmen und hier ausschließlich den Studienberichten oder den Ergebnisberichten
der Studienregistereinträge. Im Studienbericht zu einer weiteren Studie wurde zwar die
Anzahl der SUE berichtet, nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens einer
Hautreaktion pro Behandlungsgruppe. In keiner Studie wurden die unerwünschten Ereignisse
(UEs) berichtet, die zu einem Therapieabbruch führten.
Verwertbare Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als unerwünschtes Ereignis berichtet wurden,
ließen sich nur 1 Studie und hier ausschließlich dem Studienbericht entnehmen. In dieser
Studie war der Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen statistisch signifikant
zuungunsten der Gruppe mit rtCGM. Zwar berichteten 6 weitere Studien Hautreaktionen,
jedoch in unzureichender Weise. Unter anderem wurden in Studienberichten a)
Hautreaktionen berichtet, ohne eine Definition dafür anzugeben, sodass unklar blieb, ob diese
systematisch erfasst wurden, b) nur diejenigen Hautreaktionen berichtet, die als kausal durch
ein Gerät verursacht eingestuft wurden und c) zwar die Anzahl der Hautreaktionen berichtet,
nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion pro
Behandlungsgruppe.
Insgesamt ist festzustellen, dass unerwünschte Ereignisse in fast allen öffentlich zugänglichen
Publikationen unzureichend berichtet wurden und selbst den Studienberichten nicht in jedem
Fall in verwertbarer Weise zu entnehmen waren.
Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
In 8 Studien wurden mit 15 Instrumenten 55 Tests durchgeführt (Kinder bzw. Erwachsene
und verschiedene Scores: Gesamtscore, Summary Scores und Scores einzelner Subskalen).
Zwar ergaben sich 3 statistisch signifikante Ergebnisse. Jedoch ist es erforderlich, bei einem
Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität über die statistische
Signifikanz hinaus die klinische Relevanz zu bewerten. Lediglich 2 Effekte waren nicht nur
statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant. Bei Kindern ergab sich mit dem PAIDInstrument ein Effekt zuungunsten der Gruppe mit rtCGM, während sich bei Erwachsenen
mit der Trait-Anxiety-Subskala des STAI ein Effekt zugunsten der Gruppe mit rtCGM ergab.
Insgesamt zeigt sich kein einheitliches Bild und auch keine Tendenz in eine Richtung.
Übertragbarkeit
Wie bereits dargelegt, schlossen die relevanten Studien nahezu ausschließlich nicht
schwangere Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 ein. Aus mehreren Studien wurden
Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und / oder häufigen schweren
Hypoglykämien ausgeschlossen. Es fanden sich keine Studien zu älteren Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 1 (> 65 Jahre) und die Angaben zum mittleren Alter inklusive der
Streuungsmaße der Patienten der relevanten Studien legen nahe, dass fast ausschließlich
Patienten jünger als 65 Jahre eingeschlossen waren. Es ist daher fraglich, ob die Ergebnisse
des vorliegenden Berichts übertragbar sind beispielsweise auf Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2 bzw. Gestationsdiabetes, Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und / oder
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häufigen schweren Hypoglykämien, Patienten, die älter als 65 Jahre sind, und schwangere
Diabetikerinnen.
In mehreren Studien wurden die Patienten in einer Run-in-Phase bezüglich der
Bereitwilligkeit geprüft, ein CGM-Gerät zu tragen, und nur Patienten, die diese Phase
erfolgreich abschlossen, wurden in die Studie eingeschlossen (Beck 2009, Tamborlane 2008,
Mauras 2012 und Riveline 2012). Die Übertragbarkeit von Studienergebnissen kann durch
eine Run-in-Phase eingeschränkt sein [102]. Jedoch scheint die rtCGM aus mehreren Gründen
nicht für alle Patienten geeignet: Die rtCGM produziert eine große Menge an Daten, welche
die Patienten überfordern können, sie erfordert einen größeren Therapieaufwand (z. B. durch
die Einführung des Sensors, durch zusätzliche BGSMs zur Kalibrierung des rtCGM-Geräts
bzw. zur Verifizierung von Alarmen) und zudem können Hautreaktionen auftreten. Daher
erscheint es sinnvoll, die rtCGM vor einer endgültigen Entscheidung, ob diese für einen
bestimmten Patienten geeignet ist, von diesem testen zu lassen. Somit erscheint die
Übertragbarkeit der Ergebnisse aus Studien mit einer Run-in-Phase nicht eingeschränkt.
6.3 Vergleich mit den Ergebnissen anderer systematischer Übersichten zur rtCGM bei
Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus
Im Rahmen der bibliografischen Literaturrecherche wurden 11 relevante systematische
Übersichten identifiziert [87,95,103-111]. In allen 11 systematischen Übersichten wurde der
Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM untersucht. Dagegen wurden in keiner dieser
Arbeiten Ergebnisse zum Vergleich von Varianten der rtCGM bzw. zum Vergleich rtCGM
plus LGS plus BGSM versus BGSM berichtet. Hinsichtlich des Vergleichs von Varianten der
rtCGM ist dies dadurch begründet, dass dieser in keiner der systematischen Übersichten
untersucht werden sollte. Der Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM dagegen
konnte deshalb in keiner systematischen Übersicht untersucht werden, da die einzige Studie,
die mittlerweile dazu vorliegt (Ly 2013), nach dem Screening-Zeitraum der systematischen
Übersichten publiziert wurde.
Hinsichtlich des Vergleichs rtCGM plus BGSM versus BGSM kamen die meisten
Übersichtsarbeiten, wie der vorliegende Bericht, zu dem Ergebnis, dass die rtCGM zu einer
verbesserten Blutzuckereinstellung (gemessen über den HbA1c-Wert) führt. Lediglich die
Analyse des kanadischen Medical Advisory Secretariat (MAS) von 2011 und Gandhi 2011
kamen zu dem Schluss, dass hinsichtlich des HbA1c-Wertes kein statistisch signifikanter
Unterschied zwischen der Gruppe mit rtCGM und der Kontrollgruppe bestehe [104,107].
Allerdings basierten die Schlussfolgerungen des MAS auf lediglich 2 der in den vorliegenden
Bericht eingeschlossenen 10 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM,
während Gandhi 2011 neben Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM auch
Studien zum Vergleich der retrospektiven CGM mit der BGSM in die Analyse einschloss.
Anders als im vorliegenden Bericht wurde hinsichtlich schwerer Hypoglykämien kein
Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt. Das MAS stellte hinsichtlich schwerer
Hypoglykämien sogar einen statistisch signifikanten Unterschied zuungunsten der rtCGM fest
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[107]. Hier sind folgende Punkte zu berücksichtigen, bezüglich derer sich der vorliegende
Bericht von den anderen systematischen Übersichten unterscheidet: Erstens beruhen die
Ergebnisaussagen im vorliegenden Bericht im Wesentlichen auf den Studien, deren
Ergebnisse als niedrigverzerrt eingestuft wurden. Hinsichtlich schwerer Hypoglykämien
konnte nur eine einzige Studie, Kordonouri 2010, mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial
bewertet werden. Diese Studie war in 6 der 11 systematischen Übersichten nicht
eingeschlossen [95,103,104,107,108,110] h. Zweitens basiert die Schlussfolgerung, nach der
der Effekt von Kordonouri 2010 statistisch signifikant ist, auf einer anderen
Berechnungsmethode als derjenigen des in der Meta-Analyse dargestellten Effekts. So war
zwar der Effekt dieser Studie unter Verwendung der asymptotischen Methode in der MetaAnalyse des vorliegenden Berichts nicht statistisch signifikant (Odds Ratio: 0,11; 95 %-KI
[0,01; 2,04]), in Übereinstimmung mit den Meta-Analysen der 5 systematischen Übersichten,
die Kordonouri 2010 einschlossen. Dagegen zeigte sich bei Verwendung eines unbedingten
exakten Tests zur Berechnung des p-Werts – regelhafte Methodik des Institus – in
Übereinstimmung mit dem Ergebnis, welches in Kordonouri 2010 berichtet wurde, ein
statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Gruppe mit rtCGM (p = 0,046).
