CGM - Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) Auftrag: D12-01 Version: 1.0 Stand: 11.07.2014 Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Impressum Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema: Kontinuierliche interstitielle Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus Auftraggeber: Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags: 23.11.2012 Interne Auftragsnummer: D12-01 Anschrift des Herausgebers: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 (KölnTurm) 50670 Köln Tel.: +49 (0)221 – 35685-0 Fax: +49 (0)221 – 35685-1 E-Mail: [email protected] Internet: www.iqwig.de Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Dieser Bericht wurde unter Beteiligung externer Sachverständiger erstellt. Externe Sachverständige, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 Sozialgesetzbuch – Fünftes Buch – Gesetzliche Krankenversicherung „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten, insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie, einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von jedem der Sachverständigen ein ausgefülltes Formular „Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte“ erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Es wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Bei dem vorliegenden Vorbericht handelt es sich um eine vorläufige Nutzenbewertung. Zu diesem Vorbericht können Stellungnahmen abgegeben werden, die zu einer Ergänzung und / oder Überarbeitung des Berichts führen können. Die Frist für den Eingang der Stellungnahmen befindet sich auf der Website des IQWiG (www.iqwig.de), ebenso wie die dafür notwendigen Formblätter und ein Leitfaden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Inhaltsverzeichnis Seite Tabellenverzeichnis ............................................................................................................... viii Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... xii Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... xiv Kurzfassung ............................................................................................................................ xv 1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1 2 Ziel der Untersuchung....................................................................................................... 4 3 Projektbearbeitung ............................................................................................................ 5 3.1 Zeitlicher Verlauf des Projekts .................................................................................. 5 3.2 Dokumentation der Änderungen im Projektverlauf ............................................... 5 4 Methoden ............................................................................................................................ 7 4.1 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung ............................. 7 4.1.1 Population ............................................................................................................... 7 4.1.2 Prüf- und Vergleichsintervention ........................................................................... 7 4.1.3 Patientenrelevante Endpunkte ................................................................................ 7 4.1.4 Studientypen ........................................................................................................... 8 4.1.5 Studiendauer ........................................................................................................... 8 4.1.6 Tabellarische Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss .................. 9 4.1.7 Einschluss von Studien, die die vorgenannten Kriterien nicht vollständig erfüllen.................................................................................................................... 9 4.2 Informationsbeschaffung............................................................................................ 9 4.2.1 Bibliografische Literaturrecherche ......................................................................... 9 4.2.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und nicht publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien................. 10 4.2.2.1 Systematische Übersichten ............................................................................. 10 4.2.2.2 Öffentlich zugängliche Studienregister .......................................................... 10 4.2.2.3 Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden ....................... 10 4.2.2.4 Durch den G-BA übermittelte Unterlagen ...................................................... 11 4.2.2.5 Unterlagen von Herstellerfirmen .................................................................... 11 4.2.2.6 Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen ........ 11 4.2.2.7 Informationen aus der Anhörung .................................................................... 11 4.2.3 Selektion relevanter Studien ................................................................................. 12 4.3 Informationsbewertung ............................................................................................ 13 4.4 Informationssynthese und -analyse ......................................................................... 14 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 4.4.1 Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien .......................................... 14 4.4.2 Meta-Analyse ....................................................................................................... 15 4.4.3 Sensitivitätsanalyse .............................................................................................. 16 4.4.4 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren ...................................... 16 4.5 Änderungen der Methodik ....................................................................................... 17 5 Ergebnisse......................................................................................................................... 18 5.1 Ergebnisse der Informationsbeschaffung ............................................................... 18 5.1.1 Bibliografische Literaturrecherche ....................................................................... 18 5.1.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und nicht publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien................. 19 5.1.2.1 Systematische Übersichten ............................................................................. 19 5.1.2.2 Öffentlich zugängliche Studienregister .......................................................... 20 5.1.2.3 Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden ....................... 22 5.1.2.4 Durch den G-BA übermittelte Unterlagen ...................................................... 22 5.1.2.5 Unterlagen von Herstellerfirmen .................................................................... 23 5.1.2.6 Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen ........ 23 5.1.2.7 Informationen aus der Anhörung .................................................................... 23 5.1.3 Resultierender Studienpool .................................................................................. 23 5.2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien......................... 27 5.2.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ................................. 27 5.2.1.1 Studiendesign und Studienpopulationen......................................................... 27 5.2.1.2 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ........................... 54 5.2.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ........................... 56 5.2.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen......................................................... 56 5.2.2.2 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ........................... 62 5.2.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ................. 64 5.2.3.1 Studiendesign und Studienpopulationen......................................................... 64 5.2.3.2 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ........................... 69 5.3 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten.................................................... 69 5.3.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ................................. 69 5.3.1.1 Mortalität und Folgekomplikationen .............................................................. 69 5.3.1.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen .............................................. 70 5.3.1.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes ......................... 75 5.3.1.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) ............................................... 75 5.3.1.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien....................................... 84 5.3.1.3.3 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung ...................... 96 5.3.1.3.4 Nicht schwere Hypoglykämien ................................................................ 99 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 5.3.1.3.5 Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung........................................................ 99 5.3.1.4 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie.............................. 100 5.3.1.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse ................................................................ 100 5.3.1.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität ........................................................... 109 5.3.1.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand ....................................................................................................... 135 5.3.1.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind ........................................................... 135 5.3.1.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind ...................................................... 135 5.3.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ......................... 138 5.3.2.1 Mortalität und Folgekomplikationen ............................................................ 138 5.3.2.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen ............................................ 139 5.3.2.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes ....................... 139 5.3.2.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) ............................................. 140 5.3.2.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien..................................... 143 5.3.2.3.3 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung .................... 146 5.3.2.3.4 Nicht schwere Hypoglykämien .............................................................. 146 5.3.2.3.5 Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung...................................................... 146 5.3.2.4 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie.............................. 147 5.3.2.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse ................................................................ 147 5.3.2.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität ........................................................... 147 5.3.2.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand ....................................................................................................... 147 5.3.2.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind ........................................................... 147 5.3.2.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind ...................................................... 147 5.3.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ............... 149 5.3.3.1 Mortalität und Folgekomplikationen ............................................................ 149 5.3.3.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen ............................................ 149 5.3.3.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes ....................... 149 5.3.3.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) ............................................. 150 5.3.3.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien..................................... 152 5.3.3.3.3 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung .................... 158 5.3.3.4 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie.............................. 159 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 5.3.3.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse ................................................................ 159 5.3.3.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität ........................................................... 159 5.3.3.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand ....................................................................................................... 159 5.3.3.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind ........................................................... 160 5.3.3.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind ...................................................... 160 5.3.4 Zusammenfassung der Beleglage ....................................................................... 160 6 Diskussion ....................................................................................................................... 164 6.1 Verzerrungspotenzial der eingeschlossenen Studien ........................................... 164 6.2 Ergebnisse der Nutzenbewertung .......................................................................... 164 6.3 Vergleich mit den Ergebnissen anderer systematischer Übersichten zur rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus ....................... 170 6.4 Vergleich mit den Empfehlungen wissenschaftlicher Fachgesellschaften zum Einsatz der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus .. 171 7 Fazit................................................................................................................................. 173 8 Liste der eingeschlossenen Studien .............................................................................. 175 9 Literatur ......................................................................................................................... 179 Anhang A – Suchstrategien ................................................................................................. 191 Anhang B – Liste der ausgeschlossenen Dokumente zum Thema mit Ausschlussgründen ............................................................................................................... 196 Anhang C – Liste der gesichteten systematischen Übersichten ....................................... 239 Anhang D – Liste der ausgeschlossenen G-BA-Referenzen mit Ausschlussgründen .... 240 Anhang E – Lebensqualitätsinstrumente ........................................................................... 243 E.1 – Generische Instrumente............................................................................................. 243 E.2 – Diabetesspezifische Instrumente ............................................................................... 248 Anhang F – Ergänzend dargestellte Ergebnisse ................................................................ 251 F.1 – HbA1c-Mittelwertdifferenzen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ....... 251 F.2 – Abbildungen zur Subgruppenanalyse Intensität der rtCGM-Nutzung hinsichtlich der HFS-Ergebnisse ........................................................................................................ 254 Anhang G – Ergänzend dargestellte Endpunkte............................................................... 255 G.1 – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................................... 255 G.2 – Vergleich von Varianten der rtCGM + BGSM ........................................................ 261 G.3 – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM .......................................... 261 Anhang H – Zusammenfassende Dokumentation der Anfragen bei Herstellern........... 262 Anhang I – Zusammenfassende Dokumentation der Autorenanfragen ......................... 263 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 1: Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss ............................................ 9 Tabelle 2: In Studienregistern identifizierte relevante Studien ................................................ 20 Tabelle 3: In Studienregistern identifizierte Studien unklarer Relevanza ................................ 21 Tabelle 4: Öffentlich zugängliche Zulassungsunterlagen der FDA zu rtCGM-Geräten .......... 22 Tabelle 5: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Abbott ....... 23 Tabelle 6: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Medtronic ................................................................................................................................. 23 Tabelle 7: Studienpool der Nutzenbewertung .......................................................................... 26 Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM ................... 30 Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten.................................... 34 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich ............. 40 Tabelle 11: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich der 3armigen Studie.......................................................................................................................... 50 Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation .............................................................. 51 Tabelle 13: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ................................. 55 Tabelle 14: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM....................................................................................................................................... 58 Tabelle 15: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten .................................. 59 Tabelle 16: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich ............. 60 Tabelle 17: Charakterisierung der Studienpopulation .............................................................. 61 Tabelle 18: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ................................. 63 Tabelle 19: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ........................................................................................................................... 65 Tabelle 20: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten .................................. 66 Tabelle 21: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich ............. 67 Tabelle 22: Charakterisierung der Studienpopulation .............................................................. 68 Tabelle 23: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene ................................. 69 Tabelle 24: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ................................................ 71 Tabelle 25: Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................................................................... 72 Tabelle 26: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Ketoazidose – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM....................................................................................................................................... 74 Tabelle 27: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................................................................... 76 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................................................................... 77 Tabelle 29: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................ 81 Tabelle 30: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................................................... 85 Tabelle 31: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................ 86 Tabelle 32: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................ 88 Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................................................................................................... 89 Tabelle 34: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................................................... 91 Tabelle 35: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämie – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................................................................... 95 Tabelle 36: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................................................................... 97 Tabelle 37: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .................................................................. 98 Tabelle 38: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM..................................... 101 Tabelle 39: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als unerwünschtes Ereignis (UE) erfasst wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM..................................................................................................................................... 102 Tabelle 40: Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................................................ 103 Tabelle 41: Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als UE berichtet wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................... 106 Tabelle 42: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 108 Tabelle 43: Übersicht über die in den eingeschlossenen Studien verwendeten Instrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM . 110 Tabelle 44: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................ 113 Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – generische Instrumente ............................... 115 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ix - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – diabetesspezifische Instrumente ................. 119 Tabelle 47: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) von Markowitz 2012a – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ........................................ 123 Tabelle 48: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der Ergebnisse, die mit den Lebensqualitätsinstrumenten SF-36/SF-12, STAI, PedsQL, HFS, PAID und BGMCQ erhoben wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .......................................... 132 Tabelle 49: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................................................... 136 Tabelle 50: Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM .... 137 Tabelle 51: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der patientenrelevanten Endpunkte, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................................................... 138 Tabelle 52: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM .......................................................................................................... 140 Tabelle 53: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 % – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ......................................................................................... 141 Tabelle 54: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ......................................................................................... 142 Tabelle 55: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM .................................................................. 144 Tabelle 56: Definitionen des Ereignisses schwere Hypoglykämie – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ......................................................................................... 144 Tabelle 57: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ................................................................................................................ 145 Tabelle 58: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM..................................................................................................................................... 148 Tabelle 59: Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM .................................... 148 Tabelle 60: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ............................................................................................. 150 Tabelle 61: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ..................................................................................... 151 Tabelle 62: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ........................................................ 153 Tabelle 63: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ........................................................ 153 Tabelle 64: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM .......................... 154 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -x- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 65: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 155 Tabelle 66: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ............................................................................................. 157 Tabelle 67: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM......................................................................... 158 Tabelle 68: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM ................................................ 159 Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab festgelegten patientenrelevanten Endpunkte .............................................................................................. 161 Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ..................................................................................................... 251 Tabelle 71: Ergebnisse zur Gesamtrate unerwünschter Ereignisse (UEs) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................... 255 Tabelle 72: Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................................................... 257 Tabelle 73: Ergebnisse zur Häufigkeit der BGSM – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM..................................................................................................................................... 259 Tabelle 74: Übersicht über die Herstelleranfragen ................................................................ 262 Tabelle 75: Übersicht über die Autorenanfragen ................................................................... 263 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xi - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Abbildungsverzeichnis Seite Abbildung 1: Ergebnis der bibliografischen Literaturrecherche und des Literaturscreenings ................................................................................................................... 19 Abbildung 2: Übersicht über die relevanten Studien aus den verschiedenen Quellen der Informationsbeschaffung und daraus resultierender Studienpool (Studien können in mehreren Quellen identifiziert worden sein); eine 3-armige Studie wurde für 2 verschiedene Vergleiche herangezogen: den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM und den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ...................................................... 24 Abbildung 3: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Ketoazidose; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) ........................................................................................................................................ 73 Abbildung 4: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) .............................................................................................. 80 Abbildung 5: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio); Subgruppen nach dem Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ....................................... 82 Abbildung 6: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio), ausschließlich Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial; Subgruppen nach dem Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ................................................................................. 83 Abbildung 7: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) ........ 93 Abbildung 8: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM ....................... 94 Abbildung 9: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM; ausschließlich Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial ......................................... 94 Abbildung 10: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................................................... 104 Abbildung 11: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM versus BGSM; ausschließlich Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial ....................................... 105 Abbildung 12: Meta-Analyse für die Physical Component Summary (PCS) des SF-36 bzw. SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM. ................................................................... 125 Abbildung 13: Meta-Analyse für die Mental Component Summary (MCS) des SF-36 bzw. SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM. ................................................................... 126 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Abbildung 14: Meta-Analyse für den Psychosocial Health Summary Score des krankheitsübergreifenden PedsQL-Moduls; rtCGM plus BGSM versus BGSM; eigene Berechnung des Effektschätzers und Konfidenzintervalls für die Studie JDRF 2010 aus extrahierten Mittelwerten, Standardabweichungen und Probandenzahlen der beiden Gruppen (Effektmaß: Differenz der Mittelwerte) .................................................................. 127 Abbildung 15: Meta-Analyse der State-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................................................... 128 Abbildung 16: Meta-Analyse der Trait-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM versus BGSM ......................................................................................................................... 128 Abbildung 17: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 130 Abbildung 18: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ............................................................................................................. 130 Abbildung 19: Meta-Analyse der PAID; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM....... 130 Abbildung 20: Meta-Analyse des BGMCQ; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM . 131 Abbildung 21: Meta-Analyse des PAID-Instruments; rtCGM plus BGSM versus BGSM; Subgruppen nach Alter ........................................................................................................... 133 Abbildung 22: Meta-Analyse für den Endpunkt HbA1c beim Vergleich einer konstanten rtCGM mit einer intermittierenden rtCGM (Effektmaß: Differenz der Mittelwerte) ............ 143 Abbildung 23: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung ............................................... 254 Abbildung 24: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung ............................................... 254 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xiii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung Bedeutung ADA American Diabetes Association BGSM Blutglukoseselbstmessung BGMCQ Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire CGM continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung) CSII continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe) CSZ Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium CT konventionelle Insulintherapie DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft DFCS Diabetes Family Conflict Scale DQOL Diabetes Quality of Life DTSQs Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (status version) EMA European Medicines Agency FDA Food and Drug Administration G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss HbA1c Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1 HFS Hypoglycemia Fear Survey ICT intensivierte konventionelle Insulintherapie IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen ITT intention-to-treat JDRF Juvenile Diabetes Research Foundation LGS low glucose suspend LOCF last observation carried forward MID minimal important difference OR odds ratio PAID Problem Areas In Diabetes RCT randomized controlled trial (randomisierte kontrollierte Studie) rtCGM real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis UE unerwünschtes Ereignis Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xiv - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Kurzfassung Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Schreiben vom 23.11.2012 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten zur Therapiesteuerung bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus beauftragt. Fragestellung Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Nutzenbewertung der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) im Vergleich zu anderen Messverfahren (z. B. Blutglukoseselbstmessung (BGSM), retrospektive CGM) sowie zu Varianten der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte. Methoden Es wurden RCTs mit einer Mindestdauer von 24 Wochen eingeschlossen, die die rtCGM im Hinblick auf Gesamtmortalität kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre) kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle) Erblindung terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder Nierentransplantation) Amputation (Minor- und Majoramputationen) ketoazidotisches bzw. hyperosmolares Koma gemeinsame Betrachtung des Auftretens von Hypoglykämien, insbesondere schwerer Hypoglykämien, und des HbA1c-Wertes a Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie sonstige unerwünschte Ereignisse gesundheitsbezogene Lebensqualität (einschließlich Aktivitäten des täglichen Lebens) untersuchten. a Die beiden Zielgrößen Hypoglykämien und HbA1c-Wert können nicht unabhängig voneinander betrachtet werden, da sie in direktem Zusammenhang stehen. Der HbA1c-Wert wird dabei zur Interpretation der Ergebnisse zu Hypoglykämien herangezogen. Ausschließlich beim Diabetes mellitus Typ 1 wird der HbA1cWert zusätzlich als Surrogatendpunkt für das Auftreten von mikrovaskulären Komplikationen akzeptiert. Eine Interpretation des HbA1c-Werts beim Diabetes mellitus Typ 1 ist sinnvoll unter gleichzeitiger Berücksichtigung des Auftretens von Hypoglykämien. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xv - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Für Kinder und Jugendliche wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte verwendet: körperliche Entwicklungsstörungen psychosoziale Entwicklungsstörungen Bei Schwangeren wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte verwendet: Art der Geburt (z. B. operative Entbindung) unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der Schwangerschaft (z. B. Präeklampsie / Eklampsie) und unter der Geburt (z. B. Dammriss Grad 3 / 4, postpartale Blutungen) Anteil der Fehlgeburten perinatale und neonatale Mortalität und Morbidität des Kindes (z. B. Verletzungen des Brachialplexus) Hierzu wurde eine systematische Literaturrecherche in den folgenden Datenbanken durchgeführt: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (Clinical Trials). Außerdem erfolgte eine Suche nach relevanten systematischen Übersichten in den Datenbanken MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochrane Reviews), Database of Abstracts of Reviews of Effects (Other Reviews) und Health Technology Assessment Database (Technology Assessments). Die systematischen Übersichten wurden hinsichtlich weiterer relevanter Studien durchsucht. Die letzte Suche fand am 07.05.2013 statt. Darüber hinaus wurden öffentlich zugängliche Studienregister durchsucht sowie öffentlich zugängliche Zulassungsunterlagen, vom G-BA übermittelte Unterlagen und die aus dem Anhörungsverfahren zum vorläufigen Berichtsplan zur Verfügung gestellten Publikationen gesichtet. Zudem wurden Hersteller von Real-Time-Messgeräten zur kontinuierlichen interstitiellen CGM (Abbott, Dexcom, Medtronic) bezüglich relevanter veröffentlichter oder unveröffentlichter Studien und Autoren von Publikationen relevanter Studien zur Klärung wesentlicher Fragen angeschrieben. Die Selektion relevanter Studien wurde für das Ergebnis aus der bibliografischen Literaturrecherche, der Recherche der öffentlich zugänglichen Studienregister, der vom G-BA übermittelten Unterlagen und potenziell relevanten Studien aus systematischen Übersichten von 2 Reviewern unabhängig voneinander durchgeführt. Die Selektion relevanter Studien aus den übrigen Suchquellen wurde von einem Reviewer durchgeführt und von einem zweiten überprüft. Die Datenextraktion erfolgte in standardisierte Tabellen. Zur Einschätzung der Ergebnissicherheit wurde das Verzerrungspotenzial auf Studien- und Endpunktebene bewertet Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xvi - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 und jeweils in niedrig oder hoch eingestuft. Die Ergebnisse der einzelnen Studien wurden nach Endpunkten geordnet beschrieben. Sofern die Studien hinsichtlich der Fragestellung und relevanter Charakteristika vergleichbar waren, wurden die Einzelergebnisse mithilfe von Meta-Analysen quantitativ zusammengefasst. Ergebnisse Insgesamt wurden 12 Studien als relevant für die Fragestellung der vorliegenden Nutzenbewertung identifiziert. Die Studien wurden zu 3 verschiedenen Vergleichen durchgeführt: Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM, n = 10 Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM, n = 2 In beiden Studien wurde die rtCGM, die während der gesamten Studiendauer durchgängig verwendet werden sollte, mit einer rtCGM verglichen, welche intermittierend verwendet werden sollte. Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM, n = 1 In dieser Studie wurde die Therapie mit einem Kombinationsgerät, in dem die rtCGM über die Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion mit der Insulinpumpe verbunden ist (sensorgestützte Insulinpumpentherapie mit LGS-Funktion), mit der Insulinpumpentherapie verglichen. Eine 3-armige Studie wurde für 2 verschiedene Vergleiche herangezogen: den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM und den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM. Von den 12 relevanten Studien waren 3 von Herstellern initiiert. Zu diesen sowie einer weiteren, wissenschaftsinitiierten Studie wurden unpublizierte Studienberichte von den Herstellern bereitgestellt, die bei der Bewertung berücksichtigt wurden. 11 der 12 in die Nutzenbewertung eingeschlossenen Studien wurden in einem unverblindeten Parallelgruppendesign durchgeführt, eine Studie wurde in einem unverblindeten Cross-overDesign durchgeführt. Insgesamt wurden in diese Studien 1779 Patienten eingeschlossen. In allen Studien wendeten die Patienten eine intensivierte Insulintherapie an; es wurden keine Studien identifiziert, in denen Patienten eine konventionelle Insulintherapie durchführten. Fast alle Studien schlossen ausschließlich Patienten und nicht schwangere Patientinnen mit Diabetes mellitus Typ 1 ein. Nur 2 Studien schlossen ausschließlich schwangere Diabetikerinnen ein. In einer dieser beiden Studien waren auch Patientinnen mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen, allerdings überwog der Anteil der Patientinnen mit Diabetes mellitus Typ 1 (ca. 80 %). In dieser Studie wurden nur für patientenrelevante Endpunkte, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind, separate Ergebnisse für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 berichtet. Es wurden keine Studien zu Patientinnen mit Gestationsdiabetes identifiziert. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xvii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Die vorliegende Bewertung erlaubt somit Aussagen zum Nutzen beziehungsweise Schaden der rtCGM plus BGSM sowie der rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM jeweils im Vergleich zur BGSM hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte fast ausschließlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1. Nur für patientenrelevante Endpunkte, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind, sind Aussagen nicht nur für Patientinnen mit Diabetes mellitus Typ 1, sondern auch für Patientinnen mit Diabetes mellitus Typ 2 möglich. Letzteres gilt allerdings nur für den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM. Für Patientinnen mit Gestationsdiabetes können mangels fehlender Daten keinerlei Aussagen getroffen werden. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte fanden sich ausschließlich für den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM, jedoch nicht für den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM sowie den Vergleich rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM. Beim Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM fanden sich statistisch signifikante Unterschiede ausschließlich hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung schwerer beziehungsweise schwerwiegender Hypoglykämien und des HbA1c, von Hautreaktionen, die als unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, sowie einzelner Instrumente oder Subskalen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Bei gemeinsamer Betrachtung der schweren beziehungsweise schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts erwies sich das Subgruppenmerkmal Alter als Effektmodifikator. Bei gemeinsamer Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts ergab sich für die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein Beleg für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die Subgruppe der Kinder ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab. Diese Bewertung beruhte darauf, dass in der Gruppe mit rtCGM zu Studienende jeweils ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten eine gute Blutzuckereinstellung (HbA1cWert < 7 %) aufwies und sich hinsichtlich des Anteils der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten der Gruppe mit rtCGM ergab. Dagegen ergab sich bei gemeinsamer Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts für die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die Subgruppe der Kinder ein Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab. Dieser Unterschied in der Bewertung im Vergleich zur gemeinsamen Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts beruhte darauf, dass hinsichtlich der schwerwiegenden Hypoglykämien kein statistisch signifikanter Effekt gefunden wurde und zudem das Konfidenzintervall des Effektschätzers für das Odds Ratio einen Effekt von sowohl 0,5 als auch 2 überdeckt und damit sehr unpräzise ist. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xviii - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Verwertbare Ergebnisse zu Hautreaktionen wurden in 1 Studie berichtet. In dieser Studie ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten der Gruppe mit rtCGM. Somit ergab sich für die Hautreaktionen ein Anhaltspunkt für einen Nachteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM. Für die übrigen Endpunkte ergab sich kein Beleg für Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen, da entweder die Ergebnisse nicht statistisch signifikant waren oder keine Daten vorlagen. Fazit Die folgenden Aussagen gelten ausschließlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 – mit Ausnahme der mit einem Sternchen (*) gekennzeichneten Endpunkte beim Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM, welche zusätzlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 gelten. rtCGM plus BGSM versus BGSM Für die rtCGM plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich ein Beleg für einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren Hypoglykämien und einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Hinweis auf einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren Hypoglykämien und einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Hinweis auf einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer Datenlage vorliegt, sowie einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Anhaltspunkt für einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer Datenlage vorliegt, sowie einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Anhaltspunkt für einen Schaden bei Erwachsenen und Kindern hinsichtlich Hautreaktionen, kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden für alle anderen Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen (ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xix - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie [bei Schwangeren] Art der Geburt*, unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der Schwangerschaft*, Anteil der Fehlgeburten* sowie perinatale und neonatale Mortalität des Kindes*) oder aufgrund fehlender Daten. Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Beim Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden durch eine der beiden Behandlungsoptionen für alle Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede (ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des HbA1c-Werts sowie [bei Schwangeren] Art der Geburt) oder aufgrund fehlender Daten. rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Für die rtCGM plus LGS plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden für alle Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen (ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des HbA1c-Werts sowie gemeinsame Betrachtung schwerwiegender Hypoglykämien und des HbA1c-Werts) oder aufgrund fehlender Daten. Schlagwörter: Blutglukoseselbstkontrolle, Diabetes mellitus – Typ 1, Diabetes mellitus – Typ 2, Nutzenbewertung, Systematische Übersicht Keywords: Blood Glucose Self-Monitoring, Diabetes Mellitus – Type 1, Diabetes Mellitus – Type 2, Benefit Assessment, Systematic Review Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - xx - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 1 Hintergrund Unter dem Begriff Diabetes mellitus fasst man verschiedene Stoffwechselstörungen zusammen, die durch eine chronische Hyperglykämie gekennzeichnet sind. Ursächlich ist eine gestörte Insulinsekretion, eine gestörte Insulinwirkung oder eine Kombination aus beidem. Die meisten Diabetiker haben Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 [1]. Andere Diabetesformen, wie zum Beispiel der Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes), treten eher selten auf [1]. Der vorliegende Bericht beschränkt sich ausschließlich auf Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Insulin behandelt werden. Bei Typ-1-Diabetikern sind die insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas (Bauchspeicheldrüse) zerstört, sodass ein absoluter Insulinmangel vorliegt. Daher müssen alle Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 mit Insulin behandelt werden. Bei Typ-2-Diabetikern dagegen ist primär die Insulinwirkung beeinträchtigt, die zu Krankheitsbeginn durch eine erhöhte Insulinproduktion des Pankreas kompensiert werden kann. Diese Patienten werden zunächst nichtmedikamentös, das heißt mit einer Ernährungs- und Bewegungstherapie, behandelt [2]. Patienten, bei denen die vereinbarten Therapieziele mit der nichtmedikamentösen Therapie nicht erreicht werden können, werden im Weiteren zusätzlich oder ausschließlich medikamentös, zum Beispiel mit oralen Antidiabetika, behandelt [3]. Bei einem Teil der Typ-2-Diabetiker ist nicht nur die Insulinwirkung, sondern auch die Insulinsekretion beeinträchtigt, sodass auch diese Patienten eventuell Insulin benötigen [4]. Die Insulintherapie verfolgt hauptsächlich folgende Ziele: schwere Stoffwechselentgleisungen zu vermeiden (z. B. ketoazidotisches Koma), das Risiko von Folgekomplikationen zu verringern (z. B. Erblindung, Nierenschäden, diabetisches Fußsyndrom) und die durch den Diabetes eingeschränkte Lebensqualität zu verbessern [5,6]. Man unterscheidet prinzipiell 2 Therapiestrategien: die konventionelle (CT) und die intensivierte Insulintherapie. Bei der CT spritzen sich die Patienten meist 2-mal täglich zu bestimmten Zeiten feste Insulinmengen. Die Patienten sollten den Zeitpunkt und die Größe ihrer Mahlzeiten (gemessen über die darin enthaltene Kohlenhydratmenge) der Insulindosis anpassen. Bei der intensivierten Insulintherapie wird nach der Art der Insulingabe zwischen der intensivierten Insulintherapie mit Selbstinjektion (ICT) und der Therapie mit einer Insulinpumpe (continuous subcutaneous insulin infusion [CSII]) unterschieden. Bei der ICT spritzen sich die Patienten 1- bis 2-mal täglich ein langwirksames Insulin (Basalinsulin) und zu ihren Mahlzeiten ein kurzwirksames Insulin (Bolusinsulin). Die Patienten passen dabei die Insulindosis ihren Mahlzeiten an und können so flexibler bestimmen, wann sie wie viel essen. Bei der CSII dagegen infundiert die Insulinpumpe kontinuierlich ausschließlich kurzwirksames Insulin. Die CSII ermöglicht den Patienten zudem, die Basalrate besser an den tageszeitlichen Bedarf anzupassen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Fast alle Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und viele Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus Typ 2 werden mit einer intensivierten Insulintherapie behandelt, wobei die CSII bislang auf Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 beschränkt ist. Die konventionelle Insulintherapie spielt bei diesen Patienten eine untergeordnete Rolle [5]. Wesentlicher Bestandteil der intensivierten Insulintherapie (ICT und CSII) ist die Blutglukoseselbstmessung (BGSM). Diese wird in der Regel 4- bis 6-mal am Tag durchgeführt und soll den Patienten ermöglichen zu kontrollieren, ob ihre Blutzuckerwerte im Zielbereich liegen, und ihre Insulindosis bedarfsgerecht anzupassen [7]. Die BGSM ermöglicht jedoch nicht allen Patienten eine optimale Blutzuckerkontrolle. Bei einigen Patienten reicht selbst eine häufige BGSM nicht aus, um Hypo- und Hyperglykämien vermeiden zu können [8,9]. Eine verbesserte Blutzuckerkontrolle erhofft man sich von der kontinuierlichen Glukosemessung (CGM). Die meisten der aktuell auf dem Markt befindlichen Geräte messen die Glukosekonzentration im Interstitium des Unterhautfettgewebes, wobei die Patienten die CGM-Werte mithilfe von BGSM-Werten kalibrieren müssen. Bei den CGM-Geräten unterscheidet man zwischen solchen mit und ohne Real-Time-Funktion. CGM-Geräte ohne beziehungsweise mit verblindeter Real-Time-Funktion zeigen während der Aufzeichnungsphase keine Werte an. Nach der Aufzeichnung werden die CGM-Werte auf einen Computer übertragen, um dort grafisch dargestellt und ausgewertet zu werden (retrospektive CGM). Dies ermöglicht den behandelnden Ärzten, die Blutzuckereinstellung ihrer Patienten einzuschätzen und die Insulintherapie entsprechend anzupassen. Die CGM-Geräte mit unverblindeter Real-Time-Funktion (rtCGM) dagegen zeigen während der Aufzeichnungsphase Werte an und ermöglichen so überdies den Patienten, ihre Therapie selbst anzupassen [10]. Die rtCGM-Geräte zeigen nicht nur aktuelle Glukosewerte, sondern auch Trends der Glukosekonzentration an. So können Patienten erkennen, wann eine Hypooder Hyperglykämie droht, und durch eine Nahrungsaufnahme oder Insulingabe entsprechend gegensteuern. Jedoch können sie Blutzuckerschwankungen nur zeitlich verzögert abbilden. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) empfiehlt deshalb in ihrer S3-Leitlinie zur Therapie des Typ-1-Diabetes, die rtCGM-Werte vor jeder Insulingabe beziehungsweise Änderung der Insulindosis durch eine BGSM zu überprüfen [5]. Somit ist die BGSM auch bei Verwendung der rtCGM notwendig. Die rtCGM kann sowohl von Patienten verwendet werden, die sich das Insulin selbst spritzen, als auch von Patienten mit Insulinpumpe. Aktuell sind neben reinen rtCGM-Geräten auch Geräte auf dem Markt, die die rtCGM mit einer Insulinpumpe kombinieren (sensorgestützte Insulinpumpentherapie) [11,12]. Diese Kombinationsgeräte besitzen eine gemeinsame Anzeige für das rtCGM-Gerät und die Insulinpumpe. Zurzeit werden Kombinationsgeräte entwickelt, welche die rtCGM-Komponente über automatisierte Funktionen mit der Insulinpumpe verbinden. Ein aktuelles Beispiel für automatisierte Funktionen ist die Lowglucose-suspend(LGS)-Funktion. Die LGS-Funktion, welche auch als eine Erweiterung der rtCGM verstanden werden kann, bewirkt, dass die Insulinzufuhr durch die Insulinpumpe Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 temporär unterbrochen wird, wenn der rtCGM-Wert eine individuell einstellbare Grenze unterschreitet [13]. Dies soll bewirken, dass bei Patienten Hypoglykämien – insbesondere nächtliche Hypoglykämien – vermieden werden. Langfristige Komplikationen des Diabetes mellitus Durch Interventionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurde nachgewiesen, dass eine langfristige intensivierte Blutzuckersenkung mit Insulin im Vergleich zur konventionellen Insulintherapie die Häufigkeit des Auftretens und die Progression der diabetischen Retinopathie, der diabetischen Nephropathie und der diabetischen Neuropathie (mikrovaskuläre Folgekomplikationen) reduziert respektive verzögert [14,15]. Die Bedeutung einer intensivierten Blutzuckersenkung für die Reduktion makrovaskulärer Ereignisse ist bislang jedoch unklar. Die Therapie war in den relevanten Interventionsstudien insbesondere auf eine nahezu normoglykämische Einstellung (gemessen unter anderem am HbA1c-Wert) ausgerichtet. Die Evidenz aus den vorliegenden Interventionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 unterstützt die Hypothese, dass der HbA1c-Wert als Maß für die langfristige Blutzuckereinstellung einen geeigneten Surrogatendpunkt für mikrovaskuläre Folgekomplikationen darstellt [14-16]. Für die gezielte Senkung postprandialer Blutzuckerwerte ist hingegen unklar beziehungsweise umstritten, ob und inwieweit diese die Rate schwerwiegender mikro- und / oder makrovaskulärer Ereignisse reduziert [17-19]. Eine entsprechende Bedeutung des HbA1c-Werts lässt sich aus den Ergebnissen der vorliegenden Interventionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht ableiten [20]. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 2 Ziel der Untersuchung Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Nutzenbewertung der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) im Vergleich zu anderen Messverfahren (z. B. Blutglukoseselbstmessung, retrospektive CGM) sowie zu Varianten der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 3 Projektbearbeitung 3.1 Zeitlicher Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Schreiben vom 23.11.2012 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten zur Therapiesteuerung bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus beauftragt. In die Bearbeitung des Projekts werden externe Sachverständige eingebunden. Während der Erstellung des Berichtsplans wurde am 12.02.2013 eine Patientenvertreterin des Deutschen Diabetiker Bunds e. V. zur Festlegung patientenrelevanter Zielgrößen konsultiert. Der vorläufige Berichtsplan in der Version 1.0 vom 18.04.2013 wurde am 26.04.2013 auf der Website des IQWiG veröffentlicht und zur Anhörung gestellt. Bis zum 24.05.2013 konnten schriftliche Stellungnahmen eingereicht werden. Unklare Aspekte aus den schriftlichen Stellungnahmen zum vorläufigen Berichtsplan wurden am 09.07.2013 in einer wissenschaftlichen Erörterung mit den Stellungnehmenden diskutiert. Die Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Berichtsplan ist auf der Website des IQWiG veröffentlicht. Im Anschluss an die Anhörung wurde ein überarbeiteter Berichtsplan (Version 1.0 vom 20.09.2013) publiziert. Der vorliegende Vorbericht wird zur Anhörung gestellt. Hierzu können schriftlich Stellungnahmen eingereicht werden. Das Ende der Stellungnahmefrist wird auf der Website des IQWiG (www.iqwig.de) bekannt gegeben. Stellungnahmen können von allen interessierten Personen, Institutionen und Gesellschaften abgegeben werden. Die Stellungnahmen müssen bestimmten formalen Anforderungen genügen, die ebenfalls auf der Website des IQWiG in einem entsprechenden Leitfaden dargelegt sind. Gegebenenfalls wird eine wissenschaftliche Erörterung zur Klärung unklarer Aspekte aus den schriftlichen Stellungnahmen durchgeführt. Die Anhörung kann zu Änderungen und / oder Ergänzungen des Berichts führen. Im Anschluss an diese Anhörung wird der Abschlussbericht erstellt. Dieser Bericht wird an den G-BA übermittelt und 8 Wochen später auf der Website des IQWiG veröffentlicht. 3.2 Dokumentation der Änderungen im Projektverlauf Berichtsplan im Vergleich zum vorläufigen Berichtsplan Im Hintergrund wurde ein Absatz zu Kombinationsgeräten aus rtCGM und Insulinpumpe eingefügt. In Abschnitt 4.1.2 „Prüf- und Vergleichsintervention“ wurde deutlich gemacht, dass auch Studien mit Kombinationsgeräten aus rtCGM und Insulinpumpe, welche zusätzliche Funktionen beinhalten, betrachtet werden sollen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Darüber hinaus ergaben sich im Berichtsplan im Vergleich zum vorläufigen Berichtsplan lediglich redaktionelle Änderungen. Vorbericht im Vergleich zum Berichtsplan Die methodischen Änderungen im Vergleich zum Berichtsplan sind in Abschnitt 4.5 beschrieben. Darüber hinaus wurden folgende Konkretisierungen vorgenommen: In Abschnitt 4.3 „Informationsbewertung“ wurde konkretisiert, in welchen Fällen eine Analyse als adäquat betrachtet wurde. In Abschnitt 4.4 „Informationssynthese und -analyse“ wurde konkretisiert, wie die Beleglage bei den gemeinsam betrachteten Endpunkten abgeleitet wurde. In Abschnitt 4.4.3 „Sensitivitätsanalyse“ wurde folgender Satz gestrichen: „Insbesondere die Einstufung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse in die Kategorien ‚hoch‘ und ‚niedrig‘ wurde für Sensitivitätsanalysen verwendet.“ Die Einstufung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse wurde beim Bestimmen der Beleglage über die Beurteilung der qualitativen Ergebnissicherheit einbezogen. Die zugehörigen Analysen, die ein unterschiedliches Verzerrungspotenzial der Ergebnisse berücksichtigen, wurden nicht separat als Sensitivitätsanalysen aufgeführt. In Abschnitt 4.4.3 „Sensitivitätsanalyse“ wurde eine Passage speziell zur Behandlung fehlender Werte ergänzt. Darüber hinaus ergaben sich im Vorbericht im Vergleich zum Berichtsplan lediglich redaktionelle Änderungen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 4 Methoden 4.1 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung 4.1.1 Population Eingeschlossen wurden Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus. 4.1.2 Prüf- und Vergleichsintervention Die zu prüfende Intervention besteht in der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM mit und ohne zusätzliche automatisierte Funktionen). Als Vergleichsintervention wurden andere Messverfahren, zum Beispiel die Selbstkontrolle des Blutzuckers (BGSM) und die retrospektive CGM, betrachtet. Zusätzlich wurden Studien eingeschlossen, in denen verschiedene Varianten der rtCGM miteinander verglichen wurden (z. B. kontinuierliche versus intermittierende rtCGM, rtCGM mit zusätzlichen automatisierten Funktionen versus rtCGM ohne zusätzliche automatisierte Funktionen). Die weitere Behandlung (z. B. Insulinbehandlung, Betreuung, Komedikationen) musste zwischen der Prüf- und Vergleichsinterventionsgruppe vergleichbar sein. 4.1.3 Patientenrelevante Endpunkte Für die Untersuchung wurden folgende patientenrelevante Endpunkte betrachtet: Gesamtmortalität kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre) kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle) Erblindung terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder Nierentransplantation) Amputation (Minor- und Majoramputationen) ketoazidotisches bzw. hyperosmolares Koma gemeinsame Betrachtung des Auftretens von Hypoglykämien, insbesondere schwerer Hypoglykämien, und des HbA1c-Wertes 2 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie sonstige unerwünschte Ereignisse 2 Die beiden Zielgrößen Hypoglykämien und HbA1c-Wert können nicht unabhängig voneinander betrachtet werden, da sie in direktem Zusammenhang stehen. Der HbA1c-Wert wird dabei zur Interpretation der Ergebnisse zu Hypoglykämien herangezogen. Ausschließlich beim Diabetes mellitus Typ 1 wird der HbA1cWert zusätzlich als Surrogatendpunkt für das Auftreten von mikrovaskulären Komplikationen akzeptiert. Eine Interpretation des HbA1c-Werts beim Diabetes mellitus Typ 1 ist sinnvoll unter gleichzeitiger Berücksichtigung des Auftretens von Hypoglykämien. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 gesundheitsbezogene Lebensqualität (einschließlich Aktivitäten des täglichen Lebens) Für Kinder und Jugendliche wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte verwendet: körperliche Entwicklungsstörungen psychosoziale Entwicklungsstörungen Bei Schwangeren wurden zusätzlich folgende patientenrelevante Endpunkte verwendet: Art der Geburt (z. B. operative Entbindung) unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der Schwangerschaft (z. B. Präeklampsie / Eklampsie) und unter der Geburt (z. B. Dammriss Grad 3 / 4, postpartale Blutungen) Anteil der Fehlgeburten perinatale und neonatale Mortalität und Morbidität des Kindes (z. B. Verletzungen des Brachialplexus) Subjektive Endpunkte (z. B. gesundheitsbezogene Lebensqualität) wurden nur dann berücksichtigt, wenn sie mit validen Messinstrumenten (z. B. validierten Skalen) erfasst wurden. Zusätzlich wurden der interventions- und erkrankungsbedingte Aufwand und die Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung berücksichtigt und die entsprechenden zugehörigen Effekte dargestellt. Ein Nutzen oder Zusatznutzen kann sich allein auf Basis dieser Zielgrößen jedoch nicht ergeben. 4.1.4 Studientypen Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sind, sofern sie methodisch adäquat und der jeweiligen Fragestellung angemessen durchgeführt wurden, mit der geringsten Ergebnisunsicherheit behaftet. Sie liefern daher die zuverlässigsten Ergebnisse für die Bewertung des Nutzens einer medizinischen Intervention. Für alle unter 4.1.2 genannten Interventionen und alle unter 4.1.3 genannten Endpunkte ist eine Evaluation im Rahmen von randomisierten kontrollierten Studien möglich und praktisch durchführbar. Für den zu erstellenden Bericht flossen daher ausschließlich RCTs als relevante wissenschaftliche Literatur in die Nutzenbewertung ein. 4.1.5 Studiendauer Eingeschlossen wurden Studien mit einer Mindestdauer von 24 Wochen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 4.1.6 Tabellarische Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss Die folgende Tabelle zeigt die Kriterien für den Einschluss von Studien in die Bewertung. Tabelle 1: Übersicht über die Kriterien für den Studieneinschluss Einschlusskriterien E1 Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus (siehe auch Abschnitt 4.1.1) E2 Beschreibung der Prüfintervention: kontinuierliche interstitielle Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten (siehe auch Abschnitt 4.1.2) E3 Beschreibung der Vergleichsintervention: andere Messverfahren sowie Varianten der rtCGMa (siehe auch Abschnitt 4.1.2) E4 patientenrelevante Endpunkte wie in Abschnitt 4.1.3 formuliert E5 randomisierte kontrollierte Studien E6 Vollpublikation verfügbarb E7 Behandlungsdauer ≥ 24 Wochen (bei Cross-over-Studien je Periode) a: Im vorliegenden Bericht wurde ausschließlich die rtCGM betrachtet, bei der die Glukosekonzentration im Interstitium des Unterhautfettgewebes gemessen wird. b: Als Vollpublikation galt in diesem Zusammenhang auch ein Studienbericht gemäß ICH E3 [21] oder ein Bericht über die Studie, der den Kriterien des CONSORT-Statements [22] genügt und eine Bewertung der Studie ermöglicht, sofern die in diesen Dokumenten enthaltenen Informationen zur Studienmethodik und zu den Studienergebnissen nicht vertraulich sind. CGM: kontinuierliche Glukosemessung; CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials; ICH: International Conference of Harmonization; rtCGM: kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten 4.1.7 Einschluss von Studien, die die vorgenannten Kriterien nicht vollständig erfüllen Für das Einschlusskriterium E1 (Population) reichte es aus, wenn bei mindestens 80 % der eingeschlossenen Patienten dieses Kriterium erfüllt war. Lagen für solche Studien entsprechende Subgruppenanalysen vor, wurde auf diese Analysen zurückgegriffen. Studien, bei denen das Einschlusskriterium E1 bei weniger als 80 % erfüllt war, wurden nur dann eingeschlossen, wenn entsprechende Subgruppenanalysen vorlagen. Ebenfalls eingeschlossen wurden Studien, die zu mindestens 80 % das Einschlusskriterium E2 erfüllten (Prüfintervention, bezogen auf die Interventionsgruppe der Studie) und zu mindestens 80 % das Einschlusskriterium E3 (Vergleichsintervention, bezogen auf die Vergleichsgruppe der Studie). 4.2 Informationsbeschaffung 4.2.1 Bibliografische Literaturrecherche Die systematische Literaturrecherche nach relevanten Studien wurde in folgenden bibliografischen Datenbanken durchgeführt: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9- Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Suche nach Primärstudien in den Datenbanken MEDLINE, EMBASE und Cochrane Central Register of Controlled Trials (Clinical Trials) Suche nach relevanten systematischen Übersichten in den Datenbanken MEDLINE und EMBASE parallel zur Suche nach relevanter Primärliteratur sowie in den Datenbanken Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochrane Reviews), Database of Abstracts of Reviews of Effects (Other Reviews) und Health Technology Assessment Database (Technology Assessments) Die Suchstrategien für die Suche in bibliografischen Datenbanken finden sich in Anhang A. Die letzte Suche fand am 07.05.2013 statt. 4.2.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und nicht publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien Mit dem Ziel, weitere veröffentlichte und unveröffentlichte Studien zu ermitteln, wurden weitere Quellen berücksichtigt. Die Rechercheergebnisse wurden anschließend auf weitere relevante Studien und Studienunterlagen untersucht (siehe Abschnitt 4.2.3 „Selektion relevanter Studien“). 4.2.2.1 Systematische Übersichten Relevante systematische Übersichten wurden hinsichtlich weiterer relevanter Publikationen und Studien gesichtet. 4.2.2.2 Öffentlich zugängliche Studienregister Die folgenden öffentlich zugänglichen Studienregister wurden durchsucht: U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov [online]. URL: http://www.clinicaltrials.gov World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal [online]. URL: http://apps.who.int/trialsearch Die letzte Suche in öffentlich zugänglichen Studienregistern fand am 07.05.2013 statt. 4.2.2.3 Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden Zusätzlich wurde nach öffentlich zugänglichen Dokumenten von Zulassungsbehörden gesucht: European Medicines Agency. Website. URL: http://www.ema.europa.eu Food and Drug Administration. Website. URL: http://www.fda.gov Die letzte Suche in öffentlich zugänglichen Zulassungsunterlagen fand am 23.04.2014 statt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 4.2.2.4 Version 1.0 11.07.2014 Durch den G-BA übermittelte Unterlagen Die vom G-BA mit Auftragserteilung an das IQWiG weitergeleiteten Referenzen wurden hinsichtlich weiterer relevanter Publikationen und Studien gesichtet. 4.2.2.5 Unterlagen von Herstellerfirmen Das Ziel der Anfrage bei den Herstellern der Real-Time-CGM-Geräte war es, einen Überblick über alle durchgeführten Studien zu bekommen und so alle relevanten Studien der Hersteller unabhängig vom Publikationsstatus zu identifizieren. Um die Übermittlung und Vertraulichkeit der dafür notwendigen Dokumente zu regeln und die Veröffentlichung der in die Nutzenbewertung einfließenden Informationen und Daten zu gewährleisten, wurden die Unternehmen um den Abschluss einer Vereinbarung zur vollständigen und geregelten Informationsübermittlung gebeten [23]. Die Hersteller wurden darum gebeten, die Informationen in einem zweistufigen Prozess zu übermitteln. Dieser Prozess folgte dem regelhaften Vorgehen zur Anforderung von Herstellerdaten. In der ersten Stufe stellten die Unternehmen eine vollständige Übersicht über die Studien mit der zu bewertenden Methode zur Verfügung. Aus diesen Übersichten identifizierte das IQWiG die für die Nutzenbewertung potenziell relevanten Studien. In einer zweiten Stufe fragte das IQWiG dem CONSORT-Statement entsprechende Detailinformationen zu den potenziell relevanten Studien an (in der Regel den vollständigen Studienbericht). Voraussetzung für die Anforderung detaillierter Studieninformationen war außer dem Abschluss einer Vertraulichkeitsvereinbarung, dass auch die Stufe 1 dieser Vereinbarung erfüllt wurde. Folgende Hersteller wurden angefragt: Abbott Dexcom 3 Medtronic 4.2.2.6 Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen Anfragen an die Autoren der Publikationen wurden gestellt, falls Informationen, die einen relevanten Einfluss auf die Bewertung erwarten ließen, den vorliegenden Studiendokumenten nicht oder nur ungenau zu entnehmen waren und keine Sponsoren, in der Regel die Hersteller einer der geprüften Therapieoptionen, zu einer Studie identifizierbar waren. 4.2.2.7 Informationen aus der Anhörung Im Anschluss an die Veröffentlichung des vorläufigen Berichtsplans erfolgte eine Anhörung, die sich unter anderem auch auf in die Nutzenbewertung einzubeziehende Informationen 3 Die Anfrage erfolgte über den deutschen Vertriebspartner Nintamed. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 beziehen konnte. Relevante Informationen aus dieser Anhörung konnten in die Nutzenbewertung einfließen. 4.2.3 Selektion relevanter Studien Selektion relevanter Publikationen aus den Ergebnissen der bibliografischen Literaturrecherche Die durch die Suche in bibliografischen Datenbanken identifizierten Zitate wurden in einem ersten Schritt anhand ihres Titels und, sofern vorhanden, Abstracts mittels sogenannter minimaler Einschlusskriterien dahin gehend geprüft, ob sie ein sogenanntes mögliches Dokument zum Thema darstellen. Hierfür mussten alle der folgenden minimalen Einschlusskriterien erfüllt sein: Indikation (ohne Einschränkungen wie z. B. Schweregrad), Intervention (ohne Einschränkungen wie z. B. Dosis), Humanstudie (Beobachtung am Menschen, Originalarbeit) und relevante Sekundärpublikation. Die resultierenden möglichen Dokumente zum Thema wurden in einem zweiten Schritt abermals anhand ihres Titels und Abstracts (sofern vorhanden) bezüglich der spezifischen Einschlusskriterien (siehe Tabelle 1) bewertet. Potenziell relevante Dokumente wurden in einem dritten Schritt anhand ihres Volltextes auf Relevanz geprüft. Fanden sich unter den Zitaten, die im ersten Schritt zunächst als mögliches Dokument zum Thema bewertet wurden, im zweiten oder dritten Schritt Zitate, bei denen minimale Einschlusskriterien verletzt wurden, erfolgte entsprechend der Ausschluss aufgrund der Verletzung minimaler Einschlusskriterien. Alle Bewertungen erfolgten durch 2 Reviewer unabhängig voneinander. Diskrepanzen wurden durch Diskussion zwischen den beiden Reviewern aufgelöst. Selektion relevanter Studien aus weiteren Suchquellen Informationen aus den folgenden Suchquellen wurden von 2 Reviewern unabhängig voneinander auf ihre Relevanz bewertet: öffentlich zugängliche Studienregister durch den G-BA übermittelte Unterlagen Informationen aus den folgenden Suchquellen wurden von einem Reviewer auf Studien gesichtet, der diese dann auf ihre Relevanz bewertete; ein zweiter Reviewer überprüfte den gesamten Prozess inklusive der Bewertungen: öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden Unterlagen von Herstellerfirmen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 12 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 im Rahmen der Anhörung zum vorläufigen Berichtsplan eingereichte Informationen Die identifizierten relevanten systematischen Übersichten wurden nach weiteren potenziell relevanten Studien durchsucht, deren Relevanz von 2 Reviewern unabhängig voneinander geprüft wurde. Sofern in einem der genannten Selektionsschritte Diskrepanzen auftraten, wurden diese jeweils durch Diskussion zwischen den beiden Reviewern aufgelöst. 4.3 Informationsbewertung Die Bewertung der Informationen der eingeschlossenen Studien hängt stark von den verfügbaren Angaben und der Qualität der jeweiligen Publikationen und weiterer Informationsquellen ab. Alle für die Nutzenbewertung relevanten Ergebnisse wurden hinsichtlich ihrer Ergebnissicherheit, bestehend aus dem Verzerrungspotenzial und der Präzision der Ergebnisse, überprüft. Datenextraktion Alle für die Nutzenbewertung notwendigen Informationen wurden aus den Unterlagen zu den eingeschlossenen Studien in standardisierte Tabellen extrahiert. Bewertung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse wurde für jede in die Nutzenbewertung eingeschlossene Studie bewertet, und zwar separat für jeden patientenrelevanten Endpunkt. Dazu wurden insbesondere folgende endpunktübergreifende (A) und endpunktspezifische (B) Aspekte, die das Verzerrungspotenzial beeinflussen, systematisch extrahiert und bewertet: A: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Studienebene Erzeugung der Randomisierungssequenz Verdeckung der Gruppenzuteilung Verblindung des Patienten sowie der behandelnden Person ergebnisgesteuerte Berichterstattung B: Aspekte des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse auf Endpunktebene Verblindung der Endpunkterheber Umsetzung des ITT-Prinzips ergebnisgesteuerte Berichterstattung Betrug der Anteil der Patienten, die in einer Analyse fehlten oder eine Studie vorzeitig abbrachen, insgesamt unter 5 % bei seltenen Ereignissen und unter 10 % bei häufigeren Ereignissen, wurde die darauf aufbauende Analyse auch ohne Ersetzungverfahren bezüglich der Umsetzung des ITT-Prinzips als adäquat betrachtet. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 13 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Das Verzerrungspotenzial wurde als „niedrig“ oder „hoch“ eingestuft. Ein niedriges Verzerrungspotenzial lag dann vor, wenn mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden konnte, dass die Ergebnisse relevant verzerrt sind. Unter einer relevanten Verzerrung ist zu verstehen, dass sich die Ergebnisse bei Behebung der verzerrenden Aspekte in ihrer Grundaussage verändern würden. Für die Bewertung eines Endpunkts wurde zunächst das Verzerrungspotenzial endpunktübergreifend anhand der unter (A) aufgeführten Aspekte als „niedrig“ oder „hoch“ eingestuft. Falls diese Einstufung als „hoch“ erfolgte, wurde das Verzerrungspotenzial für den Endpunkt in der Regel auch als „hoch“ bewertet. Ansonsten fanden die unter (B) genannten endpunktspezifischen Aspekte Berücksichtigung. Eine Einstufung des Verzerrungspotenzials des Ergebnisses für einen Endpunkt als „hoch“ führte nicht zum Ausschluss aus der Nutzenbewertung. Die Klassifizierung diente vielmehr der Diskussion heterogener Studienergebnisse und beeinflusste die Sicherheit der Aussage. 4.4 Informationssynthese und -analyse Die Informationen wurden einer Informationssynthese und -analyse unterzogen. Wenn möglich wurden über die Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien hinaus die unten beschriebenen Werkzeuge eingesetzt. Eine abschließende zusammenfassende Bewertung der Informationen erfolgte darüber hinaus in jedem Fall. Wurde aus den Ergebnissen weder ein Anhaltspunkt noch ein Hinweis oder ein Beleg abgeleitet, erfolgte die Aussage, dass sich kein Anhaltspunkt ergab. Dabei wurde zwischen Ergebnissen mit hinreichender und unzureichender Datenlage unterschieden. Eine unzureichende Datenlage lag dann vor, wenn das 95 %-Konfidenzintervall des jeweiligen Effektschätzers für das Odds Ratio einen Effekt von sowohl 0,5 als auch 2 überdeckte. Wurde bei gemeinsam betrachteten Endpunkten für einen der Endpunkte eine unzureichende Datenlage konstatiert, wurde dies in der Bewertung des Gesamtergebnisses wie folgt berücksichtigt: Ein Beleg für, Hinweis auf oder Anhaltspunkt für einen Effekt hinsichtlich des zweiten Endpunkts wurde abgestuft zu einem Hinweis auf, Anhaltspunkt für oder keinem Anhaltspunkt für einen Effekt. Lag für beide Endpunkte kein Anhaltspunkt für einen Effekt vor, wurde insgesamt kein Anhaltspunkt für einen Effekt mit unzureichender Datenlage festgestellt. 4.4.1 Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien Die Ergebnisse zu den in den Studien berichteten patientenrelevanten Endpunkten wurden im Bericht vergleichend beschrieben. In bestimmten Fällen wurden einzelne Ergebnisse aus den Studien zu einem Endpunkt nicht dargestellt beziehungsweise nicht in die Nutzenbewertung einbezogen. Dies traf insbesondere zu, wenn viele Patienten nicht in der Auswertung enthalten waren. Ergebnisse flossen in der Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Regel nicht in die Nutzenbewertung ein, wenn diese auf weniger als 70 % der in die Auswertung einzuschließenden Patienten basierte, das heißt, wenn der Anteil der Patienten ohne jegliche Berücksichtigung in der Auswertung (Nichtberücksichtigungsanteil) größer als 30 % war. In der Literatur werden zum Teil bereits Nichtberücksichtigungsanteile größer als 20 % als nicht mehr aussagekräftig betrachtet [24]. Ausnahmen von dieser Regel konnten zum Beispiel dann gemacht werden, wenn aus logistischen Gründen für ganze Zentren (ganze Randomisierungsblöcke) keine Daten erhoben wurden und dies bereits bei der Studienplanung vorgesehen war [25]. Die Ergebnisse wurden auch dann nicht in die Nutzenbewertung einbezogen, wenn der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15 Prozentpunkte war. 4.4.2 Meta-Analyse Sofern die Studien hinsichtlich der Fragestellung und relevanter Charakteristika vergleichbar waren, wurden die Einzelergebnisse mithilfe von Meta-Analysen quantitativ zusammengefasst. Für die statistische Auswertung wurden primär die Ergebnisse aus Intention-to-Treat-Analysen, so wie sie in den vorliegenden Dokumenten beschrieben waren, verwendet. Die Meta-Analysen erfolgten in der Regel auf Basis von Modellen mit zufälligen Effekten [26]. In begründeten Ausnahmefällen konnten Modelle mit festen Effekten eingesetzt werden. Falls die für eine Meta-Analyse notwendigen Schätzer für Lage und Streuung in den Studienunterlagen nicht vorlagen, wurden diese nach Möglichkeit aus den vorhandenen Informationen eigenständig berechnet beziehungsweise näherungsweise bestimmt. Für stetige Variablen wurde die Mittelwertdifferenz, gegebenenfalls standardisiert mittels Hedges’ g, als Effektmaß eingesetzt. Bei binären Variablen wurden Meta-Analysen primär anhand des Odds Ratios durchgeführt. In begründeten Ausnahmefällen kamen auch andere Effektmaße zum Einsatz. Bei kategorialen Variablen wurde ein geeignetes Effektmaß in Abhängigkeit vom konkreten Endpunkt und von den verfügbaren Daten verwendet [27]. Die Effektschätzer und Konfidenzintervalle aus den Studien wurden mittels Forest Plots zusammenfassend dargestellt. Anschließend erfolgte die Einschätzung einer möglichen Heterogenität der Studienergebnisse anhand des Maßes I2 und des statistischen Tests auf Vorliegen von Heterogenität [28]. War die Heterogenität der Studienergebnisse nicht bedeutsam (p ≥ 0,2 für Heterogenitätstest), wurde der gemeinsame (gepoolte) Effekt inklusive Konfidenzintervall dargestellt. Bei bedeutsamer Heterogenität wurden die Ergebnisse nur in begründeten Ausnahmefällen gepoolt. Außerdem wurde untersucht, welche Faktoren diese Heterogenität möglicherweise erklären könnten. Dazu zählten methodische Faktoren (siehe Abschnitt 4.4.3) und klinische Faktoren, sogenannte Effektmodifikatoren (siehe Abschnitt 4.4.4). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 15 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Um Studien mit parallelem Design zusammen mit Cross-over-Studien metaanalytisch auswerten zu können, wurden in einem ersten Schritt für jede Studie die Effektschätzung und der jeweilige Standardfehler bestimmt. Bei Cross-over-Studien mit binären Endpunkten wurde dazu der Ansatz der sogenannten marginal probabilities of success, wie er von Elbourne et al. [29] beschrieben ist, verwendet. In einem zweiten Schritt wurden die Effektschätzungen anschließend metaanalytisch zusammengefasst. 4.4.3 Sensitivitätsanalyse Zur Einschätzung der Robustheit der Ergebnisse waren Sensitivitätsanalysen hinsichtlich methodischer Faktoren geplant. Die methodischen Faktoren bildeten sich aus den im Rahmen der Informationsbeschaffung und -bewertung getroffenen Entscheidungen, zum Beispiel die Festlegung von Cut-off-Werten für Erhebungszeitpunkte oder die Wahl des Effektmaßes. Das Ergebnis der Sensitivitätsanalysen kann die Sicherheit der aus den beobachteten Effekten abgeleiteten Aussagen beeinflussen. Ein als nicht robust eingestufter Effekt kann zum Beispiel dazu führen, dass nur ein Hinweis auf anstelle eines Belegs für einen Nutzen attestiert wird. Bei einem relevanten Problem aufgrund fehlender Werte für binäre Endpunkte wurden zunächst die verfügbaren Daten ausgewertet (Available-Case-Analyse), das heißt, fehlende Werte wurden ignoriert. Zusätzlich wurden Analysen mit einer Ersetzung fehlender Werte und einer Varianzkorrektur durchgeführt. Dabei war eine Strategie mit einer Ersetzung fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler (Ansatz W3 in [30]) die erste Wahl. 4.4.4 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren Die Ergebnisse wurden hinsichtlich potenzieller Effektmodifikatoren, das heißt klinischer Faktoren, die die Effekte beeinflussen, untersucht. Dies konnten direkte Patientencharakteristika (Subgruppenmerkmale) sowie Spezifika der Behandlungen sein. Im Gegensatz zu den in Abschnitt 4.4.3 beschriebenen methodischen Faktoren für Sensitivitätsanalysen bestand hier das Ziel, mögliche Effektunterschiede zwischen Patientengruppen und Behandlungsspezifika aufzudecken. Für einen Nachweis unterschiedlicher Effekte ist die auf einem Homogenitäts- beziehungsweise Interaktionstest basierende statistische Signifikanz Voraussetzung. In die Untersuchung von Effektmodifikatoren wurden die vorliegenden Ergebnisse aus Regressionsanalysen, die Interaktionsterme beinhalten, und aus Subgruppenanalysen einbezogen. Außerdem erfolgten eigene Analysen in Form von MetaRegressionen oder Meta-Analysen unter Kategorisierung der Studien bezüglich der möglichen Effektmodifikatoren. Es war vorgesehen, folgende Faktoren bezüglich einer möglichen Effektmodifikation in die Analysen einzubeziehen: Geschlecht Alter Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 16 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 spezielle Patientengruppen (z. B. Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung, Schwangere) Typ der Diabeteserkrankung Art der Insulintherapie (z. B. intensivierte Insulintherapie mit Insulinpumpe oder Insulinselbstinjektion) Intensität und Dauer der CGM-Nutzung Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) der Insulintherapie bzw. der CGM Sollten sich aus den verfügbaren Informationen weitere mögliche Effektmodifikatoren ergeben, konnten diese ebenfalls begründet einbezogen werden. Bei Identifizierung möglicher Effektmodifikatoren erfolgte gegebenenfalls eine Präzisierung der aus den beobachteten Effekten abgeleiteten Aussagen. Beispielsweise konnte der Beleg eines Zusatznutzens auf eine spezielle Subgruppe von Patienten eingeschränkt werden. 4.5 Änderungen der Methodik Berichtsplan im Vergleich zum vorläufigen Berichtsplan Es wurden keine Änderungen der Methodik vorgenommen. Vorbericht im Vergleich zum Berichtsplan Es wurden keine Änderungen der Methodik vorgenommen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 17 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 5 Ergebnisse Im Folgenden werden zunächst die Ergebnisse der Informationsbeschaffung, also der Suche nach publizierten und nicht publizierten Studien, sowie zusätzliche Informationen aus verschiedenen Quellen zu solchen Studien dargestellt. Daran schließt sich die aggregierte Darstellung der relevanten Studien einschließlich der Meta-Analysen an. Es folgen Angaben dazu, ob und inwieweit vorab geplante Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen durchgeführt wurden und was ihr jeweiliges Ergebnis ist. 5.1 Ergebnisse der Informationsbeschaffung 5.1.1 Bibliografische Literaturrecherche Abbildung 1 zeigt das Ergebnis der systematischen Literaturrecherche nach Studien in den bibliografischen Datenbanken und des Literaturscreenings gemäß den Kriterien für den Studieneinschluss. Nach Ausschluss von 1502 Duplikaten ergab sich eine Gesamtzahl von 2558 zu screenenden Treffern. Von diesen wurden 2036 Treffer als nicht themenrelevant (minimale Einschlusskriterien verletzt) ausgeschlossen. Damit verblieben 522 Dokumente zum Thema. Von diesen verletzten 496 Dokumente die detaillierten Kriterien für den Studieneinschluss (Tabelle 1) und waren somit für die Bewertung nicht relevant. Davon wurden 167 Dokumente mit E6 ausgeschlossen, da es sich ausnahmslos um Kongress-Abstracts handelte. Die entsprechenden Zitate finden sich mit Angabe des jeweiligen Ausschlussgrundes in Anhang B. Bei weiteren 11 Dokumenten zum Thema handelte es sich um relevante systematische Übersichten, die auf weitere relevante Studien hin gescreent wurden (siehe Abschnitt 5.1.2.1). Insgesamt wurden somit 15 relevante Publikationen identifiziert. Diese waren 11 relevanten Studien zuzuordnen. Im Rahmen der Suche in Studienregistern und der Herstelleranfragen wurde eine zusätzlich relevante Studie identifiziert, die aufgrund der zeitlichen Beschränkung nicht über andere Rechercheschritte identifiziert worden war. Eine systematische Aktualisierung der Informationsbeschaffung erfolgt für die Erstellung des Abschlussberichts. Zusätzlich dazu wurde für diesen Bericht im Rahmen eines wissenschaftlichen Projektes eine zweite – durch unabhängige externe Sachverständige erstellte – Suchstrategie für die Datenbank MEDLINE angefertigt. Die zusätzlich generierten Treffer wurden ebenso nach relevanten Studien selektiert. Es konnten keine zusätzlichen relevanten Publikationen identifiziert werden. Die Suchstrategie findet sich im entsprechenden IQWiG-Bericht [31]. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 18 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Abbildung 1: Ergebnis der bibliografischen Literaturrecherche und des Literaturscreenings 5.1.2 Weitere Suchquellen zur Identifikation von zusätzlichen publizierten und nicht publizierten Studien bzw. Informationen zu relevanten Studien 5.1.2.1 Systematische Übersichten Im Rahmen der bibliografischen Literaturrecherche wurden 11 relevante systematische Übersichten identifiziert. Deren Sichtung ergab keine weiteren relevanten Publikationen, die nicht über andere Rechercheschritte identifiziert wurden. Die entsprechenden Zitate finden sich in Anhang C. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 19 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.1.2.2 Version 1.0 11.07.2014 Öffentlich zugängliche Studienregister Durch die Suche nach weiteren publizierten und nicht publizierten Studien in den in Abschnitt 4.2.2.2 genannten öffentlich zugänglichen Studienregistern wurden die folgenden relevanten Studien identifiziert: Tabelle 2: In Studienregistern identifizierte relevante Studien Studienregister-ID Studie(n) (Synonym) Studienregister Ergebnisbericht in Studienregister vorhanden NCT00843609 Battelino 2011 (INHS1) Clinicaltrials.gov [32] nein Battelino 2012 (SWITCH) Clinicaltrials.gov [33] nein Tamborlane 2008 (JDRF1) Beck 2009 (JDRF2) Clinicaltrials.gov [34] ja [35] NCT00211510 Hirsch 2008 (STAR1) Clinicaltrials.gov [36] ja [37] ISRCTN05450731 Kordonouri 2010 (ONSET) ISRCTN [38] nein ACTRN12610000024044 Ly 2013 (LGS) ACTRN [39] nein NCT00760526 Mauras 2012 (DirecNet 011) Clinicaltrials.gov [40] ja [41] NCT00441129 Raccah 2009 (RealTrend) Clinicaltrials.gov [42] nein NCT00726440 Riveline 2012 Clinicaltrials.gov [43] nein NCT00994357 Secher 2013 (SENSOR-01) Clinicaltrials.gov [44] nein NCT00598663 NCT00406133 a a: Unter NCT00406133 wurden 2 verschiedene RCTs (JDRF1 und JDRF2) registriert, deren Ergebnisse in 4 Publikationen veröffentlicht wurden (Tamborlane 2008 [45], Beck 2009 [46], JDRF 2010 [47] und Markowitz 2012 [48]). Insgesamt wurden 11 relevante Studien über die Suche in den Studienregistern identifiziert. Für 4 dieser Studien lagen Informationen aus Ergebnisberichten vor. 10 Studien konnten auch über die bibliografische Literaturrecherche identifiziert werden. Studien unklarer Relevanz sind in Tabelle 3 dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 20 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 3: In Studienregistern identifizierte Studien unklarer Relevanza Studienregister-ID Studie Studienregister Statusb Ergebnisbericht in Studienregister vorhanden ISRCTN52164803 hypo COMPASSc ISRCTN [49] laufend nein NCT01788527 CONCEPTT Clinicaltrials.gov [50] laufend nein NCT01734031 CONCEPTT Clinicaltrials.gov [51] laufend nein NCT01586065 rtCGM bei Jugendlichen mit schlecht eingestelltem Typ-1-Diabetes Clinicaltrials.gov [52] laufend nein NCT01472159 CGMi Clinicaltrials.gov [53] laufend nein NCT01295788 CGM TIME Clinicaltrials.gov [54] laufend nein NCT01175408 rtCGM bei insulinbehandelten Typ2-Diabetikern Clinicaltrials.gov [55] abgeschlossen nein NCT01162694 rtCGM bei insulinbehandelten Typ2-Diabetikern Clinicaltrials.gov [56] erweitert und in andere Studie integriertd nein NCT00999375 CHEF Clinicaltrials.gov [57] laufend nein NCT00949221 START-IN! Clinicaltrials.gov [58] abgeschlossen nein NCT00945659 CGM-Teens Clinicaltrials.gov [59] laufend nein NCT00875290 Gerber RTSA Clinicaltrials.gov [60] laufend NCT00796848 rtCGM bei Typ-1Diabetikern mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung Clinicaltrials.gov [61] nein e zurückgezogen nein a: Bei Studien unklarer Relevanz handelt es sich um solche Treffer in der Studienregisterrecherche, die alle Kriterien für den Studieneinschluss wie in Tabelle 1 dargestellt erfüllen, ausgenommen das Vorliegen einer Vollpublikation. b: zum Zeitpunkt der Recherche c: Das Studienprotokoll wurde bereits publiziert (Little 2012 [62]). d: Im Studienregistereintrag wurde nicht angegeben, in welche andere Studie diese Studie integriert wurde. Der Vergleich mit den anderen registrierten Studien legt nahe, dass es sich dabei um die Studie NCT01175408 handelt. e: „This study has been withdrawn prior to enrollment.“ Für in Studienregistern Autorenanfragen gestellt. identifizierte Studien unklarer Relevanz Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wurden keine - 21 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.1.2.3 Version 1.0 11.07.2014 Öffentlich zugängliche Dokumente von Zulassungsbehörden Auf der Website der European Medicines Agency (EMA) wurden keine öffentlich zugänglichen Zulassungsunterlagen zu Real-Time-CGM-Geräten für den vorliegenden Bericht identifiziert. Auf der Website der Food and Drug Administration (FDA) wurden zu den Medizinprodukten FreeStyle Navigator Continuous Glucose Monitoring System, Dexcom G4 PLATINUM Continuous Glucose Monitoring System, Dexcom STS Continuous Glucose Monitoring System, Dexcom STS-7 Continuous Glucose Monitoring System, Minimed 530G System, Paradigm Real-Time System und Guardian Real-Time Continuous Glucose Monitoring System für den vorliegenden Bericht öffentlich zugängliche Zulassungsunterlagen identifiziert (letzter Zugriff am 23.04.2014). Diese sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Tabelle 4: Öffentlich zugängliche Zulassungsunterlagen der FDA zu rtCGM-Geräten Hersteller Medizinprodukt Zulassungsantragsnummer Veröffentlichungsdatum Abbott FreeStyle Navigator Continuous Glucose Monitoring System P050020 12.03.2008 Dexcom Dexcom G4 PLATINUM Continuous Glucose Monitoring System P120005 05.10.2012 Dexcom STS-7 Continuous Glucose Monitoring System P050012 S001 31.05.2007 Dexcom STS Continuous Glucose Monitoring System P050012 24.03.2006 P120010 26.09.2013 Medtronic a Minimed 530G System b Medtronic Paradigm Real-Time System P980022 S013 07.04.2006 Medtronic Guardian Real-Time Continuous Glucose Monitoring System P980022 S011 18.07.2005 a: sensorunterstützte Insulinpumpe mit Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion b: sensorunterstützte Insulinpumpe FDA: Food and Drug Administration; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) In diesen Dokumenten fanden sich keine weiteren relevanten Studien, die nicht über andere Rechercheschritte identifiziert werden konnten. 5.1.2.4 Durch den G-BA übermittelte Unterlagen Insgesamt wurden 229 Referenzen vom G-BA mit Auftragserteilung an das IQWiG weitergeleitet. 30 Dokumente wurden von beiden Reviewern als nicht relevant ausgeschlossen, da sie die detaillierten Kriterien für den Studieneinschluss (Tabelle 1) verletzten. Die Zitate der ausgeschlossenen Dokumente finden sich mit Angabe des jeweiligen Ausschlussgrundes in Anhang D. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 22 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.1.2.5 Version 1.0 11.07.2014 Unterlagen von Herstellerfirmen Alle in Abschnitt 4.2.2.5 genannten Hersteller unterschrieben die Vereinbarung zur Regelung der vollständigen und geregelten Informationsübermittlung. Die nachfolgenden Tabelle 5 bis Tabelle 6 dokumentieren die Studien, die aus den Herstellerunterlagen als relevant identifiziert wurden. Insgesamt wurden 4 Studien als relevant eingestuft. Tabelle 5: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Abbott Studie Verfügbare Dokumente Battelino 2011 Studienbericht [63] Tabelle 6: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Medtronic Studie Verfügbare Dokumente Battelino 2012 Studienbericht [64] Hirsch 2008 Studienbericht [65], Studienprotokoll [66] Raccah 2009 Studienbericht [67] Für die vorliegende Bewertung wurden für alle 4 Studien mit Studienberichten Anfragen an die Hersteller versendet. Eine Übersicht zu den Anfragen bei Herstellern befindet sich in Tabelle 74 in Anhang H. Die Informationen aus den eingegangenen Antworten sind in die Studienbewertung eingeflossen. 5.1.2.6 Zusätzliche Informationen zu relevanten Studien aus Autorenanfragen Für die vorliegende Bewertung wurden für die 8 Studien Autorenanfragen versendet, von denen kein Studienbericht vorlag. Eine Übersicht zu den Autorenanfragen befindet sich in Tabelle 75 in Anhang I. Die Informationen aus den eingegangenen Antworten sind in die Studienbewertung eingeflossen. Eine Autorenanfrage ergab 1 weitere Publikation [68], welche nicht in bibliografischen Datenbanken enthalten ist und zusätzlich relevante Informationen zu einer der 12 Studien enthielt [69]. 5.1.2.7 Informationen aus der Anhörung Im Rahmen der Anhörung zum vorläufigen Berichtsplan wurden keine zusätzlichen relevanten Studien genannt. 5.1.3 Resultierender Studienpool Die nachfolgende Abbildung 2 fasst die Ergebnisse der durchsuchten Quellen zusammen. Für jede Quelle wird die Anzahl der dort als relevant identifizierten Studien dargestellt, wie sie Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 23 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 auch in den vorangegangenen Abschnitten beschrieben wurden. Zudem wird dargestellt, wie groß der daraus resultierende Studienpool für die Nutzenbewertung ist. Relevante Studien aus der bibliografischen Recherche (BR) n = 11 Relevante Studien aus den Studienregistern n = 11 (davon nicht in BR n = 1) Relevante Studien aus den Herstellerunterlagen n=4 (davon nicht in BR n = 0) Weitere relevante Studien aus öffentlich zugänglichen Zulassungsunterlagen n=0 Weitere relevante Studien aus systematischen Übersichten n=0 Weitere relevante Studien aus durch den G-BA übermittelten Unterlagen n=0 Resultierender Studienpool für die Nutzenbewertung n = 12 rtCGM + BGSM versus BGSM n = 10 Vergleich von Varianten der rtCGM n=2 rtCGM + autom. Fkt. + BGSM versus BGSM n=1 Abbildung 2: Übersicht über die relevanten Studien aus den verschiedenen Quellen der Informationsbeschaffung und daraus resultierender Studienpool (Studien können in mehreren Quellen identifiziert worden sein); eine 3-armige Studie wurde für 2 verschiedene Vergleiche herangezogen: den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM und den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Durch die verschiedenen Suchschritte konnten insgesamt 12 relevante Studien (17 Publikationen) identifiziert werden (siehe auch Tabelle 7), die Ergebnisse zu den folgenden 3 Vergleichen berichteten: Vergleich rtCGM ohne zusätzliche automatisierte Funktionen plus BGSM versus BGSM, n = 10 [45,46,69-76] Dieser Vergleich wird im Folgenden als rtCGM plus BGSM versus BGSM bezeichnet. Vergleich von Varianten der rtCGM ohne zusätzliche automatisierte Funktionen plus BGSM, n = 2 [75,77] In beiden Studien wurde die rtCGM, die während der gesamten Studiendauer durchgängig verwendet werden sollte, mit einer rtCGM verglichen, welche intermittierend verwendet werden sollte. Dieser Vergleich wird im Folgenden als Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM bezeichnet. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 24 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Vergleich rtCGM mit zusätzlichen automatisierten Funktionen plus BGSM versus BGSM, n = 1 [78] In dieser Studie wurde die Therapie mit einem Kombinationsgerät, in dem die rtCGM über die Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion mit der Insulinpumpe verbunden ist (sensorgestützte Insulinpumpentherapie mit LGS-Funktion), mit der Insulinpumpentherapie verglichen. Dieser Vergleich wird im Folgenden als rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM bezeichnet. Eine 3-armige Studie wurde für 2 verschiedene Vergleiche herangezogen: den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM und den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM [75]. Die Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 wurden in einem gemeinsamen Eintrag auf Clinicaltrials.gov registriert, auch wurde ein gemeinsames Studienprotokoll publiziert [79]. Dennoch wurden sie im vorliegenden Bericht als 2 separate RCTs betrachtet, da sie 2 separate Patientenpopulationen untersuchten und sich zudem hinsichtlich der primären Endpunkte sowie der HbA1c-Einschlusskriterien unterschieden (siehe Tabelle 8 und Tabelle 9). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 25 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 7: Studienpool der Nutzenbewertung Studie Verfügbare Dokumente Vollpublikation (in öffentlich zugänglichen Fachzeitschriften) Studienprotokoll (in öffentlich zugänglichen Fachzeitschriften) Herstellerunterlagen (Studienbericht) Studienregister Ergebnisbericht in Studienregister vorhanden Sonstige rtCGM plus BGSM versus BGSM Battelino 2011 ja [71] nein ja [63] Clinicaltrials.gov [32] nein nein Battelino 2012 ja [70] ja [80] ja [64] Clinicaltrials.gov [33] nein nein Beck 2009 ja [46] ja [79] nein Clinicaltrials.gov [34] ja [35] Tamborlane 2008 ja [45] JDRF 2010 [47] Markowitz 2012 [48] Hirsch 2008 ja [72] nein ja [65,66] Clinicaltrials.gov [36] ja [37] nein Kordonouri 2010 ja [69] nein nein ISRCTN [38] nein Krug 2010 [68] Mauras 2012 ja [73] nein nein Clinicaltrials.gov [40] ja [41] nein ja [74] nein ja [67] Clinicaltrials.gov [42] nein nein ja [75] nein nein Clinicaltrials.gov [43] nein nein ja [76] nein nein Clinicaltrials.gov [44] nein nein Raccah 2009 Riveline 2012 a Secher 2013 nein Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Petrovski 2011 ja [77] nein nein nein nein nein a ja [75] nein nein Clinicaltrials.gov [43] nein nein nein nein ACTRN [39] nein nein Riveline 2012 rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Ly 2013 ja [78] a: Bei dieser Studie handelt es sich um eine 3-armige Studie, welche die Vergleiche konstante rtCGM plus BGSM versus BGSM, intermittierende rtCGM plus BGSM versus BGSM sowie konstante rtCGM plus BGSM versus intermittierende rtCGM plus BGSM untersucht. BGSM: Blutglukoseselbstmessung; LGS: low glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 26 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 5.2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien Im Folgenden werden die Studien zu den 3 verschiedenen Vergleichen (siehe Abschnitt 5.1.3), zu denen Studien gefunden wurden, in diesem und den folgenden Abschnitten jeweils separat berichtet. 5.2.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM 5.2.1.1 Studiendesign und Studienpopulationen In Tabelle 8 bis Tabelle 12 sind Angaben zum Design sowie zum jeweils eingeschlossenen Patientenkollektiv der 10 eingeschlossenen Studien zum Vergleich rtCGM versus BGSM aufgeführt. Studiendesign 9 der 10 eingeschlossenen Studien wurden in einem unverblindeten Parallelgruppendesign durchgeführt, nur eine Studie wurde in einem unverblindeten Cross-over-Design durchgeführt. Der primäre Endpunkt von 6 Studien war der HbA1c-Wert, gemessen als Unterschied der Mittelwertdifferenzen. In 2 Studien war der primäre Endpunkt die Zeit, in der mit dem rtCGM-Gerät hypoglykämische Glukosewerte gemessen wurden, in einer Studie eine Kombination aus dem HbA1c-Wert und dem Auftreten schwerer Hypoglykämien (Mauras 2012) und in einer Studie mit schwangeren Patientinnen das Auftreten von Makrosomie bei den Neugeborenen (Secher 2013). In 6 Studien fand vor der Randomisierung eine Run-in-Phase statt. In 4 dieser 7 Studien diente die Run-in-Phase der Selektion der Patienten. Nur solche Patienten, die das CGMGerät in der Run-in-Phase ausreichend lange verwendet hatten, wurden eingeschlossen. In 2 weiteren Studien (Battelino 2011 und Raccah 2009) fand die Run-in-Phase nach der Randomisierung statt. In Battelino 2011 führten die Patienten beider Gruppen BGSM nach üblichem Regime durch und führten zudem Tagebuch über das Auftreten von Hypoglykämien, der Nahrungsaufnahme, Insulindosen und Sport. In Raccah 2009 trugen die Patienten beider Gruppen in den ersten 3 Tagen CGM-Geräte mit verblindeter Real-TimeFunktion. Anschließend begannen die Patienten der Interventionsgruppe, die rtCGM zu verwenden, und 9 Tage später wechselten die Patienten beider Gruppen von der intensivierten konventionellen Insulintherapie zur Insulinpumpe. Behandlungsschemata In allen Studien wendeten die Patienten eine intensivierte Insulintherapie an, es wurden keine Studien identifiziert, in denen Patienten eine konventionelle Insulintherapie durchführten. In 4 Studien nutzten alle Patienten dafür eine Insulinpumpe, in den anderen 6 Studien nutzte ein Teil der Patienten eine Insulinpumpe, während der andere Teil sich das Insulin selbst injizierte. In diesen Studien mit unterschiedlicher Insulintherapie verwendeten die meisten Patienten – 53 % bis 86 % – eine Insulinpumpe (mit Ausnahme der Studie Secher 2013 mit Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 27 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 18 % Insulinpumpennutzern). Es wurden keine Studien identifiziert, in denen alle Patienten eine intensivierte Insulintherapie mit Selbstinjektion durchführten. In den meisten Publikationen war explizit erwähnt, dass die Patienten die Therapie nicht allein anhand der rtCGM-Daten vornehmen sollten, sondern ausschließlich in Verbindung mit einer bestätigenden BGSM. Nur in Battelino 2011 und Battelino 2012 fehlte diese Angabe. Allerdings ist es wahrscheinlich, dass auch die Patienten dieser Studien bestätigende BGSMs durchführten, da ein entsprechender Hinweis in den Bedienungsanleitungen der Hersteller enthalten ist. Zumindest müssen die Patienten dieser Studien BGSMs zur Kalibrierung der rtCGM-Geräte durchgeführt haben. Die rtCGM diente vor allem dazu, die Patienten über Glukoseverläufe zu informieren sowie zu alarmieren, sobald eine Hypo- oder Hyperglykämie drohte. Die Studien unterschieden sich hinsichtlich der Intensität, mit der die Patienten die rtCGM mindestens verwenden sollten. In 5 Studien sollten die Patienten die rtCGM durchgängig, also 100 % der Zeit verwenden. In 4 weiteren Studien sollten die Patienten die rtCGM zwischen 15 % und 86 % der Zeit verwenden. In der 3-armigen Studie Riveline 2012 sollten die Patienten des ersten rtCGM-Arms die rtCGM 100 % der Zeit verwenden, während die Intensität der rtCGM-Verwendung der Patienten des zweiten rtCGM-Arms innerhalb der ersten 3 Monate 50 % betrug und in den folgenden 9 Monaten von den behandelnden Ärzten in Abhängigkeit vom Therapieerfolg alle 3 Monate für jeden Patienten individuell neu bestimmt wurde. Die Patienten dieses Arms bekamen die rtCGM durchschnittlich 67 % der Zeit verschrieben. In allen Studien mit Ausnahme von Kordonouri 2010 fand sich die Angabe, dass die Patienten sowohl bezüglich der Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts als auch der Interpretation der rtCGM-Daten geschult wurden. Jedoch fehlten in den meisten Studien genaue Angaben zu den Schulungsinhalten, sodass insbesondere unklar blieb, nach welchen rtCGM-Daten sich die Patienten richten sollten (absolute Glukosewerte, Trendanzeigen, Alarme) und wie genau sie ihre Therapie entsprechend anpassen sollten. In 8 der 10 eingeschlossenen Studien kam in der BGSM-Gruppe eine retrospektive CGM zum Einsatz. Nur in Secher 2013 (schwangere Diabetikerinnen) sowie Riveline 2012 wurde keine retrospektive CGM verwendet. Die retrospektive CGM wurde ausschließlich zur Bestimmung verschiedener Parameter eingesetzt (z. B. zur Bestimmung der Zeit, in der hypoglykämische Glukosewerte auftraten). In keiner der Studien wurden die Ergebnisse der retrospektiven CGM dazu genutzt, die Therapie (z. B. Insulintherapie) anzupassen. In 6 der 8 Studien sollte die retrospektive CGM 2- bis 3-mal – zu Studienbeginn, in der Studienmitte beziehungsweise zu Studienende – für jeweils 3 bis 6 Tage verwendet werden, über einen Studienzeitraum von 6 bis 12 Monaten und somit insgesamt 6 bis 18 Tage. Dagegen sollte die retrospektive CGM in Battelino 2011 und Battelino 2012 deutlich häufiger getragen werden: alle 2 Wochen für jeweils 5 Tage beziehungsweise alle 6 Wochen für maximal 15 Tage. Über den Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 28 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Behandlungszeitraum von 6 bzw. 12 Monaten wurde die retrospektive CGM somit insgesamt maximal 75 bzw. 120 Tage getragen. Studiendauer Mit einer maximalen Beobachtungsdauer von 1 Jahr (Kordonouri 2010 und Riveline 2012) war keine der Studien auf den Nachweis des Nutzens hinsichtlich der Reduktion diabetischer Folgekomplikationen ausgelegt. Die übrigen in die Nutzenbewertung eingeschlossenen Studien hatten eine Beobachtungsdauer von 26 Wochen bzw. 33 Wochen. Studienpopulation Die Zahl der eingeschlossenen Patienten lag in den Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM zwischen 120 (Battelino 2011) und 322 (Tamborlane 2008). Insgesamt wurden in diese Studien 1659 Patienten eingeschlossen. Fast alle eingeschlossenen Studien wurden mit Typ-1-Diabetikern durchgeführt; nur die Studie mit schwangeren Diabetikerinnen, Secher 2013, schloss sowohl Typ-1- als auch Typ2-Diabetikerinnen ein. 7 Studien schlossen sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene ein und 2 Studien schlossen ausschließlich Kinder und Jugendliche ein (Kordonouri 2010 und Mauras 2012); von diesen 9 Studien waren schwangere Diabetikerinnen ausgeschlossen. Die eine Studie mit schwangeren Diabetikerinnen schloss ausschließlich Erwachsene ein (Secher 2013). 2 Studien (Battelino 2011 und Beck 2009) schlossen ausschließlich Patienten mit HbA1cWerten ein, die in dem von der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) [5] bzw. der American Diabetes Association (ADA) [7] empfohlenen Zielbereich lagen (< 7,5 % bzw. < 7,0 %), 4 Studien (Battelino 2012, Hirsch 2008, Raccah 2009 und Riveline 2012) schlossen Patienten mit HbA1c-Werten ein, die oberhalb des empfohlenen Zielbereichs lagen, und 2 Studien (Tamborlane 2008 und Mauras 2012) schlossen sowohl Patienten mit einem HbA1cWert im Zielbereich ein als auch solche mit einem HbA1c-Wert außerhalb des Zielbereichs. Bei 2 weiteren Studien war der HbA1c-Wert kein Einschlusskriterium. Secher 2013 schloss überwiegend Patienten mit einem HbA1c-Wert von weniger als 7,5 % ein, während Kordonouri 2010 überwiegend Patienten mit einem HbA1c-Wert von mehr als 7,5 % einschloss (siehe Tabelle 12). Der Anteil der Studienabbrecher war zwischen den Studien sehr unterschiedlich und reichte von 2 % bis 16 %. Auffällige Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bezüglich der Studienabbrecher zeigten sich in den Studien Hirsch 2008 und Raccah 2009. In beiden Studien brachen deutlich mehr Patienten der rtCGM-Gruppe die Studie ab als Patienten der BGSM-Gruppe (siehe Tabelle 12). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 29 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM Studie Studiendesign Art der Hypothese Studiendauer Rekrutierungszeitraum Patientenzahl (randomisiert) Ort der Durchführung Initiatora Relevante Zielkriterienb Diabetes mellitus Typ 1 Battelino 2011 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: keine vor Randomisierungc Behandlungsphase: 6 Monate 10/2008 bis 05/2009 120 Slowenien, Israel, Schweden University Medical Centre Ljubljana primär: Hypoglykämiezeitraum weitere: HbA1c, Lebensqualitätd, unerwünschte Ereignisse Battelino 2012 Crossover, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: 1 Monat Behandlungsphase 1: 6 Monate Wash-out-Phase: 4 Monate Behandlungsphase 2: 6 Monate 01/2008 bis 07/2010 153 Europa Medtronic primär: HbA1c weitere: schwere Hypoglykämien, Lebensqualität, schwere Ketoazidosen Beck 2009 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: 7 Tage Behandlungsphase: 26 Wochen 01d/2007 bis 12/2007 129 USA JDRF Artificial Pancreas Project primär: Hypoglykämiezeitraum weitere: HbA1c, schwere Hypoglykämien, Lebensqualität, diabetische Ketoazidosen Tamborlane 2008 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: 7 Tage Behandlungsphase: 26 Wochen 01d/2007 bis 12/2007 322 USA JDRF Artificial Pancreas Project primär: HbA1c weitere: schwere Hypoglykämien, Lebensqualität, diabetische Ketoazidosen (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 30 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Studiendesign Art der Hypothese Studiendauer Rekrutierungszeitraum Patientenzahl (randomisiert) Ort der Durchführung Initiatora Relevante Zielkriterienb Diabetes mellitus Typ 1 Hirsch 2008 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: 10 Tage Behandlungsphase: 26 Wochen 06/2005 bis 06/2006 146 USA Medtronic primär: HbA1c weitere: Anteil der Patienten mit HbA1c < 7 %, schwere Hypo- und Hyperglykämien, sonstige unerwünschte Ereignisse Kordonouri 2010 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: keine Behandlungsphase: 52 Wochen 02/2007 bis 10/2008 160 Europa Hannoversche Kinderheilanstalt primär: HbA1c weitere: schwere unerwünschte Ereignisse (schwere Hypoglykämien und schwere diabetische Ketoazidosen), Lebensqualität (Patienten) Mauras 2012 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: 6 Wochen Behandlungsphase: 26 Wochen 01/2009 bis 12/2010 146 USA Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) primär: kombinierter Endpunkt aus HbA1c und schweren Hypoglykämiene weitere: schwere Hypoglykämien Raccah 2009 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: keine vor Randomisierungf Behandlungsphase: 6 Monate 05/2006 bis 05/2008 132 Frankreich Medtronic primär: HbA1c weitere: Lebensqualität, Behandlungszufriedenheit (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 31 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Studiendesign Art der Hypothese Studiendauer Rekrutierungszeitraum Patientenzahl (randomisiert) Ort der Durchführung Initiatora Relevante Zielkriterienb Überlegenheit Run-in-Phase: 10 Tage Behandlungsphase: 1 Jahr 05/2008 bis 06/2009 197 Frankreich, Belgien Centre d’Etudes et de Recherche pour l’Intensification du Traitement du Diabète primär: HbA1c weitere: schwere Hypoglykämien und diabetische Ketoazidosen, nicht schwere symptomatische Hypoglykämiend, Lebensqualität Run-in-Phase: keine Behandlungsphase: 33 Wochen 02/2009 bis 02/2011 154 Dänemark University of Copenhagen primär: LGA weitere: HbA1c, schwere Hypoglykämien, Lebensqualität (Schwangere), schwangerschaftsrelevante Endpunkteg Diabetes mellitus Typ 1 Riveline 2012 parallel, unverblindet Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 Secher 2013 parallel, unverblindet Überlegenheit (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 32 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 8: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM versus BGSM (Fortsetzung) a: Auch Studien, die nicht von Herstellern initiiert waren, wurden teilweise von diesen finanziell unterstützt. b: Extrahierte primäre Endpunkte beinhalten alle verfügbaren Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Extrahierte sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu für diese Nutzenbewertung relevanten Endpunkten. c: Run-in-Phase nach Randomisierung (4 Wochen): CSII oder ICT mit BGSM nach üblichem Regime inklusive Tagebuchführung zu Hypoglykämien, der Nahrungsaufnahme, Insulindosen und Sport d: Angaben aus dem Studienregistereintrag e: Verringerung des HbA1cWerts ≥ 0,5 % und keine schweren Hypoglykämien f: Run-in-Phase nach Randomisierung (12 Tage): In den ersten 3 Tagen wurden für beide Gruppen CGM-Daten mittels retrospektiver CGM-Geräte ohne Real-TimeAnzeige aufgezeichnet. In den darauffolgenden 9 Tagen begannen die Patienten der rtCGM-Gruppe, die rtCGM-Funktion ihrer Kombinationsgeräte (Insulinpumpe plus rtCGM) zu nutzen sowie die rtCGM-Alarme anzupassen. Die Pumpenfunktion wurde noch nicht genutzt, sondern die ICT fortgeführt. g: Häufigkeit von Kaiserschnitten, Präeklampsien und Fehlgeburten BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; LGA: large for gestational age (Makrosomie); rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 33 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten Studie DiabetesDiagnosestellung Vorbehandlung (vor Randomisierung) Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien Diabetes mellitus Typ 1 Battelino 2011 k. A. Vor Studienbeginn: CSII oder ICT keine rtCGM in den letzten 4 Wochen Keine Run-in-Phase vor Randomisierunga E: T1DM > 1 Jahr; Alter 10 bis 65 Jahre; HbA1c < 7,5 % Ab: Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft Begleiterkrankung, die die Blutglukoseeinstellung beeinflusst Teilnahme an einer anderen Studie mit einem CGM-Gerät oder einem Arzneimittel, welches die Glukosemessung bzw. das Glukosemanagement ändern könnte Battelino 2012 k. A. Vor Studienbeginn: CSII seit mehr als 6 Monaten bisher keine rtCGM Während Run-in-Phase (1 Monat): CSII mit BGSM für 1 Monat inklusive verdeckte rtCGM für 2 Wochen E: T1DM > 1 Jahr; Alter 6 bis 70 Jahre; HbA1c 7,5–9,5 % Grundverständnis von Diabetes und der CSII-Therapie (Multiple-ChoiceTest) A: Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft ≥ 3 schwere Hypoglykämien in den letzten 12 Monaten bekannte gestörte Hypoglykämiewahrnehmung chronische Begleiterkrankung, die die Blutglukoseeinstellung beeinflusst Arzneimitteltherapie, die die Blutglukosewerte beeinflussen kann (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 34 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung) Studie DiabetesDiagnosestellung Vorbehandlung (vor Randomisierung) Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien Diabetes mellitus Typ 1 Beck 2009 nach Urteil des Arztes, keine CPeptid- oder Antikörperbestimmungb Vor Studienbeginn: CSII oder ICT keine rtCGM außerhalb der Klinik in den letzten 6 Monaten Während Run-in-Phase (7 Tage)b: erfolgreiche Anwendung verdeckter rtCGM für 7 Tage (= Sensorbenutzung an 6 von 7 Tagen mit Aufnahme von Glukosewerten über mindestens 96 h, davon mindestens 24 h nachts) BGSM ≥ 3-mal täglich E: T1DM ≥ 1 Jahr; Alter ≥ 8 Jahre; HbA1c < 7 % Ab, c: Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft psychische oder somatische Begleiterkrankung oder medikamentöse Therapie (z. B. Glukokortikoide), die nach Einschätzung des Arztes die Blutglukoseeinstellung, das Tragen des rtCGM-Sensors oder die Studie beeinflussen würde kein Ausschluss bei gut eingestellter Schilddrüsenerkrankung oder Zöliakie Tamborlane 2008 nach Urteil des Arztes, keine CPeptid- oder Antikörperbestimmungb Vor Studienbeginn: CSII oder ICT keine rtCGM außerhalb der Klinik in den letzten 6 Monaten Während Run-in-Phase (7 Tage)b: erfolgreiche Anwendung verdeckter rtCGM für 7 Tage (= Sensorbenutzung an 6 von 7 Tagen mit Aufnahme von Glukosewerten über mindestens 96 h, davon mindestens 24 h nachts) BGSM ≥ 3-mal täglich E: T1DM ≥ 1 Jahr; Alter ≥ 8 Jahre; HbA1c 7–10 % Ab, c: Schwangerschaft bzw. Planung einer Schwangerschaft psychische oder somatische Begleiterkrankung oder medikamentöse Therapie (z. B. Glukokortikoide), die nach Einschätzung des Arztes die Blutglukoseeinstellung, das Tragen des rtCGM-Sensors oder die Studie beeinflussen würde kein Ausschluss bei gut eingestellter Schilddrüsenerkrankung oder Zöliakie (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 35 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung) Studie DiabetesDiagnosestellung Vorbehandlung (vor Randomisierung) Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien Diabetes mellitus Typ 1 Hirsch 2008 k. A. Vor Studienbeginn: CSII seit mindestens 6 Monaten BGSM ≥ 4-mal täglichb Während Run-in-Phase (10 Tage): verdeckte rtCGM für 10 Tage E: T1DM ≥ 1 Jahr; Alter 12 bis 80 Jahre; HbA1c ≥ 7,5 % A: Schwangerschaft, Planung einer Schwangerschaft bzw. keine geeignete Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alterb kein Ausschluss bei gestörter Hypoglykämiewahrnehmung, Schilddrüsenerkrankung oder Morbus Addison medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die nach Einschätzung des Arztes gegen eine Studienteilnahme sprechend Teilnahme an einer anderen Studied Kordonouri 2010 k. A. k. A.e E: T1DM ≤ 4 Wochen; Alter 1 bis 16 Jahre Ab: Schwangerschaft schwere chronische Begleiterkrankung oder genetisch bedingte Erkrankung zusätzlich zu Typ-1-Diabetes (z. B. Down-Syndrom) fehlende Unterstützung durch eine Betreuungsperson bzw. fehlendes Einverständnis, sich an das Studienprotokoll zu halten Essstörung Teilnahme an einer anderen Studie (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 36 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung) Studie DiabetesDiagnosestellung Vorbehandlung (vor Randomisierung) Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien Diabetes mellitus Typ 1 Mauras 2012 k. A. Vor Studienbeginn: tägliche Insulintherapie ≥ 1 Jahr CSII oder ICT ≥ 3 Monate ohne die Absicht, die Behandlung in den nächsten 6 Monaten zu ändern keine rtCGM in den letzten 6 Monaten Während Run-in-Phase (6 Wochen): erfolgreiche Anwendung verdeckter rtCGM über 2 bis 4 Wochen (= Sensorbenutzung an 7 von 14 Tagen mit Aufnahme von Glukosewerten über mindestens 96 h, davon mindestens 24 h nachts) BGSM ≥ 3-mal täglich Ausschluss bei starker Hautreizung an der Eintrittsstelle des Sensors E: T1DM ≥ 1 Jahr; Alter 4 bis < 10 Jahre; HbA1c ≥ 7 % A: Diabetesdiagnose im Alter < 6 Monate Arzneimitteltherapie, die die Blutglukoseeinstellung, die Funktionsfähigkeit des CGM-Sensors bzw. die Protokolleinhaltung beeinträchtigen kann Begleiterkrankung, die nach Einschätzung des Arztes gegen eine Studienteilnahme spricht (z. B. Asthma, wenn in den letzten Monaten mit Kortikosteroiden behandelt, zystische Fibrose)b kein Ausschluss bei gut eingestellter Schilddrüsenerkrankung oder Zöliakieb Raccah 2009 k. A. Vor Studienbeginn: ICT Keine Run-in-Phase vor Randomisierungf E: T1DM ≥ 1 Jahr; Alter 2 bis 65 Jahre; HbA1c ≥ 8 % Diabetesbehandlung vor Studienbeginn ≥ 3 Monate A: Schwangerschaft bzw. Möglichkeit, während der Studie schwanger zu werden schwere chronische Begleiterkrankung (z. B. Krebs, Herzversagen, Nierenerkrankung) fehlende Unterstützung durch eine Betreuungsperson bzw. fehlendes Einverständnis, sich an das Studienprotokoll zu haltenb Teilnahme an einer anderen Studieb (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 37 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung) Studie DiabetesDiagnosestellung Vorbehandlung (vor Randomisierung) Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien Diabetes mellitus Typ 1 Riveline 2012 k. A. Vor Studienbeginn: CSII oder ICT BGSM ≥ 2-mal täglich Während Run-in-Phase (10 Tage): erfolgreiche rtCGM-Eingewöhnungszeit von 10 Tagen E: T1DM > 1 Jahr; Alter 8 bis 60 Jahre; HbA1c ≥ 8 % Ab: Schwangerschaft instabile Retinopathie Arzneimitteltherapie (z. B. Kortikosteroide) innerhalb der letzten 3 Monate, die die Insulinsensitivität beeinflusst somatische, psychische, soziale oder geografische Faktoren, die nach Einschätzung des Arztes gegen eine Studienteilnahme sprechen Secher 2013 k. A. Vor Studienbeginn: T1DM: CSII (n = 27) oder ICTg (n = 96) T2DM: ICTh (n = 31) Derzeit keine rtCGM Keine Run-in-Phase E: DM vor Eintritt der Schwangerschaft; Alter ≥ 18 Jahreb; Einlingsschwangerschaft vor Vollendung der 14. Gestationswoche A: schwere psychiatrische Erkrankung diabetische Nephropathie schwere Begleiterkrankung mit möglicher Beeinflussung der Studie (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 38 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 9: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten (Fortsetzung) a: Run-in-Phase nach Randomisierung (4 Wochen): CSII oder ICT mit BGSM nach üblichem Regime inklusive Tagebuchführung zu Hypoglykämien, der Nahrungsaufnahme, Insulindosen und Sport b: Angaben aus dem Studienregistereintrag c: Angaben aus dem Studienprotokoll (JDRF 2008 [79]) d: Angaben aus dem Studienbericht e: Die Diagnose T1DM war erst 4 Wochen vor Studienbeginn gestellt worden, daher konnte keine Vorbehandlung stattgefunden haben. f: Run-in-Phase nach Randomisierung (12 Tage): In den ersten 3 Tagen wurden für beide Gruppen CGM-Daten mittels CGM-Geräte ohne Real-Time-Funktion aufgezeichnet. In den darauffolgenden 9 Tagen begannen die Patienten der rtCGM-Gruppe, die rtCGM-Funktion ihrer Kombinationsgeräte (Insulinpumpe plus rtCGM) zu nutzen sowie die rtCGM-Alarme anzupassen. Die Pumpenfunktion wurde noch nicht genutzt, sondern die ICT fortgeführt. g: schnell- + langwirksames Insulin (n = 66), schnellwirksames + intermediäres NPH-Insulin (n = 19), humanes kurzwirksames + intermediäres NPH-Insulin (n = 9), humanes kurzwirksames + langwirksames Insulin (n = 2) h: Insulin-Aspartat-Mix (n = 14), intermediäres NPH-Insulin + schnellwirksames / humanes schnellwirksames Insulin (n = 12), intermediäres-NPH Insulin (n = 3), schnellwirksames Insulin (n = 1), kein Insulin (n = 1) A: Ausschlusskriterien; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); DM: Diabetes mellitus; E: Einschlusskriterien; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); T1DM: Diabetes mellitus Typ 1; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 39 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: rtCGM, 100 % Tragezeit (Sensorwechsel alle 5 Tage) Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten BGSM Schulung: Interpretation von rtCGM-Daten inklusive Anpassung der Insulintherapie keine schriftlichen Instruktionen Therapie: BGSM Verblindete CGM: alle 14 Tage über 5 Tage rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Battelino 2011 Therapieziele: Blutglukosezielwerte: nüchtern 70–130 mg/dl; postprandial < 180 mg/dl Therapie: CSII oder ICT Schulung: Anlegen und Kalibrierung des CGM-Sensors Benutzung des CGM-Geräts Medizinische Betreuung: 5 Studienvisiten (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 40 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: rtCGM, mindestens 80 % Tragezeit Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung von rtCGM-Daten durch Behandler BGSM Schulung: Interpretation von rtCGM-Daten inklusive Anpassung der Insulintherapie schriftliche Instruktionen unklaren Inhalts Therapie: BGSM Verblindete CGM: nach 1,5, 3, 4,5 und 6 Monaten über maximal 15 Tage rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Battelino 2012 Therapieziele: k. A. Therapie: CSII Schulung: intensives Diabetesmanagement Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts Medizinische Betreuung: Studienvisiten alle 6 Wochen Anpassung der Insulinbehandlung Verblindete CGM: zu Beginn der Behandlungsphasen über maximal 15 Tage (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 41 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: tägliche rtCGMAnwendung (100 % Tragezeit) Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung von rtCGM-Daten durch Patienten BGSM vor Therapieanpassung Schulunga: Anpassung der Insulintherapie und Behandlung von Hypoglykämien anhand von Trends des Glukoseverlaufs (rtCGM-Gerät) schriftliche Instruktionen mit festen Algorithmen Therapie: ≥ 4 BGSMs/Tag Verblindete CGM: nach 3 Monaten und 6 Monaten (Studienende) über 7 Tage Schulung: Anpassung der Insulintherapie und Behandlung von Hypoglykämien anhand von BGSM-Auswertung schriftliche Instruktionen mit festen Algorithmen rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Beck 2009 Therapieziele: Blutglukosezielwerte: nüchtern 70–130 mg/dl; postprandial < 180 mg/dl; nachts 100–150 mg/dl Therapie: CSII oder ICT Schulung: Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts (Run-in) Medizinische Betreuung: 7 Studienvisiten plus 6 Telefonvisiten alternierend Anpassung der Insulinbehandlung Verblindete CGM: zu Studienbeginn über 7 Tage (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 42 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: tägliche rtCGMAnwendung (100 % Tragezeit) Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung von rtCGM-Daten durch Patienten BGSM vor Therapieanpassung Schulung: Anpassung der Insulintherapie und Behandlung von Hypoglykämien anhand von Trends des Glukoseverlaufs (rtCGM-Gerät) schriftliche Instruktionen mit festen Algorithmen Therapie: ≥ 4 BGSMs/Tag Verblindete CGM: nach 3 Monaten und 6 Monaten (Studienende) über 7 Tage Schulung: Anpassung der Insulintherapie und Behandlung von Hypoglykämien anhand von BGSM-Auswertung schriftliche Instruktionen mit festen Algorithmen rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Tamborlane 2008 Therapieziele: Blutglukosezielwerte: nüchtern 70–130 mg/dl; postprandial < 180 mg/dl; nachts 100–150 mg/dl Therapie: CSII oder ICT Schulung: Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts (Run-inPhase) Medizinische Betreuung: 7 Studienvisiten plus 6 Telefonvisiten alternierend Anpassung der Insulinbehandlung Verblindete CGM: zu Studienbeginn über 7 Tage (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 43 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: rtCGM (2 Sensoren pro Woche über jeweils 3 Tage = 86 % Tragezeit) Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten ≥ 4 BGSMs/Tag sowie vor Therapieanpassung Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung von rtCGM-Daten durch Patienten und Behandler Schulung: Nutzung der rtCGMDaten (keine weiteren Angaben) Therapie: ≥ 4 BGSMs/Tag Verblindete CGM: nach 3 Monaten und 6 Monaten (Studienende) über 6 Tage rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Hirsch 2008 Therapieziele: Senkung des HbA1c auf 7 % bei Jugendlichen bzw. < 7 % bei Erwachsenen Vermeidung von Hypoglykämien Blutglukosezielwerte: k. A. Therapie: CSII Schulung: intensives Diabetesmanagement Medizinische Betreuung: mindestens 4 Studienvisiten Anpassung der Insulintherapie Verblindete CGM: zu Studienbeginn über 6 Tage (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 44 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: tägliche rtCGMAnwendung (100 % Tragezeit; Sensorwechsel alle 3 Tage) Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten bzw. ihre Eltern BGSM vor Therapieanpassung Schulung: Es ist unklar, ob die Patienten bzw. ihre Eltern eine Schulung zur Nutzung der rtCGMDaten erhielten. Therapie: ≥ 4 BGSMs/Tag Verblindete CGM: nach 6 Monaten und 12 Monaten (Studienende) über 6 Tage rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Kordonouri 2010 Therapieziele: Blutglukosezielwerte: nüchtern 5–8 mmol/l; postprandial < 10 mmol/l; abends 6,7–10 mmol/l; nachts 4,5–9 mmol/l Therapie: CSII Schulung: k. A. Medizinische Betreuung: 4 Studienvisiten + regelmäßige Diabetessprechstunde (alle 6 bis 10 Wochen) Anpassung der Insulintherapie (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 45 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: tägliche rtCGMAnwendung (100 % Tragezeit) Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienteneltern Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung von rtCGM-Daten durch Patienteneltern ≥ 4 BGSMs/Tag, insbesondere vor Therapieanpassung Schulung (der Patienteneltern): Anpassung der Insulintherapie und Behandlung von Hypoglykämien anhand von Trends des Glukoseverlaufs (rtCGM-Gerät) und retrospektiver rtCGMAuswertung schriftliche Instruktionen mit festen Algorithmen Therapie: ≥ 4 BGSMs/Tag Verblindete CGM: nach 3 Monaten und 6 Monaten (Studienende), um Sensorwerte von mindestens 96 Stunden zu erhalten, davon 24 Stunden nächtliche Werte Schulung (der Patienteneltern): Anpassung der Insulintherapie und Behandlung von Hypoglykämien anhand von BGSM-Auswertung schriftliche Instruktionen mit festen Algorithmen rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Mauras 2012 Therapieziele: Blutglukosezielwerte: nüchtern 80–150 mg/dl; postprandial < 200 mg/dl; abends 100– 150 mg/dl; nachts 80–150 mg/dl Therapie: CSII oder ICT Medizinische Betreuung: 7 Studienvisiten plus 6 Telefonvisiten alternierend Anpassung der Insulinbehandlung Verblindete CGM: Zu Studienbeginn über 2–4 Wochen (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 46 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapieb: rtCGM, mindestens 70 % Tragezeit Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung von rtCGM-Daten durch Patienten und Behandler gemeinsam ≥ 3 BGSMs/Tag, insbesondere vor Therapieanpassung Schulung: Interpretation von rtCGM-Daten inklusive Therapieanpassung Therapie: ≥ 3 BGSMs/Tag Therapieanpassung anhand von BGSM-Daten durch Patienten und Behandler gemeinsam Verblindete CGM: zu Studienende über 3 Tage rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Raccah 2009 Therapieziele: k. A. Therapie: Wechsel von ICT auf CSII Schulung: k. A. Medizinische Betreuung: 5 Studienvisiten Anpassung der Insulintherapie Verblindete CGM: zu Studienbeginn über 3 Tage (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 47 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Therapie: intermittierende rtCGMNutzungc (ca. 15 %d Tragezeit) Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung durch Patienten und Behandler 7 BGSMs/Tag, insbesondere vor Therapieanpassung Therapie: 7 BGSMs/Tag intermittierende rtCGM + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 Secher 2013 Therapieziele: Senkung des HbA1c auf < 5,6 % nach 20 Wochen Reduktion nächtlicher Hypoglykämien Blutglukosezielwerte: nüchtern 4,0–6,0 mmol/l; 1,5 h postprandial 4,0–8,0 mmol/l; abends 6,0– 8,0 mmol/l Therapie bei T1DM / T2DM: CSII (n = 27) / (n = 0) ICT (n = 96) / (n = 30) kein Insulin (n = 0) / (n = 1) (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 48 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 10: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich (Fortsetzung) Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 Secher 2013 Schulung: diätische Beratung zu Studienbeginn Medizinische Betreuung: 5 Studienvisiten jede 2. Woche Beratung zur Anpassung der Insulintherapie durch einen erfahrenen Diabetologen Schulung: Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts Interpretation von rtCGM-Daten inklusive Anpassung der Insulintherapie und Reaktion auf Hyper- und Hypoglykämien Medizinische Betreuung: telefonische Betreuung nach Bedarf a: Angaben aus der Publikation des Studienprotokolls (JDRF 2008 [79]) b: Beginn der Therapie erst nach der 12-tägigen Run-in-Phase, die nach der Randomisierung stattfand c: Angebot der intermittierenden rtCGM-Nutzung für 6 Tage in den Wochen 8, 12, 21, 27, 33. Empfehlung zur dauerhaften Verwendung des rtCGM-Geräts. Mindestens sollte das rtCGM-Gerät jedoch für 3 Tage in den Wochen 8, 12, 21, 27, 33 genutzt werden. d: eigene Berechnung kursiv: Angaben aus dem Studienbericht BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); h: Stunde; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); T1DM: Diabetes mellitus Typ 1; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2; vs.: versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 49 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 11: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich der 3-armigen Studie Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe A Therapie, Schulung Prüfinterventionsgruppe B Therapie, Schulung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung Betrachtete Vergleiche Therapie: rtCGM 100 % Tragezeit Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGM-Daten durch Patienten Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung durch Patienten (bei Studienvisiten durch Patienten und Behandler) ≥ 3 BGSMs/Tag, insbesondere vor Therapieanpassung Schulung: Interpretation von rtCGM-Daten inklusive Anpassung der Insulintherapie Therapie: durchschnittliche Tragezeit der rtCGM: 67 %a innerhalb der ersten 3 Monate intermittierende rtCGM: 2 Wochen/Monat anschließend durch Arzt bestimmte rtCGMNutzungb nachträgliche Auswertung mit Therapieanpassung ≥ 3 BGSMs/Tag, insbesondere vor Therapieanpassung Schulung: Interpretation von rtCGMDaten inklusive Anpassung der Insulintherapie Therapie: ≥ 3 BGSMs/Tag (1) konstante rtCGM (Patient) + BGSM vs. BGSM Diabetes mellitus Typ 1 Riveline 2012 Therapieziele: Blutglukosezielwerte: nüchtern 90–130 mg/dl; postprandial < 180 mg/dl Therapie: CSII oder ICT Schulung: Inbetriebnahme des rtCGMGeräts intensives Diabetesmanagement Medizinische Betreuung: 5 Studienvisiten Anpassung der Insulintherapie (2) intermittierende rtCGM (Arzt) + BGSM vs. BGSM a: Eigene Berechnung. Die Intensität der rtCGM stand nicht bereits vor Studienbeginn fest. b: bei HbA1c < 7,5 % 2 Wochen/Monat über 3 Monate; bei HbA1c ≥ 7,5 %, mehr als 4 leichten Hypoglykämien bzw. einer schweren Hypoglykämiesteigerung auf 20, 25 oder 30 Tage pro Monat für 3 Monate BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit RealTime-Messgeräten); vs.: versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 50 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation Studie Randomisierte Patienten (Anzahl) Alter in Jahren (MW (SD)) Patienten < 18 Jahre (Anzahl (%)) Patienten mit CSII während der Studie (Anzahl (%)) Geschlecht weiblich (%) Diabetesdauer in Jahren (MW (SD)) Studienabbrecher (Anzahl (%)) Battelino 2011 rtCGM BGSM 120 62 58 k. A. 25,7 (14,1) 26,0 (14,6) 53a (44)a 27 (44) 26 (45) 81a (68)a 47 (76) 34 (59) 38 42 33 k. A. 11,6 (11,3) 11,4 (11,4) 19a (16)a 9 (15)a 10 (17)a Battelino 2012b OFF/ON ON/OFF 153 76 77 k. A. 28 (17) 28 (16) 72a, c (47)a, c 35c (46)a, c 37c (48)a, c 153 (100) 76 (100) 77 (100) 48 51 46 k. A. 14 (10) 16 (12) 15a (10)a 7 (9)a 8 (10)a Beck 2009 rtCGM BGSM 129 67 62 k. A. 29,3 (16,3) 32,0 (17,7) k. A.d 111a (86)a 62 (93) 49 (79) 52,7 54 52 k. A.e 2 (2)a 0 (0) 2 (3)a Tamborlane 2008 ≥ 25 Jahre: rtCGM BGSM 15–24 Jahre: rtCGM BGSM 8–14 Jahre: rtCGM BGSM 322 k. A. k. A. 256a (80)a 56a k. A. 5 (2)a 52 46 41,2 (11,2) 44,6 (12,3) 0 (0) 0 (0) 43 (83) 39 (85) 60 57 23,6 (10,6) 21,8 (10,4) 2 (4)a 0 (0) 57 53 18,8 (3,0) 18,2 (2,7) k. A. k. A. 38 (67) 40 (75) 51 72 9,5 (4,8) 8,8 (4,0) 1 (2)a 2 (4)a 56 58 11,4 (2,0) 11,6 (2,1) 56 (100) 58 (100) 47 (84) 49 (84) 48 50 6,2 (3,1) 5,3 (2,8) 0 (0) 0 (0) Hirsch 2008 rtCGM BGSM 146 72 74 32,4 (15,42) 32,0 (14,60) 32,9 (16,27) 43a (29)a 20 (28) 23 (31) 146 (100) 72 (100) 74 (100) 58 53 62 18,2 (11,5) 19,8 (12,4) 16,7 (10,4) 8 (5)a 6 (8)a 2 (3)a Kordonouri 2010 rtCGM BGSM 160 80 80 8,8f (4,4)f 8,5g (4,6)g 9,1h (4,2)h 160 (100) 80 (100) 80 (100) 160 (100) 80 (100) 80 (100) 48a, f 47a, g 49a, h 9,6 Tagef (6,0)f k. A. k. A. 6a (4) 4a (5)a 2a (3)a Diabetes mellitus Typ 1 (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 51 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation (Fortsetzung) Studie Randomisierte Patienten (Anzahl) Alter in Jahren (MW (SD)) Patienten < 18 Jahre (Anzahl (%)) Patienten mit CSII während der Studie (Anzahl (%)) Geschlecht weiblich (%) Mauras 2012 rtCGM BGSM 146 74 72 7,5 (1,7) 7,5 (1,8) 7,5 (1,7) 146 (100) 74 (100) 72 (100) 94 (64) 44 (59) 50 (69) 46 46 46 Raccah 2009 132 28,5j (15,9)j 46c, j (40)c, j 132 (100) 44a, j k. A. 20 (15)a rtCGM 66 28,1k (15,1)k 22c, k(40)c, k 66 (100) 45a, k 11,2k (9,0)k 14 (21)a BGSM 66 28,8l (16,7)l 24c, l (40)c, l 66 (100) 43a, l 12,3l (8,8)l 6 (9)a Riveline 2012 197 36,4m (13,6)m 24c, m (13)c, m 94m (53)m 47a, m 16,9m (9,6)m 19 (10)a rtCGM konstant (Patient) 69n 37,5o (13,4)o 7c, o (11)c, o 30o (48)o 50a, o 16,4o (9,1)o 7n (10)a rtCGM intermittierend (Arzt) 61n 33,5p (13,3)p 8c, p (15)c, p 27p (49)p 55a, p 15,4p (8,9)p Diabetesdauer in Jahren (MW (SD)) Studienabbrecher (Anzahl (%)) Diabetes mellitus Typ 1 BGSM 67 n q 37,8 (13,9) q 9 c, q (15) c, q q 37 (61) q 36 3,5i (2,2; 5,2)i 3,9i (2,8; 5,2)i 2,9i (1,9; 5,6)i a, q q 18,8 (10,6) 9a (6)a 5 (7) 4 (6) 6n (10)a q 6n (9)a Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 Secher 2013 rtCGM BGSM 154r 79 75 32s (19–43)s 32s (21–42)s 31s (19–43)s 0 (0) 0 (0) 0 (0) 27 (18)a k. A. k. A. 100 100 100 11s (1–38)s 10s (1–37)s 12s (1–38)s 5t (3)a 3 (4) 2 (3) (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 52 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation (Fortsetzung) a: eigene Berechnung b: Bei dieser Studie handelt es sich um eine Cross-over-Studie. In der ON-Phase trugen die Patienten ein CGM-Gerät mit aktiver Real-Time-Funktion, in der OFFPhase ein CGM-Gerät mit verblindeter Real-Time-Funktion. c: Angaben für Patienten < 19 Jahre d: Mindestens 18 (27 %) und höchstens 33 (49 %) in der rtCGM-Gruppe. Mindestens 11 (18 %) und höchstens 29 (47 %) in der BGSM-Gruppe e: Angaben ausschließlich pro Altersgruppe (rtCGM / BGSM): ≥ 25 Jahre: 25,6 (16,6) / 28,6 (12,7); 15–24 Jahre: 8,7 (5,3) / 8,1 (4,5); 8–14 Jahre: 4,9 (2,6) / 4,4 (3,2) f: Daten von 154 Nichtabbrechern g: Daten von 76 Nichtabbrechern h: Daten von 78 Nichtabbrechern i: Median (Interquartil-Spannweite) j: Daten von 115 FAS-Patienten k: Daten von 55 FAS-Patienten l: Daten von 60 FAS-Patienten m: Daten von 178 FAS-Patienten n: Ergebnis einer Autorenanfrage o: Daten von 62 FAS-Patienten p: Daten von 55 FAS-Patienten q: Daten von 61 FAS-Patienten r: 123 Typ-1-Diabetiker und 31 Typ-2-Diabetiker s: Median (Spannweite) t: 5 Frauen hatten eine Fehlgeburt. kursiv: Angaben aus dem Studienbericht BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); FAS: full analysis set; k. A.: keine Angaben; MW: Mittelwert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 53 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.2.1.2 Version 1.0 11.07.2014 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene 3 der 10 eingeschlossenen Studien – Battelino 2011, Hirsch 2008 und Raccah 2009 – wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 13). Bei allen 3 Studien mit hohem Verzerrungspotenzial war unklar, ob die Verdeckung der Gruppenzuteilung gewährleistet war. In keiner der eingeschlossenen Studien wurden Patienten oder Behandelnde verblindet. Allerdings war die Verblindung der Patienten und Behandelnden kaum sinnvoll möglich, da es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die verwendeten Geräte aktiv benutzten. In einigen Studien berieten zusätzlich die behandelnden Ärzte die Patienten hinsichtlich der Ergebnisse der verwendeten Geräte. Daher wurde die fehlende Verblindung der Patienten und Behandelnden nicht als ein Qualitätsmangel der Studien betrachtet. Gleichwohl können die Ergebnisse aufgrund der fehlenden Verblindung der Patienten und Behandelnden verzerrt sein – unabhängig davon, ob es möglich war, die Patienten und Behandelnden zu verblinden. Ob dies der Fall ist, hängt vom untersuchten Endpunkt ab und wird daher auf Endpunktebene bewertet. Dies wird in den entsprechenden Abschnitten dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 54 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 13: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene Studie Randomisierungssequenz adäquat erzeugt Adäquate Zuteilungsverdeckung Patienten Battelino 2011 ja unklara Battelino 2012 ja Beck 2009 Tamborlane 2008 Behandler Ergebnisunabhängige Berichterstattung Keine sonstigen Aspekte Verzerrungspotenzial auf Studienebene nein nein ja ja hoch ja nein nein ja ja niedrig ja ja nein nein ja ja niedrig ja ja nein nein ja ja niedrig nein nein ja ja hoch nein nein ja ja niedrig nein nein ja ja niedrig nein nein ja ja hoch Hirsch 2008 ja unklar Kordonouri 2010 ja ja Mauras 2012 ja ja b c Verblindung Raccah 2009 ja unklar Riveline 2012 ja ja nein nein ja ja niedrig Secher 2013 ja ja nein nein ja ja niedrig a: Trotz der Antwort von Abbott blieb aufgrund der gewählten Vorgehensweise (Blockrandomisierung mit einer festen Blockgröße von 2) bei der Randomisierung unklar, ob die Zuteilungsverdeckung gewährleistet war. b: Die Antwort von Medtronic zur genauen Vorgehensweise bezüglich der Zuteilungsverdeckung ließ offen, ob die Umschläge blickdicht gewesen waren. c: Die Antwort von Medtronic zur genauen Vorgehensweise bezüglich der Zuteilungsverdeckung ließ offen, ob die Umschläge sequenziell nummeriert und blickdicht gewesen waren. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage 2x unterstrichen: Ergebnis einer Herstelleranfrage Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 55 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 5.2.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM 5.2.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen In Tabelle 14 bis Tabelle 17 sind Angaben zum Design sowie zum jeweils eingeschlossenen Patientenkollektiv der 2 eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM aufgeführt. Studiendesign Beide eingeschlossenen Studien wurden in einem unverblindeten Parallelgruppendesign durchgeführt. In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen (Petrovski 2011) wurde kein primärer Endpunkt genannt, in der anderen Studie (Riveline 2012) war der HbA1c der primäre Endpunkt. In einer der beiden Studien (Riveline 2012) fand vor der Randomisierung eine Run-in-Phase statt, die der Selektion der Patienten diente. Nur solche Patienten, die das CGM-Gerät in der Run-in-Phase ausreichend lange verwendet hatten, wurden eingeschlossen. Behandlungsschemata In beiden Studien wendeten die Patienten eine intensivierte Insulintherapie an, es wurden keine Studien identifiziert, in denen Patienten eine konventionelle Insulintherapie durchführten. In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen verwendeten alle Patienten eine Insulinpumpe. In der anderen Studie nutzte ein Teil der Patienten eine Insulinpumpe, während der andere Teil sich das Insulin selbst injizierte. Es wurden keine Studien identifiziert, in denen alle Patienten eine intensivierte Insulintherapie mit Selbstinjektion durchführten. In beiden Studien wurde die rtCGM, die während der gesamten Studiendauer durchgängig verwendet werden sollte, mit einer rtCGM verglichen, welche intermittierend verwendet werden sollte. Die intermittierende rtCGM unterschied sich in den beiden eingeschlossenen Studien in den folgenden Punkten: Während die rtCGM in Petrovski 2011 nach einem festgelegten Schema angewendet werden sollte (1 Woche rtCGM gefolgt von 1 Woche ohne rtCGM), war dies in Riveline 2012 nur in den ersten 3 Monaten der Fall (2 Wochen rtCGM pro Monat). In den folgenden 9 Monaten wurde die Intensität der rtCGM-Anwendung in Abhängigkeit vom Therapieerfolg alle 3 Monate von den behandelnden Ärzten für jeden Patienten individuell neu bestimmt. Bei Petrovski 2011 sollten die Patienten die rtCGM in der Gruppe mit intermittierender rtCGM-Nutzung 50 % der Zeit nutzen, während bei Riveline 2012 die Patienten in der Gruppe mit arztgesteuerter rtCGM-Nutzung die rtCGM durchschnittlich 67 % der Zeit verschrieben bekamen. In Riveline 2012 sollte die Anpassung der Therapie nicht allein anhand der rtCGM-Daten vorgenommen werden, sondern ausschließlich in Verbindung mit einer bestätigenden BGSM. Die rtCGM diente vor allem dazu, die Patienten über Glukoseverläufe zu informieren sowie zu alarmieren, sobald eine Hypo- oder Hyperglykämie drohte. In Petrovski 2011 fanden sich Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 56 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 keine Angaben dazu, ob die Therapie allein anhand der rtCGM-Daten vorgenommen werden sollte. In keiner der beiden Studien kam die retrospektive CGM zum Einsatz. Studiendauer Die Studie mit schwangeren Diabetikerinnen dauerte 9 Monate, die andere Studie 1 Jahr. Studienpopulation In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen waren 25 Patientinnen eingeschlossen, in der anderen Studie 130 Patienten. Beide eingeschlossenen Studien wurden mit Typ-1-Diabetikern durchgeführt. Zu Typ-2-Diabetikern wurde keine Studie identifiziert. In Riveline 2012 waren Kinder, Jugendliche und Erwachsene eingeschlossen, während die vorhandenen Angaben zum Alter in Petrovski 2011 nahelegen, dass ausschließlich Erwachsene eingeschlossen wurden. Riveline 2012 schloss ausschließlich Patienten mit HbA1c-Werten ein, die oberhalb des empfohlenen Zielbereichs lagen. In der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen war der HbA1c-Wert kein Einschlusskriterium; hier lag der HbA1c-Wert zu Studienbeginn im Durchschnitt bei 7 %. Während in Petrovski 2011 keine Information zu Studienabbrechern geliefert wurde, betrug der Anteil der Studienabbrecher in Riveline 2012 10 %. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 57 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 14: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Studie Studiendesign Art der Hypothese Studiendauer Rekrutierungszeitraum Patientenzahl (randomisiert) Ort der Durchführung Initiatora Relevante Zielkriterienb Petrovski 2011 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: keine Behandlungsphase: 9 Monate k. A. 25 Mazedonien Macedonian Ministry of Health / Health Care Fund of Macedonia primär: unklar weitere: HbA1c, schwere Hypoglykämien, schwere diabetische Ketoazidosen, Kaiserschnittrate Riveline 2012 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: 10 Tage Behandlungsphase: 1 Jahr 05/2008 bis 06/2009 197 Frankreich, Belgien Centre d’Etudes et de Recherche pour l’Intensification du Traitement du Diabète primär: HbA1c weitere: schwere Hypoglykämien und diabetische Ketoazidosen, nicht schwere symptomatische Hypoglykämien, Lebensqualität a: Auch Studien, die nicht von Herstellern initiiert waren, wurden teilweise von diesen finanziell unterstützt. b: Extrahierte primäre Endpunkte beinhalten alle verfügbaren Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Extrahierte sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu für diese Nutzenbewertung relevanten Endpunkten. HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 58 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 15: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten Studie DiabetesDiagnosestellung Vorbehandlung (vor Randomisierung) Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien Petrovski 2011 k. A. Vor Studienbeginn: CSII seit mindestens 3 Monaten vor Beginn der Schwangerschaft Keine Run-in-Phase E: T1DM; Einlingsschwangerschaft A: k. A. Riveline 2012 k. A. Vor Studienbeginn: CSII oder ICT BGSM ≥ 2-mal täglich Während der Run-in-Phase (10 Tage): erfolgreiche rtCGM-Eingewöhnungszeit von 10 Tagen E: T1DM > 1 Jahr; Alter 8 bis 60 Jahre; HbA1c ≥ 8 % Aa: Schwangerschaft instabile Retinopathie Arzneimitteltherapie (z. B. Kortikosteroide) innerhalb der letzten 3 Monate, die die Insulinsensitivität beeinflusst somatische, psychische, soziale oder geografische Faktoren, die nach Einschätzung des Arztes gegen eine Studienteilnahme sprechen A: Ausschlusskriterien; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CGM: continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung); CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); DM: Diabetes mellitus; E: Einschlusskriterien; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl; NPH: Neutral Protamin Hagedorn; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 59 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 16: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe A Therapie, Schulung Prüfinterventionsgruppe B Therapie, Schulung Betrachteter Vergleich Petrovski 2011 Therapie: rtCGM 100 % Tragezeit mit mindestens 2 Kalibrierungen mittels BGSM täglich BGSM Therapie: intermittierende rtCGM: wechselweise 1 Woche rtCGM, 1 Woche keine rtCGM ≥ 6 BGSMs/Tag in den Wochen ohne rtCGM konstante rtCGM + BGSM vs. intermittierende rtCGM + BGSM Riveline 2012 Therapieziele: Blutglukosezielwerte: nüchtern 90–130 mg/dl; postprandial < 180 mg/dl Therapie: CSII oder ICT Schulung: Inbetriebnahme des rtCGM-Geräts intensives Diabetesmanagement Medizinische Betreuung: 6 Studienvisiten Anpassung der Insulintherapie Therapie: rtCGM 100 % Tragezeit Therapieanpassung in Real Time anhand der rtCGMDaten durch Patienten Therapieanpassung anhand retrospektiver Auswertung durch Patienten (bei Studienvisiten durch Patienten und Behandler) ≥ 3 BGSMs/Tag, insbesondere vor Therapieanpassung Schulung: Interpretation von rtCGMDaten inklusive Anpassung der Insulintherapie Therapie: durchschnittliche Tragezeit der rtCGM: 67 %a innerhalb der ersten 3 Monate intermittierende rtCGM: 2 Wochen/Monat anschließend durch Arzt bestimmte rtCGMNutzungb nachträgliche Auswertung mit Therapieanpassung ≥ 3 BGSMs/Tag, insbesondere vor Therapieanpassung Schulung: Interpretation von rtCGMDaten inklusive Anpassung der Insulintherapie konstante rtCGM + BGSM vs. intermittierende rtCGM + BGSM Therapieziele: k. A. Therapie: CSII Schulung: k. A. Medizinische Betreuung: Studienvisiten alle 1–3 Wochen (Diabetologe + Gynäkologe) a: Eigene Berechnung. Die Intensität der rtCGM stand nicht bereits vor Studienbeginn fest. b: bei HbA1c < 7,5 % 2 Wochen/Monat über 3 Monate; bei HbA1c ≥ 7,5 %, mehr als 4 leichten Hypoglykämien bzw. einer schweren Hypoglykämiesteigerung auf 20, 25 oder 30 Tage pro Monat für 3 Monate BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ICT: intensivierte konventionelle Insulintherapie; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit RealTime-Messgeräten); vs.: versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 60 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 17: Charakterisierung der Studienpopulation Studie Randomisierte Patienten (Anzahl) Alter in Jahren (MW (SD)) Patienten < 18 Jahre (Anzahl (%)) Patienten mit CSII während der Studie (Anzahl (%)) Geschlecht weiblich (%) Diabetesdauer in Jahren (MW (SD)) Studienabbrecher (Anzahl (%)) Petrovski 2011 rtCGM konstant rtCGM intermittierend 25 12 13 k. A. 29,6 (3,1) 30,1 (2,8) k. A.a 25 (100) 12 (100) 13 (100) 100 100 100 k. A. 11,2 (1,7) 9,4 (1,2) 0 (0)b Riveline 2012 130c k. A. k. A. k. A. k. A. k. A. 13c (10) rtCGM konstant (Patient) 69c 37,5d (13,4)d 7d (11)d 30d (48)d 50,0d 16,4d (9,1)d 7e (10) rtCGM intermittierend (Arzt) 61c 33,5f (13,3)f 8f (15)f 27f (49)f 54,5f 15,4f (8,9)f 6e (9) a: Angesichts der Altersangaben und zusammen mit der berichteten Standardabweichung kann vermutet werden, dass keine der Patientinnen jünger als 18 Jahre war. b: keine Information zu Studienabbrechern c: eigene Berechnung anhand des Ergebnisses einer Autorenanfrage d: Daten von 62 FAS-Patienten e: Ergebnis einer Autorenanfrage f: Daten von 55 FAS-Patienten FAS: full analysis set; k. A.: keine Angaben; MW: Mittelwert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 61 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.2.2.2 Version 1.0 11.07.2014 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene Eine der 2 eingeschlossenen Studien wurde als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 18). In der Studie Petrovski 2011 war unklar, ob die Randomisierungssequenz adäquat erzeugt wurde und ob die Zuteilung verdeckt erfolgte. In keiner der eingeschlossenen Studien wurde angegeben, dass die Patienten bzw. Behandelnden verblindet waren. Allerdings war die Verblindung der Patienten und Behandelnden kaum sinnvoll möglich, da es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die verwendeten Geräte aktiv benutzten. In der Studie Riveline 2012 berieten zusätzlich die behandelnden Ärzte die Patienten hinsichtlich der Ergebnisse der verwendeten Geräte. Daher wurde die fehlende Verblindung der Patienten und Behandelnden nicht als ein Qualitätsmangel der Studien betrachtet. Gleichwohl können die Ergebnisse aufgrund der fehlenden Verblindung der Patienten und Behandelnden verzerrt sein – unabhängig davon, ob es möglich war, die Patienten und Behandelnden zu verblinden. Ob dies der Fall ist, hängt vom untersuchten Endpunkt ab und wird daher auf Endpunktebene bewertet. Dies wird in den entsprechenden Abschnitten dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 62 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 18: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene Studie Randomisierungssequenz adäquat erzeugt Adäquate Zuteilungsverdeckung Patienten Petrovski 2011 unklar unklar Riveline 2012 ja ja Verblindung Behandler Ergebnisunabhängige Berichterstattung Keine sonstigen Aspekte Verzerrungspotenzial auf Studienebene unklara unklara ja ja hoch nein nein ja ja niedrig a: Die Verblindung der Patienten und Behandelnden war kaum sinnvoll möglich, da es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die verwendeten Geräte aktiv benutzten. Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 63 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 5.2.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM 5.2.3.1 Studiendesign und Studienpopulationen Zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM wurde eine Studie gefunden (Ly 2013). Angaben zum Design sowie zum eingeschlossenen Patientenkollektiv sind in Tabelle 19 bis Tabelle 22 aufgeführt. Die Studie wurde mit 95 Typ-1-Diabetikern mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung in einem unverblindeten Parallelgruppendesign durchgeführt und untersuchte den Vergleich rtCGM mit Low-glucose-suspend(LGS)-Funktion plus BGSM versus BGSM. Die LGSFunktion bewirkt, dass die Insulinzufuhr durch die Insulinpumpe temporär unterbrochen wird, wenn der rtCGM-Wert eine individuell einstellbare Grenze unterschreitet [13]. In dieser Studie lag die Schwelle für die LGS-Funktion bei allen Patienten bei 60 mg/dl. Alle Patienten nutzten eine Insulinpumpe. Es wurden Patienten mit einem HbA1c-Wert größer als 6 % und kleiner als 8,5 % eingeschlossen. Der HbA1c-Wert zu Studienbeginn lag im Durchschnitt bei 7,5 %. Primärer Endpunkt war das Auftreten von schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien. Das Auftreten schwerer und schwerwiegender Hypoglykämien wurde nicht nur im Studienverlauf, sondern auch für den Zeitraum von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn (die Randomisierung fand eine Woche vorher statt) bestimmt. Dabei wurden die Hypoglykämien im Zeitraum von 1 bis 3 Monaten vor Studienbeginn prospektiv erhoben, während die Hypoglykämien im Zeitraum von 4 bis 6 Monaten vor Studienbeginn retrospektiv erfasst wurden. Hinsichtlich des Auftretens schwerer Hypoglykämien lag eine starke Ungleichverteilung zwischen den Gruppen vor: In der Interventionsgruppe wurden 175 schwere Hypoglykämien berichtet, jedoch 27 schwere Hypoglykämien in der Kontrollgruppe (siehe Tabelle 22). Dagegen traten schwerwiegende Hypoglykämien in beiden Gruppen vergleichbar häufig auf. In dieser Studie kam in beiden Gruppen eine CGM ohne Real-Time-Funktion (retrospektive CGM) zum Einsatz. Die retrospektive CGM wurde ausschließlich dafür eingesetzt, die Zeit zu bestimmen, in der hypoglykämische Glukosewerte auftraten. Die Ergebnisse der retrospektiven CGM wurden nicht dazu genutzt, die Therapie (z. B. Insulintherapie) anzupassen. Die retrospektive CGM wurde 3-mal zu Studienbeginn, in der Studienmitte sowie zu Studienende für jeweils 6 Tage verwendet, über den Studienzeitraum von 6 Monaten somit insgesamt 18 Tage. Der Anteil der Studienabbrecher betrug 9,5 %. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 64 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 19: Bewertete Studien – Übersicht zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Studie Studiendesign Art der Hypothese Studiendauer Rekrutierungszeitraum Patientenzahl (randomisiert) Ort der Durchführung Initiatora Relevante Zielkriterienb Ly 2013 parallel, unverblindet Überlegenheit Run-in-Phase: 3 Monate Behandlungsphase: 6 Monate 12/2009 bis 01/2012 95 Australien Princess Margaret Hospital for Children primär: schwerec und schwerwiegended Hypoglykämien weitere: HbA1c, unerwünschte Ereignisse a: Auch Studien, die nicht von Herstellern initiiert waren, wurden teilweise von diesen finanziell unterstützt. b: Extrahierte primäre Endpunkte beinhalten alle verfügbaren Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Extrahierte sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu für diese Nutzenbewertung relevanten Endpunkten. c: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als „sum of severe and moderate hypoglycemia“ berichtet wurden. Die Definition für moderate Hypoglykämien entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013 [81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. d: In der Publikation als „severe hypoglycemia“ bezeichnet. Die Definition in der Publikation umfasst allerdings ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 65 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 20: Diabetesbezogene Ein- / Ausschlusskriterien für Patienten Studie DiabetesDiagnosestellung Vorbehandlung (vor Randomisierung) Zusätzliche wesentliche Ein- / Ausschlusskriterien Ly 2013 k. A. Vor Studienbeginn: CSII ≥ 6 Monate keine sensorunterstützte Pumpentherapie Während Run-in-Phase (3 Monate): CSII ≥ 6 Monate keine sensorunterstützte Pumpentherapie Tagebuchführung zur Erfassung schwerera und schwerwiegenderb Hypoglykämien E: T1DM > 1 Jahr; Alter 4 bis 50 Jahre; HbA1c > 6 %c und < 8,5 % Hypoglykämiewahrnehmungsstörungd Ac: Schwangerschaft Nebenniereninsuffizienz Wachstumshormoninsuffizienz Hypophysenhormonmangel a: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als „sum of severe and moderate hypoglycemia“ berichtet wurden. Die Definition für moderate Hypoglykämien entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013 [81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. b: Damit sind die Hypoglykämien gemeint, die in der Publikation als schwere Hypoglykämien bezeichnet wurden. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher wurden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. c: Angaben aus dem Studienregistereintrag d: Diagnostiziert mit einem modifizierten Clarke-Fragebogen [82]: Patienten mit einem Score ≥ 4 wurden eingeschlossen. A: Ausschlusskriterien; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); E: Einschlusskriterien; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; T1DM: Diabetes mellitus Typ 1 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 66 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 21: Zielwerte, Therapieschemata und Angaben zum betrachteten Vergleich Studie Therapieziel, Therapie, Schulung, medizinische Betreuung in beiden Gruppen Prüfinterventionsgruppe Therapie, Schulung, medizinische Betreuung Vergleichsinterventionsgruppe Therapie, Schulung, medizinische Betreuung Betrachteter Vergleich Ly 2013 Therapie: rtCGM mit LGS-Funktion (100 % Tragezeit; LGS-Schwelle: 60 mg/dl) BGSM wie gewohnt Schulung: standardisierte Schulung (keine weiteren Angaben) Medizinische Betreuung: technische Unterstützung bei der Verwendung des SuP-Geräts mit LGS-Funktion Therapie: BGSM wie gewohnt rtCGM + LGS-Funktion + BGSM vs. BGSM Therapieziele: k. A. Therapie: CSII Schulung: k. A. Medizinische Betreuung: durch das ärztliche Team, welches die Patienten bereits vor Studienbeginn betreut hat Verblindete CGM: zu Studienbeginn sowie nach 3 und 6 Monaten über jeweils 6 Tage BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); k. A.: keine Angaben; LGS: low glucose suspend; rtCGM: realtime continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SuP: sensorunterstützte Pumpentherapie; vs.: versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 67 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 22: Charakterisierung der Studienpopulation Studie Randomisierte Patienten (Anzahl) Alter in Jahren (MW (SD)) Patienten < 18 Jahre (Anzahl (%)) Geschlecht weiblich (%) Diabetesdauer in Jahren (MW (SD)) HUS (MW (SD)) Anzahl Patienten mit mindestens 1 Hypoglykämiea (schwereb / schwerwiegendec) Absolute Anzahl Hypoglykämiena (schwereb / schwerwiegendec) Studienabbrecher (Anzahl (%)) Ly 2013 rtCGM + LGS BGSM 95 46 49 18,6 (11,8) 17,4 (10,6) 19,7 (12,9) 65d (68)d 31d (67)d 34d (69)d 48d (50,5)d 20 (43,5) 28 (57,1) 11,0 (8,9) 9,8 (7,4) 12,1 (10,0) k. A. 5,9 (1,5) 6,4 (1,5) 58 k. A. / 3 k. A. / 6 203a / 11d 175e / 5 27e / 6 9d (10)d 5 (11)d 4 (8)d a: erfasst im Zeitraum von 6 Monaten vor Studienbeginn b: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als „sum of severe and moderate hypoglycemia“ berichtet wurden. Die Definition für moderate Hypoglykämien entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013 [81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. c: Damit sind die Hypoglykämien gemeint, die in der Publikation als schwere Hypoglykämien bezeichnet wurden. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher wurden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. d: eigene Berechnung e: Angabe für 45 Patienten Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HUS: hypoglycemia unawareness score; k. A.: keine Angaben; LGS: low glucose suspend; MW: Mittelwert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 68 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.2.3.2 Version 1.0 11.07.2014 Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene Die eingeschlossene Studie wurde als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 23). In der eingeschlossenen Studie wurden Patienten oder Behandelnde nicht verblindet. Allerdings war die Verblindung der Patienten und Behandelnden kaum sinnvoll möglich, da es Teil der Behandlung war, dass die Patienten die verwendeten Geräte aktiv benutzten. Daher wurde die fehlende Verblindung der Patienten und Behandelnden nicht als ein Qualitätsmangel der Studie betrachtet. Gleichwohl können die Ergebnisse aufgrund der fehlenden Verblindung der Patienten und Behandelnden verzerrt sein – unabhängig davon, ob es möglich war, die Patienten und Behandelnden zu verblinden. Ob dies der Fall ist, hängt vom untersuchten Endpunkt ab und wird daher auf Endpunktebene bewertet. Dies wird in den entsprechenden Abschnitten dargestellt. Tabelle 23: Einschätzung des Verzerrungspotenzials auf Studienebene Studie Ly 2013 Randomisierungssequenz adäquat erzeugt Adäquate Zuteilungsverdeckung Patienten Behandler ja ja nein nein Verblindung Ergebnisunabhängige Berichterstattung Keine sonstigen Aspekte Verzerrungspotenzial auf Studienebene ja ja niedrig 5.3 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten 5.3.1 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM 5.3.1.1 Mortalität und Folgekomplikationen Keine der 10 eingeschlossenen Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM war hinsichtlich der Studiendauer darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich der Mortalität bzw. der Verhinderung mikro- und / oder makrovaskulärer Folgekomplikationen des Diabetes mellitus zu untersuchen. Hierzu gehören die folgenden: Gesamtmortalität kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre) kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle) Erblindung terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder Nierentransplantation) Amputation (Minor- und Majoramputationen) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 69 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 In keiner der eingeschlossenen Studien wurden Ergebnisse zu diesen Endpunkten berichtet. 5.3.1.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu schwerwiegenden hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen erfasst. Betrachtet wurden ketoazidotische bzw. hyperosmolare Komata sowie sonstige ketoazidotische bzw. hyperglykämische Ereignisse ohne Koma, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) klassifiziert wurden. Verwertbare Angaben zu schwerwiegenden hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen fanden sich ausschließlich in Studienberichten bzw. Ergebnisberichten von Studienregistereinträgen auf ClinicalTrials.gov. In keiner der Studien wurden ketoazidotische bzw. hyperosmolare Komata berichtet. 5 Studien berichteten diabetische Ketoazidosen, die als SUE klassifiziert wurden. Darüber hinaus berichteten 2 Publikationen (Tamborlane 2008 und Riveline 2012) diabetische Ketoazidosen, ohne Angabe einer Definition und ohne anzugeben, ob diese schwerwiegend waren. Die Studie Secher 2013 war die einzige, in der nicht angegeben war, dass diabetische Ketoazidosen erfasst werden sollten. Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen 5 der 10 Studien konnten Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen entnommen werden. Die Ergebnisse aller Studien zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 24). Bei 3 Studien (Battelino 2011, Hirsch 2008 und Raccah 2009) wurde das Verzerrungspotenzial bereits auf Studienebene als hoch eingestuft. Bei einer dieser 3 Studien (Battelino 2011) war zusätzlich fraglich, ob die diabetischen Ketoazidosen systematisch erfasst wurden. Bei 2 weiteren Studien (Battelino 2012 und Mauras 2012) war der Grund, dass mehr als 5 % der Patienten die Studie abbrachen und damit die Analysen als nicht adäquat eingestuft wurden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 70 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Battelino 2011 hoch unklar Battelino 2012 niedrig unklar Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 24: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM nein ja nein hoch nein ja ja hoch nein ja ja hoch nein ja ja hoch nein ja ja hoch a Beck 2009 Endpunkt nicht berichtet Tamborlane 2008 Endpunkt nicht berichtetb Hirsch 2008 hoch Kordonouri 2010 Endpunkt nicht berichtet Mauras 2012 niedrig unklar Raccah 2009 hoch unklar unklar c Riveline 2012 Endpunkt nicht berichtet Secher 2013 Endpunkt nicht berichtet a: Diabetische Ketoazidosen sollten zwar als UE erfasst werden. In der Publikation wurden jedoch keine diabetischen Ketoazidosen berichtet und im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurden unter SUE ausschließlich Hypoglykämien separat ausgewiesen. b: Diabetische Ketoazidosen sollten zwar als UE erfasst werden. In der Publikation wurden jedoch keine schwerwiegenden Ketoazidosen berichtet (nur diabetische Ketoazidosen, ohne Definition und ohne anzugeben, ob diese als SUE eingestuft wurden) und im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurden unter SUE ausschließlich Hypoglykämien separat ausgewiesen. c: In der Publikation wurden zwar diabetische Ketoazidosen berichtet, jedoch ohne anzugeben, ob diese als SUE eingestuft wurden. ITT: intention-to-treat; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen Schwerwiegende diabetische Ketoazidosen traten in allen Studien sehr selten auf (siehe Tabelle 25). Angaben zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen ließen sich 5 Studien entnehmen: 4 Studienberichten (Battelino 2011, Battelino 2012, Hirsch 2008 und Raccah 2009) sowie einem Ergebnisbericht eines Studienregistereintrags auf ClinicalTrials.gov (Mauras 2012). In 2 der 3 Studienberichte mit verwertbaren Angaben ließen sich diese ausschließlich den Listings entnehmen (Hirsch 2008 und Raccah 2009). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 71 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 25: Ergebnisse zu schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Anzahl Patienten n/N Anzahl Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden diabetischen Ketoazidosea Anzahl (%)b Battelino 2011 rtCGM BGSM 62c/62 57c/58 1 (2)d 0 (0) p: k. A. Battelino 2012 ON: rtCGM OFF: BGSM 153e/153 153e/153 2 (1)d 3 (2)d p: k. A. Hirsch 2008 rtCGM BGSM 72f/72 74f/74 1g (1)g 0 (0) p: k. A. Mauras 2012 rtCGM BGSM 73h, i/74 71h, i/72 1d, j (1)d 2d, j (3)d p: k. A. Raccah 2009 rtCGM BGSM 64k/66 64k/66 2g (3)g 3g (5)g p: k. A. a: aus den Angaben zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen b: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). c: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. d: eigene Berechnung e: 7 Patienten der OFF-ON-Gruppe und 8 Patienten der ON-OFF-Gruppe brachen die Studie ab. f: 6 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab. g: eigene Berechnung anhand der Angaben im Listing des Studienberichts h: aus dem Ergebnisbericht des Studienregistereintrags i: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten (4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. j: Im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurde zusätzlich in beiden Gruppen je eine schwerwiegende Hyperglykämie berichtet. Es ist unklar, ob diese bei den hier aufgeführten oder aber bei anderen Patienten auftraten. k: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 72 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Die Meta-Analyse zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der rtCGM plus BGSM und der BGSM (siehe Abbildung 3). rtCGM vs. BGSM Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Ketoazidose Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie Battelino 2011 Battelino 2012 Hirsch 2008 Mauras 2012 Raccah 2009 logarithmierter Effekt SE 1.03 -0.41 1.14 -0.74 -0.42 1.64 0.92 1.64 1.24 0.93 Effekt (95%-KI) Gewichtung 9.9 31.7 9.9 17.5 30.9 Gesamt 100.0 0.01 Heterogenität: Q=1.52, df=4, p=0.823, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-0.34, p=0.736, Tau=0 0.10 1.00 10.00 rtCGM besser BGSM besser Effekt 95%-KI 2.80 [0.11, 70.25] 0.66 [0.11, 4.02] 3.13 [0.13, 78.00] 0.48 [0.04, 5.41] 0.66 [0.11, 4.06] 0.84 [0.30, 2.32] 100.00 Abbildung 3: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Ketoazidose; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) Subgruppenanalysen Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der Diabeteserkrankung konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in der MetaAnalyse berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden bzw. innerhalb der einzelnen Studien keine Daten nach (diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum Subgruppenmerkmal Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1). Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer HbA1c-Werte an. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 73 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 26: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Ketoazidose – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator Ergebnis Interaktionstesta Alter SG1: Kinderb SG2: altersgemischtc SG3: Erwachsened p = 0,617 Art der Insulintherapie SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 % SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 % p = 0,927 Intensität der rtCGM-Nutzung SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts 100 % SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts < 100 % p = 0,927 HbA1c-Ausgangswert SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 % SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 % p = 0,440 a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test) b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 % c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 % d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 % BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe Die Interaktionstests ergaben bezüglich schwerwiegender Ketoazidosen einen Hinweis darauf, dass das Alter, die Art der Insulinbehandlung, die Intensität der rtCGM-Nutzung und der HbA1c-Ausgangswert Effektmodifikatoren sind. Sensitivitätsanalysen Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse. Zusammenfassung der Ergebnisse zu hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen Zusammengefasst ergab sich weder hinsichtlich ketoazidotischer bzw. hyperosmolarer Komata noch hinsichtlich schwerwiegender Ketoazidosen beim Vergleich der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ein Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 74 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.3.1.3 Version 1.0 11.07.2014 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes Das Auftreten von Hypoglykämien wurde in Abhängigkeit von der langfristigen Blutzuckersenkung, gemessen anhand des HbA1c-Werts beurteilt. Im folgenden Abschnitt wird daher zunächst das Ergebnis bezüglich des Ausmaßes der langfristigen Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.1.3.1) dargestellt. Anschließend werden die Ergebnisse zu schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien dargestellt (Abschnitt 5.3.1.3.2) sowie eine gemeinsame Betrachtung dieser Ergebnisse mit der langfristigen Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.1.3.3). Schließlich werden die Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien dargestellt (Abschnitt 5.3.1.3.4) sowie eine gemeinsame Betrachtung dieser Ergebnisse mit der langfristigen Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.1.3.5). 5.3.1.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) Die folgenden Informationen zur blutzuckersenkenden Wirksamkeit der einzelnen Behandlungsoptionen, gemessen über den HbA1c-Wert, sind aus 2 Gründen relevant: 1. da der HbA1c-Wert beim Diabetes mellitus Typ 1 als valides Surrogat für das Risiko, mikrovaskuläre Folgekomplikationen zu erleiden, akzeptiert wird. 2. da die HbA1c-Ergebnisse zur Interpretation der Ergebnisse zum Auftreten von Hypoglykämien in den Interventionsstudien herangezogen werden (siehe Abschnitt 5.3.1.3). Die HbA1c-Ergebnisse können auf verschiedene Weise ausgewertet werden. Möglich sind 1.) die Betrachtung der Mittelwertdifferenzen, 2.) die Auswertung der Anzahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts sowie 3.) die Auswertung der Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen verbesserten HbA1c-Wert aufweisen. Von diesen 3 Auswertungen erscheint die Auswertung des Anteils der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts am geeignetsten, da sie eine Auswertung auf der Ebene einzelner Patienten ermöglicht, die eine Blutzuckereinstellung erreicht haben, wie sie von Fachgesellschaften empfohlen wird, und wurde daher im Folgenden bevorzugt verwendet. Die American Diabetes Association (ADA) empfiehlt für die meisten Diabetiker einen HbA1c-Wert von 7 % [7], die DDG für Typ-1-Diabetiker einen HbA1c-Wert von 7,5 % [5] und für Typ-2-Diabetiker wird in der aktuellen nationalen Versorgungsleitlinie ein HbA1c-Korridor von 6,5 % bis 7,5 % empfohlen [83]. Im vorliegenden Bericht wurde ein HbA1c-Trennwert von 7 % verwendet, da die meisten eingeschlossenen Studien Ergebnisse dazu berichteten, während nur wenige Studien Ergebnisse zu anderen HbA1c-Trennwerten lieferten. Die Ergebnisse der Mittelwertdifferenzen sind ergänzend in Anhang F aufgeführt. Die HbA1c-Mittelwertdifferenzen waren in 6 der 10 Studien als primärer Endpunkt definiert. In den anderen 4 Studien waren die HbA1c-Mittelwertdifferenzen ein sekundärer Endpunkt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 75 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c Die Ergebnisse von 4 der 10 eingeschlossenen Studien zum HbA1c wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 27). Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c wurde bei Battelino 2011, Hirsch 2008 und Raccah 2009 als hoch eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser 3 Studien bereits auf Studienebene als hoch eingestuft wurde. Zudem fehlten bei 2 dieser 3 Studien mehr als 10 % der Werte, die nicht adäquat ersetzt wurden (siehe Tabelle 28). Bei einer weiteren Studie (Riveline 2012) wurde das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c als hoch eingestuft, da 9,8 % der Patienten gänzlich aus der Analyse ausgeschlossen wurden und zusätzlich von den ausgewerteten Patienten 9,7 % der HbA1c-Werte zu Studienende fehlten. Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 27: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Battelino 2011 hoch unklara nein ja ja hoch Battelino 2012 niedrig ja ja ja ja niedrig Beck 2009 niedrig ja ja ja ja niedrig Tamborlane 2008 niedrig ja ja ja ja niedrig ja ja ja hoch Hirsch 2008 hoch unklar Kordonouri 2010 niedrig ja Mauras 2012 niedrig a ja ja ja niedrig unklar a ja ja ja niedrig a nein ja ja hoch Raccah 2009 hoch unklar Riveline 2012 niedrig unklar nein ja ja hoch Secher 2013 niedrig unklar ja ja ja niedrig a: Es ist allerdings wahrscheinlich, dass die Endpunkterheber verblindet waren, da der HbA1c zentral gemessen wurde. Kursiv: unter Berücksichtigung der Angaben des Studienberichts Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat Ergebnisse zum HbA1c Mit Ausnahme der Studie Secher 2013 ließen sich allen Studien Angaben zur Anzahl der Patienten entnehmen, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb eines bestimmten Trennwerts aufwiesen. Die meisten Studien berichteten Ergebnisse zur Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen; die Ergebnisse aller Studien sind in Tabelle 28 dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 76 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Studienbeginn Gruppenunterschied Anzahl (%)a; n/N Studienende (6 Monate) Anzahl (%)a; n/N Battelino 2011 Gesamtpopulation: rtCGM BGSM 36b (58)b; 62/62 32b (56)b; 57d/58 41b (66)b; 62c/62 28b (49)b; 57c, d/58 k. A. Kinder (10–18 Jahre): rtCGM BGSM 12b (44)b; 27/27 12b (46)b; 26/26 15b (56)b; 27/27 10b (38)b; 26/26 k. A. Erwachsene (> 18 Jahre): rtCGM BGSM 24b (69)b; 35/35 20b (65)b; 31d/32 26b (74)b; 35/35 18b (58)b; 31c, d/32 k. A. Battelino 2012 ON: rtCGM OFF: BGSM 0e (0); 153/153 0e (0); 153/153 12 (8); 153f/153 3 (2); 153f/153 k. A. [k. A.]; p = 0,035 Beck 2009 rtCGM BGSM 67e (100); 67/67 62e (100); 62/62 59 (88); 67/67 38 (63); 60g/62 k. A. [k. A.]; p < 0,001 Tamborlane 2008 ≥ 25 Jahre: rtCGM BGSM 0e (0); 52/52 0e (0); 46/46 17 (34); 50g/52 4 (9); 46/46 k. A. [k. A.]; p = 0,005h 15–24 Jahre: rtCGM BGSM 0e (0); 57/57 0e (0); 53/53 8 (14); 56i/57 9 (18); 51g/53 k. A. [k. A.]; p = 0,80h 8–14 Jahre: rtCGM BGSM 0e (0); 56/56 0e (0); 58/58 15 (27); 56/56 7 (12); 58/58 k. A. [k. A.]; p = 0,01h Hirsch 2008 Gesamtpopulation: rtCGM BGSM 0e (0); 72/72 0e (0); 74/74 16j (22)j; 72k/72 13j (18)j; 74k/74 1,26 [0,54;2,98]; p = 0,594 Kinder (12–17 Jahre): rtCGM BGSM 0e (0); 20/20 0e (0); 23/23 5j(25)j; 20l/20 2j (9)j; 23/23 k. A. Erwachsene (≥ 18 Jahre): rtCGM BGSM 0e (0); 52/52 0e (0); 51/51 11j (21)j; 52m/52 11j (22)j; 51m/51 k. A. OR [95 %-KI]; p-Wert (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 77 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Studienbeginn Gruppenunterschied Anzahl (%)a; n/N Studienende (6 Monate) Anzahl (%)a; n/N Kordonouri 2010 rtCGM BGSM k. A.n (k. A.)n; 76o/80 k. A.n (k. A.)n; 78o/80 30p (40)p; 76q/80 26p (34)p; 77q/80 k. A. [k. A.]; p = 0,464p Mauras 2012 rtCGM BGSM k. A. (k. A.); 74/74 k. A. (k. A.); 72/72 11 (16)r; 69s/74 10 (15)r; 68s/72 k. A. [k. A.]; p = 0,75h Raccah 2009 rtCGM BGSM 0e (0); 66/66 0e (0); 66/66 7 (13); 55t/66 2 (3); 60t/66 k. A. Riveline 2012 rtCGM konstant (Patient) rtCGM intermitt. (Arzt) BGSM 0e (0); 69/69 0e (0); 61/61 0e (0); 67/67 6r, u, p (10)u, p; 62v/69 8r, u, p (15)u, p; 55v/61 1r, u, p (2)u, p; 61v/67 k. A. [k. A.]; p = 0,025w, x k. A. [k. A.]; p = 0,026w, y Secher 2013 rtCGM intermittierend BGSM 58j (76)j, r; 76z/79 46j (63)j, r; 73z/75 k. A.aa (k. A.)aa; 76z/79 k. A.aa (k. A.)aa; 73z/75 k. A. OR [95 %-KI]; p-Wert a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: eigene Berechnung entsprechend den Angaben aus dem Studienbericht c: Die HbA1c-Werte von 9 Patienten, welche die Studie im weiteren Verlauf abbrachen, wurden per LOCF ersetzt. d: Ein Patient wurde in der Analyse nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach. e: aus den Einschlusskriterien geschlossen f: 9 fehlende HbA1c-Werte der 1. Phase sowie 15 fehlende HbA1c-Werte der 2. Phase wurden per LOCF ersetzt. g: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 2 Studienabbrechern; diese wurden nicht ersetzt. h: adjustiert nach Baseline, HbA1c-Level und Studienzentrum i: Der HbA1c-Wert zu Studienende fehlte von einem Studienabbrecher; dieser wurde nicht ersetzt. j: Anzahl und Prozentzahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert ≤ 7 % k: 6 fehlende HbA1c-Werte der rtCGM-Gruppe und 2 fehlende HbA1c-Werte der BGSM-Gruppe wurden per LOCF ersetzt. l: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe brachen die Studie ab. m: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab. n: Angesichts des hohen HbA1c-Werts zu Studienbeginn, zusammen mit der berichteten Standardabweichung, kann vermutet werden, dass keiner der Patienten einen HbA1c-Wert < 7 % hatte. o: Die HbA1c-Daten der 4 bzw. 2 Studienabbrecher der rtCGM-Gruppe bzw. der BGSM-Gruppe wurden in der Analyse der Baselinedaten nicht berücksichtigt. p: Ergebnisse nach 12 Monaten q: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 4 bzw. 2 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe bzw. der BGSM-Gruppe; diese wurden nicht ersetzt. In der BGSM-Gruppe fehlte zu Studienende der HbA1c-Wert eines weiteren Patienten; eine Begründung wurde nicht angegeben. r: eigene Berechnung (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 78 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 28: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) s: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 5 Patienten der rtCGM-Gruppe und 4 Patienten der BGSMGruppe; diese wurden nicht ersetzt. t: Die HbA1c-Daten zu Studienende fehlten von 11 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe bzw. der BGSM-Gruppe; diese wurden nicht ersetzt, da diese Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline hatten. Die Werte von 3 weiteren Patienten der rtCGM-Gruppe wurden per LOCF ersetzt. u: Anzahl und Prozentzahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 % v: Die HbA1c-Daten nach Studienende fehlten von 7, 6 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient), der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt) bzw. der BGSM-Gruppe; diese wurden nicht ersetzt, da diese Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline hatten. Weitere zu Studienende fehlende HbA1c-Werte berücksichtigter Patienten wurden per LOCF ersetzt (10 % der HbA1c-Werte in der Analyse; keine Angaben zur Anzahl ersetzter HbA1c-Werte pro Gruppe). w: Ergebnisse nach 12 Monaten für Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 %. Adjustiert nach Baseline, HbA1c-Level und Alter x: Vergleich rtCGM konstant (Patient) plus BGSM versus BGSM y: Vergleich rtCGM intermittierend (Arzt) plus BGSM versus BGSM z: 3 Frauen der rtCGM-Gruppe und 2 Frauen der BGSM-Gruppe wurden in der Analyse nicht berücksichtigt, da sie eine Fehlgeburt hatten. aa: Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass zu Studienende alle Patientinnen bis auf 5 einen HbA1cWert ≤ 7 % hatten (Angaben zur Anzahl der Patientinnen pro Gruppe fehlten und wurden auch auf Nachfrage nicht nachgereicht). Entsprechend hatten zu Studienende mindestens 71 / 76 (93 %) Patientinnen in der rtCGM-Gruppe bzw. 68 / 73 (93 %) Patientinnen in der BGSM-Gruppe einen HbA1c-Wert ≤ 7 %. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage 2x unterstrichen: Antwort auf eine Herstelleranfrage BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation carried forward; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten) Die metaanalytische Zusammenfassung der Studien Battelino 2011, Battelino 2012, Beck 2009, Tamborlane 2008, Hirsch 2008, Kordonouri 2010, Mauras 2012, Raccah 2009 und Riveline 2012 zeigte eine bedeutsame Heterogenität (p = 0,071), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 4). Die Studie Secher 2013 konnte in der Meta-Analyse nicht berücksichtigt werden, da sie keine Angaben zur Anzahl der Patienten pro Gruppe enthielt, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen. Aussagen zum Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen erfolgen in Abhängigkeit von den Ergebnissen der nachfolgenden Subgruppenanalysen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 79 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 rtCGM vs. BGSM Anzahl der Patienten mit HbA1c <7% zu Studienende Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte) Studie logarithmierter Effekt Battelino 2011 Battelino 2012 Beck 2009 Tamborlane 2008, über 24 Jahre Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre Hirsch 2008 Kordonouri 2010 Mauras 2012 Raccah 2009 Riveline 2012 0.70 1.45 1.45 1.69 -0.25 0.98 0.29 0.25 0.10 1.44 2.10 SE Effekt (95%-KI) Gewichtung 0.38 0.66 0.46 0.60 0.53 0.50 0.42 0.34 0.47 0.83 1.05 12.8 6.7 10.5 7.6 8.9 9.5 11.7 14.1 10.2 4.8 3.2 95% Prädiktionsintervall 95%-KI 2.02 4.26 4.27 5.41 0.78 2.67 1.34 1.28 1.10 4.23 8.16 [0.97, 4.23] [1.18, 15.40] [1.73, 10.57] [1.66, 17.62] [0.28, 2.20] [0.99, 7.15] [0.59, 3.03] [0.66, 2.47] [0.43, 2.79] [0.84, 21.31] [1.05, 63.58] [0.74, 6.11] 0.01 Heterogenität: Q=17.13, df=10, p=0.071, I²=41.6% Effekt 0.10 1.00 10.00 BGSM besser rtCGM besser 100.00 Abbildung 4: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) Subgruppenanalysen Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der Diabeteserkrankung konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in der Meta-Analyse berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden bzw. innerhalb der einzelnen Studien keine Daten nach (diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum Subgruppenmerkmal Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1). Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer HbA1c-Werte an. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 80 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 29: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7 % – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator Ergebnis Interaktionstesta Alter SG1: Kinderc SG2: altersgemischtd SG3: Erwachsenee p = 0,016b SG1 vs. SG2: p = 0,016b SG2 vs. SG3: p = 0,738b Art der Insulintherapie SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 % SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 % p = 0,229 Intensität der rtCGM-Nutzung SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts 100 % SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts < 100 % p > 0,20f HbA1c-Ausgangswert SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 % SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 % p = 0,422 a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test) b: basierend auf Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 % d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 % e: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 % f: Die beiden rtCGM-Gruppen der Studie Riveline 2012 fielen bezüglich der Intensität der rtCGM-Nutzung in verschiedene Subgruppen. Die BGSM-Gruppe wurde deshalb für die Analyse aufgeteilt. Es trat jedoch in der BGSM-Gruppe nur eine schwere Hypoglykämie auf, weshalb 2 Interaktionstests gerechnet wurden: für das Auftreten dieses Ereignisses einmal in der einen und einmal in der anderen Subgruppenkontrolle. BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe Subgruppenanalyse Alter Die meisten Studien schlossen sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene ein und 3 dieser Studien berichteten nach Altersgruppen getrennte Ergebnisse (Battelino 2011, Tamborlane 2008 und Hirsch 2008). Alle Studien machten Angaben zum Anteil der Kinder (Patienten < 18 Jahre). Daher wurden die Studien ohne nach Altersgruppen getrennte Ergebnisse nach dem Anteil der Kinder in der Studie aufgeteilt. Es wurden die folgenden 3 Subgruppen betrachtet: Die erste Subgruppe enthielt alle Studien mit einem Kinderanteil von mindestens 80 %, die zweite Subgruppe alle Studien mit einem Kinderanteil zwischen 20 % und 80 % und die dritte Subgruppe alle Studien mit einem Kinderanteil unter 20 % (siehe Abbildung 5). Analog zur Vorgehensweise bezüglich des Einschlusskriteriums E1 (Population; vgl. Abschnitt 4.1.7) wird die erste bzw. die dritte Subgruppe im Weiteren als Subgruppe der Kinder bzw. Subgruppe der Erwachsenen bezeichnet, während die zweite Subgruppe als altersgemischte Subgruppe bezeichnet wird. Abbildung 5 zeigt einen Hinweis auf eine Interaktion (p = 0,051). Allerdings sind die Ergebnisse für die Subgruppe der Erwachsenen heterogen. Daher wurde die Interaktion Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 81 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 zusätzlich für die Ergebnisse mit niedrigem Verzerrungspotenzial berechnet (siehe Abbildung 6). rtCGM vs. BGSM Anzahl der Patienten mit HbA1c <7% zu Studienende Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studienpool Studie logarithmierter Effekt SE Battelino 2011, Kinder 0.69 Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre 0.98 Hirsch 2008, Kinder 1.25 Kordonouri 2010 0.25 Mauras 2012 0.10 0.56 0.50 0.90 0.34 0.47 Effekt (95%-KI) Gewichtung Effekt 95%-KI >=80% Kinder Gesamt 14.8 18.2 5.7 40.8 20.5 100.0 2.00 [0.67, 5.98] 2.67 [0.99, 7.15] 3.50 [0.60, 20.52] 1.28 [0.66, 2.47] 1.10 [0.43, 2.79] 1.60 [1.05, 2.44] Heterogenität: Q=3.00, df=4, p=0.557, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=2.20, p=0.028, Tau=0 20% bis 80% Kinder Battelino 2012 Beck 2009 Raccah 2009 1.45 1.45 1.44 0.66 0.46 0.83 Gesamt 27.4 55.2 17.3 100.0 4.26 [1.18, 15.40] 4.27 [1.73, 10.57] 4.23 [0.84, 21.31] 4.26 [2.17, 8.35] Heterogenität: Q=0.00, df=2, p=1.000, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=4.22, p<0.001, Tau=0 <20% Kinder Battelino 2011, Erwachsene 0.74 Tamborlane 2008, über 24 Jahre1.69 Hirsch 2008, Erwachsene -0.02 Riveline 2012 2.10 0.53 0.60 0.48 1.05 29.0 26.1 31.2 13.7 95% Prädiktionsintervall 2.09 [0.74, 5.91] 5.41 [1.66, 17.62] 0.98 [0.38, 2.50] 8.16 [1.05, 63.58] [0.08, 85.18] Heterogenität: Q=6.66, df=3, p=0.083, I²=55.0% 0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 BGSM besser rtCGM besser Heterogenität zwischen Studienpools: Q=5.95, df=2, p=0.051, I²=66.4% Abbildung 5: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio); Subgruppen nach dem Anteil der Kinder (< 18 Jahre) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 82 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 rtCGM vs. BGSM Anzahl der Patienten mit HbA1c <7% zu Studienende Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studienpool Studie logarithmierter Effekt SE Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre 0.98 Kordonouri 2010 0.25 Mauras 2012 0.10 0.50 0.34 0.47 Effekt (95%-KI) Gewichtung Effekt 95%-KI 22.9 51.3 25.8 2.67 1.28 1.10 [0.99, 7.15] [0.66, 2.47] [0.43, 2.79] 100.0 1.46 [0.91, 2.33] >=80% Kinder Gesamt Heterogenität: Q=1.94, df=2, p=0.379, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=1.56, p=0.119, Tau=0 20% bis 80% Kinder Battelino 2012 Beck 2009 1.45 1.45 0.66 0.46 33.2 66.8 Gesamt 4.26 [1.18, 15.40] 4.27 [1.73, 10.57] 100.0 4.26 [2.03, 8.95] 100.0 5.41 [1.66, 17.62] 100.0 5.41 [1.66, 17.62] Heterogenität: Q=0.00, df=1, p=0.997, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=3.84, p<0.001, Tau=0 <20% Kinder Tamborlane 2008, über 24 Jahre 1.69 0.60 Gesamt Heterogenität: Gesamteffekt: Z Score=2.80, p=0.005, Tau=0.000 0.01 0.10 1.00 10.00 BGSM besser rtCGM besser Heterogenität zwischen Studienpools: Q=8.23, df=2, p=0.016, I²=75.7% 100.00 Abbildung 6: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert < 7 % aufwiesen; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio), ausschließlich Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial; Subgruppen nach dem Anteil der Kinder (< 18 Jahre) Beschränkt auf die Ergebnisse mit niedrigem Verzerrungspotenzial zeigt sich ein Beleg für unterschiedliche Effekte zwischen den Altersgruppen. Nachfolgende Interaktionstests bezüglich der gepoolten Effekte von benachbarten Altersgruppen ergaben einen Beleg für unterschiedliche Effekte zwischen der ersten und zweiten Subgruppe, nicht aber zwischen der zweiten und dritten Subgruppe (siehe Tabelle 29). Daher wurden die zweite und die dritte Subgruppe zusammen betrachtet. Der gemeinsame Effektschätzer der Subgruppe der Kinder zeigte einen statistisch signifikanten Gruppenunterschied zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM (siehe Abbildung 5), nicht aber bei separater Betrachtung der Studien mit potenziell niedrigverzerrten HbA1c-Ergebnissen (siehe Abbildung 6). Somit ergab sich für die Subgruppe der Kinder nur ein Hinweis auf einen Effekt zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen. Die gemeinsame Betrachtung der altersgemischten Subgruppe und der Erwachsenen zeigte statistisch signifikante Gruppenunterschiede zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM (siehe Abbildung 6). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 83 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Somit ergab sich für die zweite und dritte Subgruppe (altersgemischte Subgruppe und Subgruppe der Erwachsenen) ein Beleg für einen Effekt zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM für den Endpunkt Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen. Subgruppenanalysen Art der Insulinbehandlung, Intensität der rtCGM-Nutzung und HbA1c-Ausgangswert Die weiteren Interaktionstests ergaben keinen Hinweis darauf, dass die Art der Insulinbehandlung, die Intensität der rtCGM-Nutzung und der HbA1c-Ausgangswert Effektmodifikatoren sind (siehe Tabelle 29). Sensitivitätsanalysen Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse. Zusammenfassung der Ergebnisse zum HbA1c Hinsichtlich des Endpunkts Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen ergab der Interaktionstest einen Beleg dafür, dass das Alter ein Effektmodifikator ist. Für die Subgruppe der Kinder ergab sich ein Hinweis auf eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die zweite und dritte Subgruppe (altersgemischte Subgruppe und Subgruppe der Erwachsenen) ein Beleg für eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab. 5.3.1.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien Schwere Hypoglykämien wurden in allen Studien als sekundärer Endpunkt bzw. im Rahmen der allgemeinen Sicherheitsevaluation als unerwünschte Ereignisse erfasst. Jedoch konnten nur 5 der 10 Studien separate Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien d entnommen werden: Battelino 2011, Beck 2009, Tamborlane 2008, Mauras 2012 und Raccah 2009. In keiner Studie fanden sich Angaben zur Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien. d Schwere Hypoglykämien, die gleichzeitig mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 84 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien Die Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien wurden für alle eingeschlossenen Studien bis auf Kordonouri 2010 als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 30). Battelino 2011 Battelino 2012 Beck 2009 Tamborlane 2008 hoch niedrig niedrig niedrig nein nein nein nein nein nein ja ja ja neina hoch ja nein a hoch nein a hoch nein a hoch a hoch ja ja Hirsch 2008 hoch nein nein ja nein Kordonouri 2010 niedrig unklar ja ja ja Mauras 2012 Raccah 2009 Riveline 2012 Secher 2013 niedrig hoch niedrig niedrig nein nein nein nein nein nein nein ja Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 30: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ja ja ja ja niedrig nein a hoch nein a hoch nein a hoch nein a hoch a: Definition schwerer Hypoglykämien problematisch (siehe Tabelle 31) ITT: intention-to-treat Bei 9 von 10 Studien wurde die fehlende Verblindung der Endpunkterheber als problematisch eingestuft. Weiterhin war bei diesen 9 Studien die Definition der schweren Hypoglykämien problematisch, da diese auch das Kriterium „Fremdhilfe erfordernd“ umfasste (siehe Tabelle 31). Dieses Kriterium ist anfällig für eine subjektive Einflussnahme, da hierunter zum Beispiel auch die Gabe von Traubenzucker durch eine andere Person bei unspezifischer Symptomatik verstanden werden könnte. Dagegen unterliegen diejenigen Hypoglykämien, die zum Beispiel eine intravenöse Glukosegabe zur Folge haben, sicherlich einer höheren Messsicherheit. Nur in der Studie Kordonouri 2010 war die Definition schwerer Hypoglykämien so eng gefasst, dass die Ergebnisverzerrung, zum Beispiel durch subjektive Einschätzungen des Patienten, verringert war. Bei 6 Studien mit problematischer Definition der schweren Hypoglykämien brachen zudem so viele Patienten die Studie ab, dass die Analyse als nicht adäquat eingestuft wurde. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 85 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 31: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Definition Anfälligkeit für systematische Verzerrung Battelino 2011 schwera: Hypoglykämie-assoziierte Symptome und Fremdhilfe erfordernd sowie BGSM < 50 mg/dl oder sofortige Erholung nach oraler Glukoseaufnahme, Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon möglich, da auf Patientenangaben beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich Battelino 2012 schwer: Fremdhilfe erfordernd (orale Glukoseaufnahme, Gabe von Glukagon oder andere Wiederbelebungsmaßnahmen) sowie BGSM < 50 mg/dl oder sofortige neurologische Erholung nach Wiederherstellung normaler Plasmaglukosewerteb möglich, da auf Patientenangaben beruhend Beck 2009 und Tamborlane 2008 schwer: Fremdhilfe erfordernd (Gabe von Glukose oder Glukagon oder andere wiederbelebende Maßnahmen) möglich, da auf Patientenangaben beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich schwerwiegend: Hypoglykämien mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma wurden zusätzlich separat erfasstc. unwahrscheinlich Hirsch 2008 schwer: - Hypoglykämien mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma - Hypoglykämien, die die Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon erforderten - Fremdhilfe erfordernde Hypoglykämien möglich, da auf Patientenangaben beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose sowie für Patienten mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma weniger wahrscheinlich Kordonouri 2010 schwerd: - Hypoglykämien mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma - Hypoglykämien, die die Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon erforderten - Hypoglykämien, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten unwahrscheinlich Mauras 2012 schwer: Fremdhilfe erfordernd aufgrund eines veränderten Bewusstseins (Gabe von Glukose oder Glukagon oder andere wiederbelebende Maßnahmen)e bzw. Hypoglykämien mit neuroglykopenischen Symptomen (vorübergehende kognitive Störungen, inkohärentes, orientierungsloses bzw. aggressives Verhalten, hypoglykämischer Krampfanfall oder hypoglykämisches Koma)f möglich, da auf Patientenangaben beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich schwerwiegend: Hypoglykämien mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Bewusstseinsverlust wurden zusätzlich separat erfasstc. unwahrscheinlich (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 86 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 31: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Definition Anfälligkeit für systematische Verzerrung Raccah 2009 schwer: - Hypoglykämien mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma - Hypoglykämien, die die Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon erforderten - Fremdhilfe erfordernde Hypoglykämien möglich, da auf Patientenangaben beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose sowie für Patienten mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma weniger wahrscheinlich Riveline 2012 schwer: Hypoglykämie-assoziierte Symptome, Fremdhilfe erfordernd (Gabe von Kohlehydraten / Glukagon) möglich, da auf Patientenangaben beruhend Secher 2013 schwer: Hypoglykämie-assoziierte Symptome, Fremdhilfe erfordernd (orale Gabe von Glukose, Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon) zur Wiederherstellung normaler Plasmaglukosewerteb möglich, da auf Patientenangaben beruhend; für Glukagon / i. v.Glukose weniger wahrscheinlich a: Definition entsprechend derjenigen, die in der DCCT verwendet wurde [84] b: Die Publikation enthält keine Definition des Begriffs „normaler Plasmaglukosewert“. c: entspricht der Definition für schwerwiegende Hypoglykämien d: Ergebnis einer Autorenanfrage e: bei Kindern, die Hypoglykämien selbstständig erkennen und behandeln konnten f: bei Kindern, die Hypoglykämien nicht selbstständig erkennen und behandeln konnten Kursiv: nach Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; i. v.: intravenös; k. A.: keine Angaben; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Die Definition für schwere Hypoglykämien, die gleichzeitig mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen, lässt weniger Spielraum für eine subjektive Interpretation. Diese im Folgenden als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichneten Ereignisse können daher im Vergleich zu den anderen Definitionen für Hypoglykämien als verzerrungsärmer angesehen werden. 5 der 10 Studien konnten Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten, entnommen werden. Die Ergebnisse von 2 dieser 5 Studien – Beck 2009 und Tamborlane 2008 – wurden als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet. Das Ergebnis von Mauras 2012 wurde als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet, da mehr als 5 % der Patienten die Studie abbrachen. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien von Battelino 2011 und Raccah 2009 wurde als hoch eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser Studien bereits auf Studienebene als hoch eingestuft wurde und mehr als 5 % der Patienten die Studie abbrachen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 87 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Battelino 2011 hoch unklar Battelino 2012 nein ja Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 32: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ja hoch Endpunkt nicht berichtet Beck 2009 niedrig unklar ja ja ja niedrig Tamborlane 2008 niedrig unklar ja ja ja niedrig Hirsch 2008 Endpunkt nicht berichtet Kordonouri 2010 Endpunkt nicht berichtet Mauras 2012 niedrig unklar nein ja ja hoch Raccah 2009 hoch unklar nein ja ja hoch Riveline 2012 Endpunkt nicht berichtet Secher 2013 Endpunkt nicht berichtet ITT: intention-to-treat Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien Die Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien sind in Tabelle 33 und Tabelle 34 dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 88 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Anzahl Patienten n/N Anzahl Patienten mit mindestens 1 schweren Hypoglykämie Anzahl (%)a Schwere Hypoglykämien / 100 Patientenjahre Schwere Hypoglykämien absolut Battelino 2011 rtCGM BGSM 62b/62 57b/58 0 (0) 0 (0) p: k. A. 0 0 p: k. A. 0 0 p: k. A. Battelino 2012 ON: rtCGM OFF: BGSM 153c/153 153c/153 4 (3)d 2 (1)d p = 0,688 5,70 2,83 p = 0,408e 4 2 p: k. A. Beck 2009 rtCGM BGSM 67/67 62f/62 7 (10) 7 (11) p > 0,999 27,1 33,1 p = 0,71 9 10 p: k. A. Tamborlane 2008 ≥ 25 Jahre: rtCGM BGSM 52f/52 46/46 5 (10) 4 (9) p > 0,999 43,4 26,3 p = 0,66 11d 6d p: k. A. 15–24 Jahre: rtCGM BGSM 57g/57 53f/53 3 (5) 5 (9) p = 0,48 17,9 23,9 p = 0,64 5d 6d p: k. A. 8–14 Jahre: rtCGM BGSM 56/56 58/58 4 (7) 6 (10) p = 0,74 17,9 24,4 p = 0,64 5d 7d p: k. A. Hirsch 2008 Gesamtpopulation: rtCGM BGSM 72h/72 74h/74 8 (12)d 2 (3)d p: k. A. k. A. 11 3 p = 0,039i Kinder (12–17 Jahre): rtCGM BGSM 20j/20 23/23 1d (5)d 1d (4)d p: k. A. k. A. k. A. Erwachsene (≥ 18 Jahre): rtCGM BGSM 52k/52 51k/51 7d (13)d 1d (2)d p: k. A. k. A. k. A. (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 89 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Anzahl Patienten n/N Anzahl Patienten mit mindestens 1 schweren Hypoglykämie Anzahl (%)a Schwere Hypoglykämien / 100 Patientenjahre Schwere Hypoglykämien absolut Kordonouri 2010 rtCGM BGSM 76l/80 78l/80 0 (0) 4 (5)d p = 0,046m k. A. 0 4 p = 0,046 Mauras 2012 rtCGM BGSM 73n/74 71n/72 3 (4) 5 (7) p = 0,49o 8,6 17,6 p = 0,80o 3 6 p: k. A. Raccah 2009 rtCGM BGSM 64p/66 64p/66 1 (2)d 0 (0) p: k. A. k. A. 1 0 p: k. A. Riveline 2012 rtCGM konstant (Patient) rtCGM intermittierend (Arzt) BGSM 62q/69 55q/61 61q/67 15 (24) 5 (9) 6 (10) p = 0,996r, s p = 0,215t, s k. A. 30d 7d 15d p: k. A. p: k. A. Secher 2013 rtCGM intermittierend BGSM 76u/79 73u/75 12d (16) 12d (16) p = 0,91 k. A. k. A. a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. c: 7 Patienten der OFF-ON-Gruppe und 8 Patienten der ON-OFF-Gruppe brachen die Studie ab. d: eigene Berechnung e: adjustiert nach der Behandlungsphase f: 2 Patienten brachen die Studie ab. g: Ein Patient brach die Studie ab. h: 6 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab. i: adjustiert nach Alter, Studienzentrum, HbA1c-Ausgangswert und Diabetesdauer zu Studienbeginn j: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe brachen die Studie ab. k: 3 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab. l: 4 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab; diese wurden in der Analyse nicht berücksichtigt. m: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]) n: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten (4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 90 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 33: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) o: adjustiert nach HbA1c-Ausgangswert und Studienzentrum p: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. Fehlende Werte wurden in der Analyse nicht berücksichtigt. q: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6 Patienten. r: Vergleich rtCGM konstant (Patient) plus BGSM versus BGSM s: Einseitiger Test auf Überlegenheit der CGM gegenüber der Kontrollgruppe, Adjustierung für multiples Testen nach Hochberg, Adjustierung nach Alter und Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie im Jahr vor dem Studienbeginn t: Vergleich rtCGM intermittierend (Arzt) plus BGSM versus BGSM u: 3 Frauen der rtCGM-Gruppe und 2 Frauen der BGSM-Gruppe wurden in der Analyse nicht berücksichtigt, da sie eine Fehlgeburt hatten. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Tabelle 34: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Anzahl Patienten n/N Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Hypoglykämie Anzahl (%)a Schwerwiegende Hypoglykämien / 100 Patientenjahre Schwerwiegende Hypoglykämien absolut Battelino 2011 rtCGM BGSM 62b/62 57b/58 0 (0) 0 (0) p: k. A. 0 0 p: k. A. 0 0 p: k. A. Beck 2009 rtCGM BGSM 67/67 62c/62 3 (4) 2 (3) p > 0,999 12,1 6,6 p = 0,73 4 2 p: k. A. (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 91 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 34: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatten – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Anzahl Patienten n/N Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Hypoglykämie Anzahl (%)a Schwerwiegende Hypoglykämien / 100 Patientenjahre Schwerwiegende Hypoglykämien absolut Tamborlane 2008 ≥ 25 Jahre: rtCGM BGSM 52c/52 46/46 1 (2) 1 (2) p > 0,999 23,7 4,4 p = 0,85 6 1 p: k. A. 15–24 Jahre: rtCGM BGSM 57d/57 53c/53 1 (2) 3 (6) p = 0,35 3,6 11,9 p = 0,14 1 3 p: k. A. 8–14 Jahre: rtCGM BGSM 56/56 58/58 0 (0) 0 (0) p: k. A. 0 0 p: k. A. 0 Mauras 2012 rtCGM BGSM 73e/74 71e/72 2 (3)f 3 (4)f p: k. A. k. A. 2f 5f p: k. A. Raccah 2009 rtCGM BGSM 64g/66 64g/66 1 (2)f 0 (0) p: k. A. k. A. 1 0 p: k. A. 0 p: k. A. a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. c: 2 Patienten brachen die Studie ab. d: Ein Patient brach die Studie ab. e: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten (4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. f: eigene Berechnung g: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. Fehlende Werte wurden in der Analyse nicht berücksichtigt. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 92 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Sowohl bezüglich schwerer als auch schwerwiegender Hypoglykämien zeigten die MetaAnalysen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der rtCGM plus BGSM und der BGSM (siehe Abbildung 7 und Abbildung 8). rtCGM vs. BGSM Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schweren Hypoglykämie Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie logarithmierter Effekt Battelino 2011 Battelino 2012 Beck 2009 Tamborlane 2008, über 24 Jahre Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre Hirsch 2008 Kordonouri 2010 Mauras 2012 Raccah 2009 Riveline 2012 Secher 2013 — 0.71 -0.09 0.11 -0.63 -0.41 1.50 -2.22 -0.57 1.11 0.64 -0.05 SE Effekt (95%-KI) Gewichtung — 0.87 0.57 0.70 0.76 0.67 0.81 1.50 0.75 1.64 0.50 0.45 — 5.5 13.2 8.5 7.4 9.3 6.5 1.9 7.5 1.6 17.3 21.3 Gesamt 100.0 0.00 Heterogenität: Q=9.95, df=10, p=0.445, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=0.40, p=0.688, Tau=0 Effekt 95%-KI — — 2.03 [0.37, 11.23] 0.92 [0.30, 2.78] 1.12 [0.28, 4.44] 0.53 [0.12, 2.35] 0.67 [0.18, 2.50] 4.50 [0.92, 21.97] 0.11 [0.01, 2.04] 0.57 [0.13, 2.46] 3.05 [0.12, 76.21] 1.89 [0.72, 4.99] 0.95 [0.40, 2.28] 1.09 [0.73, 1.63] 0.03 1.00 31.62 1000.00 rtCGM besser BGSM besser Abbildung 7: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie; rtCGM plus BGSM versus BGSM (Effektmaß: Odds Ratio) Bei separater Betrachtung der einzigen Studie mit einem potenziell niedrigverzerrten Ergebnis, Kordonouri 2010, ergab sich ein statistisch signifikanter p-Wert (siehe Tabelle 33). Die Diskrepanz zwischen diesem (exakt berechneten) p-Wert und dem asymptotischen Konfidenzintervall in Abbildung 7 ergibt sich aufgrund der unterschiedlichen Berechnungsmethoden. Auch wenn die einzige Studie mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial die einzige Studie mit einem statistisch signifikanten Ergebnis ist, bestehen insgesamt Zweifel am Vorliegen eines Effekts. Zum einen ist das Ergebnis von Kordonouri 2010 (aufgrund der seltenen Ereignisse) sehr unpräzise. Zum anderen hat diese Studie lediglich ein Gewicht von etwa 2 % in der Meta-Analyse. Zusammengefasst ergab sich ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schweren Hypoglykämie. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 93 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 rtCGM vs. BGSM Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Hypoglykämie Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie rtCGM n/N Battelino 2011 Beck 2009 Tamborlane 2008, über 24 Jahre Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre Mauras 2012 Raccah 2009 Gesamt BGSM n/N OR (95%-KI) Gewichtung 0/62 3/67 1/52 1/57 0/56 2/73 1/64 0/57 2/62 1/46 3/53 0/58 3/71 0/64 — 29.6 12.5 18.7 — 29.7 9.5 8/431 9/411 100.0 0.01 Heterogenität: Q=1.80, df=4, p=0.773, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-0.33, p=0.739, Tau=0 0.10 1.00 10.00 rtCGM besser BGSM besser OR 95%-KI — — 1.41 [0.23, 8.71] 0.88 [0.05, 14.52] 0.30 [0.03, 2.95] — — 0.64 [0.10, 3.94] 3.05 [0.12, 76.21] 0.84 [0.31, 2.28] 100.00 Abbildung 8: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM rtCGM vs. BGSM, Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Hypoglykämie Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie rtCGM n/N Beck 2009 Tamborlane 2008, über 24 Jahre Tamborlane 2008, 15 bis 24 Jahre Tamborlane 2008, 8 bis 14 Jahre Gesamt BGSM n/N OR (95%-KI) Gewichtung 3/67 1/52 1/57 0/56 2/62 1/46 3/53 0/58 48.7 20.6 30.7 — 5/232 6/219 100.0 0.01 Heterogenität: Q=1.09, df=2, p=0.580, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-0.36, p=0.720, Tau=0 0.10 1.00 10.00 rtCGM besser BGSM besser OR 95%-KI 1.41 [0.23, 8.71] 0.88 [0.05, 14.52] 0.30 [0.03, 2.95] — — 0.79 [0.22, 2.83] 100.00 Abbildung 9: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie, die einen hypoglykämischen Krampfanfall oder ein hypoglykämisches Koma zur Folge hatte; rtCGM plus BGSM versus BGSM; ausschließlich Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial Auch bei alleiniger Betrachtung der potenziell niedrigverzerrten Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der rtCGM plus BGSM und der BGSM (siehe Abbildung 9). Studien ohne Ereignisse in beiden Gruppen gingen nicht in die Meta-Analysen ein. In allen Meta-Analysen zeigte sich jedoch kein Effekt (siehe Abbildung 7, Abbildung 8 und Abbildung 9). Das steht nicht im Widerspruch zu den Studien ohne Ereignisse in beiden Gruppen. Subgruppenanalysen Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 94 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Diabeteserkrankung konnten keine sinnvollen Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich lediglich eine Studie (Secher 2013) hinsichtlich aller 3 Subgruppenmerkmale gleichzeitig von den anderen Studien unterschied und innerhalb der anderen Studien keine Daten nach (diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum Subgruppenmerkmal Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1). Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer HbA1c-Werte an. Tabelle 35: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämie – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator Schwere Hypoglykämien Schwerwiegende Hypoglykämien Ergebnis Interaktionstesta Ergebnis Interaktionstesta Alter SG1: Kinderb SG2: altersgemischtc SG3: Erwachsened p = 0,213 p = 0,722 Art der Insulintherapie SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 % SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 % p = 0,736 p = 0,272 Intensität der rtCGM-Nutzung SG1: Tragezeit der rtCGM 100 % SG2: Tragezeit der rtCGM < 100 % p = 0,287 p = 0,412 HbA1c-Ausgangswert SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 % SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 % p = 0,661 p = 0,514 a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test) b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 % c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 % d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 % BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe Die Interaktionstests ergaben weder bezüglich schwerer noch schwerwiegender Hypoglykämien einen Hinweis darauf, dass das Alter, die Art der Insulinbehandlung, die Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 95 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Intensität der rtCGM-Nutzung und der HbA1c-Ausgangswert Effektmodifikatoren sind (siehe Tabelle 35). Sensitivitätsanalysen Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse. Zusammenfassung der Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien Hinsichtlich schwerer Hypoglykämien ergab sich ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM. Hinsichtlich schwerwiegender Hypoglykämien ergab sich kein Anhaltspunkt für eine Überoder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen beim Vergleich der rtCGM plus BGSM mit der BGSM. 5.3.1.3.3 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung Aus den Gründen, die zu Beginn des Abschnitts 5.3.1.3 dargelegt wurden, wurde eine gemeinsame Betrachtung bezüglich der Blutzuckersenkung und des Auftretens von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien vorgenommen. Die gemeinsame Betrachtung erfolgte auf Basis der in den vorhergehenden Abschnitten dargestellten Ergebnisse zum HbA1c-Wert (Abschnitt 5.3.1.3.1) und zu den schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.1.3.2), also auf Basis aggregierter Daten. In Tabelle 36 und Tabelle 37 werden die Ergebnisse bezüglich der schweren bzw. der schwerwiegenden Hypoglykämien zusammenfassend schematisch dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 96 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 36: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppen Langfristige Blutzuckersenkung (HbA1c) Schwere Hypoglykämien Gemeinsame Betrachtung Subgruppenanalyse Alter SG1: Kindera b SG2: altersgemischt SG3: Erwachsene c rtCGM ⇑ BGSM rtCGM ⇑⇑ BGSM rtCGM ⇗ BGSM rtCGM ⇑ BGSM rtCGM ⇑⇑ BGSM a: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 % b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 % c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 % ⇑⇑: Beleg für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇑: Hinweis auf Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇗: Anhaltspunkt für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM BGSM = Blutglukoseselbstmessung; HbA1c = Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; rtCGM = real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG = Subgruppe Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 97 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 37: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppen Langfristige Blutzuckersenkung (HbA1c) Schwerwiegende Hypoglykämien Gemeinsame Betrachtung Subgruppenanalyse Alter SG1: Kindera SG2: altersgemischtc SG3: Erwachsene e rtCGM ⇑ BGSM rtCGM ⇑⇑ BGSM rtCGM (⇔)d BGSM rtCGM ⇗ BGSMb rtCGM ⇑ BGSMf a: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 % b: Aufgrund der unzureichenden Datenlage beim Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien wurde der Hinweis bez. des HbA1c in der gemeinsamen Betrachtung zu einem Anhaltspunkt herabgestuft. c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 % d: Die unzureichende Datenlage beim Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien macht sich hier daran fest, dass das 95 %-Konfidenzintervall für das OR ([0,31; 2,28]) sowohl einen Effekt von 0,5 als auch von 2 überdeckt und damit sehr unpräzise ist. e: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 % f: Aufgrund der unzureichenden Datenlage beim Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien wurde der Beleg bez. des HbA1c in der gemeinsamen Betrachtung zu einem Hinweis herabgestuft. ⇑⇑: Beleg für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇑: Hinweis auf Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇗: Anhaltspunkt für Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis (⇔): kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis, Datenlage aber unzureichend BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; OR: Odds Ratio; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten); SG: Subgruppe Der Kinderanteil erwies sich hinsichtlich des HbA1c (Anzahl der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unterhalb von 7 % aufwiesen; siehe Abschnitt 5.3.1.3.1) als Effektmodifikator. Bei der Subgruppe der Kinder zeigte sich bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der schweren Hypoglykämien ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der schwerwiegenden Hypoglykämien aufgrund unzureichender Datenlage nur ein Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM zeigte. Dagegen ergab sich bei den anderen beiden Subgruppen – altersgemischte Subgruppe und Subgruppe der Erwachsenen – bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der schweren Hypoglykämien ein Beleg für und bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c und der schwerwiegenden Hypoglykämien aufgrund unzureichender Datenlage ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 98 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.3.1.3.4 Version 1.0 11.07.2014 Nicht schwere Hypoglykämien Nicht schwere Hypoglykämien wurden in lediglich 2 Studien erfasst (Secher 2013 und Riveline 2012). In diesen 2 Studien unterschieden sich die Definitionen für nicht schwere Hypoglykämien. In Secher 2013 waren diese definiert als rein symptomatische Hypoglykämien, die vom Patienten selbst behandelt werden konnten. In Riveline 2012 waren diese definiert als rein symptomatische Hypoglykämien oder rein biochemische Hypoglykämien (BGSM-Werte < 70 mg/dl). Beide Definitionen sind nicht ausreichend messsicher, um die patientenrelevante Zielgröße nicht schwere Hypoglykämien abzubilden. Bei rein symptomatischen Hypoglykämien besteht die Gefahr, dass viele unspezifische Symptome fälschlicherweise als Hypoglykämie eingestuft werden. Das Problem rein biochemischer Hypoglykämien dagegen besteht darin, dass verschiedene Patienten bei verschiedenen Blutzuckerwerten Hypoglykämiesymptome verspüren. Daher werden mit rein biochemischen Hypoglykämien auch Hypoglykämien erfasst, die für die Patienten keine direkte Auswirkung hatten. Bei der BGSM können überdies für den Fall, dass die BGSM-Ergebnisse in ein Tagebuch übertragen wurden, Übertragungsfehler nicht ausgeschlossen werden [86]. Zudem wurden die Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien nur unzureichend berichtet. Aus diesen Gründen wurden die Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien nicht dargestellt. In weiteren 6 Studien wurden Angaben zu hypoglykämischen Parametern gemacht, die mittels rtCGM bzw. retrospektiver CGM gemessen wurden (z. B. Zeit im hypoglykämischen Bereich, definiert als rtCGM-Werte < 70 mg/dl, Anzahl hypoglykämischer Exkursionen mit rtCGM-Werten < 70 mg/dl). Die Anwendung der retrospektiven CGM erfolgte dabei in keiner Studie über den gesamten Studienzeitraum hinweg, sondern meist jeweils zu Studienbeginn, in der Studienmitte sowie zu Studienende über wenige Tage. Die CGM-Daten sind somit weder geeignet, den Anteil der Patienten zu bestimmen, die mindestens eine Hypoglykämie erlitten, noch sind sie geeignet, die Zahl der aufgetretenen Hypoglykämien zu bestimmen. Da nur in 2 Studien Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien berichtet wurden und aus diesen zudem keine verwertbaren Daten vorliegen, lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des Auftretens nicht schwerer Hypoglykämien ableiten. 