6.4 Vergleich mit den Empfehlungen wissenschaftlicher Fachgesellschaften zum
Einsatz der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus
Die Ergebnisse des vorliegenden Berichts stimmen im Wesentlichen mit den Empfehlungen
der American Diabetes Association [7] und der amerikanischen Endocrine Society [112] zum
Einsatz der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus überein. Beide
Fachgesellschaften erklären, dass mit der rtCGM der HbA1c-Wert gesenkt beziehungsweise
auf einem niedrigen Level (< 7 %) gehalten werden könne – dies sowohl bei Kindern als auch
bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1, unabhängig von der Art der intensivierten
Insulinbehandlung.
Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) dagegen erklärt im Addendum der S3-Leitlinie
zur Therapie des Typ-1-Diabetes einschränkend, dass die rtCGM im Rahmen einer
Insulinpumpentherapie zu einer HbA1c-Senkung beitragen könne [113]. Diese Aussage
basiert vor allem auf dem Ergebnis des Cochrane-Reviews Langendam 2012, dessen Autoren
nicht nur Studien zum Vergleich rtCGM (plus BGSM) versus BGSM, sondern auch zum
Vergleich rtCGM plus CSII versus BGSM plus ICT einschlossen. Bei beiden Vergleichen
wurde hinsichtlich der HbA1c-Mittelwertdifferenzen ein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen den Gruppen zugunsten der Gruppe mit rtCGM gefunden. Nach dem Kriterium der
DDG, HbA1c-Mittelwertdifferenzen größer als 0,4 % als klinisch relevant einzuschätzen [5],
ist nur die HbA1c-Mittelwertdifferenz für den Vergleich rtCGM plus CSII versus BGSM plus
ICT klinisch relevant. Dieses Ergebnis lässt jedoch nicht den Schluss zu, dass die rtCGM nur
bei Patienten wirksam ist, die gleichzeitig eine Insulinpumpe verwenden. Vielmehr erscheint
h
Die Angaben zum Screeningzeitraum dieser 6 systematischen Übersichten zeigen, dass Kordonouri 2010 erst
nach dem Screeningzeitraum publiziert wurde, beziehungsweise lassen vermuten, dass Kordonouri 2010 noch
nicht in den durchsuchten Datenbanken eingetragen war.
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es plausibel, dass der größere Unterschied zwischen den Gruppen beim Vergleich rtCGM plus
CSII versus BGSM plus ICT nicht nur auf die unterschiedliche Blutzuckermessmethode
(sprich: die rtCGM), sondern auch auf die unterschiedliche Art der Insulinbehandlung
zurückzuführen ist. Genau aus diesem Grund – weil sich die Gruppen nicht nur hinsichtlich
der Blutzuckermessmethode unterscheiden – ist dieser Vergleich nicht geeignet, den Nutzen
der rtCGM zu untersuchen, und wurde daher im vorliegenden Bericht nicht berücksichtigt.
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7 Fazit
Die folgenden Aussagen gelten ausschließlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 – mit
Ausnahme der mit einem Sternchen (*) gekennzeichneten Endpunkte beim Vergleich rtCGM
plus BGSM versus BGSM, welche zusätzlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
gelten.
rtCGM plus BGSM versus BGSM
Für die rtCGM plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich

ein Beleg für einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame
Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren
Hypoglykämien und einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Hinweis auf einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame
Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren
Hypoglykämien und einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Hinweis auf einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die
gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden
Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer
Datenlage vorliegt, sowie einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Anhaltspunkt für einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen
Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die
gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden
Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer
Datenlage vorliegt, sowie einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts),

ein Anhaltspunkt für einen Schaden bei Erwachsenen und Kindern hinsichtlich
Hautreaktionen,

kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden für alle anderen Endpunkte entweder
aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen
(ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als
schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie [bei Schwangeren]
Art der Geburt*, unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der
Schwangerschaft*, Anteil der Fehlgeburten* sowie perinatale und neonatale Mortalität
des Kindes*) oder aufgrund fehlender Daten.
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Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM
Beim Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt für einen
Nutzen oder Schaden durch eine der beiden Behandlungsoptionen für alle Endpunkte
entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede (ketoazidotische und
hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des
HbA1c-Werts sowie [bei Schwangeren] Art der Geburt) oder aufgrund fehlender Daten.
rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Für die rtCGM plus LGS plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt
für einen Nutzen oder Schaden für alle Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht
signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen (ketoazidotische und
hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des
HbA1c-Werts sowie gemeinsame Betrachtung schwerwiegender Hypoglykämien und des
HbA1c-Werts) oder aufgrund fehlender Daten.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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Systematische Übersicht: Wong [114] – High specificity strategy
RCT: Wong [114] – Strategy minimizing difference between sensitivity and specificity
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*Insulin Dependent Diabetes Mellitus/
2
*Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus/
3
*Diabetes Mellitus/
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((type 1 or type 2) adj5 diabetes).ti,ab.
5
diabetes.ti.
6
(insulin* adj5 (treated or therapy)).ti,ab.
7
or/1-6
8
*Blood Glucose Monitoring/
9
*Insulin Pump/
10
*Self Monitoring/
11
((continuous or glucose) adj3 monitor*).ti,ab.
12
(MINIMED* or GLUCOWATCH* or GLUCODAY*).ti,ab.
13
(sensor adj3 (augmented or "use" or usage or guided)).ti,ab.
14
or/8-13
15
(random* or double-blind*).tw.
16
placebo*.mp.
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or/15-16
18
(meta analysis or systematic review or medline).tw.
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Anhang B – Liste der ausgeschlossenen Dokumente zum Thema mit Ausschlussgründen
E2
1. Abe S, Inoue G, Yamada S, Irie J, Nojima H, Tsuyusaki K et al. Two-way crossover
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2. Admon G, Weinstein Y, Falk B, Weintrob N, Benzaquen H, Ofan R et al. Exercise with
and without an insulin pump among children and adolescents with type 1 diabetes mellitus.
Pediatrics 2005; 116(3): e348-e355.
3. Amsberg S, Anderbro T, Wredling R, Lisspers J, Lins PE, Adamson U et al. A cognitive
behavior therapy-based intervention among poorly controlled adult type 1 diabetes patients: a
randomized controlled trial. Patient Educ Couns 2009; 77(1): 72-80.
4. Barton AL, Gilbertson HR, Donath SM, Cameron FJ. Is bedtime supper necessary for older
children with diabetes using glargine insulin in multiple daily injection regimens? Diabet Med
2010; 27(2): 238-241.
5. Bastyr EJ, Bergenstal RM, Rosenstock J, Prince MJ, Qu Y, Jacober SJ. Lower glucose
variability and hypoglycaemia measured by continuous glucose monitoring with novel longacting insulin LY2605541 versus insulin glargine. Diabetologia 2012; 55(1 Suppl): S378.