5.3.1.3.5 Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung Aufgrund der unzureichenden Datenlage zu nicht schweren Hypoglykämien ergab die gemeinsame Betrachtung der Blutzuckersenkung und der nicht schweren Hypoglykämien keinen Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 99 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.3.1.4 Version 1.0 11.07.2014 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie Zu der durch eine chronische Hyperglykämie bedingten Symptomatik fanden sich in keiner der eingeschlossenen Studien verwertbare Angaben. 5.3.1.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse Angaben zu sonstigen unerwünschten Ereignissen (anderen als Hyper- oder Hypoglykämien) waren primär den Studienberichten bzw. Studienregistereinträgen auf ClinicalTrials.gov zu entnehmen. Keine der Studien war darauf ausgerichtet, primär generelle Sicherheitsaspekte der rtCGM zu untersuchen. Betrachtet wurden Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) sowie unerwünschten Ereignissen (UEs), die zu einem Therapieabbruch führten. Keine der Studien enthielt Angaben dazu, wie viele Patienten ein UE hatten, das zum Therapieabbruch führte. Zusätzlich wurden Angaben zu Hautreaktionen betrachtet, da diese potenzielle Nebenwirkung der rtCGM in einem Cochrane-Review [87] erwähnt wurde. Die UE-Gesamtrate beinhaltet nicht nur patientenrelevante, sondern auch nicht patientenrelevante Ereignisse verschiedenster Schweregrade. Ein Nutzen kann sich daher nicht allein auf Basis dieses Endpunkts ergeben. Aus diesem Grund werden die Ergebnisse zur UE-Gesamtrate lediglich ergänzend in Anhang G.1 dargestellt. Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen 6 der 10 Studien ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE entnehmen. Die Ergebnisse von 4 der 6 Studien wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 38). Bei 3 Studien (Battelino 2011, Hirsch 2008 und Raccah 2009) wurde das Verzerrungspotenzial bereits auf Studienebene als hoch eingestuft. In Battelino 2011 wurden zudem einander widersprechende Angaben gemacht (siehe Tabelle 40). Bei einer weiteren Studie (Mauras 2012) war der Grund, dass mehr als 5 % der Patienten die Studie abbrachen und damit die Analyse als nicht adäquat eingestuft wurde. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 100 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Battelino 2011 hoch unklar Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 38: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM nein ja neina hoch b Battelino 2012 Endpunkt nicht berichtet Beck 2009 niedrig unklar ja ja ja niedrig Tamborlane 2008 niedrig unklar ja ja ja niedrig Hirsch 2008 hoch unklar nein ja ja hoch Kordonouri 2010 Endpunkt nicht berichtet Mauras 2012 niedrig unklar nein ja ja hoch Raccah 2009 hoch unklar nein ja ja hoch Riveline 2012 Endpunkt nicht berichtet Secher 2013 Endpunkt nicht berichtet a: Im Studienbericht wurden einander widersprechende Angaben gemacht. b: Es wurde zwar die Anzahl der SUEs berichtet, nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE. ITT = intention-to-treat; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis 2 der 10 Studien ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion, die als UE erfasst wurde, entnehmen (Battelino 2011 und Raccah 2009). Bei beiden Studien wurde das Verzerrungspotenzial bereits auf Studienebene als hoch eingestuft (Tabelle 39). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 101 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Battelino 2011 hoch nein Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 39: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als unerwünschtes Ereignis (UE) erfasst wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM nein ja ja hoch nein ja ja hoch a Battelino 2012 Endpunkt nicht berichtet Beck 2009 Endpunkt nicht berichtetb Tamborlane 2008 Endpunkt nicht berichtetb Hirsch 2008 Endpunkt nicht berichtetc Kordonouri 2010 Endpunkt nicht berichtet Mauras 2012 Endpunkt nicht berichtetb, d Raccah 2009 hoch Riveline 2012 Endpunkt nicht berichtet Secher 2013 Endpunkt nicht berichtet nein a: Es wurde zwar die Anzahl der Hautreaktionen berichtet, nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion pro Behandlungsgruppe. b: Im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags wurden lediglich die nicht schwerwiegenden UEs berichtet. c: Im Studienbericht wurden ausschließlich die Hautreaktionen berichtet, die als kausal durch ein Gerät verursacht eingestuft wurden. d: Die Angaben im Ergebnisbericht des Studienregistereintrags stimmen nicht mit denen überein, die in einer Tabelle auf http://direcnet.jaeb.org/Studies.aspx?RecID=162 berichtet wurden. Dieser Tabelle ließ sich zwar die Gesamtzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion entnehmen. Diese konnten jedoch nicht den Behandlungsgruppen zugeordnet werden. ADE: adverse device-related event; ITT: intention-to-treat; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen Keine der Studien enthielt Angaben dazu, wie viele Patienten ein UE hatten, das zum Therapieabbruch führte. 6 der 10 Studien ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE entnehmen (Tabelle 40). Die Ergebnisse einer Studie wurden nicht dargestellt, da einander widersprechende Angaben gemacht wurden (Battelino 2011). Verwertbare Angaben zu SUEs ließen sich somit 5 Studien entnehmen (Beck 2009, Tamborlane 2008, Hirsch 2008, Mauras 2012 und Raccah 2009). Diese fanden sich entweder in Studienberichten (Hirsch 2008 und Raccah 2009) oder in Ergebnisberichten aus Studienregistereinträgen auf ClinicalTrials.gov (Beck 2009, Tamborlane 2008 und Mauras 2012). In beiden Studienberichten ließen sich diese Angaben ausschließlich den Listings entnehmen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 102 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 40: Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Anzahl Patienten n/N Anzahl Patienten mit mindestens 1 SUE Anzahl (%)a -b -b Beck 2009 rtCGM BGSM 67/67 62c/62 7d, e (10)d 7d, e (11)d p: k. A. Tamborlane 2008 rtCGM BGSM 165f/165 157c/157 7d, g (4)d 12d, g (8)d p: k. A. Hirsch 2008 rtCGM BGSM 72h/72 74h/74 10i (14)i 2i (3)i p: k. A. Mauras 2012 rtCGM BGSM 73j/74 71j/72 6k (8)k 6k (8)k p: k. A. Raccah 2009 rtCGM BGSM 64l/66 64l/66 2i (3)i 5i (8)i p: k. A. Battelino 2011 rtCGM BGSM (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 103 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 40: Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: Die Ergebnisse dieser Studie werden nicht dargestellt, da einander widersprechende Angaben gemacht wurden. c: 2 Patienten brachen die Studie ab. d: nach Angaben des Studienregistereintrags e: Im Studienregistereintrag wurden unter SUE ausschließlich Hypoglykämien ausgewiesen. Die dort berichteten Zahlen stimmen mit den Angaben zu schweren Hypoglykämien überein (vergleiche Tabelle 33). f: 3 Patienten brachen die Studie ab. g: Im Studienregistereintrag wurden unter SUE ausschließlich Hypoglykämien ausgewiesen. Die dort berichteten Zahlen stimmen weder mit den Angaben zu schweren noch mit denen zu schwerwiegenden Hypoglykämien überein (vergleiche Tabelle 33 und Tabelle 34). h: 6 Patienten der rtCGM-Gruppe und 2 Patienten der BGSM-Gruppe brachen die Studie ab. i: eigene Berechnung anhand der Angaben im Listing des Studienberichts j: 2 Patienten, die die Studie unmittelbar nach der Randomisierung abbrachen, wurden in der Erhebung nicht berücksichtigt: ein Patient aus der rtCGM-Gruppe und ein Patient aus der BGSM-Gruppe. Weitere 7 Patienten (4 in der rtCGM-Gruppe und 3 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. k: aus dem Ergebnisbericht des Studienregistereintrags l: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Die metaanalytische Zusammenfassung der Studien Beck 2009, Tamborlane 2008, Hirsch 2008, Mauras 2012 und Raccah 2009 zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE zeigte eine bedeutsame Heterogenität (p = 0,101), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 10). rtCGM vs. BGSM Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte) Studie Beck 2009 Tamborlane 2008 Hirsch 2008 Mauras 2012 Raccah 2009 rtCGM n/N BGSM n/N 7/67 7/165 10/72 6/73 2/64 7/62 12/157 2/74 6/71 5/64 OR (95%-KI) Gewichtung 22.8 25.8 15.8 21.4 14.3 95% Prädiktionsintervall 95%-KI 0.92 [0.30, 2.78] 0.54 [0.21, 1.40] 5.81 [1.23, 27.51] 0.97 [0.30, 3.16] 0.38 [0.07, 2.04] [0.09, 9.76] 0.01 Heterogenität: Q=7.75, df=4, p=0.101, I²=48.4% OR 0.10 1.00 10.00 rtCGM besser BGSM besser 100.00 Abbildung 10: Forest Plot mit Prädiktionsintervall für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM versus BGSM Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 104 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Bei alleiniger Betrachtung der potenziell niedrigverzerrten Ergebnisse zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem SUE ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der rtCGM plus BGSM und der BGSM (siehe Abbildung 11). rtCGM vs. BGSM, Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie Beck 2009 Tamborlane 2008 Gesamt rtCGM n/N BGSM n/N 7/67 7/165 7/62 12/157 14/232 19/219 OR (95%-KI) 0.01 Heterogenität: Q=0.52, df=1, p=0.472, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-1.07, p=0.286, Tau=0 0.10 1.00 10.00 rtCGM besser BGSM besser Gewichtung OR 95%-KI 42.8 57.2 0.92 0.54 [0.30, 2.78] [0.21, 1.40] 100.0 0.67 [0.33, 1.39] 100.00 Abbildung 11: Meta-Analyse für den Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; rtCGM plus BGSM versus BGSM; ausschließlich Studien mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial Zusammengefasst ergab sich hinsichtlich der SUEs beim Vergleich der rtCGM plus BGSM mit der BGSM kein Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen. 2 Studien, Battelino 2011 und Raccah 2009, ließen sich Angaben zur Anzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion, die als UE erfasst wurde, entnehmen (siehe Tabelle 41). Bei beiden Studien ließen sich diese Angaben ausschließlich dem Listing des Studienberichts entnehmen. Bei Battelino 2011 fehlt jedoch eine Definition des Endpunkts „Hautreaktion“ und es blieb unklar, ob Hautreaktionen systematisch erfasst werden sollten. Daher wurde das Ergebnis von Battelino 2011 nicht dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 105 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 41: Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als UE berichtet wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Anzahl Patienten Anzahl Patienten mit mindestens 1 Hautreaktion, die als nicht MedDRA-UE berichtet wurde n/N Anzahl Patienten mit mindestens 1 Hautreaktion, die berichtet wurde als MedDRA-SOC „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Applikationsort“ Anzahl (%)a OR [95 %-KI]; p-Wert „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“ Anzahl (%)a OR [95 %-KI]; p-Wert Anzahl (%)a OR [95 %-KI]; p-Wert Battelino 2011 rtCGM BGSM 62b/62 57b/58 -c k. A. k. A. k. A. Raccah 2009 rtCGM BGSM 64d/66 64d/66 k. A. 8e, f (16)e 3e, f (5)e 2,67 [0,74; 9,60]; p = 0,133 7e, f(11)e 2e, f (3)e 3,81 [0,76; 19,09]; p = 0,093 13e (20)e 5e (8)e 2,60g [0,98; 6,87]g; p=0,044h a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. c: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da eine Definition des Endpunkts „Hautreaktion“ fehlt und unklar blieb, ob Hautreaktionen systematisch erfasst wurden. d: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. e: eigene Berechnung f: Die Zahlen zu den nicht schwerwiegenden UEs im Fließtext des Studienberichts stimmen nicht mit den Zahlen im Listing der UEs überein. Es wurden die plausibleren Angaben aus dem Listing ausgewertet. g: Eigene Berechnung, asymptotisch. Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und Konfidenzintervall (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden h: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]) Kursiv: nach Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; KI: Konfidenzintervall; k. A.: keine Angaben; MedDRA: medical dictionary for regulatory activities; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SOC: system organ class; UE: unerwünschtes Ereignis Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 106 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Das Ergebnis von Raccah 2009 hinsichtlich der MedDRA-SOC „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“ sowie hinsichtlich der MedDRA-SOC „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen beim Vergleich der rtCGM plus BGSM mit der BGSM. Das Ergebnis von Raccah 2009 hinsichtlich der Patienten, die eine Hautreaktion hatten, die entweder als MedDRA-SOC „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“ oder als MedDRA-SOC „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ berichtet wurden, war statistisch signifikant zuungunsten der rtCGM plus BGSM im Vergleich zur BGSM. Daher ergab sich hinsichtlich der Hautreaktionen, die als UE erfasst wurden, ein Anhaltspunkt für einen Nachteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM. Subgruppenanalysen Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter, Art der Insulinbehandlung sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen sowie Typ der Diabeteserkrankung konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in der Meta-Analyse berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden. Zum Subgruppenmerkmal Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1). Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert durchgeführt, da sich die Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten im empfohlenen Zielbereich hinsichtlich ihrer Therapieziele von Patienten unterscheiden, deren HbA1c-Ausgangswerte oberhalb des empfohlenen Zielbereichs liegen. Während bei Ersteren die Therapie auf die Vermeidung von Hypoglykämien ausgerichtet ist, streben Letztere primär eine Senkung ihrer HbA1c-Werte an. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 107 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 42: Ergebnisse der Subgruppenanalysen zum Endpunkt Anzahl der Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator Ergebnis Interaktionstesta Alter SG1: Kinderb SG2: altersgemischtc SG3: Erwachsened p = 0,999 Art der Insulintherapie SG1: Anteil CSII-Nutzer ≥ 80 % SG2: Anteil CSII-Nutzer < 80 % p = 0,999 Intensität der rtCGM-Nutzung SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts 100 % SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts < 100 % p = 0,612 HbA1c-Ausgangswert SG1: HbA1c-Ausgangswert < 7 % SG2: HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 % p = 0,925 a: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test) b: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) ≥ 80 % c: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) 20 % bis 80 % d: Anteil der Kinder (< 18 Jahre) < 20 % BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion (Insulinpumpe); HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Die Interaktionstests ergaben keinen Hinweis darauf, dass das Alter, die Art der Insulinbehandlung, die Intensität der rtCGM-Nutzung und der HbA1c-Ausgangswert Effektmodifikatoren sind. Sensitivitätsanalysen Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde mehrfach eine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Bei der Ersetzung fehlender Werte gemäß dem beobachteten Risiko in der Kontrollgruppe in Verbindung mit einer Neuschätzung der zugehörigen Standardfehler ergab sich allerdings in keinem Fall eine qualitative Änderung der Ergebnisse oder der Ergebnissicherheit gegenüber der AvailableCase-Analyse. Zusammenfassung der Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen Hinsichtlich der SUEs ergab sich beim Vergleich der rtCGM plus BGSM mit der BGSM kein Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 108 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Aufgrund der unzureichenden Datenlage hinsichtlich der UEs, die zu einem Therapieabbruch führten, ergab sich diesbezüglich kein Anhaltspunkt für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen. Dagegen ergab sich hinsichtlich der Hautreaktionen, die als UE erfasst wurden, ein Anhaltspunkt für einen Nachteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM. 5.3.1.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität In insgesamt 8 der eingeschlossenen Studien wurden Fragebögen verwendet, die zumindest einen Teil der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten abbilden. Die Ergebnisse von 4 der 8 Studien ließen sich ausschließlich den Studienberichten (und in einem Fall zusätzlich dem Ergebnisbericht des Studienregistereintrags) entnehmen: Battelino 2011, Battelino 2012, Hirsch 2008 und Raccah 2009. Die Ergebnisse der JDRF-Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 wurden in einer gemeinsamen Publikation veröffentlicht (JDRF 2010 [47]), welche ausschließlich gemeinsame Ergebnisse präsentiert; getrennte Auswertungen für die beiden Studien liegen nicht vor. In einer weiteren Publikation wurden die Ergebnisse eines Studienzentrums der JDRF-Studien hinsichtlich der in der JDRF 2010 beschriebenen sowie 5 zusätzlicher Lebensqualitätsinstrumente vorgestellt (Markowitz 2012 [48]). Um zu vermeiden, dass die Ergebnisse der Patienten des einen Studienzentrums der JDRF doppelt berücksichtigt werden, wurden im vorliegenden Bericht aus Markowitz 2012 nur die Ergebnisse der zusätzlich verwendeten Lebensqualitätsinstrumente berücksichtigt. Eine Beschreibung der in den Studien verwendeten Instrumente zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität findet sich in Anhang D. Tabelle 43 gibt eine Übersicht über die vorliegenden Studien und die jeweils verwendeten Instrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Diese Tabelle zeigt, dass in diesen Studien 15 verschiedene Instrumente zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verwendet wurden: 8 generische und 7 diabetesspezifische. Die meisten Instrumente wurden in jeweils nur einer Studie verwendet: SF-36, SF-12, DQOL, DSQOLS, das diabetesspezifische Modul des Pediatric Quality of Life Inventory-Instruments (PedsQL), DISABKIDS-CGM-37 und KIDSCREEN-27 sowie die 2 Depressionsskalen CDI und CES-D, das State-Trait Anxiety Inventory (STAI), der Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire und der Diabetes Family Conflict-Fragebogen. 3 Instrumente wurden in mehreren Studien verwendet: das krankheitsübergreifende Modul des PedsQLInstruments (3 Studien), der Hypoglycemia Fear Survey (HFS; 4 Studien) und das Problem Areas In Diabetes-Instrument (PAID; 3 Studien). In den meisten Studien wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität für Kinder und Erwachsene getrennt erhoben, zum Teil mithilfe verschiedener Instrumente bzw. pädiatrischer Versionen der gleichen Instrumente. Nur in 2 Studien (Raccah 2009 und Riveline 2012) wurden für Kinder und Erwachsene ausschließlich gemeinsame Ergebnisse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität berichtet. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 109 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 43: Übersicht über die in den eingeschlossenen Studien verwendeten Instrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM DFCS BGMCQ PAID HFS PedsQLd DSQOLSc DQOL STAI CES-D Diabetesspezifische Instrumente CDI KID-SCREEN-27 DISAB-KIDSCGM-37 SF-12a PedsQLb Generische Instrumente SF-36 Studie Studien mit separaten Daten zu Kindern xe Battelino 2011 Battelino 2012 JDRF 2010 x f xg Markowitz 2012j xk x x xh xe, i xk xk l Hirsch 2008 x Kordonouri 2010 x x x x x Studien mit separaten Daten zu Erwachsenen xe Battelino 2011 JDRF 2010f Markowitz 2012 j x xe k m x x x x l Hirsch 2008 x x x x Studien mit Daten zu Erwachsenen und Kindern Raccah 2009 Riveline 2012 x x x (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 110 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 43: Übersicht über die in den eingeschlossenen Studien verwendeten Instrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) a: Version 2 b: Version 4.0 c: Version 3 mit 57 Items d: Version 3.0 e: HFS-II, Version mit 23 Items (10 Behavior-Items, 13 Worry-Items) f: In dieser Publikation wurden die Ergebnisse der Patienten der Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 veröffentlicht. Getrennte Auswertungen für die beiden Studien liegen nicht vor. g: Es liegen nur Ergebnisse eines Summary Score der Subskalen Emotional, Social sowie School Functioning vor, der dem Psychosocial Health Summary Score entspricht. h: Es liegen nur Ergebnisse eines Summary Score der Subskalen Treatment Barriers, Treatment Adherence und Worry vor. i: Es liegen nur Ergebnisse der Worry-Subskala vor. j: In dieser Publikation wurden die Ergebnisse eines Studienzentrums der JDRF-Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 veröffentlicht. Getrennte Auswertungen für die beiden Studien liegen nicht vor. Ergebnisse von Instrumenten, zu denen Ergebnisse auch in der Publikation JDRF 2010 berichtet wurden, wurden hier nicht berücksichtigt, da die Patienten dieses Studienzentrums in der Auswertung der Studie JDRF 2010 enthalten sind. k: Um zu vermeiden, dass die Ergebnisse der Patienten dieses Studienzentrums der JDRF doppelt berücksichtigt werden, wurden im vorliegenden Bericht die Ergebnisse dieses Instruments nicht erfasst, da bereits in der JDRF 2010 das Ergebnis aller Patienten berichtet wurde. l: HFS-II, pädiatrische Version mit 25 Items (10 Behavior-Items, 15 Worry-Items) m: HFS-II, Version mit 33 Items (15 Behavior-Items, 18 Worry-Items) BGMCQ: Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire; CDI: Childrens’s Depression Inventory; CES-D: Center for Epidemiologic Studies Depression Scale; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DFCS: Diabetes Family Conflict Scale; DQOL: Diabetes Quality of Life; DSQOLS: Diabetes Specific Quality of Life Scale; HFS: Hypoglycemia Fear Survey; PAID: Problem Areas In Diabetes; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SF-12: Short-form Health Survey, Kurzform des SF-36; SF-36: Short-form Health Survey; STAI: State-Trait Anxiety Inventory Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 111 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität Die Ergebnisse aller eingeschlossenen Studien zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 44). Bei allen Studien wurden die unklare Verblindung der Endpunkterheber und die fehlende Verblindung der Patienten und Behandler wegen der Subjektivität des Endpunkts gesundheitsbezogene Lebensqualität als problematisch eingestuft. Bei Battelino 2011 und Raccah 2009 wurde zudem die nicht adäquate Umsetzung des ITTPrinzips als problematisch angesehen und bei Kordonouri 2010 und Riveline 2012 war zumindest fraglich, ob das ITT-Prinzip adäquat umgesetzt wurde. Bei Battelino 2011, Battelino 2012 und Raccah 2009 war zudem unklar, ob die Fragebögen für alle Sprachen, alle Altersgruppen bzw. in der verwendeten Version vollständig validiert waren. In der Publikation zu den JDRF-Studien (JDRF 2010) liegen zu allen 3 Fragebögen, die bei Kindern (< 18 Jahre) verwendet wurden, nur die Ergebnisse ausgewählter Subskalen vor (siehe Tabelle 43). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 112 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Battelino 2011 Battelino 2012 hoch c e niedrig unklar unklar nein ja JDRF 2010 / Markowitz 2012 niedrig unklar ja Hirsch 2008 hoch unklar ja Kordonouri 2010 niedrig unklar Riveline 2012 Secher 2013 Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspektea ja neinb hoch ja nein d hoch ja nein f hoch ja nein hoch nein hoch ja neini hoch ja nein hoch ja h Mauras 2012 Raccah 2009 unklar g Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 44: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Endpunkt nicht untersucht hoch niedrig unklar unklar nein unklar j Endpunkt nicht untersucht a: Die fehlende Verblindung der Patienten und Behandler ist wegen der Subjektivität des Endpunkts gesundheitsbezogene Lebensqualität problematisch. b: Es ist unklar, ob der HFS-II für die slowenische und hebräische Sprache vollständig validiert war. Für die schwedische Version wurde eine Validierungsstudie identifiziert [88]. c: Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nur für die pädiatrischen Patienten bestimmt. d: Es ist unklar, ob der PedsQL für alle Sprachen vollständig validiert war. e: Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde für die Patientenpopulationen Beck 2009 und Tamborlane 2008 gemeinsam bestimmt. f: Für Kinder (< 18 Jahre) liegen zudem zum HFS und zum krankheitsübergreifenden PedsQL nur Ergebnisse ausgewählter Subskalen vor (HFS: nur Worry-Subskala, die Ergebnisse der Behavior-Subskala fehlen; krankheitsübergreifender PedsQL: nur Psychosocial Health Summary Score, die Ergebnisse des Physical Health Summary Score fehlen). g: Die verwendeten Fragebögen wurden für Kinder ab 8 Jahren entwickelt und entsprechend ausschließlich von Patienten ab 8 Jahren ausgefüllt. Es ist unklar, wie viele Patienten zu Studienende in die Auswertung mit einbezogen wurden: die 91 Patienten, die zu Studienbeginn 8 Jahre alt waren, oder die 101 Patienten, die zu Studienende 8 Jahre alt waren. Weiterhin ist unklar, wie sich diese Patienten sowie fehlende Werte jeweils auf die beiden Gruppen verteilten. h: In dieser Studie wurde ausschließlich die Lebensqualität der Eltern gemessen. i: Es ist unklar, ob die DSQOLS für die französische Sprache bzw. die Verwendung bei Kindern vollständig validiert war. Weiterhin ist unklar, ob die verwendete Version mit 57 Items statt der ursprünglichen Version mit 44 Items vollständig validiert war. j: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6 Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden. Kursiv: unter Berücksichtigung der Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DSQOLS: Diabetes Specific Quality of Life Scale; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; HFS: Hypoglycemia Fear Survey; ITT: intention-to-treat; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 113 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind der Übersichtlichkeit halber in den folgenden 2 Tabellen getrennt für generische und diabetesspezifische Instrumente dargestellt (Tabelle 45 und Tabelle 46). In einer dritten Tabelle sind die Ergebnisse von Markowitz 2012 zusammengefasst (Tabelle 47). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 114 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – generische Instrumente Studie (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) PCS k. A.b, c; k. A.d /130 [rtCGM] k. A.b, c; k. A.d /130 [rtCGM] k. A.f; k. A.d/67 [BGSM] k. A.f; k. A.d/67 [BGSM] k. A.b, g; k. A.d/130 [rtCGM] k. A.b, g; k. A.d/130 [rtCGM] k. A.h; k. A.d/67 [BGSM] k. A.h; k. A.d/67 [BGSM] 54,1 (5,9); 122/122 [rtCGM] 55,5 (4,9); 120/122 [rtCGM] 54,1 (7,2); 106/106 [BGSM] 54,1 (6,9); 106/106 [BGSM] 49,5 (8,4); 122/122 [rtCGM] 48,4 (10,1); 120/122 [rtCGM] 48,2 (10,0); 106/106 [BGSM] 48,7 (9,6); 106/106 [BGSM] k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] Physical Health Summary Scorej k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] Psychosocial Health Summary Score k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] Emotional Functioning k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] Social Functioning k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) SF-36a Riveline 2012 MCS ↗ k. A. [k. A.]; p = 0,004e k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05e ↗ k. A. [k. A.]; p = 0,03 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,35 ↘ -0,31 [-1,98; 1,36]; p = 0,712m SF-12i JDRF 2010 PCS MCS j PedsQL Battelino 2012k Gesamtscore Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ↘ -0,11 [-2,12; 1,91]; p = 0,917m ↘ -0,59 [-2,96; 1,79]; p = 0,623m ↗ 0,53 [-2,55; 3,61]; p = 0,734m ↘ -0,35 [-2,22; 1,53]; p = 0,715m (Fortsetzung) - 115 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – generische Instrumente (Fortsetzung) Studie (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) School Functioning k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] k. A.; k. A.l/72 [rtCGM] -1,40 [-4,65; 1,86]; p = 0,396m k. A.; k. A.l/72 [BGSM] k. A.; k. A.l/72 [BGSM] ↘ Psychosocial Health Summary Scoreo 78,5 (12,5); 106/110 [rtCGM] 80,5 (12,4); 102/110 [rtCGM] 79,7 (11,7); 111/113 [BGSM] 81,4 (12,0); 106/113 [BGSM] nicht bestimmtq[rtCGM] 79,3 (13,4); k. A.r, s [rtCGM] PedsQLj Battelino 2012k JDRF 2010 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,96p k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,208 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,843 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,355 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,058 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,134 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,338 DISABKIDS-CGM-37j Kordonouri 2010 Independence q nicht bestimmt [BGSM] Emotion q nicht bestimmt [rtCGM] q nicht bestimmt [BGSM] Social Inclusion q nicht bestimmt [rtCGM] q nicht bestimmt [BGSM] Social Exclusion q nicht bestimmt [rtCGM] q nicht bestimmt [BGSM] Physical Limitation Treatment q nicht bestimmt [rtCGM] q nicht bestimmt [BGSM] q nicht bestimmt [rtCGM] q nicht bestimmt [BGSM] 75,5 (14,8); k. A. r, s [BGSM] 75,6 (18,3); k. A. r, s [rtCGM] 74,9 (16,1); k. A. r, s [BGSM] 79,5 (13,4); k. A. r, s [rtCGM] 82,1 (12,2); k. A. r, s [BGSM] 82,8 (14,3); k. A. r, s [rtCGM] 76,9 (15,4); k. A. r, s [BGSM] 81,2 (14,0); k. A. r, s [rtCGM] 77,0 (13,0); k. A. r, s [BGSM] 78,0 (17,0); k. A. r, s [rtCGM] 73,9 (20,9); k. A. r, s [BGSM] (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 116 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – generische Instrumente (Fortsetzung) Studie (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) 43,7 (9,4); k. A.r, t [rtCGM] 51,2 (8,8); k. A.r, u [rtCGM] Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) KIDSCREEN-27a Kordonouri 2010 Physical wellbeing r, t 39,8 (8,2); k. A. [BGSM] Psychological wellbeing Autonomy and parents Social support and peers School environment r, t 45,0 (10,6); k. A. [rtCGM] r, t 44,4 (11,0); k. A. [BGSM] r, t 51,1 (8,5); k. A. [rtCGM] r, t 48,8 (9,6); k. A. [BGSM] r, t 47,1 (11,0); k. A. [rtCGM] r, t 44,2 (10,7); k. A. [BGSM] r, t 47,4 (11,7); k. A. [rtCGM] r, t 45,4 (10,1); k. A. [BGSM] 49,9 (8,2); k. A. r, u 50,4 (9,2); k. A. r, u [rtCGM] 50,3 (10,8); k. A. r, u [BGSM] 52,5 (10,0); k. A. r, u [rtCGM] 50,2 (9,9); k. A. r, u [BGSM] 52,4 (9,6); k. A. r, u [rtCGM] 50,8 (9,0); k. A. r, u [BGSM] 52,8 (9,8); k. A. r, u [rtCGM] 51,3 (10,2); k. A. r, u [BGSM] k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,359 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,905 k. A. k. A.; [k. A.]; p = 0,158 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,377 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,436 [BGSM] a: keine Angaben zur Spannweite der Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung b: gemeinsame Auswertung der beiden rtCGM-Gruppen (rtCGM konstant [Patient] und rtCGM intermittierend [Arzt]) c: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: 1,47 (6,52) (MW (SD)). d: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6 Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden. e: Vergleich: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt) versus BGSM f: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: -2,48 (6,52) (MW (SD)). g: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: 0,65 (10,55) (MW (SD)). h: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: -1,03 (10,62) (MW (SD)). i: normbasierte Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung j: Skala von 0 bis 100; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung k: Hierbei handelt es sich um eine Cross-over-Studie. Alle randomisierten Patienten erhielten beide Behandlungen – in unterschiedlicher Reihenfolge. (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 117 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 45: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – generische Instrumente (Fortsetzung) l: 9 pädiatrische Patienten brachen die Studie ab, die Verteilung auf die Gruppen ist unklar. In der Analyse wurden 15 von 144 Werten per LOCF ersetzt. m: ANCOVA, adjustiert nach Behandlungsperiode und Individuum n: identisch mit der Subskala „Physical Functioning“ o: Summary Score der Subskalen Emotional, Social sowie School Functioning, der dem Psychosocial Health Summary Score entspricht p: ANCOVA für die Änderung von Studienbeginn zu Studienende, adjustiert nach den Werten zu Studienbeginn q: Zu Studienbeginn lag der DISABKIDS-CGM-37-Fragebogen noch nicht vor. r: Es wurden 160 Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren eingeschlossen. Der Fragebogen wurde nur von den 8- bis 16-Jährigen (Anzahl unklar, siehe Tabelle 44) selbst ausgefüllt. Die 6 Studienabbrecher (4 in der rtCGM-Gruppe und 2 in der BGSM-Gruppe) wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt. s: Nicht alle 8- bis 16-jährigen Patienten beantworteten sämtliche Fragen: Independence, Emotion sowie Physical Limitation, Social Exclusion, N = 92; Social Inclusion und Social Exclusion, N = 87; Treatment, N = 82 [68]. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie sich diese Zahlen jeweils auf die beiden Gruppen verteilten. t: Nicht alle 91 der 8- bis 16-jährigen Patienten beantworteten sämtliche Fragen: Physical wellbeing, Psychological wellbeing sowie Autonomy and parents, N = 86; Social support and peers, N = 85; School environment, N = 81 [68]. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie sich diese Zahlen jeweils auf die beiden Gruppen verteilten. u: Nicht alle 8- bis 16-jährigen Patienten beantworteten sämtliche Fragen: Physical wellbeing, Psychological wellbeing sowie Autonomy and parents, N = 89; Social support and peers, N = 88; School environment, N = 85 [68]. Es liegen keine Angaben dazu vor, wie sich diese Zahlen jeweils auf die beiden Gruppen verteilten. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts Unterstrichen: nach Angaben aus einer Antwort auf eine Autorenanfrage ↗: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes. ↘: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zuungunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes. ANCOVA: Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse); BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation carried forward; MCS: Mental component summary; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; PCS: Physical component summary; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung; SF-12: Social Functioning Health Survey; SF-36: Short Form Health Survey Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 118 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – diabetesspezifische Instrumente Studie (Subgruppe) (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) Gesamtscore k. A.; k. A.b, c/130 [rtCGM] k. A.; k. A.b, c/130 [rtCGM] k. A.; k. A.c/67 [BGSM] k. A.; k. A.c/67 [BGSM] 52,6 (22,7); 47/66 [rtCGM] 60,1 (25,1); 47/66 [rtCGM] 53,1 (22,5); 53/66 [BGSM] 59,1 (22,9); 53/66 [BGSM] leisure time flexibility 76,7 (22,5); 48/66 [rtCGM] 74,4 (25,3); 48/66 [rtCGM] 73 (24,8); 54/66 [BGSM] 75,7 (23,5); 54/66 [BGSM] physical complaints 59,9 (24,8); 47/66 [rtCGM] 65,3 (23,4); 47/66 [rtCGM] 61,6 (23,1); 53/66 [BGSM] 71 daily hassles 61,3 (15,0); 48/66 [rtCGM] 66,2 (18,6); 48/66 [rtCGM] 63,1 (18,0); 54/66 [BGSM] 68,7 (19,8); 54/66 [BGSM] 74,5 (19,2); 47/66 [rtCGM] 74,7 (20,8); 47/66 [rtCGM] 76,8 (17,9); 54/66 [BGSM] 78 Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) DQOLa Riveline 2012 k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05d k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,787f k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,323f k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,179f k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,697f k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,547f k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,872f k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,997f k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,978f DSQOLSe Raccah 2009 Gesamtscore social relations (22,1); 53/66 [BGSM] (18,8); 54/66 [BGSM] worries about future 41,6 (27,6); 47/66 [rtCGM] 49,4 (29,4); 47/66 [rtCGM] 50,1 (28,0); 52/66 [BGSM] 55 diet restrictions 47,3 (24,7); 46/66 [rtCGM] 57,5 (25,0); 46/66 [rtCGM] 50,4 (26,8); 54/66 [BGSM] 58,9 (27,9); 54/66 [BGSM] 61,3 (25,7); 46/66 [rtCGM] 68,3 (23,3); 46/66 [rtCGM] 67,3 (26,0); 53/66 [BGSM] 71,9 (24,8); 53/66 [BGSM] fear of hypoglycemiag (28,3); 52/66 [BGSM] (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 119 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – diabetesspezifische Instrumente (Fortsetzung) Studie (Subgruppe) (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) Summary Score ausgewählter Subskalenh 82,2 (12,2); 106/110 [rtCGM] 81,7 (12,9); 102/110 [rtCGM] 81,6 (12,9); 111/113 [BGSM] 82,6 (13,2); 106/113 [BGSM] Battelino 2011 (< 18 Jahre) Behaviorj -k -k -k -k Worryl -k -k -k -k Battelino 2011 (≥ 18 Jahre) Behaviorj -m -m -m -m Worryl -n -n -n -n Hirsch 2008 (< 18 Jahre) Behavioro 3,05 (0,63); 22p/20 [rtCGM] 3,05 (0,59); 19/20 [rtCGM] 2,99 (0,64); 23/23 [BGSM] 2,90 (0,48); 22/23 [BGSM] PedsQLe JDRF 2010 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,28i HFS-II o p Worry Hirsch 2008 (≥ 18 Jahre) Behavior o Worry JDRF 2010 (< 18 Jahre) q Worry o 2,15 (0,82); 22 /20 [rtCGM] 2,19 (0,78); 19/20 [rtCGM] 1,93 (0,58); 23/23 [BGSM] 2,03 (0,80); 22/23 [BGSM] 1,01 (0,52); 50/52 [rtCGM] 0,99 (0,52); 50/52 [rtCGM] 0,95 (0,55); 51/51 [BGSM] 0,93 (0,57); 51/51 [BGSM] 1,12 (0,68); 49/52 [rtCGM] 0,94 (0,73); 50/52 [rtCGM] 1,08 (0,70); 51/51 [BGSM] 0,85 (0,67); 50/51 [BGSM] 25,7 (16,6); 107/110 [rtCGM] 20,8 (13,1); 103/110 [rtCGM] 25,9 (14,9); 111/113 [BGSM] 22,6 (14,4); 106/113 [BGSM] k. A. -0,102 [k. A.]; p = 0,542 k. A. 0,039 [k. A.]; p = 0,860 k. A. -0,018 [k. A.]; p = 0,832 k. A. -0,107 [k. A.]; p = 0,304 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,27i (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 120 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – diabetesspezifische Instrumente (Fortsetzung) Studie (Subgruppe) (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) JDRF 2010 (≥ 18 Jahre) Behaviorq 46,9 (11,0); 122/122 [rtCGM] 43,8 (11,2); 120/122 [rtCGM] 47,3 (13,1); 106/106 [BGSM] 46,8 (13,3); 106/106 [BGSM] 30,1 (18,3); 122/122 [rtCGM] 25,3 (15,8); 120/122 [rtCGM] 30,6 (18,3); 106/106 [BGSM] 27,7 (17,3); 106/106 [BGSM] 1,20 (1,00); 20/20 [rtCGM] 1,17 (0,91); 17/20 [rtCGM] 1,04 (0,85); 23/23 [BGSM] 0,51 (0,52); 22/23 [BGSM] 0,96 (0,69); 52/52 [rtCGM] 0,88 (0,67); 51/52 [rtCGM] 0,93 (0,54); 51/51 [BGSM] 0,83 (0,64); 51/51 [BGSM] 22,7 (15,3); 122/122 [rtCGM] 18,1 (14,1); 120/122 [rtCGM] 21,7 (18,0); 106/106 [BGSM] 18,2 (14,6); 106/106 [BGSM] q Worry Richtung des Gruppenunterschieds ↗ k. A. Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) k. A. [k. A.]; p = 0,03i k. A. [k. A.]; p = 0,12i PAID Hirsch 2008 (< 18 Jahre) Gesamtscorer Hirsch 2008 (≥ 18 Jahre) Gesamtscore r Gesamtscore q JDRF 2010 (≥ 18 Jahre) ↘ ↘ k. A. -0,576 [k. A.]; p = 0,013 -0,045 [k. A.]; p = 0,647 k. A. [k. A.]; p = 0,50i a: keine Angaben zur Spannweite der Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung b: Gemeinsame Auswertung der beiden rtCGM-Gruppen (rtCGM konstant [Patient] und rtCGM intermittierend [Arzt]). c: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6 Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden. d: Vergleich: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt) versus BGSM e: Skala von 0 bis 100; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung f: ANCOVA, gemischtes Modell, adjustiert nach HbA1c-Level zu Studienbeginn, Alter (< 19 Jahre, ≥ 19 Jahre), Studienvisiten, Individuum und nach den Interaktionstermen Zeit x Behandlungsgruppe, Behandlungsgruppe x Alter, Behandlungsgruppe x HbA1c-Level zu Studienbeginn g: Die Subskala fear of hypoglycemia ist in der ursprünglichen Version des DSQOLS nicht enthalten; sie enthält 11 Items. h: Summary Score der Subskalen Treatment barriers, Treatment adherence und Worry i: ANCOVA für die Änderung von Studienbeginn zu Studienende, adjustiert nach den Werten zu Studienbeginn (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 121 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 46: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – diabetesspezifische Instrumente (Fortsetzung) j: Skala von 0 bis 40; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung k: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15 Prozentpunkte war (rtCGM: 7/27 Patienten [25,9 %]; BGSM: 1/26 Patienten [3,8 %]). l: Skala von 0 bis 52; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung m: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15 Prozentpunkte war (rtCGM: 3/35 Patienten [8,6 %]; BGSM: 9/32 Patienten [28,1 %]). n: Die Ergebnisse dieser Publikation wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15 Prozentpunkte war (rtCGM: 4/35 Patienten [11,4 %]; BGSM: 9/32 Patienten [28,1 %]). o: Skala von 1 bis 5 (Durchschnittswerte der Itemwertungen); niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung p: 2 erwachsene Patienten füllten die Fragebogenversion für Jugendliche aus. q: Skala von 0 bis 100; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung r: Skala von 0 bis 4 (Durchschnittswerte der Itemwertungen); niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung Kursiv: nach Angaben des Studienberichts Unterstrichen: nach Angaben aus einer Antwort auf eine Autorenanfrage 2x unterstrichen: nach Angaben aus einer Antwort auf eine Herstelleranfrage ↗: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes. ↘: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zuungunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes. ANCOVA: Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse); BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DQOL: Diabetes Quality of Life; DSQOLS: Diabetes Specific Quality of Life Scale; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; HFS: Hypoglycemia Fear Survey; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; PAID: Problem Areas In Diabetes; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 122 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 47: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) von Markowitz 2012a – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppe (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Gesamtscore nicht bestimmtc [rtCGM] Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) CDIb Kinder (< 18 Jahre) CES-D c k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 k. A. k. A. [k. A.]; p ≤ 0,05 k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 d nicht bestimmt [BGSM] 3,8 ( 4,3); 12/k. A. [BGSM] nicht bestimmtc [rtCGM] 6,9 (8,5); 12/k. A.d [rtCGM] b Erwachsene (≥ 18 Jahre) STAI 5,1 (5,0); 16/k. A.d [rtCGM] Gesamtscore c d nicht bestimmt [BGSM] 12,0 (12,5); 9/k. A. [BGSM] nicht bestimmtc [rtCGM] 29,1 (7,0); 16/k. A.d [rtCGM] b Kinder (< 18 Jahre) State-Anxiety c d 29,4 (6,1); 12/k. A. [BGSM] c 36,0 (10,2); 16/k. A.d [rtCGM] nicht bestimmt [BGSM] Trait-Anxiety nicht bestimmt [rtCGM] c d 32,3 (8,8); 12/k. A. [BGSM] c 25,9 (7,9); 12/k. A.d [rtCGM] nicht bestimmt [BGSM] Erwachsene (≥ 18 Jahre) State-Anxiety nicht bestimmt [rtCGM] c d 35,6 (13,7); 9/k. A. [BGSM] c 28,5 (7,7); 12/k. A.d [rtCGM] nicht bestimmt [BGSM] Trait-Anxiety nicht bestimmt [rtCGM] c d nicht bestimmt [BGSM] Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire Kinder (< 18 Jahre) Erwachsene (≥ 18 Jahre) Gesamtscore nicht bestimmtc [rtCGM] 14,0 (6,2); 16/k. A.d [rtCGM] c 11,4 (5,4); 12/k. A. [BGSM] c 14,6 (3,4); 12/k. A.d [rtCGM] nicht bestimmt [BGSM] Gesamtscore 41,1 (13,3); 9/k. A. [BGSM] b nicht bestimmt [rtCGM] c nicht bestimmt [BGSM] d d 11,2 (5,0); 9/k. A. [BGSM] (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 123 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 47: Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (patientenberichtet) von Markowitz 2012a – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) Subgruppe (Sub-)Skala Scores zu Studienbeginn (MW (SD); n/N) Scores zu Studienende (MW (SD); n/N) nicht bestimmtc [rtCGM] 24,9 (11,8); 16/k. A.d [rtCGM] Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied rtCGM–BGSM (MWD [95 %-KI]; p-Wert) Diabetes Family Conflict Scaleb Kinder (< 18 Jahre) Gesamtscore c nicht bestimmt [BGSM] k. A. k. A. [k. A.]; p > 0,05 d 25,9 (10,3); 12/k. A. [BGSM] a: Hier sind nur die Ergebnisse der Instrumente aufgeführt, die nicht bereits in der JDRF 2010 berichtet wurden. b: keine Angaben zur Spannweite der Skala; niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung c: Die Verwendung der Lebensqualitätsinstrumente CDI, CES-D, STAI, Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire und Diabetes Family Conflict Scale im berichteten Studienzentrum der JDRF-Studie wurde erst nach Studienbeginn genehmigt. d: Das Studienzentrum der JDRF-Studie hatte 51 Patienten eingeschlossen, jedoch nahmen nur 49 Patienten teil. Die Publikation macht keine Angaben zum Alter und zur Gruppenzugehörigkeit der 2 fehlenden Patienten. BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CDI: Childrens’s Depression Inventory; CES-D: Center for Epidemiologic Studies Depression Scale; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: realtime continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung; STAI: State-Trait Anxiety Inventory Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 124 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Generische Instrumente Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit 8 verschiedenen generischen Instrumenten untersucht. Die 5 Instrumente SF-36, SF-12, PedsQL, KIDSCREEN-27 und DISABKIDS-CGM-37 bilden die wichtigsten Dimensionen der Lebensqualität ab: psychisches Befinden, Funktionsfähigkeit im Alltag und Beruf, soziale Beziehungen und körperliche Verfassung. Dagegen erfassen die 3 Instrumente CDI, CES-D und STAI jeweils nur einen Teilbereich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. SF-36 und SF-12 Der SF-36 und der SF-12, eine Kurzform des SF-36, sind gleich strukturiert und beinhalten die gleichen 2 Dimensionen und 8 Subskalen (siehe Anhang D). Weiterhin besteht zwischen den Ergebnissen beider Instrumente eine hohe Korrelation (Ware 2002 [89]). Der SF-36 wurde in einer Studie verwendet (Riveline 2012), der SF-12, eine Kurzform desselben, wurde in 2 JDRF-Studien verwendet. Die Ergebnisse der JDRF-Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 wurden in einer gemeinsamen Publikation veröffentlicht (JDRF 2010 [47]), welche ausschließlich gemeinsame Ergebnisse präsentiert; getrennte Auswertungen für die beiden Studien liegen nicht vor. In beiden Publikationen wurde das Ergebnis der beiden Dimensionen, Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS), in der gleichen Richtung (höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung) berichtet. rtCGM vs. BGSM PCS aus SF-36 und SF-12 Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte) Studie JDRF 2010 , SF12 Riveline 2012, SF36 rtCGM n Mittel SD 120 55.50 117 1.47 4.90 6.52 BGSM n Mittel SD 106 54.10 61 -2.48 Hedges' g (95%-KI) 6.90 6.52 53.0 47.0 -1.00 Heterogenität: Q=3.08, df=1, p=0.079, I²=67.5% Gewichtung Hedges' g -0.50 0.00 0.50 BGSM besser rtCGM besser 0.24 0.60 95%-KI [-0.03, 0.50] [0.29, 0.92] 1.00 Abbildung 12: Meta-Analyse für die Physical Component Summary (PCS) des SF-36 bzw. SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 125 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 rtCGM vs. BGSM MCS aus SF-36 und SF-12 Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD JDRF 2010, SF12 Riveline 2012, SF36 120 48.40 10.10 117 0.65 10.55 106 48.70 9.60 61 -1.03 10.62 Gesamt 237 167 Studie Hedges' g (95%-KI) -0.50 Heterogenität: Q=0.83, df=1, p=0.362, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=0.47, p=0.638, Tau=0 Gewichtung Hedges' g -0.25 0.00 0.25 BGSM besser rtCGM besser 95%-KI 58.5 41.5 -0.03 0.16 [-0.29, 0.23] [-0.15, 0.47] 100.0 0.05 [-0.15, 0.25] 0.50 Abbildung 13: Meta-Analyse für die Mental Component Summary (MCS) des SF-36 bzw. SF-12; rtCGM plus BGSM versus BGSM. Die metaanalytische Zusammenfassung der Ergebnisse der PCS zeigte eine bedeutsame Heterogenität (p = 0,079), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 12). Es lagen keine gleichgerichteten Effekte vor. Das Ergebnis der metaanalytischen Zusammenfassung der Ergebnisse der MCS der Studien Riveline 2012 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) war nicht statistisch signifikant (siehe Abbildung 13). PedsQL, krankheitsübergreifendes Modul Das krankheitsübergreifende PedsQL-Modul wurde in 3 Studien verwendet: Battelino 2012, Beck 2009 und Tamborlane 2008. Die Ergebnisse der Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 wurden in einer gemeinsamen Publikation veröffentlicht (JDRF 2010 [47]), welche ausschließlich gemeinsame Ergebnisse präsentiert; getrennte Auswertungen für die beiden Studien liegen nicht vor. Während im Studienbericht von Battelino 2012 die Ergebnisse aller Scores berichtet wurden, liegt aus der Publikation JDRF 2010 für die Studien Beck 2009 und Tamborlane 2008 nur das Ergebnis des Psychosocial Health Summary Score vor. In beiden Publikationen wurde das Ergebnis des Psychosocial Health Summary Score für die gleiche Skala (0 bis 100) und in der gleichen Richtung (höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung) berichtet. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 126 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 rtCGM vs. BGSM PedsQL, krankheitsübergreifender Fragebogen; Psychosocial Health Summary Score Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie Effekt SE Battelino 2012, Kinder JDRF 2010, Kinder -0.59 -0.90 1.21 1.69 Effekt (95%-KI) Gewichtung Gesamt -5.00 Heterogenität: Q=0.02, df=1, p=0.882, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-0.71, p=0.481, Tau=0 -2.50 0.00 2.50 BGSM besser rtCGM besser Effekt 95%-KI 66.1 33.9 -0.59 -0.90 [-2.97, 1.79] [-4.22, 2.42] 100.0 -0.70 [-2.63, 1.24] 5.00 Abbildung 14: Meta-Analyse für den Psychosocial Health Summary Score des krankheitsübergreifenden PedsQL-Moduls; rtCGM plus BGSM versus BGSM; eigene Berechnung des Effektschätzers und Konfidenzintervalls für die Studie JDRF 2010 aus extrahierten Mittelwerten, Standardabweichungen und Probandenzahlen der beiden Gruppen (Effektmaß: Differenz der Mittelwerte) Das Ergebnis der metaanalytischen Zusammenfassung der Ergebnisse des Psychosocial Health Summary Score des krankheitsübergreifenden Moduls des PedsQL-Instruments der Studien Battelino 2012 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) war nicht statistisch signifikant (siehe Abbildung 14). KIDSCREEN-27 und DISABKIDS-CGM-37 Die 2 anderen generischen Fragebögen, KIDSCREEN-27 und DISABKIDS-CGM-37, wurden in der gleichen Studie verwendet. Während KIDSCREEN-27 entwickelt wurde, um die Lebensqualität von Kindern der allgemeinen Bevölkerung zu bestimmen, soll DISABKIDS-CGM-37 ermöglichen, die Lebensqualität chronisch kranker bzw. körperlich behinderter Kinder abzubilden. Weder für KIDSCREEN-27 noch für DISABKIDS-CGM-37 zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen. Childrens’s Depression Inventory (CDI), Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) und State-Trait Anxiety Inventory (STAI) Das CDI und die CES-D wurden entwickelt, um Depressionssymptome bei Kindern bzw. Erwachsenen zu erfassen [90,91]. Mit dem STAI dagegen sollen temporäre bzw. lang anhaltende Ängste und Befürchtungen (State-Anxiety-Subskala bzw. Trait-Anxiety-Subskala) erfasst werden [92]. Alle 3 Instrumente wurden ausschließlich in einem Studienzentrum der JDRF-Studien verwendet (Markowitz 2012 [48]). Die STAI-Ergebnisse wurden ausschließlich separat für Kinder und Erwachsene berichtet. Mit den Depressionsskalen wurde weder bei Kindern (CDI) noch bei Erwachsenen (CES-D) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen gefunden (siehe Tabelle 47). Die metaanalytischen Zusammenfassungen der Ergebnisse der beiden STAISubskalen bei Kindern und Erwachsenen zeigten jeweils eine bedeutsame Heterogenität Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 127 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 (State-Anxiety-Subskala: p = 0,171; Trait-Anxiety-Subskala: p = 0,013), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 15 und Abbildung 16). Aussagen zum Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen erfolgen in Abhängigkeit von den Ergebnissen nachfolgender Subgruppenanalysen. rtCGM vs. BGSM STAI - State-Anxiety-Subskala Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte) Studie Markowitz 2012 Kinder Markowitz 2012 Erw. rtCGM n Mittel SD 16 29.10 12 25.90 7.00 7.90 BGSM n Mittel SD Hedges' g (95%-KI) Gewichtung Hedges' g 12 29.40 6.10 9 35.60 13.70 55.2 44.8 -2.00 Heterogenität: Q=1.87, df=1, p=0.171, I²=46.6% -1.00 0.00 1.00 rtCGM besser BGSM besser -0.04 -0.87 95%-KI [-0.79, 0.70] [-1.78, 0.04] 2.00 Abbildung 15: Meta-Analyse der State-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM versus BGSM rtCGM vs. BGSM STAI - Trait-Anxiety-Subskala Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte) Studie Markowitz 2012 Kinder Markowitz 2012 Erw. rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD 16 36.00 10.20 12 28.50 7.70 12 32.30 8.80 9 41.10 13.30 Hedges' g (95%-KI) 51.8 48.2 -3.00 Heterogenität: Q=6.14, df=1, p=0.013, I²=83.7% Gewichtung Hedges' g -1.50 0.00 1.50 rtCGM besser BGSM besser 95%-KI 0.37 [-0.38, 1.13] -1.16 [-2.11, -0.21] 3.00 Abbildung 16: Meta-Analyse der Trait-Anxiety-Subskala des STAI; rtCGM plus BGSM versus BGSM Diabetesspezifische Instrumente Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit 7 verschiedenen diabetesspezifischen Instrumenten untersucht. Der DQOL und der DSQOLS bzw. das diabetesspezifische Modul des PedsQL-Instruments wurden entwickelt, um das psychische Befinden, die sozialen Beziehungen, die körperliche Verfassung sowie den Einfluss des Diabetes und dessen Behandlung auf den Alltag erwachsener Typ-1-Diabetiker bzw. von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 zu erfassen. Dagegen erfassen die Instrumente PAID, HFS, BGMCQ und DFCS jeweils nur einen Teilbereich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. DQOL, DSQOLS und das diabetesspezifische PedsQL-Modul Zum DQOL, DSQOLS sowie zum diabetesspezifischen PedsQL-Modul lag jeweils das Ergebnis einer Studie vor. Eine metaanalytische Zusammenfassung war aus den nachfolgenden Gründen nicht möglich: Zu den DQOL-Ergebnissen wurde lediglich berichtet, dass der Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant war. Zum DSQOLS lagen die Einzelergebnisse aller Subskalen des Diabetes-related distress-Summenscores sowie Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 128 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 der Summenscore selbst vor e, während zum diabetesspezifischen PedsQL-Modul ein Summenscore von nur 3 der 5 Subskalen berichtet wurde. Weder für die DSQOLS-Subskalen noch für den Summenscore des diabetesspezifischen PedsQL-Moduls zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede. Hypoglycemia Fear Survey (HFS) Der HFS beinhaltet 2 Subskalen, die Behavior- und die Worry-Subskala. Mit der BehaviorSubskala wird abgefragt, was die Patienten tun, um Hypoglykämien zu vermeiden, während mit der Worry-Subskala die Sorgen und Ängste abgebildet werden sollen, die Patienten mit Hypoglykämien verbinden. 3 Publikationen zu 4 Studien berichteten Ergebnisse zu beiden Subskalen des HFS: Battelino 2011, Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008). In der Publikation der JDRF-Studien wurde für Erwachsene und für die Behavior-Subskala ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten der rtCGM plus BGSM berichtet. Wie bereits dargelegt, ist es bei Vorliegen eines statistisch signifikanten Effektes bei einem Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erforderlich, über die statistische Signifikanz hinaus die klinische Relevanz zu bewerten. Die Autoren lieferten dazu keine Information. Die eigene Berechnung der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) zur Beurteilung der klinischen Relevanz ergibt keinen statistisch signifikanten Effekt (siehe Abbildung 17). Da die statistische Signifikanz von der gewählten Analysemethode abhängt, liegt hier kein klinisch relevanter Effekt vor. Die Ergebnisse von Battelino 2011 wurden nicht dargestellt, da der Unterschied der Nichtberücksichtigungsanteile zwischen den Gruppen größer als 15 Prozentpunkte war (siehe Tabelle 46). Die metaanalytische Zusammenfassung der Ergebnisse der Behavior-Subskala von Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) zeigte eine bedeutsame Heterogenität (p = 0,159), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 17). Allerdings waren die Ergebnisse der 3 Studien auch jeweils nicht statistisch signifikant. Der gemeinsame Effektschätzer der Worry-Subskala zeigte keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 18). e Hinweis: Die Ergebnisse der DSQOLS-Subskala zur Behandlungszufriedenheit – Preference-weighted treatment satisfaction score (PWTSS) – werden in Anhang G.1 berichtet. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 129 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 rtCGM vs. BGSM HFS; Behavior-Subskala Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte) rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD Hirsch 2008, Kinder 19 3.05 0.59 JDRF 2010, Erwachsene120 43.80 11.20 Hirsch 2008, Erwachsene50 0.99 0.52 22 2.90 0.48 106 46.80 13.30 51 0.93 0.57 Studie Hedges' g (95%-KI) Gewichtung Hedges' g 18.7 47.7 33.7 -0.90 Heterogenität: Q=3.68, df=2, p=0.159, I²=45.7% -0.45 0.00 0.45 rtCGM besser BGSM besser 0.28 -0.24 0.11 95%-KI [-0.34, 0.89] [-0.51, 0.02] [-0.28, 0.50] 0.90 Abbildung 17: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM rtCGM vs. BGSM HFS; Worry-Subskala Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD JDRF 2010, Kinder 103 20.80 13.10 Hirsch 2008, Kinder 19 2.19 0.78 JDRF 2010, Erwachsene120 25.30 15.80 Hirsch 2008, Erwachsene50 0.94 0.73 106 22.60 14.40 22 2.03 0.80 106 27.70 17.30 50 0.85 0.67 Gesamt 284 Studie 292 Hedges' g (95%-KI) -0.90 Heterogenität: Q=2.21, df=3, p=0.531, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-0.81, p=0.417, Tau=0 Gewichtung Hedges' g -0.45 0.00 0.45 rtCGM besser BGSM besser 95%-KI 36.4 7.1 39.2 17.4 -0.13 0.20 -0.14 0.13 [-0.40, 0.14] [-0.42, 0.81] [-0.41, 0.12] [-0.26, 0.52] 100.0 -0.07 [-0.23, 0.10] 0.90 Abbildung 18: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Problem Areas In Diabetes (PAID) Das PAID-Instrument fragt ab, welche diabetesspezifischen Gegebenheiten die Patienten aktuell als problematisch empfinden. Die metaanalytische Zusammenfassung der PAIDErgebnisse von Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) zeigte eine bedeutsame Heterogenität (p = 0,044), sodass die Berechnung eines gemeinsamen Schätzers nicht sinnvoll war (siehe Abbildung 19). Aussagen zum Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen erfolgen in Abhängigkeit von den Ergebnissen nachfolgender Subgruppenanalysen. rtCGM vs. BGSM PAID Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird (zur Darstellung der Gewichte) rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD Hirsch 2008, Kinder 17 1.17 0.91 JDRF 2010, Erwachsene120 18.10 14.10 Hirsch 2008, Erwachsene51 0.88 0.67 22 0.51 0.52 106 18.20 14.60 51 0.83 0.64 Studie Hedges' g (95%-KI) 22.2 42.5 35.4 -2.00 Heterogenität: Q=6.23, df=2, p=0.044, I²=67.9% Gewichtung Hedges' g -1.00 0.00 1.00 rtCGM besser BGSM besser 0.90 -0.01 0.08 95%-KI [0.24, 1.57] [-0.27, 0.25] [-0.31, 0.46] 2.00 Abbildung 19: Meta-Analyse der PAID; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 130 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire (BGMCQ) und Diabetes Family Conflict-Fragebogen (DFCS) Der Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire wurde entwickelt, um die emotionalen Reaktionen auf hohe und niedrige Blutglukosewerte zu erfassen, während mit dem Diabetes Family Conflict-Fragebogen diabetesbezogene Familienkonflikte abgebildet werden sollen. Die beiden Instrumente wurden ausschließlich in einem Studienzentrum der JDRF-Studien verwendet (Markowitz 2012 [48]). Die BGMCQ-Ergebnisse wurden ausschließlich separat für Kinder und Erwachsene berichtet und der Diabetes Family ConflictFragebogen wurde – entsprechend seinem Verwendungszweck – nur bei Kindern verwendet. Der gemeinsame Effektschätzer der BGMCQ-Ergebnisse für Kinder und Erwachsene zeigte keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 20). rtCGM vs. BGSM Blood Glucose Monitoring Communication Questionaire Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie rtCGM n Mittel SD Markowitz 2012 Kinder Markowitz 2012 Erw. 16 14.00 12 14.60 Gesamt 28 6.20 3.40 BGSM n Mittel SD 12 11.40 9 11.20 Hedges' g (95%-KI) 5.40 5.00 21 -2.00 Heterogenität: Q=0.35, df=1, p=0.553, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=1.95, p=0.051, Tau=0 Gewichtung Hedges' g -1.00 0.00 1.00 rtCGM besser BGSM besser 95%-KI 58.7 41.3 0.43 0.79 [-0.33, 1.19] [-0.12, 1.69] 100.0 0.58 [-0.00, 1.16] 2.00 Abbildung 20: Meta-Analyse des BGMCQ; Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Für Kinder wurde mit der DFCS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen gefunden. Subgruppenanalysen Subgruppenanalysen waren für die vorab definierten Subgruppenmerkmale Alter sowie geplante Intensität der rtCGM-Nutzung möglich. Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht, Art der Insulinbehandlung, spezielle Patientengruppen sowie Typ der Diabeteserkrankung konnten keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden, da sich die in der Meta-Analyse berücksichtigten Studien diesbezüglich nicht unterschieden bzw. innerhalb der einzelnen Studien keine Daten nach (diesen) Subgruppen getrennt vorlagen. Zum Subgruppenmerkmal Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten (siehe Abschnitt 5.2.1.1). Eine Subgruppenanalyse für das Subgruppenmerkmal HbA1c-Ausgangswert war nicht möglich, da für JDRF 2010 der mittlere HbA1c-Ausgangswert nicht bestimmt werden konnte. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 131 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 48: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der Ergebnisse, die mit den Lebensqualitätsinstrumenten SF-36/SF-12, STAI, PedsQL, HFS, PAID und BGMCQ erhoben wurden – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM HFS, Worry Ergebnis Interaktionstest PAID Ergebnis Interaktionstest BGMCQ Ergebnis Interaktionstest p = 0,013b -c p = 0,298b p = 0,881b p = 0,013b p = 0,553b -d -d Intensität der rtCGM-Nutzung SG1: Tragezeit des rtCGM-Geräts 100 % SG2: Tragezeit des rtCGM-Geräts < 100 % -e -e p = 0,882b p = 0,062b p = 0,141b p = 0,298b -e -f -f SF-36/SF-12, MCS Ergebnis Interaktionstest HFS, Behavior Ergebnis Interaktionstest p = 0,171b SF-36/SF-12, PCS Ergebnis Interaktionstest STAI, Trait-Anxiety Ergebnis Interaktionstest Alter SG1: Kinder (< 18 Jahre) SG2: Erwachsene (≥ 18 Jahre) PedsQLa Ergebnis Interaktionstest STAI, State-Anxiety Ergebnis Interaktionstest Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator a: nur Psychosocial Health Summary Score b: eigene Berechnung (Cochran’s Q-Test) c: nicht durchführbar, da der PedsQL als pädiatrisches Instrument nur bei Kindern verwendet wurde d: nicht durchgeführt, da in beiden Studien (JDRF 2010 und Riveline 2012) mehr als 80 % Erwachsene eingeschlossen waren. e: nicht durchführbar, da nur eine Studie vorlag, innerhalb derer sich die Patienten hinsichtlich dieses potenziellen Effektmodifikators nicht unterschieden. f: nicht durchgeführt, da sich die beiden Studien nicht nur hinsichtlich der Intensität der rtCGM-Nutzung unterschieden, sondern zusätzlich hinsichtlich des Anteils an Insulinpumpennutzern BGMCQ = Blood Glucose Monitoring Communication Questionnaire; BGSM = Blutglukoseselbstmessung; HFS = Hypoglycemia Fear Survey; MCS = Mental Component Summary;p = p-Wert; PAID = Problem Areas In Diabetes; PCS = Physical Component Summary; PedsQL = Pediatric Quality of Life Inventory; rtCGM = real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SF-12 = Short-form Health Survey, Kurzform des SF-36; SF-36 = Short-form Health Survey; SG = Subgruppe; STAI = State-Trait Anxiety Inventory Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 132 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Subgruppenanalyse Alter STAI: Bei der State-Anxiety-Subskala ergab der Interaktionstest einen Hinweis darauf, dass das Alter ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). Jedoch zeigten die Effektschätzer der State-Anxiety-Subskala weder bei Kindern noch bei Erwachsenen statistisch signifikante Gruppenunterschiede. Bei der Trait-Anxiety-Subskala ergab der Interaktionstest einen Beleg dafür, dass das Alter ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). Der Effektschätzer der Trait-Anxiety-Subskala bei Kindern zeigte keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied. Dagegen zeigte sich bei Erwachsenen mit der Trait-Anxiety-Subskala ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten der rtCGM gegenüber der BGSM. Die Berechnung der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) ergab einen Wert von 1,16 (95 %-KI [0,21; 2,11]) und somit ein Ergebnis, bei dem die untere Grenze des Konfidenzintervalls oberhalb von 0,2 lag. Daher kann dieser Effekt nicht als sicher irrelevant bewertet werden. HFS: Alle 3 Studien – Hirsch 2008 und JDRF 2010 (Beck 2009 und Tamborlane 2008) – schlossen sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene ein und berichteten nach Altersgruppen getrennte Ergebnisse. Bei keiner der beiden Subskalen ergab der Interaktionstest einen Hinweis darauf, dass das Alter ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). PAID: Das PAID-Instrument wurde in Hirsch 2008 sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, in den beiden JDRF-Studien jedoch nur bei Erwachsenen eingesetzt. Der Interaktionstest ergab einen Beleg dafür, dass das Alter ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). rtCGM vs. BGSM PAID Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studienpool Studie rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD Hedges' g (95%-KI) Gewichtung Hedges' g 95%-KI Kinder Hirsch 2008, Kinder 17 1.17 0.91 22 0.51 0.52 100.0 0.90 [0.24, 1.57] JDRF 2010, Erwachsene120 18.10 14.10 Hirsch 2008, Erwachsene51 0.88 0.67 106 18.20 14.60 51 0.83 0.64 68.8 31.2 -0.01 0.08 [-0.27, 0.25] [-0.31, 0.46] Gesamt 157 100.0 0.02 [-0.20, 0.24] Erwachsene 171 Heterogenität: Q=0.12, df=1, p=0.729, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=0.17, p=0.865, Tau=0 -2.00 Heterogenität zwischen Studienpools: Q=6.11, df=1, p=0.013, I²=83.6% -1.00 0.00 1.00 rtCGM besser BGSM besser 2.00 Abbildung 21: Meta-Analyse des PAID-Instruments; rtCGM plus BGSM versus BGSM; Subgruppen nach Alter Der gemeinsame Effektschätzer der Ergebnisse der Erwachsenen zeigte keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 21). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 133 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Dagegen zeigte sich für die Subgruppe der Kinder ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten der rtCGM gegenüber der BGSM. Die Berechnung der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) ergab einen Wert von 0,90 (95 %-KI [0,24; 1,57]) und somit ein Ergebnis, bei dem die untere Grenze des Konfidenzintervalls oberhalb von 0,2 lag. Daher kann dieser Effekt nicht als sicher irrelevant bewertet werden. Subgruppenanalyse Intensität der rtCGM-Nutzung Es wurden die folgenden 2 Subgruppen betrachtet: Die eine Subgruppe enthielt alle Studien, in denen die Patienten das rtCGM-Gerät über die gesamte Zeit tragen sollten (Tragezeit 100 %), und die andere alle Studien, in denen die Mindesttragezeit des rtCGM-Geräts weniger als 100 % betrug. HFS: Zwar ergab der Interaktionstest bei beiden Subskalen einen Hinweis darauf, dass die Intensität der rtCGM-Nutzung ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48), jedoch zeigten – ebenfalls bei beiden HFS-Subskalen – die jeweiligen Effektschätzer beider Subgruppen keine statistisch signifikanten Gruppenunterschiede (siehe Tabelle 48 und Anhang F.2). PAID: Der Interaktionstest ergab keinen Hinweis darauf, dass die Intensität der rtCGMNutzung ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). Sensitivitätsanalysen Für diesen Endpunkt ergab sich nicht die Notwendigkeit von Sensitivitätsanalysen. Zusammenfassung der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität In 8 Studien wurden mit 15 Instrumenten 55 Tests durchgeführt (Kinder bzw. Erwachsene und verschiedene Scores: Gesamtscore, Summary Scores und Scores einzelner Subskalen). Zu diesen wurden 5 statistisch signifikante Ergebnisse berichtet. Bei Vorliegen eines statistisch signifikanten Effektes bei einem Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist es erforderlich, über die statistische Signifikanz hinaus die klinische Relevanz zu bewerten. Dabei ergab sich, dass – im Unterschied zum Errgebnis aus der Publikation – ein Effekt nach eigener Berechnung nicht statistisch signifikant war (HFS). Die metaanalytische Zusammenfassung 2 weiterer Effekte ergab keinen statistisch signifikanten Effekt (SF-36/SF-12, MCS) bzw. keine gleichgerichteten Effekte (SF-36/SF-12, PCS). 2 weitere Effekte waren nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant. Bei Kindern ergab sich mit dem PAID-Instrument ein Effekt zuungunsten der Gruppe mit rtCGM, während sich bei Erwachsenen mit der Trait-Anxiety-Subskala des STAI ein Effekt zugunsten der Gruppe mit rtCGM ergab. Insgesamt zeigt sich kein einheitliches Bild und auch keine Tendenz in eine Richtung. Zusammengefasst lässt sich bei Patienten mit Typ-1-Diabetes beim Vergleich der rtCGM plus BGSM mit der BGSM hinsichtlich des Endpunkts gesundheitsbezogene Lebensqualität für keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt ableiten. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 134 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.3.1.7 Version 1.0 11.07.2014 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand Wie bereits in Abschnitt 4.1.3 dargelegt, kann sich ein Nutzen nicht allein auf Basis der Endpunkte Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand ergeben. Daher werden die Ergebnisse zu diesen Endpunkten lediglich ergänzend in Anhang G.1 dargestellt. 5.3.1.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind Keine der eingeschlossenen Studien mit Kindern und Jugendlichen war hinsichtlich der Studiendauer darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich körperlicher und psychosozialer Entwicklungsstörungen zu untersuchen. 5.3.1.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM wurde eine Studie mit schwangeren Diabetikerinnen eingeschlossen: Secher 2013. In dieser Studie wurden Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie zur perinatalen Mortalität berichtet. Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Die Ergebnisse aller 4 patientenrelevanten Endpunkte – Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie perinatale Mortalität – wurden als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 49). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 135 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 49: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Patientenrelevanter Endpunkt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Verblindung Endpunkterheber ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Ergebnisunabhängige Berichterstattung Fehlen sonstiger Aspekte Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Secher 2013 Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten niedrig unklar ja ja ja niedrig Häufigkeit von Präeklampsien unklar ja ja ja niedrig Häufigkeit von Fehlgeburten unklar ja ja ja niedrig perinatale Mortalität unklar ja ja ja niedrig ITT: intention-to-treat Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 136 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Die Ergebnisse von Secher 2013 zur Häufigkeit von Kaiserschnitten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie zur perinatalen Mortalität sind in Tabelle 50 dargestellt. Tabelle 50: Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Patientenrelevanter Endpunkt Ergebnisse Anzahl (%); n Gruppenunterschied ORa [95 %-KI]a; p-Wert Secher 2013 Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten 28 (37); 76 [rtCGM] 33 (45); 73 [BGSM] 0,71 [0,37; 1,36]; p = 0,30 Häufigkeit von Präeklampsienb 7 (9); 76 [rtCGM] 6 (8); 73 [BGSM] 1,13 [0,36; 3,55]; p = 0,83 Häufigkeit von Fehlgeburten 3 (4); 79 [rtCGM] 2 (3); 75 [BGSM] 1,44 [0,23; 8,87]; p > 0,999 perinatale Mortalität 1 (1)a; 76 [rtCGM] 0 (0) ; 73 [BGSM] p = 0,361c a: eigene Berechnung b: definiert als Blutdruck ≥ 140/90 mmHg und Proteinurie c: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]) BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Die Ergebnisse der rtCGM-Gruppe unterschieden sich für keinen der 4 patientenrelevanten Endpunkte – Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie perinatale Mortalität – statistisch signifikant von denen der BGSM-Gruppe. Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich der perinatalen Mortalität sowie des Auftretens von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten ableiten. Subgruppenanalysen Secher 2013 schloss Typ-1- und Typ-2-Diabetikerinnen ein und berichtete zusätzlich nach dem Diabetestyp getrennte Ergebnisse. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 137 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 51: Ergebnisse der Subgruppenanalysen der patientenrelevanten Endpunkte, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Subgruppenmerkmal / Effektmodifikator Typ der Diabeteserkrankung SG1: Patienten mit T1DM SG2: Patienten mit T2DM Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten (Ergebnis Interaktionstest) Häufigkeit von Präeklampsiena Häufigkeit von Fehlgeburten Perinatale Mortalität (Ergebnis Interaktionstest) (Ergebnis Interaktionstest) (Ergebnis Interaktionstest) p = 0,327b p = 0,659b p = 0,258b n. b.c a: definiert als Blutdruck ≥ 140/90 mmHg und Proteinurie b: eigene Berechnung (Cochran’s Q Test) c: Es trat nur ein Ereignis auf. BGSM: Blutglukoseselbstmessung; n. b.: nicht berechnet; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SG: Subgruppe; T1DM: Diabetes mellitus Typ 1; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2 Die Interaktionstests ergaben bezüglich keines der 4 patientenrelevanten Endpunkte – Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten sowie perinatale Mortalität – einen Hinweis darauf, dass der Typ der Diabeteserkrankung ein Effektmodifikator ist. Sensitivitätsanalysen Bei der Bestimmung des Verzerrungspotenzials der Einzelstudien auf Endpunktebene wurde keine inadäquate Umsetzung des ITT-Prinzips festgestellt. Es ergab sich nicht die Notwendigkeit von Sensitivitätsanalysen. Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten weder bei Typ-1-Diabetikerinnen noch bei Typ-2-Diabetikerinnen für eine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich der perinatalen Mortalität sowie des Auftretens von Kaiserschnittgeburten, Präeklampsien und Fehlgeburten ableiten. 5.3.2 Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM 5.3.2.1 Mortalität und Folgekomplikationen Keine der beiden eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM war hinsichtlich der Studiendauer darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich der Mortalität bzw. der Verhinderung mikro- und / oder makrovaskulärer Folgekomplikationen des Diabetes mellitus Typ 1 zu untersuchen. Hierzu gehören: Gesamtmortalität Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 138 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre) kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle) Erblindung terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder Nierentransplantation) Amputation (Minor- und Majoramputationen) Version 1.0 11.07.2014 In keiner der eingeschlossenen Studien wurden Ergebnisse zu diesen Endpunkten berichtet. 5.3.2.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu schwerwiegenden hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen erfasst. Gesucht wurde nach ketoazidotischen bzw. hyperosmolaren Komata sowie sonstigen ketoazidotischen bzw. hyperglykämischen Ereignissen ohne Koma, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) klassifiziert wurden. In keiner dieser beiden Studien wurde berichtet, dass ketoazidotische Komata aufgetreten waren. In Petrovski 2011 wurde berichtet, dass in der Gruppe mit intermittierender rtCGMNutzung ein Patient eine schwerwiegende Ketoazidose hatte, während in der Gruppe mit konstanter rtCGM-Nutzung keine schwerwiegenden Ketoazidosen auftraten. Zwar gaben die Autoren an, dass der Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen statistisch signifikant war, jedoch ergab die eigene Berechnung mit dem unbedingten exakten Test (CSZ-Methode nach [85]) einen p-Wert von 0,524. Riveline 2012 berichtete zwar diabetische Ketoazidosen, jedoch ohne anzugeben, ob diese schwerwiegend waren. Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten kein Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen bezüglich des Auftretens schwerwiegender hyperglykämischer Stoffwechselentgleisungen ableiten. 5.3.2.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes Wie schon in Abschnitt 5.3.1.3 zu den Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ausgeführt wurde, setzt die Interpretation beobachteter Hypoglykämien in einer kontrollierten Studie zum Vergleich unterschiedlicher blutzuckersenkender Therapien zwingend die Kenntnis des Ausmaßes der Blutzuckersenkung in den Behandlungsgruppen voraus. Deswegen muss auch bei den Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM das Auftreten von Hypoglykämien in Abhängigkeit von der langfristigen Blutzuckersenkung, gemessen anhand des HbA1c-Wertes, beurteilt werden. In den folgenden Abschnitten werden daher ebenfalls zunächst gesondert die Ergebnisse bezüglich des Ausmaßes der langfristigen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 139 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.2.3.1) und des Auftretens schwerer / schwerwiegender Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.2.3.2) beschrieben. Die gemeinsame Betrachtung schwerer / schwerwiegender Hypoglykämien und der Blutzuckersenkung findet sich in Abschnitt 5.3.2.3.3. 5.3.2.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) Wie in Abschnitt 5.3.1.3.1 ausgeführt, erscheint die Auswertung des Anteils der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts am geeignetsten, da sie eine Auswertung auf der Ebene einzelner Patienten ermöglicht, die eine Blutzuckereinstellung erreicht haben, wie sie von Fachgesellschaften empfohlen wird, und wurde daher im Folgenden bevorzugt verwendet. Allerdings berichtete Petrovski 2011 dazu keine Ergebnisse, während die HbA1c-Mittelwertdifferenzen in beiden Studien berichtet wurden. Daher wurden die Ergebnisse der HbA1c-Mittelwertdifferenzen zusätzlich berücksichtigt. Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c Die Ergebnisse beider eingeschlossenen Studien zum HbA1c wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 52). Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c von Petrovski 2011 wurde als hoch eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser Studie bereits auf Studienebene als hoch eingestuft wurde. Bei Riveline 2012 wurde das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c als hoch eingestuft, da 10 % der Patienten gänzlich aus der Analyse ausgeschlossen wurden und zusätzlich von den ausgewerteten Patienten 9,7 % der HbA1c-Werte zu Studienende fehlten. Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 52: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Petrovski 2011 hoch unklar ja ja ja hoch Riveline 2012 niedrig unklar nein ja ja hoch HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat Ergebnisse zum HbA1c Die Ergebnisse zum HbA1c sind in Tabelle 53 (Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb von 7,5 %) und Tabelle 54 (Mittelwertdifferenzen) dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 140 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 In Petrovski 2011 wurden keine Ergebnisse zum Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb eines Trennwerts berichtet und in Riveline 2012 wurde nur der Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb von 7,5 % berichtet, statt – wie beim Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM – dargestellt der Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb von 7 %. Tabelle 53: Anteil der Patienten mit einem HbA1c-Wert < 7,5 % – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Studie Petrovski 2011 rtCGM konstant rtCGM intermittierend Studienbeginn Anzahl (%)a; n/N Studienende Anzahl (%)a; n/N Gruppenunterschied OR [95 %-KI]; p-Wert k. A. k. A. k. A. Riveline 2012 rtCGM konstant (Patient) 0,63d, e [0,20; 1,94]d, e; 0b (0)b; 62c/69 6d, e (10)e; 62f/69 b b c d, e e f rtCGM intermittierend (Arzt) p = 0,517e, g 0 (0) ; 55 /61 8 (15) ; 55 /61 a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: aus den Einschlusskriterien geschlossen c: Die HbA1c-Daten zu Studienbeginn von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient) bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt) wurden in der Erhebung der Baselinedaten nicht berücksichtigt. d: eigene Berechnung e: Ergebnisse nach 12 Monaten f: Die HbA1c-Daten nach Studienende fehlten von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient) bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt); diese wurden nicht ersetzt, da diese Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline hatten. Zu Studienende fehlende HbA1c-Werte der berücksichtigten Patienten wurden per LOCF ersetzt (9,7 % der HbA1c-Werte; keine Angaben zur Anzahl fehlender HbA1c-Werte pro Gruppe). g: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]) Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation carried forward; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 141 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 54: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM 12 Monate MW (SD); n/N MW der HbA1cMessungen der Monate 7, 8 und 9 MW (SD); n/N Petrovski 2011 rtCGM konstant rtCGM intermittierend 6,78 (1,3); 12/12 6,92 (0,9); 13/13 Riveline 2012 rtCGM konstant (Patient) rtCGM intermittierend (Arzt) 9,0 (0,8); 62a/69 8,9 (0,9); 55a/61 Studie Studienbeginn MW (SD); n/N HbA1c-Änderung (12 Monate – Studienbeginn) MW (SD) Gruppenunterschied der HbA1c-Änderung MWD [95 %-KI]; p-Wert 6,14 (0,9); 12/12 6,23 (0,6); 13/13 - - k. A. [k. A.]; p > 0,05 - k. A.; 62b/69 k. A.; 55b/61 -0,5 (k. A.) -0,45 (k. A.) -0,05 [-0,34; 0,25]; p = 0,764 a: Die HbA1c-Daten zu Studienbeginn von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient) bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt) wurden in der Analyse der Baselinedaten nicht berücksichtigt. b: Die HbA1c-Daten nach Studienende fehlten von 7 bzw. 6 Studienabbrechern der rtCGM-Gruppe konstant (Patient) bzw. der rtCGM-Gruppe intermittierend (Arzt); diese wurden nicht ersetzt, da diese Studienabbrecher keinen HbA1c-Wert nach Baseline hatten. Zu Studienende fehlende HbA1c-Werte der berücksichtigten Patienten wurden per LOCF ersetzt (9,7 % der HbA1c-Werte; keine Angaben zur Anzahl fehlender HbA1c-Werte pro Gruppe). Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LOCF: last observation carried forward; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 142 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Eine metaanalytische Zusammenfassung der beiden Studien für den Anteil der Patienten, die zu Studienende einen HbA1c-Wert unter 7 % erreichten, war nicht möglich, da Petrovski 2011 dazu keine Ergebnisse berichtete. Beide Studien berichteten die HbA1cMittelwertdifferenzen. Der gemeinsame Effektschätzer der HbA1c-Mittelwertdifferenzen zeigte keinen statistisch signifikanten Gruppenunterschied (siehe Abbildung 22). konstante rtCGM vs. intermittierende rtCGM HbA1c-Mittel Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studie Effekt SE Petrovski 2011 Riveline 2012 -0.09 -0.05 0.31 0.15 Effekt (95%-KI) Gewichtung Gesamt Heterogenität: Q=0.01, df=1, p=0.907, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-0.43, p=0.670, Tau=0 -0.70 -0.35 konstante rtCGM besser 0.00 Effekt 95%-KI 19.2 80.8 -0.09 -0.05 [-0.69, 0.51] [-0.35, 0.25] 100.0 -0.06 [-0.32, 0.21] 0.35 0.70 intermitt. rtCGM besser Abbildung 22: Meta-Analyse für den Endpunkt HbA1c beim Vergleich einer konstanten rtCGM mit einer intermittierenden rtCGM (Effektmaß: Differenz der Mittelwerte) Daher lässt sich aus den vorliegenden Daten kein Anhaltspunkt für einen Effekt einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen bezüglich des HbA1c ableiten. 