6. Beardsall K, Ogilvy-Stuart AL, Frystyk J, Chen JW, Thompson M, Ahluwalia JS et al.
Early elective insulin therapy can reduce hyperglycemia and increase insulin-like growth
factor-I levels in very low birth weight infants. J Pediatr 2007; 151(6): 611-617.
7. Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart A, Vanhole C, Palmer CR, Van
Weissenbruch M et al. Early insulin therapy in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med
2008; 359(18): 1873-1884.
8. Berthe E, Lireux B, Coffin C, Goulet-Salmon B, Houlbert D, Boutreux S et al.
Effectiveness of intensive insulin therapy by multiple daily injections and continuous
subcutaneous infusion: a comparison study in type 2 diabetes with conventional insulin
regimen failure. Horm Metab Res 2007; 39(3): 224-229.
9. Bode BW, Steed RD, Schleusener DS, Strange P. Switch to multiple daily injections with
insulin glargine and insulin lispro from continuous subcutaneous insulin infusion with insulin
lispro: a randomized, open-label study using a continuous glucose monitoring system. Endocr
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10. Cao Y, Zhang YY, Xue YM, Zeng HY, Zhu B, Xie CH et al. Efficacy and safety
evaluation of two insulin treatment protocols using a continuous glucose monitoring system
[Chinesisch]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2011; 31(1): 151-154.
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human insulin 30/70 through continuous glucose monitoring system [Chinesisch]. Zhonghua
Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2011; 32(8): 827-829.
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type 2 diabetes on basal insulin and fixed combination oral antidiabetic treatment: results of a
pilot study. Acta Diabetol 2009; 46(1): 67-73.
13. Di Bartolo P, Pellicano F, Scaramuzza A, Fabbri T, Melandri P, Miselli V et al. Aspart
and lispro insulin, is there any difference when used with an insulin pump treatment?
Diabetes Res Clin Pract 2006; 74(Suppl 2): S119-S122.
14. Di Bartolo P, Pellicano F, Scaramuzza A, Sardu C, Casetti T, Bosi E et al. Better
postprandial glucose stability during continuous subcutaneous infusion with insulin aspart
compared with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther 2008;
10(6): 495-498.
15. Dungan KM, Osei K, Sagrilla C, Binkley P. Effect of the approach to insulin therapy on
glycaemic fluctuations and autonomic tone in hospitalized patients with diabetes. Diabetes
Obes Metab 2013; 15(6): 558-563.
16. Duran-Valdez E, Burge MR, Broderick P, Shey L, Valentine V, Schrader R et al. Insulin
timing-a beneficial addition to intensive insulin therapy in type 1 diabetes. J Investig Med
2012; 60(1): 138.
17. Ellis SL, Moser EG, Snell-Bergeon JK, Rodionova AS, Hazenfield RM, Garg SK. Effect
of sitagliptin on glucose control in adult patients with type 1 diabetes: a pilot, double-blind,
randomized, crossover trial. Diabet Med 2011; 28(10): 1176-1181.
18. Esposito K, Ciotola M, Maiorino MI, Gualdiero R, Schisano B, Ceriello A et al. Addition
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patients with suboptimal glycemic control: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149(8):
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19. Figueira FR, Umpierre D, Casali KR, Tetelbom PS, Henn NT, Ribeiro JP et al. Aerobic
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20. Fröhlich-Reiterer EE, Ong KK, Regan F, Salzano G, Acerini CL, Dunger DB. A
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children using a three-times daily insulin regimen. Diabet Med 2007; 24(12): 1406-1411.
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in patients with recently diagnosed type 2 diabetes with a fixed, weight-based dose of insulin
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insulin infusion (CSII) of insulin aspart versus multiple daily injection of insulin
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- 197 -
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circadian sensor modal days with continuous glucose monitoring for comparison of various
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type 2 diabetes patients: a randomised, controlled trial. Diabetologia 2012; 55(1 Suppl): S248.
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- 198 -
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158. Tanenberg RJ, Houlden RL, Tildesley HD, Kaufman FR, Welsh JB, Shin J. Insulin
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161. Valletta JJ, Chipperfield AJ, Clough GF, Byrne CD. Habitual physical activity is
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162. Van Dijk JW, Manders RJ, Canfora E, Stehouwer CD, Van Loon LJ. Exercise improves
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Anhang C – Liste der gesichteten systematischen Übersichten
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2. Gandhi GY, Kovalaske M, Kudva Y, Walsh K, Elamin MB, Beers M et al. Efficacy of
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3. Golden SH, Brown T, Yeh HC, Maruthur N, Ranasinghe P, Berger Z et al. Methods for
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http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/242/749/CER57_InsulinDelivery_FinalReport_20120703.pdf.
4. Golden SH, Sapir T. Methods for insulin delivery and glucose monitoring in diabetes:
summary of a comparative effectiveness review. J Manag Care Pharm 2012; 18(6 Suppl): S1S17.
5. Hoeks LB, Greven WL, De Valk HW. Real-time continuous glucose monitoring system for
treatment of diabetes: a systematic review. Diabet Med 2011; 28(4): 386-394.
6. Langendam M, Luijf YM, Hooft L, DeVries JH, Mudde AH, Scholten RJ. Continuous
glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2012;
(1): CD008101.
7. Medical Advisory Secretariat. Continuous glucose monitoring for patients with diabetes: an
evidence-based analysis. Ont Health Technol Assess Ser 2011; 11(4): 1-29.
8. Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time
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9. Szypowska A, Ramotowska A, Dżygało K, Golicki D. Beneficial effect of real-time
continuous glucose monitoring system on glycemic control in type 1 diabetic patients:
systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur J Endocrinol 2012; 166(4):
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10. Wojciechowski P, Ryś P, Lipowska A, Gawęska M, Małecki MT. Efficacy and safety
comparison of continuous glucose monitoring and self-monitoring of blood glucose in type 1
diabetes: systematic review and meta-analysis. Pol Arch Med Wewn 2011; 121(10): 333-343.
11. Yeh HC, Brown TT, Maruthur N, Ranasinghe P, Berger Z, Suh YD et al. Comparative
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mellitus: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012; 157(5): 336-347.
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Anhang D – Liste der ausgeschlossenen G-BA-Referenzen mit Ausschlussgründen
E3
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subjects with type 1 diabetes using continuous subcutaneous insulin infusion or multiple daily
injections. Diabetes Technol Ther 2009; 11(12): 757-765.
E5
1. Bode BW, Gross TM, Thornton KR, Mastrototaro JJ. Continuous glucose monitoring used
to adjust diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study. Diabetes Res Clin
Pract 1999; 46(3): 183-190.
2. Buckingham B, Wilson DM, Lecher T, Hanas R, Kaiserman K, Cameron F. Duration of
nocturnal hypoglycemia before seizures. Diabetes Care 2008; 31(11): 2110-2112.
3. Cemeroglu AP, Stone R, Kleis L, Racine MS, Postellon DC, Wood MA. Use of a real-time
continuous glucose monitoring system in children and young adults on insulin pump therapy:
patients' and caregivers' perception of benefit. Pediatr Diabetes 2010; 11(3): 182-187.
4. Chico A, Vidal-Ríos P, Subirà M, Novials A. The continuous glucose monitoring system is
useful for detecting unrecognized hypoglycemias in patients with type 1 and type 2 diabetes
but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic
control. Diabetes Care 2003; 26(4): 1153-1157.
5. Danne T, De Valk HW, Kracht T, Walte K, Geldmacher R, Sölter L et al. Reducing
glycaemic variability in type 1 diabetes self-management with a continuous glucose
monitoring system based on wired enzyme technology. Diabetologia 2009; 52(8): 1496-1503.
6. Danne T, Kordonouri O, Holder M. Vermeidung von Hypoglykämien durch Unterbrechung
der Insulinzufuhr durch das System Paradigm VEO. Meerbusch: Medtronic; 2011.
7. Danne T, Kordonouri O, Holder M, Haberland H, Golembowski S, Remus K et al. Weniger
Hypoglykämien bei Kindern durch Hypoglykämieabschaltung unter SuP. Diabetes,
Stoffwechsel und Herz 2012; 21(3): 157-163.
8. Danne T, Liebl A, Reichel A, Bacher F, Rüthig K, Lauterborn R et al. First user experience
with an integrated insulin pump and real-time continuous glucose monitoring system in
German patients with type 1 diabetes. Diabetes 2006; 55(Suppl 1): 194-195.
9. Desouza C, Salazar H, Cheong B, Murgo J, Fonseca V. Association of hypoglycemia and
cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring. Diabetes Care 2003; 26(5): 14851489.
10. Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Conventional measures underestimate glycaemia
in cystic fibrosis patients. Diabet Med 2004; 21(7): 691-696.
11. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal
hypoglycaemia in type 1 diabetes: the 'dead in bed' syndrome revisited. Diabetologia 2009;
52(1): 42-45.
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13. Halvorson M, Carpenter S, Kaiserman K, Kaufman FR. A pilot trial in pediatrics with the
sensor-augmented pump: combining real-time continuous glucose monitoring with the insulin
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monitoring in adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr 2005; 147(3): 396-398.
15. Kamath A, Mahalingam A, Brauker J. Analysis of time lags and other sources of error of
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16. Kaufman FR, Gibson LC, Halvorson M, Carpenter S, Fisher LK, Pitukcheewanont P. A
pilot study of the continuous glucose monitoring system: clinical decisions and glycemic
control after its use in pediatric type 1 diabetic subjects. Diabetes Care 2001; 24(12): 20302034.
17. Khammar A, Stremler N, Dubus JC, Gross G, Sarles J, Reynaud R. Value of continuous
glucose monitoring in screening for diabetes in cystic fibrosis. Arch Pediatr 2009; 16(12):
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18. Knight S, Northam E, Donath S, Gardner A, Harkin N, Taplin C et al. Improvements in
cognition, mood and behaviour following commencement of continuous subcutaneous insulin
infusion therapy in children with type 1 diabetes mellitus: a pilot study. Diabetologia 2009;
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19. Kovatchev B, Breton M. The accuracy of a new real-time continuous glucose monitoring
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diabetes mellitus. Int J Pediatr Endocrinol 2012; 2012: 19.
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traditional blood glucose monitoring using the FreeStyle Navigator Continuous Glucose
Monitoring System. Diabetes Technol Ther 2009; 11(3): 145-150.
22. Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Metaanalyse zur therapiebegleitenden Anwendung
von CGM. Meerbusch: Medtronic; 2011.
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continuous glucose monitoring/insulin pump system compared to self-monitoring plus an
insulin pump. J Diabetes Sci Technol 2009; 3(6): 1402-1410.
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Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
25. Schiaffini R, Brufani C, Russo B, Fintini D, Migliaccio A, Pecorelli L et al. Abnormal
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monitoring system. Eur J Endocrinol 2010; 162(4): 705-710.
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Bestandsaufnahme zur aktuellen Datenlage [unveröffentlicht]. 2012.
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automated closed-loop insulin delivery versus semiautomated hybrid control in pediatric
patients with type 1 diabetes using an artificial pancreas. Diabetes Care 2008; 31(5): 934-939.
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Anhang E – Lebensqualitätsinstrumente
E.1 – Generische Instrumente
Short-form Health Survey (SF-36)a
Dimensionen (Subskalen)
Physical functioning (PF) (10 Items)
Role-Physical (RP) (4 Items)
Bodily pain (BP) (2 Items)
General health (GH) (5 Items)
Vitality (VT) (4 Items)
Social functioning (SF) (2 Items)
Role-Emotional (RE) (3 Items)
Mental health (MH) (5 Items)
Reported health transition (1 Item)
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
3-, 5- and 6-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Scores für Dimensionen; Physical Component Summary (PCS); Mental
Component Summary (MCS)
Minimum Score
Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala
Maximum Score
Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
PCS: 2–3 Punkte
MCS: 3 Punkte
Dimensionen:
PF / BP / VT: 2 Punkte, wenn Score < 40; 3 Punkte, wenn Score ≥ 40
RP: 2 Punkte
SF / MH: 3 Punkte
RE: 4 Punkte
a: Ware 2007 [116] und PROQOLID
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 243 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Short-form Health Survey (SF-12), Kurzform des SF-36a, b
Dimensionen (Subskalen)
Physical Functioning (PF) (2 items)
Role-Physical (RP) (2 items)
Bodily Pain (BP) (1 item)
General Health (GH) (1 item)
Vitality (VT) (1 item)
Social Functioning (SF) (1 item)
Role-Emotional (RE) (2 items)
Mental Health (MH) (2 items)
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
2-, 3-, 5- and 6-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Scores für Dimensionen; Physical Component Summary (PCS); Mental
Component Summary (MCS)
Minimum Score
Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala
Maximum Score
Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
PCSb: 6,8
MCS: k. A.
a: Ware 2002 [89] und PROQOLID
b: Schmitt 2004 [117]
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 244 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), krankheitsübergreifend – Version 4.0a, b
Dimensionen (Subskalen)
Physical Functioning (8 Items)
Emotional Functioning (5 Items)
Social Functioning (5 Items)
School Functioning (5 Itemsb)
Instrument ist validiert
jab
Antwortmöglichkeiten
 8- bis 18-Jährige: 5-Punkte-Likert-Skala
 5- bis 7-Jährige: 3-Punkte-Likert-Skala
 2- bis 4-Jähriged: 5-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore; Physical Health Summary Score (aus Dimension Physical
Functioning); Psychosocial Health Summary Score (aus den
Dimensionen Emotional, Social und School Functioning)
Minimum Score
Gesamtscore: 0
Summary Scores: 0
Maximum Score
Gesamtscore: 100
Summary Scores: 100
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
Für Typ-1-Diabetiker, patientenberichtete:
Gesamtscore: 4,72
Physical Functioning: 6,56
Emotional Functioning: 10,21
Social Functioning: 7,72
School Functioning: 5,90
a: Varni 2003 [118]
b: Varni 2001 [119]
c: 3 Items für 2- bis 4-Jährige
d: von den Eltern ausgefüllt
e: Hilliard 2013 [120]
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 245 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
DISABKIDS-CGM-37a
Dimensionen (Subskalen)
Independence (6 Items)
Emotion (7 Items)
Social Inclusion (6 Items)
Social Exclusion (6 Items)
Physical Limitation (6 Items)
Treatment (6 Items)
Instrument ist validiert
jab
Antwortmöglichkeiten
5-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore; Scores für Dimensionen
Minimum Score
0
Maximum Score
100
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
k. A.
a: DISABKIDS Group [121]
b: Ravens-Sieberer 2007 [122]
KIDSCREEN-27a
Dimensionen (Subskalen)
Physical Well-Being (5 Items)
Psychological Well-Being (7 Items)
Parents and Autonomy (7 Items)
Social Support and Peers (4 Items)
School Environment (4 Items)
Instrument ist validiert
jab
Antwortmöglichkeiten
5-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Scores für Dimensionen
Minimum Score
k. A.
Maximum Score
k. A.
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Rajmil 2006 [123] und PROQOLID
b: Ravens-Sieberer 2007 [124]
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 246 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Childrens’s Depression Inventory (CDI)a
Dimensionen (Subskalen)
27 Items, keine Subskalen
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
3-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore
Minimum Score
Gesamtscore: 0
Maximum Score
Gesamtscore: 54
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Kovacs 1985 [90]
Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D)
Dimensionen (Subskalen)
20 Items, keine Subskalen
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
4-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore
Minimum Score
Gesamtscore: 0
Maximum Score
Gesamtscore: 60
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Radloff 1977 [91]
State-Trait Anxiety lnventory (STAIa und STAI-Cb)
Dimensionen (Subskalen)
State-Anxiety (20 Items)
Trait-Anxiety (20 Items)
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
4-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore
Minimum Score
Gesamtscore: k. A.
Maximum Score
Gesamtscore: k. A.
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Version für Jugendliche und Erwachsene, Ramanaiah 1983 [92]
b: Version für Kinder, Spielberger 1973 [125]
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 247 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
E.2 – Diabetesspezifische Instrumente
Diabetes Quality of Life (DQOL)a
Dimensionen (Subskalen)
Satisfaction (15 Items)
Impact (20 Items)
Social / Vocational worry (7 Items)
Diabetes worry (4 Items)
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
5-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore; Scores für Dimensionen
Minimum Score
Gesamtscore: 0
Scores für Dimensionen: 0
Maximum Score
Gesamtscore: 100
Scores für Dimensionen: 100
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Jacobson 1994 [126]
Diabetes Specific Quality of Life Scale (DSQOLS)a
Dimensionen (Subskalen)
Individual treatment goals (10 Items)
Satisfaction with treatment success (10 Items)
Social relations (11 Items)
Physical complaints (8 Items)
Worries about the future (5 Items)
Leisure time flexibility (6 Items)
Diet restrictions (5 Items)
Daily hassles (4 Items)
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
6-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Preference-weighted treatment satisfaction score (PWTSS; Individual
treatment goals und Satisfaction with treatment success); Summenscore
„Diabetes-related distress“ (Social relations, Physical complaints,
Worries about the future, Leisure time flexibility, Diet restrictions und
Daily hassles); Scores für Dimensionen
Minimum Score
PWTSS: -25
Diabetes-related distress: 0
Maximum Score
PWTSS: 150
Diabetes-related distress: 100
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Bott 1998 [127]
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 248 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), diabetesspezifisch – Version 3.0a
Dimensionen (Subskalen)
Diabetes symptoms (11 Items)
Treatment barriers (4 Items)
Treatment adherence (7 Items)
Worry (3 Items)
Communication (3 Items)
Instrument ist validiert
Ja
• 8- bis 18-Jährige: 5-Punkte-Likert-Skala
• 5- bis 7-Jährige: 3-Punkte-Likert-Skala
• 2- bis 4-Jährigeb: 5-Punkte-Likert-Skala
Antwortmöglichkeiten
Verfügbare Scores
Gesamtscore; Scores für Dimensionen
Minimum Score
Gesamtscore: 0
Scores für Dimensionen: 0
Maximum Score
Gesamtscore: 100
Scores für Dimensionen: 100
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Varni 2003 [118]
b: von den Eltern ausgefüllt
Hypoglycemia Fear Survey (HFS-II)
Unterversion
Irvine 1994 [128], Green 1990 [129]
Gonder-Frederick 2011a, b [130,131]
Dimensionen (Subskalen)
Kinder und Erwachsene: Behavior (10
Items)
Worry (13 Items)
Kinder: Behavior (10 Items); Worry
(15 Items)
Erwachsene: Behavior (15 Items);
Worry (18 Items)
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
5-Punkte-Likert-Skala
Gesamtscore; Scores für Dimensionen
Verfügbare Scores
Gesamtscore: 0
Scores für Dimensionen: 0
Minimum Score
Maximum Score
Gesamtscore: 92
Behavior-Score: 40
Worry-Score: 52
nein
Gewichtung für Scores
Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Richtung der Skalen
Minimal Important
Difference
Gesamtscore: 132
Behavior-Score: 60
Worry-Score: 72
nicht evaluiert
Behavior-Subskala: nicht evaluiert
Worry-Subskalaa: 2,0 bis 5,8
(verteilungsbasiert) bzw.
3,6 bis 3,9 (ankerbasiert)
a: Stargardt 2009 [132]
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 249 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Problem Areas In Diabetes (PAID)a
Dimensionen (Subskalen)
20 Items, keine Subskalen
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
5-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore
Minimum Score
Gesamtscore: 0
Maximum Score
Gesamtscore: 100
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Polonsky 1995 [133], Welch 1997 [134] und PROQOLID
Blood Glucose Monitoring Communication Questionnairea
Dimensionen (Subskalen)
8 Items, keine Subskalen
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
3-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore
Minimum Score
Gesamtscore: 8
Maximum Score
Gesamtscore: 24
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Hood 2004 [135]
Diabetes Family Conflict Scale
Dimensionen (Subskalen)
19 Items, keine Subskalen
Instrument ist validiert
ja
Antwortmöglichkeiten
3-Punkte-Likert-Skala
Verfügbare Scores
Gesamtscore
Minimum Score
Gesamtscore: 19
Maximum Score
Gesamtscore: 57
Gewichtung für Scores
nein
Richtung der Skalen
Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung.
Minimal Important Difference
nicht evaluiert
a: Hood 2007 [136]
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 250 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Anhang F – Ergänzend dargestellte Ergebnisse
F.1 – HbA1c-Mittelwertdifferenzen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
Studienbeginn
6 Monate
12 Monate
HbA1c-Änderung
MW (SD)
MW (SD)
MW (SD)
MW (SD)
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
6,92 (0,56)
6,91 (0,67)
6,69a (k. A.)
6,95a (k. A.)
-b
-b
-0,23c (k. A.)
0,04c (k. A.)
-0,27 [-0,47; -0,07]; p = 0,008a
Battelino 2012
ON: rtCGM
OFF: BGSM
k. A.
k. A.
8,04 (k. A.)
8,47 (k. A.)
-b
-b
k. A.
-0,43 [-0,55; -0,32]; p < 0,001d
Beck 2009
rtCGM
BGSM
6,4 (0,5)
6,5 (0,3)
6,4 (0,5)
6,8 (0,5)
-b
-b
0,02 (0,45)
0,33 (0,43)
-0,34 [-0,49; -0,20]; p < 0,001e
Tamborlane 2008
≥ 25 Jahre:
rtCGM
BGSM
7,6 (0,5)
7,6 (0,5)
k. A.
k. A.
-b
-b
-0,50 (0,56)
0,02 (0,45)
-0,53 [-0,71; -0,35]; p < 0,001f
15–24 Jahre:
rtCGM
BGSM
8,0 (0,7)
7,9 (0,8)
k. A.
k. A.
-b
-b
-0,18 (0,65)
-0,21 (0,61)
0,08 [-0,17; 0,33]; p = 0,52f
8–14 Jahre:
rtCGM
BGSM
8,0 (0,7)
7,9 (0,6)
k. A.
k. A.
-b
-b
-0,37 (0,90)
-0,22 (0,54)
-0,13 [-0,38; 0,11]; p = 0,29f
Gruppenunterschied der HbA1cÄnderung
MWD [95 %-KI]; p-Wert
Diabetes mellitus Typ 1
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 251 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
Studie
Studienbeginn
6 Monate
12 Monate
HbA1c-Änderung
MW (SD)
MW (SD)
MW (SD)
MW (SD)
Hirsch 2008
rtCGM
BGSM
8,53 (0,77)
8,39 (0,63)
7,82 (0,92)
7,81 (0,82)
-b
-b
-0,72 (0,69)
-0,58 (0,73)
0,079 [-0,16; 0,32] g; p = 0,514h
Kordonouri 2010
rtCGM
BGSM
11,2 (2,1)
11,5 (2,2)
7,0 (1,0)
7,2 (1,2)
7,4 (1,2)
7,6 (1,4)
k. A.
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,368i
k. A. [k. A.]; p = 0,451j
Mauras 2012
rtCGM
BGSM
7,9 (0,8)
7,9 (0,8)
k. A.
k. A.
-b
-b
-0,1 (0,6)
-0,1 (0,6)
k. A. [k. A.]; p = 0,79e
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
9,11 (1,28)
9,28 (1,19)
8,30 (1,33)
8,71 (1,11)
-b
-b
-0,81 (1,09)
-0,57 (0,94)
-0,24 [k. A.]; p = 0,087k
Riveline 2012
rtCGM konstant (Patient)
rtCGM intermitt. (Arzt)
BGSM
9,0 (0,8)
8,9 (0,9)
8,8 (0,9)
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
k. A.
-0,5 (k. A.)
-0,45 (k. A.)
0,02 (k. A.)
k. A. [k. A.]; p < 0,001j, l
k. A. [k. A.]; p = 0,002j, m
Gruppenunterschied der HbA1cÄnderung
MWD [95 %-KI]; p-Wert
Diabetes mellitus Typ 1
(Fortsetzung)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 252 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
Studie
Studienbeginn
6 Monate
12 Monate
HbA1c-Änderung
MW (SD)
MW (SD)
MW (SD)
MW (SD)
6,6n (5,3–10,0)n
6,8n (5,3–10,7)n
6,0n, o (5,1–7,7) n, o
6,2n, o (4,7–8,4) n, o
-p
-p
k. A.
k. A.
Gruppenunterschied der HbA1cÄnderung
MWD [95 %-KI]; p-Wert
Diabetes mellitus Typ 1
Secher 2013
intermittierende rtCGM
BGSM
k. A. [k. A.]; p = 0,63o
a: ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn, Studienzentrum und Altersgruppe (Erwachsene / Kinder)
b: Beobachtungsdauer 6 Monate
c: eigene Berechnung
d: ANOVA, genaue Adjustierung unklar
e: ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Studienzentrum
f: ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Studienzentrum, p-Wert signifikant < 0,0167, adjustiert für multiples Testen
g: Ergebnis einer Nachfrage beim Hersteller
h: ANCOVA, adjustiert nach Geschlecht, Studienzentrum, HbA1c-Werten zu Studienbeginn, Alter, Diabetesdauer
i: Ergebnis nach 6 Monaten
j: Ergebnis nach 12 Monaten
k: ANCOVA, adjustiert nach Alter (< 19 Jahre, ≥ 19 Jahre)
l: Vergleich konstante rtCGM (Patient) versus BGSM. ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Alter
m: Vergleich intermittierende rtCGM (Arzt) versus BGSM. ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Alter
n: Median (Spannweite)
o: Ergebnisse nach 36 Wochen
p: Beobachtungsdauer 36 Wochen
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
ANCOVA: Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse); ANOVA: Analysis of Variance (Varianzanalyse); BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c:
Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; p: p-Wert; rtCGM:
real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
- 253 -
Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01
Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten
Version 1.0
11.07.2014
F.2 – Abbildungen zur Subgruppenanalyse Intensität der rtCGM-Nutzung hinsichtlich
der HFS-Ergebnisse
Bei beiden Subskalen des HFS ergab der Interaktionstest einen Hinweis darauf, dass die
Intensität der rtCGM-Nutzung ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48).
rtCGM vs. BGSM
HFS; Behavior-Subskala
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studienpool
Studie
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
JDRF 2010, Erwachsene120 43.80 11.20
106 46.80 13.30
Hedges' g (95%-KI)
Gewichtung Hedges' g
95%-KI
100% Tragedauer geplant
100.0
-0.24
[-0.51, 0.02]
28.6
71.4
0.28
0.11
[-0.34, 0.89]
[-0.28, 0.50]
100.0
0.16
[-0.17, 0.49]
<100% Tragedauer geplant
Hirsch 2008, Kinder
19
Hirsch 2008, Erwachsene50
Gesamt
3.05
0.99
0.59
0.52
69
22
51
2.90
0.93
0.48
0.57
73
Heterogenität: Q=0.20, df=1, p=0.655, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=0.93, p=0.352, Tau=0
-0.90
Heterogenität zwischen Studienpools: Q=3.48, df=1, p=0.062, I²=71.3%
-0.45
0.00
0.45
rtCGM besser
BGSM besser
0.90
Abbildung 23: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus
BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung
rtCGM vs. BGSM
HFS; Worry-Subskala
Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird
Studienpool
Studie
rtCGM
n Mittel
SD
BGSM
n Mittel
SD
JDRF 2010, Kinder
103 20.80 13.10
JDRF 2010, Erwachsene120 25.30 15.80
106 22.60 14.40
106 27.70 17.30
Gesamt
212
Hedges' g (95%-KI)
Gewichtung Hedges' g
95%-KI
100% Tragedauer geplant
223
48.1
51.9
-0.13
-0.14
[-0.40, 0.14]
[-0.41, 0.12]
100.0
-0.14
[-0.33, 0.05]
28.9
71.1
0.20
0.13
[-0.42, 0.81]
[-0.26, 0.52]
100.0
0.15
[-0.18, 0.48]
Heterogenität: Q=0.01, df=1, p=0.940, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=-1.43, p=0.152, Tau=0
<100% Tragedauer geplant
Hirsch 2008, Kinder
19
Hirsch 2008, Erwachsene50
Gesamt
2.19
0.94
0.78
0.73
69
22
50
2.03
0.85
0.80
0.67
72
Heterogenität: Q=0.04, df=1, p=0.849, I²=0%
Gesamteffekt: Z Score=0.88, p=0.381, Tau=0
-0.90
Heterogenität zwischen Studienpools: Q=2.16, df=1, p=0.141, I²=53.8%
-0.45
0.00
0.45
rtCGM besser
BGSM besser
0.90
Abbildung 24: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus
BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung
Bei beiden HFS-Subskalen zeigten die gemeinsamen Effektschätzer beider Subgruppen keine
statistisch signifikanten Gruppenunterschiede (siehe Abbildung 23 und Abbildung 24).
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Anhang G – Ergänzend dargestellte Endpunkte
In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu den Endpunkten unerwünschte Ereignisse,
Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand dargestellt.
G.1 – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen
Die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse (UEs) wurde in 2 Studien berichtet (Battelino 2011,
Raccah 2009). Die Ergebnisse zur UE-Gesamtrate sind in Tabelle 71 dargestellt.
Tabelle 71: Ergebnisse zur Gesamtrate unerwünschter Ereignisse (UEs) – Vergleich rtCGM
plus BGSM versus BGSM
Studie
Anzahl Patienten
(n/N)
Anzahl Patienten mit mindestens
1 UE
(Anzahl (%)a)
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
62b/62
57b/58
3c (5)c
2c (3)c
p: k. A.
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
64d/66
64d/66
25c (38)c
16c (24)c
p: k. A.
a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n).
b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor
Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab.
c: eigene Berechnung anhand der Angaben im Listing des Studienberichts
d: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe
zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die
Studie im weiteren Verlauf ab.
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl
randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche
Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); UE: unerwünschtes Ereignis
Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit
Die Behandlungszufriedenheit wurde insgesamt in 3 Studien untersucht: Battelino 2012,
Raccah 2009 und Riveline 2012. In diesen Studien wurden jeweils verschiedene Instrumente
zur Erhebung der Behandlungszufriedenheit eingesetzt.
In Battelino 2012 wurde die Status-Version des Diabetes Treatment Satisfaction
Questionnaire (DTSQs) verwendet, in Raccah 2009 der Preference-weighted treatment
satisfaction score (PWTSS), eine Subskala der Diabetes Specific Quality of Life Scale
(DSQOLS), und in Riveline 2012 der Satisfaction Score, eine Subskala des Diabetes Quality
of Life (DQOL).
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Die Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit sind in Tabelle 72 dargestellt.
In keiner der eingeschlossenen Studien wurden zur Behandlungszufriedenheit Unterschiede
zwischen den Patienten der rtCGM-Gruppe und den Patienten der BGSM-Gruppe berichtet,
die sowohl statistisch signifikant als auch klinisch relevant waren.
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Tabelle 72: Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
Instrument
(Sub-)Skala
Battelino 2012
DTSQsa
-
Scores zu Studienbeginn
MW (SD); n/N
Scores zu Studienende
MW (SD); n/N
k. A.; k. A.b/81 [rtCGM]
k. A.; k. A.b/81 [rtCGM]
b
k. A.; k. A. /81 [BGSM]
Raccah 2009
DSQOLS,
Version 3c
PWTSS
Riveline 2012
DQOLe
Satisfaction
b
k. A.; k. A. /81 [BGSM]
d
-
-d
k. A.f, g; k. A.h /130 [rtCGM]
k. A.f, g; k. A.h/130 [rtCGM]
k. A.j; k. A.h/67 [BGSM]
k. A.j; k. A.h/67 [BGSM]
Richtung des
Gruppenunterschieds
Gruppenunterschied
MWD [95 %-KI]; p-Wert
↗
1,14 [0,26; 2,01]; p = 0,012
↗
k. A. [k. A.]; p = 0,045h
-d
-d
a: Skala von 0 bis 36; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
b: 6 erwachsene Patienten brachen die Studie ab, die Verteilung auf die Gruppen ist unklar. Fehlende Werte wurden per LOCF imputiert.
c: Skala von -25 bis 150; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
d: Die Ergebnisse dieser Publikation sind nicht dargestellt, da weniger als 70 % der eingeschlossenen Patienten ausgewertet wurden (rtCGM: 33/66 Patienten [50
%]; BGSM: 40/66 [60,6 %]).
e: keine Angaben zur Spannweite der Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung
f: gemeinsame Auswertung der beiden rtCGM-Gruppen (rtCGM konstant [Patient] und rtCGM intermittierend [Arzt])
g: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: 2,83 (12,61) (MW (SD)).
h: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den
Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6
Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden.
i: Vergleich: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt) versus BGSM
j: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: -2,12 (12,61) (MW (SD)).
Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage
↗: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine
Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes.
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DQOL: Diabetes Quality of Life; DSQOLS: Diabetes Specific Quality of Life Scale; DTSQs: Diabetes Treatment Satisfaction
Questionnaire (status version); k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N:
Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; PWTSS: Preference-weighted treatment satisfaction score; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring
(kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung
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Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand
Betrachtet wurden Angaben zur Häufigkeit der BGSM-Messungen. 6 der eingeschlossenen
Studien ließen sich Angaben dazu entnehmen (Battelino 2011, Battelino 2012, Beck 2009,
Hirsch 2008, Raccah 2009, Riveline 2012).
Die Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand sind in Tabelle 73
dargestellt.
Die Ergebnisse der 6 verschiedenen Studien unterschieden sich sowohl hinsichtlich der
Anzahl der BGSM-Häufigkeit pro Studie als auch hinsichtlich der Richtung des Effekts.
Während in Battelino 2011, Battelino 2012 und Riveline 2012 statistisch signifikante
Unterschiede zugunsten der rtCGM berichtet wurden, waren die Unterschiede in den Studien
Beck 2009 und Hirsch 2008 eigenen Berechnungen zufolge statistisch signifikant
zuungunsten der rtCGM. Bei Raccah 2009 war der Unterschied zwischen den Gruppen nicht
statistisch signifikant.
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Tabelle 73: Ergebnisse zur Häufigkeit der BGSM – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM
Studie
BGSM-Häufigkeit vor
Studienbeginn
MW/Tag (SD); n/N
BGSM-Häufigkeit während
der Studie
MW/Tag (SD); n/N
Änderung der
BGSM-Häufigkeit
MW/Tag (SD)
Gruppenunterschied der Änderung der
BGSM-Häufigkeit
MWD [95 %-KI]; p-Wert
5,3 (2,2); 58/62
5,1 (2,5); 56/58
3,1 (1,6); 62/62
4,3 (1,8); 54/58
k. A.
k. A. [k. A.]; p < 0,001
k. A.
5,02 (1,82); 153/153
5,54 (1,89); 153/153
k. A.
k. A. [k. A.]; p < 0,001
Beck 2009
rtCGM
BGSM
7,3 (2,4); 61/67
6,8 (2,4); 58/62
7,1 (3,5); k. A./67
6,4 (2,4); k. A./62
k. A.
k. A.
Hirsch 2008
rtCGM
BGSM
6,52a (2,29)a; 72/72
5,36a (1,61)a; 74/74
6,41b (3,22)b; 66/72
5,05b (2,07)b; 72/74
k. A.
k. A.
Raccah 2009
rtCGM
BGSM
4,4c (1,3)c; 55/66
4,4c (1,2)c; 60/66
3,88d (1,89)d; 55/66
4,39d (1,93)d; 60/66
k. A.
k. A. [k. A.]; p = 0,092
k. A.
k. A.
-9f (12)f
1f (12)f
k. A. [k. A.]; p < 0,001g
Battelino 2011
rtCGM
BGSM
Battelino 2012
ON: rtCGM
OFF: BGSM
Riveline 2012
rtCGMe
BGSM
(Fortsetzung)
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Tabelle 73: Ergebnisse zur Häufigkeit der BGSM – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung)
a: Angaben aus dem 1. Behandlungsmonat statt Angaben vor Studienbeginn
b: Angaben aus dem 6. Behandlungsmonat statt Angaben während der Studie
c: Angaben für den Zeitraum zwischen dem Screening-Visit (14 Tage vor Randomisierung) und Visit 2 (3 Tage nach Randomisierung)
d: Angaben für den Zeitraum zwischen Visit 5 (3 Monate nach Randomisierung) und Visit 6 (6 Monate nach Randomisierung; Studienende)
e: gemeinsame Angaben für beide rtCGM-Gruppen: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt)
f: Angaben pro Woche
g: Ergebnis nach 12 Monaten
Kursiv: nach Angaben des Studienberichts
BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; p: p-Wert; rtCGM: real-time
continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung
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G.2 – Vergleich von Varianten der rtCGM + BGSM
Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit
In keiner der beiden eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM
wurden Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit berichtet.
Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand
Betrachtet wurden Angaben zur Häufigkeit der BGSM-Messungen. In keiner der beiden
eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM fanden sich dazu
Angaben in Bezug auf den interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand.
G.3 – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit
In der eingeschlossenen Studie zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM
wurden keine Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit berichtet.
Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand
Betrachtet wurden Angaben zur Häufigkeit der BGSM-Messungen. In der eingeschlossenen
Studie zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM fanden sich dazu keine
Angaben.
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Anhang H – Zusammenfassende Dokumentation der Anfragen bei Herstellern
Tabelle 74: Übersicht über die Herstelleranfragen
Studie
Inhalt der Anfrage
Antwort
eingegangen
ja / nein
Inhalt der Antwort
Battelino 2011
Erzeugung der Randomisierungssequenz
ja
Beantwortung der Frage
Battelino 2012
Hirsch 2008
Raccah 2009
Zuteilungsverdeckung
Beantwortung der Frage
Verblindung der HbA1c-Erheber
Beantwortung der Frage
Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen
Lebensqualität getrennt nach Kindern
und Erwachsenen
Zusendung der Daten
Erzeugung der Randomisierungssequenz
ja
Beantwortung der Frage
Angaben zur gesundheitsbezogenen
Lebensqualität: weshalb diese nur für die
Kinder, nicht aber die Erwachsenen
erhoben wurde
Beantwortung der Frage
Auswertung des PedsQL-Fragebogens
(gesundheitsbezogene Lebensqualität)
Beantwortung der Frage
Zuteilungsverdeckung
ja
Beantwortung der Frage
95 %-KI für den Unterschied der
HbA1c-Mittelwertdifferenzen
Zusendung der Daten
Analyse der schweren Hypoglykämien:
ITT- oder PP-Auswertung?
Beantwortung der Frage und
Zusendung der ITT-Analyse
Gesundheitsbezogene Lebensqualität:
diskrepante Angaben zur Anzahl der
ausgewerteten pädiatrischen Patienten
Beantwortung der Frage
Zuteilungsverdeckung
ja
Beantwortung der Frage
Patientenfluss
Wiederholung der Angaben
des Studienberichts
95 %-KI für den Unterschied der
HbA1c-Mittelwertdifferenzen
Zusendung der Daten
Anteil der Patienten pro RCT-Arm, die
zu Studienbeginn / -ende einen
HbA1c < 7 % hatten
Zusendung der Daten
Anteil der Patienten pro RCT-Arm, die
ihren HbA1c zu Studienende im
Vergleich zum Studienbeginn um 0,5 %
verbessert hatten
Zusendung der Daten
HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat; KI: Konfidenzintervall;
PP: per protocol; RCT: randomized controlled trial
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Anhang I – Zusammenfassende Dokumentation der Autorenanfragen
Tabelle 75: Übersicht über die Autorenanfragen
Studie
Inhalt der Anfrage
Antwort
eingegangen
ja / nein
Inhalt der Antwort
Beck 2009 und
Tamborlane 2008
Erzeugung der
Randomisierungssequenz
ja
Beantwortung der Frage
Kordonouri 2010
Ly 2013
Mauras 2012
Zuteilungsverdeckung
Beantwortung der Frage
Angaben zur
gesundheitsbezogenen
Lebensqualität: Welche PedsQLSubskalen wurden verwendet?
Beantwortung der Frage
Erzeugung der
Randomisierungssequenz
ja
Beantwortung der Frage
Definition schwerer
Hypoglykämien
Beantwortung der Frage
Anzahl der Patienten mit
mindestens einer schweren
Hypoglykämie
Zusendung der Daten
Effektschätzer und 95 %-KI für
den Unterschied der HbA1cMittelwertdifferenzen
Zusendung der Daten
Verblindung der HbA1c-Erheber
Beantwortung der Frage
Ergebnisse zur
gesundheitsbezogenen
Lebensqualität (DISABKIDSDaten)
Zusendung der DISABKIDSErgebnisse
Zuteilungsverdeckung
ja
Erklärung, dass eine Verblindung der
Patienten und Behandler nicht
möglich gewesen sei
Verblindung der HbA1c-Erheber
Beantwortung der Frage
Anzahl der Patienten mit
mindestens einer schweren /
schwerwiegenden Hypoglykämie
Zusendung der Daten
Erzeugung der
Randomisierungssequenz
ja
Beantwortung der Frage
Zuteilungsverdeckung
Beantwortung der Frage
Effektschätzer und 95 %-KI für
den Unterschied der HbA1cMittelwertdifferenzen
Zusendung der Daten
Diskrepante Angaben zum
HbA1c-Einschlusskriterium im
Studienregistereintrag und in der
Publikation
Angabe des korrekten HbA1cEinschlusskriteriums
(Fortsetzung)
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Tabelle 75: Übersicht über die Autorenanfragen (Fortsetzung)
Studie
Inhalt der Anfrage
Antwort
eingegangen
ja / nein
Inhalt der Antwort
Petrovski 2011
Erzeugung der
Randomisierungssequenz
nein
bis Redaktionsschluss keine Antwort
erhalten
ja
Beantwortung der Frage
Zuteilungsverdeckung
Verblindung der HbA1c-Erheber
Angaben zu verschiedenen
Endpunkten
Riveline 2012
Erzeugung der
Randomisierungssequenz
Zuteilungsverdeckung
Beantwortung der Frage
Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienbeginn einen
HbA1c < 7 % hatten
Erklärung, dass kein Zugriff auf die
Daten möglich sei; in Frankreich sei
bei T1DM das HbA1c-Ziel ≤ 7,5 %
Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienende einen
HbA1c < 7 % erreichten
Anzahl aus der FAS-Population
ausgeschlossener Patienten pro
RCT-Arm
Secher 2013
Erzeugung der
Randomisierungssequenz
Zusendung der Daten
ja
Verweis auf die Abteilung, die für
die Randomisierung zuständig war;
innerhalb dieser Abteilung: Verweis
auf einen anderen Ansprechpartner,
der die Frage bis Redaktionsschluss
nicht beantwortete
Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienbeginn einen
HbA1c < 7 % hatten
Angaben zum Anteil der Patienten
pro RCT-Arm, die zu Studienbeginn
einen HbA1c ≤ 7 % hatten; bei
Nachfrage Erklärung, dass die
Angaben für den Trennwert
HbA1c < 7 % nicht vorlägen
Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienende einen
HbA1c < 7 % erreichten
Angaben zum Anteil der Patienten
insgesamt, die zu Studienende einen
HbA1c ≤ 7 % erreichten; bei
Nachfrage Erklärung, dass die
Angaben pro RCT-Arm bzw. für den
Trennwert HbA1c < 7 % nicht
vorlägen
Ergebnis der HbA1cMittelwertdifferenzen (statt der
Mediandifferenzen)
Erklärung, dass diese Auswertung
wegen der Verteilung der HbA1cWerte nicht durchgeführt worden sei
Erklärung für fehlende Werte
Beantwortung der Frage
FAS: full analysis set; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; KI: Konfidenzintervall;
RCT: randomized controlled trial; T1DM: Diabetes mellitus Typ 1
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