5.3.2.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien Während beide Studien Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien berichteten, präsentierten diese keine Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien. In keiner der beiden Studien fanden sich Angaben zur Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien. Die Häufigkeit schwerer Hypoglykämien war in beiden Studien als sekundärer bzw. weiterer Endpunkt definiert. Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien Die Ergebnisse beider eingeschlossenen Studien zu schweren Hypoglykämien wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 55). Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien von Petrovski 2011 wurde als hoch eingestuft, da das Verzerrungspotenzial dieser Studie bereits auf Studienebene als hoch eingestuft wurde. Bei Riveline 2012 wurden die fehlende Verblindung der Endpunkterheber, die nicht adäquate ITT-Analyse sowie die Definition der schweren Hypoglykämien als problematisch eingestuft (siehe Tabelle 56). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 143 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Petrovski 2011 Riveline 2012 hoch niedrig unklar nein ja nein ja ja ja nein Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 55: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM hoch a hoch a: Definition schwerer Hypoglykämien problematisch (siehe Tabelle 56) ITT: intention-to-treat Tabelle 56: Definitionen des Ereignisses schwere Hypoglykämie – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Studie Definition Anfälligkeit für systematische Verzerrung Petrovski 2011 Gabe von Glukose i. v. oder Glukagon erfordernd unwahrscheinlich Riveline 2012 Hypoglykämie-assoziierte Symptome, Fremdhilfe erfordernd möglich, da auf Patientenangaben beruhend i. v.: intravenös Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien Die Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien sind in Tabelle 57 dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 144 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 57: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Studie Anzahl Patienten n/N Patienten mit mindestens 1 schweren Hypoglykämie Anzahl (%)a, pWert Schwere Hypoglykämien / 100 Patientenjahre Absolute Anzahl schwerer Hypoglykämien Anzahl, p-Wert Petrovski 2011 rtCGM konstant rtCGM intermittierend 12/12 13/13 1 (8)b k. A. p ≥ 0,707c k. A. 1 2 p: -d Riveline 2012 rtCGM konstant (Patient) rtCGM intermittierend (Arzt) 62e/69 55e/61 15 (24) 5 (9) p = 0,996f k. A. 30b 7b p: k. A. a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: eigene Berechnung c: Eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]). Für das Szenario 2 Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie: p = 0,707; für das Szenario ein Patient mit mindestens einer schweren Hypoglykämie: p > 0,999 d: Die Autoren gaben an, dass der p-Wert kleiner als 0,05 sei, was nicht zutreffen kann. e: 13 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden. f: Logistische Regression mit Adjustierung nach dem Alter und dem Baselinewert, also der Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie im Jahr vor dem Studienbeginn. Zusätzlich Adjustierung nach Hochberg für die 3 von den Autoren durchgeführten Vergleiche der 3 Arme Unterstrichen: Antwort auf eine Autorenanfrage CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Für Petrovski 2011 war unklar, ob das Verhältnis der Patienten mit mindestens einem Ereignis 1:2 oder 1:1 betrug. Bei Riveline 2012 bestand der numerische Unterschied zwischen den Armen zugunsten der intermittierenden rtCGM genau so schon zu Baseline (vergleiche Tabelle 17), sodass bei einer Adjustierung nach Baselinewerten auch kein Effekt erkennbar war (p = 0,996). Von einer metaanalytischen Zusammenfassung der beiden Studien hinsichtlich der Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie wurde daher abgesehen. In keiner der beiden Studien wurden Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien berichtet. Daher lässt sich aus den vorliegenden Daten weder hinsichtlich schwerer noch hinsichtlich schwerwiegender Hypoglykämien ein Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen ableiten. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 145 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.3.2.3.3 Version 1.0 11.07.2014 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung Aus den Gründen, die zu Beginn von Abschnitt 5.3.1.3 dargelegt wurden, wurde eine gemeinsame Betrachtung bezüglich der Blutzuckersenkung und des Auftretens von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien vorgenommen. Die gemeinsame Betrachtung erfolgte auf Basis der in den vorhergehenden Abschnitten dargestellten Ergebnisse zum HbA1c-Wert (Abschnitt 5.3.2.3.1) und zu den schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.2.3.2), also auf Basis aggregierter Daten. Es zeigte sich weder hinsichtlich des HbA1c noch hinsichtlich schwerer Hypoglykämien ein Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen. In keiner der beiden Studien wurden Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien berichtet. Bei gemeinsamer Betrachtung der Blutzuckersenkung und der schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämien zeigte sich kein Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen. 5.3.2.3.4 Nicht schwere Hypoglykämien Nicht schwere Hypoglykämien wurden in lediglich einer Studie erfasst: Riveline 2012. In dieser Studie waren diese definiert als rein symptomatische Hypoglykämien oder rein biochemische Hypoglykämien (BGSM-Werte < 70 mg/dl). Diese Definitionen sind nicht ausreichend messsicher, um die patientenrelevante Zielgröße nicht schwere Hypoglykämien abzubilden. Bei rein symptomatischen Hypoglykämien besteht die Gefahr, dass viele unspezifische Symptome fälschlicherweise als Hypoglykämie eingestuft werden. Das Problem rein biochemischer Hypoglykämien dagegen besteht darin, dass verschiedene Patienten bei verschiedenen Blutzuckerwerten Hypoglykämiesymptome verspüren. Daher werden mit rein biochemischen Hypoglykämien auch Hypoglykämien erfasst, die für die Patienten keine direkte Auswirkung hatten. Bei der BGSM können überdies für den Fall, dass die BGSM-Ergebnisse in ein Tagebuch übertragen wurden, Übertragungsfehler nicht ausgeschlossen werden [93]. Zudem wurden die Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien nur unzureichend berichtet. Aus diesen Gründen werden die Ergebnisse zu nicht schweren Hypoglykämien nicht dargestellt. 5.3.2.3.5 Gemeinsame Betrachtung von nicht schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung Aufgrund der unzureichenden Datenlage zu nicht schweren Hypoglykämien ergab die gemeinsame Betrachtung der Blutzuckersenkung und der nicht schweren Hypoglykämien keinen Anhaltspunkt für einen Vorteil einer Variante der rtCGM gegenüber einer anderen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 146 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.3.2.4 Version 1.0 11.07.2014 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie Zu der durch chronische Hyperglykämie bedingten Symptomatik fanden sich in keiner der eingeschlossenen Studien verwertbare Angaben. 5.3.2.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse Keine der beiden Studien war darauf ausgerichtet, primär generelle Sicherheitsaspekte der rtCGM zu untersuchen. Keiner der beiden Studien konnten Angaben zu unerwünschten Ereignissen entnommen werden, weder zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis oder zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis noch dazu, wie viele Patienten ein unerwünschtes Ereignis hatten, das zum Therapieabbruch führte. Auch zu Hautreaktionen fanden sich keine Angaben. 5.3.2.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität In keiner der beiden eingeschlossenen Studien wurden zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität berichtet. 5.3.2.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand Wie bereits in Abschnitt 4.1.3 dargelegt, kann sich ein Nutzen nicht allein auf Basis der Endpunkte Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand ergeben. Daher werden die Ergebnisse zu diesen Endpunkten lediglich ergänzend in Anhang G.1 dargestellt. 5.3.2.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind Eine der beiden eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM schloss neben Erwachsenen auch Kinder und Jugendliche ein. Diese Studie war hinsichtlich der Studiendauer nicht darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich körperlicher und psychosozialer Entwicklungsstörungen zu untersuchen. 5.3.2.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Zum Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM wurde eine Studie mit schwangeren Diabetikerinnen eingeschlossen. In der Studie Petrovski 2011 wurden Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten berichtet. Ergebnisse zu weiteren patientenrelevanten Endpunkten fanden sich nicht. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 147 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Studien mit schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Das Ergebnis der eingeschlossenen Studie zur Häufigkeit von Kaiserschnitten wurde als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 58). Petrovski 2011 hoch unklar ja ja ja Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung Verzerrungspotenzial auf Studienebene Verblindung Endpunkterheber Studie ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Tabelle 58: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM hoch ITT = intention-to-treat Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Studien mit schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Das Ergebnis von Petrovski 2011 zur Häufigkeit von Kaiserschnitten ist in Tabelle 59 dargestellt. Tabelle 59: Ergebnisse zur Häufigkeit von Kaiserschnitten in der Studie mit schwangeren Diabetikerinnen – Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Studie Patientenrelevanter Endpunkt Ergebnisse Anzahl (%); N Gruppenunterschied ORa [95 %-KI]a; p-Wert Petrovski 2011 Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten 5 (42)a, b; 12 [rtCGM konstant] 7 (54)a, c; 13 [rtCGM intermittierend] 0,61 [0,13; 2,98]; p > 0,05 a: eigene Berechnung b: In der Publikation war der Wert 44,3 % angegeben. c: In der Publikation war der Wert 55,1 % angegeben. BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Die Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden RCT-Armen. Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten kein Anhaltspunkt für einen Effekt einer Variante der rtCGM plus BGSM gegenüber einer anderen bezüglich des Auftretens von Kaiserschnittgeburten ableiten. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 148 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 5.3.3 Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM 5.3.3.1 Mortalität und Folgekomplikationen Die eingeschlossene Studie Ly 2013 zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM war hinsichtlich der Studiendauer nicht darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich der Mortalität bzw. der Verhinderung mikro- und / oder makrovaskulärer Folgekomplikationen des Diabetes mellitus Typ 1 zu untersuchen. Hierzu gehören die folgenden: Gesamtmortalität kardiovaskuläre Mortalität (koronare, zerebrovaskuläre) kardiovaskuläre Morbidität (koronare, zerebrovaskuläre, periphere arterielle) Erblindung terminale Niereninsuffizienz (Notwendigkeit einer Dialysetherapie oder Nierentransplantation) Amputation (Minor- und Majoramputationen) In der eingeschlossenen Studie wurden keine Ergebnisse zu diesen Endpunkten berichtet. 5.3.3.2 Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu schwerwiegenden hyperglykämischen Stoffwechselentgleisungen erfasst. Gesucht wurde nach ketoazidotischen bzw. hyperosmolaren Komata sowie sonstigen ketoazidotischen bzw. hyperglykämischen Ereignissen ohne Koma, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) klassifiziert wurden. In Ly 2013 traten weder diabetische Ketoazidosen noch Hyperglykämien mit Ketose auf, daher lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Vorteil gegenüber der anderen bezüglich des Auftretens schwerwiegender hyperglykämischer Stoffwechselentgleisungen ableiten. 5.3.3.3 Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes Wie schon in Abschnitt 5.3.1.3 zu den Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM ausgeführt wurde, setzt die Interpretation beobachteter Hypoglykämien in einer kontrollierten Studie zum Vergleich unterschiedlicher blutzuckersenkender Therapien zwingend die Kenntnis des Ausmaßes der Blutzuckersenkung in den Behandlungsgruppen voraus. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 149 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Deswegen muss auch bei den Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM das Auftreten von Hypoglykämien in Abhängigkeit von der langfristigen Blutzuckersenkung, gemessen anhand des HbA1c-Wertes, beurteilt werden. In den folgenden Abschnitten werden daher ebenfalls zunächst gesondert die Ergebnisse bezüglich des Ausmaßes der langfristigen Blutzuckersenkung (Abschnitt 5.3.3.3.1) und des Auftretens schwerer / schwerwiegender Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.3.3.2) beschrieben. Die gemeinsame Betrachtung schwerer / schwerwiegender Hypoglykämien und der Blutzuckersenkung findet sich in Abschnitt 5.3.3.3.3. 5.3.3.3.1 Ausmaß der Blutzuckersenkung (HbA1c) Wie in Abschnitt 5.3.1.3.1 ausgeführt, erscheint die Auswertung des Anteils der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb eines sinnvoll erscheinenden Trennwerts am geeignetsten, da sie eine Auswertung auf der Ebene einzelner Patienten ermöglicht, die eine Blutzuckereinstellung erreicht haben, wie sie von Fachgesellschaften empfohlen wird. Jedoch wurde in der Publikation nur das Ergebnis der Mittelwertdifferenz berichtet. Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c Das Ergebnis von Ly 2013 zum HbA1c wurde als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 60). Ly 2013 niedrig jaa ja ja ja Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienebene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 60: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zum HbA1c – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM niedrig a: Ergebnis einer Autorenanfrage HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat Ergebnisse zum HbA1c Das Ergebnis der eingeschlossenen Studie zum HbA1c ist in Tabelle 61 dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 150 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 61: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Studie Ly 2013 rtCGM + LGS + BGSM BGSM Studienbeginn MW [95 %-KI]; n/N Studienende (6 Monate) MW [95 %-KI]; n/N HbA1c-Änderung MW [95 %-KI] Gruppenunterschieda der HbA1c-Änderung MWD [95 %-KI]; p-Wert 7,6 [7,4; 7,9]; 46/46 7,4 [7,2; 7,6]; 49/49 7,5 [7,3; 7,7]; 46/46 7,4 [7,2; 7,7]; 49/49 -0,1 [-0,3; 0,03] -0,06 [-0,2; 0,09] 0,07 [-0,2; 0,3]; p = 0,55 a: Ergebnis aus einem MMRM, adjustiert nach: HbA1c-Werte zu Studienbeginn, Studienvisite, Altersgruppe sowie die Interaktionen Altersgruppe x Studienvisite, Altersgruppe x Behandlungsgruppe und Behandlungsgruppe x Studienvisite. BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; LGS: low glucose suspend; MMRM: mixed-effects model repeated measures; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 151 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Der Effektschätzer der HbA1c-Mittelwertdifferenzen zeigte keine statistisch signifikanten Gruppenunterschiede. Daher lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des HbA1c ableiten. 5.3.3.3.2 Schwere und schwerwiegende Hypoglykämien In Ly 2013 wurden sowohl schwere als auch schwerwiegende Hypoglykämien berichtet. Es fanden sich keine Angaben zur Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien. Auch nicht schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet. Primärer Endpunkt war das Auftreten von schweren Hypoglykämien. Die Hypoglykämiedefinitionen in Ly 2013 unterschieden sich von denen der anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden. Es wurden 3 verschiedene Hypoglykämiekategorien verwendet: moderate hypoglycemia, severe hypoglycemia und sum of severe and moderate hypoglycemia. Dabei wurden unter sum of severe and moderate hypoglycemia schwere f Hypoglykämien erfasst und unter severe hypoglycemia schwerwiegende g Hypoglykämien. Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien Die Ergebnisse der eingeschlossenen Studie zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien wurden als mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet (Tabelle 62 bzw. Tabelle 63). f Die Definition für moderate hypoglycemia entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013 [81]. Nach dieser Definition müssten die severe hypoglycemia eine Teilmenge der moderate hypoglycemia sein. In Ly 2013 wurden die moderate hypoglycemia und die severe hypoglycemia jedoch komplett separat erfasst, was dadurch deutlich wird, dass zusätzlich die Summe der beiden berichtet wird. g Die Definition für severe hypoglycemia in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 152 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienbene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 62: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schweren Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Ly 2013 niedrig nein ja ja neina hoch a: Definition schwerer Hypoglykämien problematisch (siehe Tabelle 64) sowie – hinsichtlich der Auswertung der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate – die Adjustierung für die Baselinewerte ITT: intention-to-treat Ly 2013 niedrig unklar nein ja ja Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene Fehlen sonstiger Aspekte Ergebnisunabhängige Berichterstattung ITT-Prinzip adäquat umgesetzt Verzerrungspotenzial auf Studienbene Studie Verblindung Endpunkterheber Tabelle 63: Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM hoch ITT: intention-to-treat Sowohl in der Auswertung der schweren als auch in derjenigen der schwerwiegenden Hypoglykämien wurden die 9 Studienabbrecher nicht berücksichtigt. Das führt bei der Seltenheit der schwerwiegenden Hypoglykämien zu einer Einschätzung des Verzerrungspotenzials als hoch. Bei schweren Hypoglykämien waren die fehlende Verblindung der Endpunkterheber sowie die Definition derselben problematisch – Letztere, da diese auch das Kriterium „Fremdhilfe erfordernd“ umfasste (siehe Tabelle 64). Dieses Kriterium ist anfällig für eine subjektive Einflussnahme, da hierunter zum Beispiel auch die Gabe von Traubenzucker durch eine andere Person bei unspezifischer Symptomatik verstanden werden könnte. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 153 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 64: Definitionen der Ereignisse schwere Hypoglykämien und schwerwiegende Hypoglykämien – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Studie Definition Anfälligkeit für systematische Verzerrung Ly 2013 schwera: Fremdhilfe erforderndes hypoglykämisches Ereignisb bzw. spezifische neuroglykopenische Symptome (z. B. beeinträchtigtes Bewusstsein oder Verwirrung), die Fremdhilfe erfordernc möglich, da auf Angaben der Patienten bzw. der Eltern der Patienten beruhend schwerwiegendd: Hypoglykämien mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma unwahrscheinlich a: In der Publikation als Definition der moderate hypoglycemia berichtet, passt jedoch eher als Definition der Kategorie sum of severe and moderate hypoglycemia. Sie entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013 [81]. b: Patienten > 12 Jahre c: Patienten ≤ 12 Jahre d: In der Publikation als severe hypoglycemia bezeichnet. Die Definition in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; LGS: low glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-TimeMessgeräten) Bei schwerwiegenden Hypoglykämien wurde die Verblindung der Endpunkterheber als unklar bewertet, da diese kaum allein von den Patienten berichtet wurden, sondern zusätzlich auch von den behandelnden Ärzten. Ob Letztere verblindet waren, ließ sich weder der Publikation noch dem Studienregistereintrag entnehmen. Hinsichtlich der adjustierten Auswertung der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate wird zusätzlich als problematisch angesehen, dass die Anzahl schwerer Hypoglykämien im Studienverlauf nach der Anzahl schwerer Hypoglykämien im 6-MonatsZeitraum vor dem Studienbeginn adjustiert wurde. Dies deshalb, weil fraglich ist, ob die Qualität der Daten, die vor Studienbeginn erhoben wurden, vergleichbar ist mit derjenigen der Daten, die im Studienverlauf erhoben wurden. Während die Hypoglykämien im Studienverlauf ab Studienbeginn prospektiv erhoben wurden, war dies für die Hypoglykämien vor dem Studienbeginn nur für die 3 letzten Monate der Fall, während die Hypoglykämien, die in den ersten 3 Monaten auftraten, retrospektiv erfasst wurden. Ergebnisse zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien Die Ergebnisse der eingeschlossenen Studie zu schweren und schwerwiegenden Hypoglykämien sind in Tabelle 65 und Tabelle 66 dargestellt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 154 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 65: Ergebnisse zu schweren Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Studie Anzahl Patienten n/N Ly 2013 rtCGM + LGS + BGSM BGSM 41c/46 45f/49 Anzahl Patienten mit mindestens 1 schweren Hypoglykämiea Anzahl (%)b OR [95 %-KI], p-Wert Inzidenzrate schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate zu Studienende (Studienbeginn), p-Wert Inzidenzrate schwerer Hypoglykämien (pro 100 Patientenmonate), adjustiertc, p-Wert Absolute Anzahl schwerer Hypoglykämien zu Studienende (Studienbeginn), p-Wert 17 (41)d 14 (31)d 1,57 [0,65; 3,80] p = 0,359h 28,4 (129,6)e 11,9 (20,7)e 9,5 34,2 35 (175e) 19d, g (28e) p: k. A. p < 0,001i p: k. A. a: Umfasst die Hypoglykämien, die in der Publikation als sum of severe and moderate hypoglycemia berichtet wurden. Die Definition für moderate Hypoglykämien entspricht derjenigen für schwere Hypoglykämien aller anderen Studien, die in den vorliegenden Bericht eingeschlossen wurden, sowie derjenigen der ADA 2013 [81]. Die Definition schwerer Hypoglykämien in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. b: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). c: 5 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da sie die Einverständniserklärung zurückzogen: 1 Patient zog um, 3 Patienten brachen die Behandlung ab und 1 Patient erschien nicht zu den Follow-up-Untersuchungen. d: eigene Berechnung e: Angabe für 45 Patienten f: 4 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da sie die Einverständniserklärung zurückzogen: 1 Patient zog um, 2 Patienten brachen die Behandlung ab und 1 Patient war unzufrieden mit der Randomisierung. g: Es wurden 13 moderate und 6 schwere Hypoglykämien berichtet, für die Summe beider jedoch 13 (Tabelle 2 der Publikation) bzw. 16 Hypoglykämien (S. 1244 im Text der Publikation). h: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]) i: 0-inflated Poisson Model, adjustiert nach Werten zu Studienbeginn ADA: American Diabetes Association; BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; k. A.: keine Angaben; LGS: low glucose suspend; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; OR: Odds Ratio; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 155 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Hinsichtlich der Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie war der Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant. Sowohl hinsichtlich der absoluten Anzahl schwerer Hypoglykämien als auch hinsichtlich der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate war der Unterschied zwischen den Gruppen numerisch deutlich zuungunsten der rtCGM mit LGS-Funktion. Zusätzlich berichtete Ly 2013 eine Auswertung der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate, die nach der Anzahl schwerer Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate zu Studienbeginn adjustiert wurde. Das Ergebnis dieser adjustierten Auswertung war statistisch signifikant zugunsten der rtCGM mit LGS-Funktion. Die extreme Umkehr von der adjustierten zur nicht adjustierten Inzidenzratenauswertung (28,4 versus 11,9 nicht adjustiert gegenüber 9,5 versus 34,2 adjustiert) ist bei einer randomisierten Studie äußerst ungewöhnlich und ohne weiteren Erklärungsansatz sind diese Ergebnisse damit als nicht zuverlässig einzuschätzen. Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des Auftretens schwerer Hypoglykämien ableiten. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 156 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 66: Ergebnisse zu schwerwiegenden Hypoglykämiena – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Studie Ly 2013 rtCGM + LGS + BGSM BGSM Anzahl Patienten Anzahl Patienten mit mindestens 1 schwerwiegenden Hypoglykämiea n/N Anzahl (%)b, pWert 41c/46 45d/49 0 (0) 3 (7)e p = 0,101f Inzidenzrate schwerwiegender Hypoglykämien (pro 100 Patientenmonate) Studienende (Studienbeginn), pWert Studienende (Studienbeginn), pWert 0 (1,8) 2,2 (2,1) p: 0,02g 0 (5) 6 (6) p: k. A. Absolute Anzahl schwerwiegender Hypoglykämien a: In der Publikation als severe hypoglycemia bezeichnet. Die Definition in der Publikation umfasst ausschließlich Hypoglykämien, die mindestens ein Kriterium für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllen. Daher werden diese Hypoglykämien im vorliegenden Bericht als schwerwiegende Hypoglykämien bezeichnet. b: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). c: 5 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen. 4 Patienten zogen die Einverständniserklärung zurück: 1 Patient zog um, 3 Patienten brachen die Behandlung ab. Ein weiterer Patient erschien nicht zu den Followup-Untersuchungen. d: 4 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da sie die Einverständniserklärung zurückzogen: 1 Patient zog um, 2 Patienten brachen die Behandlung ab und 1 Patient war unzufrieden mit der Randomisierung. e: eigene Berechnung f: eigene Berechnung, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode nach [85]) g: p-Wert für Inzidenzratendifferenz aus Poisson-Regression, exakte Berechnung Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage BGSM: Blutglukoseselbstmessung; CSZ: Teststatistik mit Chi-Quadrat-Statistik als Ordnungskriterium; k. A.: keine Angaben; LGS: low glucose suspend; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Hinsichtlich der Anzahl der Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie war der Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant. Hinsichtlich der Inzidenzrate schwerwiegender Hypoglykämien pro 100 Patientenmonate wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten der rtCGM mit LGS-Funktion berichtet. Jedoch ist die Annahme der Unabhängigkeit der Ereignisse verletzt, die das zur Berechnung des p-Werts verwendete Poisson-Modell macht, da die 6 Hypoglykämien bei 3 Patienten auftraten. Somit ist das Ergebnis der berichteten Auswertung fragwürdig. Zusammenfassend lässt sich aus den vorliegenden Daten für keine der Behandlungsoptionen ein Anhaltspunkt für einen Effekt bezüglich des Auftretens schwerwiegender Hypoglykämien ableiten. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 157 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten 5.3.3.3.3 Version 1.0 11.07.2014 Gemeinsame Betrachtung von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung Aus den Gründen, die zu Beginn von Abschnitt 5.3.1.3 dargelegt wurden, wurde eine gemeinsame Betrachtung bezüglich der Blutzuckersenkung und des Auftretens von schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien vorgenommen. Die gemeinsame Betrachtung erfolgte auf Basis der in den vorhergehenden Abschnitten dargestellten Ergebnisse zum HbA1c-Wert (Abschnitt 5.3.3.3.1) und zu den schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien (Abschnitt 5.3.3.3.2). In Tabelle 67 und Tabelle 68 werden die Ergebnisse zusammenfassend schematisch dargestellt. Tabelle 67: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schweren Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Studie Langfristige Blutzuckersenkung (HbA1c) Schwere Hypoglykämien Gemeinsame Betrachtung Ly 2013 rtCGM + LGS ⇔ BGSM rtCGM + LGS ⇔ BGSM rtCGM + LGS ⇔ BGSM ⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; LGS: low glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 158 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 68: Schematische Darstellung der gemeinsamen Betrachtung von schwerwiegenden Hypoglykämien und der langfristigen Blutzuckersenkung – Studien zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Studie Langfristige Blutzuckersenkung (HbA1c) Schwerwiegende Hypoglykämien Gemeinsame Betrachtung Ly 2013 rtCGM + LGS ⇔ BGSM rtCGM + LGS (⇔) BGSM rtCGM + LGS (⇔) BGSM ⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen (⇔): kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen; Datenlage aber unzureichend, da das Ergebnis aufgrund der geringen Anzahl von Patienten mit mindestens einer schwerwiegenden Hypoglykämie sehr unpräzise ist (siehe Tabelle 66) BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; LGS: low glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten) Bei gemeinsamer Betrachtung des HbA1c-Werts und der schweren / schwerwiegenden Hypoglykämien zeigte sich kein Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM mit LGSFunktion plus BGSM gegenüber der BGSM. 5.3.3.4 Symptomatik bedingt durch chronische Hyperglykämie Zu der durch chronische Hyperglykämie bedingten Symptomatik fanden sich in der eingeschlossenen Studie keine verwertbaren Angaben. 5.3.3.5 Sonstige unerwünschte Ereignisse Die eingeschlossene Studie war nicht darauf ausgerichtet, primär generelle Sicherheitsaspekte der rtCGM zu untersuchen. Der eingeschlossenen Studie ließen sich keine Angaben zu unerwünschten Ereignissen entnehmen, weder zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis oder zur Anzahl der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis noch dazu, wie viele Patienten ein unerwünschtes Ereignis hatten, das zum Therapieabbruch führte. Auch zu Hautreaktionen fanden sich keine Angaben. 5.3.3.6 Gesundheitsbezogene Lebensqualität In der eingeschlossenen Studie zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM wurden keine Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität berichtet. 5.3.3.7 Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand Wie bereits in Abschnitt 4.1.3 dargelegt, kann sich ein Nutzen nicht allein auf Basis der Endpunkte Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 159 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 ergeben. Daher werden die Ergebnisse zu diesen Endpunkten lediglich ergänzend in Anhang G.1 dargestellt. 5.3.3.8 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind Die eingeschlossene Studie schloss neben Erwachsenen auch Kinder und Jugendliche ein. Diese Studie war hinsichtlich der Studiendauer nicht darauf ausgerichtet, den Nutzen der kontinuierlichen interstitiellen Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten (rtCGM) bezüglich körperlicher und psychosozialer Entwicklungsstörungen zu untersuchen. 5.3.3.9 Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM wurden keine Studien mit schwangeren Diabetikerinnen identifiziert. In der eingeschlossenen Studie waren keine schwangeren Diabetikerinnen eingeschlossen. 5.3.4 Zusammenfassung der Beleglage Tabelle 69 liefert einen Gesamtüberblick über die Beleglage bezüglich der vorab festgelegten patientenrelevanten Endpunkte bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus jeweils für die 3 folgenden Vergleiche: rtCGM plus BGSM versus BGSM, Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM und rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM. Hinsichtlich mehrerer Endpunkte wurde eine unzureichende Datenlage konstatiert. Eine solche lag insbesondere in den folgenden 2 Fällen vor: wenn das 95 %-Konfidenzintervall des jeweiligen Effektschätzers für das Odds Ratio sowohl einen Effekt von 0,5 als auch von 2 überdeckte, wenn die Anzahl der Patienten mit mindestens einem Ereignis (z. B. schwere Hypoglykämien) sehr gering war (≤ 3). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 160 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab festgelegten patientenrelevanten Endpunkte Vergleich rtCGM + BGSM vs. BGSM Vergleich von Varianten der rtCGM + BGSM rtCGM + LGS + BGSM vs. BGSM T1DM T2DM Gestationsdiabetes T1DM T2DM Gestationsdiabetes T1DM T2DM Gestationsdiabetes Gesamtmortalität – – – – – – – – – Kardiovaskuläre Mortalität – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – (⇔) – – Endpunkt Mortalität und Folgekomplikationen Kardiovaskuläre Morbidität a Mikrovaskuläre Folgekomplikationen Hyperglykämische Stoffwechselentgleisungen Ketoazidotische bzw. hyperosmolare Komata (⇔) (⇔) – – Nicht schwere Hypoglykämien + HbA1c – – Schwere Hypoglykämien + HbA1c ⇑b Diabetische Ketoazidosen, die als SUE erfasst wurden e Schwerwiegende Hypoglykämien + HbA1c Nächtliche Hypoglykämien + HbA1c ⇗b – / / ⇑c (⇔) (⇔) – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – (⇔) – – ⇔ – – (⇔)d – – – – – – – – – – – Hypoglykämien unter Berücksichtigung des HbA1c-Wertes ⇑⇑c (⇔) Sonstige unerwünschte Ereignisse SUEs ⇔ UEs, die zu einem Therapieabbruch führten – – – – – – – – – Hautreaktionen ⇘ – – – – – – – – – – – – – – – – Gesundheitsbezogene Lebensqualität Gesundheitsbezogene Lebensqualität ⇔ Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (Fortsetzung) - 161 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab festgelegten patientenrelevanten Endpunkte (Fortsetzung) Vergleich rtCGM + BGSM vs. BGSM Vergleich von Varianten der rtCGM + BGSM rtCGM + LGS + BGSM vs. BGSM T1DM T1DM T2DM Gestationsdiabetes T1DM T2DM Gestationsdiabetes (⇔) – – – – – – – – – – – T2DM Endpunkt Gestationsdiabetes Endpunkte, die bei schwangeren Diabetikerinnen zusätzlich relevant sind Art der Geburtf Unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der Schwangerschaftg Anteil der Fehlgeburten Perinatale und neonatale Mortalität des Kindes Perinatale und neonatale Morbidität des Kindes – ⇔ – (⇔) (⇔) – – – – – – – – (⇔) – – – – – – – – – – – – – – – Endpunkte, die bei Kindern und Jugendlichen zusätzlich relevant sind Körperliche Entwicklungsstörungen – – – – – – – – – Psychosoziale Entwicklungsstörungen – – – – – – – – – (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 162 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 69: Landkarte der Beleglage für die 3 Vergleiche bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus in Bezug auf die vorab festgelegten patientenrelevanten Endpunkte (Fortsetzung) a: Erblindung, terminale Niereninsuffizienz, Amputation b: bei Kindern (< 18 Jahre) c: bei Erwachsenen (> 18 Jahre) d: Hinsichtlich dieses Endpunkts wurde deshalb eine unzureichende Datenlage festgestellt, weil die beiden Studien – Petrovski 2011 und Riveline 2012 – kein klares Ergebnis lieferten (siehe Abschnitt 5.3.2.3.2). e: mit hypoglykämischem Krampfanfall oder Koma f: Häufigkeit von Kaiserschnittgeburten g: Häufigkeit von Präeklampsien –: Endpunkt wurde nicht berichtet ⇑⇑: Beleg für eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇑: Hinweis auf eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇗: Anhaltspunkt für eine Überlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇘: Anhaltspunkt für eine Unterlegenheit der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ⇔: kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis (⇔): kein Anhaltspunkt für, Hinweis auf oder Beleg für eine Über- oder Unterlegenheit einer der beiden Behandlungsoptionen; homogenes Ergebnis, Datenlage aber unzureichend BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; LGS: low glucose suspend; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; T1DM: Diabetes mellitus Typ 1; T2DM: Diabetes mellitus Typ 2; UE: unerwünschtes Ereignis; vs.: versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 163 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 6 Diskussion 6.1 Verzerrungspotenzial der eingeschlossenen Studien Bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials der eingeschlossenen Studien anhand der dazu vorliegenden Publikationen inklusive der Studienregistereinträge blieben jeweils wesentliche Fragen offen. Auch den Studienberichten, die bei den Herstellern angefragt wurden, ließen sich nicht in jedem Fall alle wesentlichen Angaben entnehmen. Allerdings konnten die meisten Fragen mittels Anfragen bei den Studienautoren bzw. Herstellern geklärt werden. 8 der 12 Studien wurden auf Studienebene als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet. Ohne die Antworten der Studienautoren bzw. Hersteller wäre dies nur bei 2 der 12 Publikationen der Fall gewesen. Bei 3 Studien blieb trotz der Antworten der Hersteller unklar, ob die Behandlungszuteilung verdeckt erfolgte. Bei der vierten Studie konnte der Publikation nicht entnommen werden, ob die Randomisierungssequenz adäquat erzeugt wurde und ob die Behandlungszuteilung verdeckt erfolgte. Dies war die einzige Studie, zu der offene Fragen nicht beantwortet wurden. Alle Studien wurden in einem unverblindeten Studiendesign durchgeführt. Während dies auf Studienebene nicht automatisch zu einer Abstufung des Verzerrungspotenzials führte, wurde die fehlende Verblindung der Patienten und Behandelnden bei der Bewertung des Verzerrungspotenzials auf Endpunktebene mitberücksichtigt. Bei subjektiven Endpunkten (z. B. gesundheitsbezogene Lebensqualität) führte die fehlende Verblindung der Patienten und Behandler bei allen Studien zu einem hohen Verzerrungspotenzial, während dieser Punkt bei objektiven bzw. messsicheren Endpunkten (z. B. HbA1c-Wert, schwerwiegende Hypoglykämien) als weniger problematisch betrachtet wurde. Hinsichtlich der Ergebnisse zum HbA1c-Wert wurden 7 der 12 Studien als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet. Bei schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämien dagegen konnte nur eine Studie bzw. konnten nur 2 Studien als mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial behaftet bewertet werden. Bei den anderen Studien wurde das Verzerrungspotenzial bereits auf Studienebene als hoch bewertet, die Umsetzung des ITT-Prinzips als nicht adäquat angesehen bzw. die Definition der schweren Hypoglykämien als problematisch eingestuft. Die Definition schwerwiegender Hypoglykämien dagegen wurde als verzerrungsärmer eingestuft. 6.2 Ergebnisse der Nutzenbewertung Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte fanden sich ausschließlich für den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM, jedoch nicht für den Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM sowie den Vergleich rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM. Beim Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM fanden sich statistisch signifikante Unterschiede ausschließlich hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung schwerer bzw. schwerwiegender Hypoglykämien und des HbA1c-Werts, der Hautreaktionen, die als Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 164 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, sowie einzelner Instrumente bzw. Subskalen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Ergebnisse zur gemeinsamen Betrachtung schwerer bzw. schwerwiegender Hypoglykämien und des HbA1c-Werts Bei gemeinsamer Betrachtung der schweren bzw. schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts erwies sich das Subgruppenmerkmal Alter als Effektmodifikator. Bei gemeinsamer Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts ergab sich für die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein Beleg für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die Subgruppe der Kinder ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab. Diese Bewertung beruhte darauf, dass in der Gruppe mit rtCGM zu Studienende jeweils ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten eine gute Blutzuckereinstellung (HbA1c-Wert < 7 %) aufwies und sich hinsichtlich des Anteils der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie ein Anhaltspunkt für einen Effekt zugunsten der Gruppe mit rtCGM ergab. Im Unterschied dazu ergab sich bei gemeinsamer Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts für die Subgruppe der Erwachsenen (> 18 Jahre) ein Hinweis auf einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM, während sich für die Subgruppe der Kinder ein Anhaltspunkt für einen Vorteil der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ergab. Dieser Unterschied in der Bewertung im Vergleich zur gemeinsamen Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts beruhte darauf, dass hinsichtlich der schwerwiegenden Hypoglykämien kein statistisch signifikanter Effekt gefunden wurde und zudem das Konfidenzintervall sowohl einen Effekt von 0,5 als auch von 2 überdeckt und damit sehr unpräzise ist. In der Studie Tamborlane 2008 wurden die Patienten nach 3 Altersgruppen stratifiziert randomisiert: Kinder (8 bis 14 Jahre), Jugendliche und junge Erwachsene (15 bis 24 Jahre) sowie Erwachsene (> 24 Jahre). Somit ermöglicht diese Studie eine unmittelbare Beurteilung, inwieweit das Alter den Effekt der rtCGM modifiziert. Tamborlane 2008 berichtete sowohl für Kinder als auch für Erwachsene einen statistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich des Anteils der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb von 7 % zugunsten der Gruppe mit rtCGM bei einem ähnlich häufigen Auftreten schwerer Hypoglykämien in beiden Gruppen. Prinzipiell stimmt das Ergebnis des vorliegenden Berichts somit mit dem Ergebnis von Tamborlane 2008 überein: Die Verwendung der rtCGM ist hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des HbA1c-Werts mit einem statistisch signifikanten Vorteil gegenüber der alleinigen Verwendung der BGSM verbunden. Für die dritte Alterssubgruppe der 15 bis 24-Jährigen hingegen berichtete Tamborlane 2008 keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe. Die weiteren Interaktionstests ergaben keinen Hinweis darauf, dass die Subgruppenmerkmale Art der Insulinbehandlung, Intensität der rtCGM-Nutzung und HbA1c-Ausgangswert Effektmodifikatoren sind. Hinsichtlich der Art der Insulinbehandlung ist jedoch zu Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 165 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 berücksichtigen, dass sich die betrachteten Subgruppen nicht klar in den verschiedenen Arten der Insulinbehandlung (z. B. intensivierte Insulintherapie mit Selbstinjektion [ICT], intensivierte Insulintherapie mit Insulinpumpe [CSII]) unterschieden, sondern lediglich bezüglich des Anteils der Insulinpumpennutzer: Bei der Untersuchung des Effekts der Art der Insulinbehandlung wurde eine Subgruppe von Patienten mit einem Anteil von mindestens 80 % Insulinpumpennutzern einer Subgruppe gegenübergestellt, in der 53 % bis 68 % der Patienten eine Insulinpumpe verwendeten (mit Ausnahme der Studie Secher 2013 mit 18 % Insulinpumpennutzern). Somit konnte die Frage, ob die Art der Insulinbehandlung den Effekt der rtCGM modifiziert, nicht abschließend geklärt werden. Möglicherweise wird diese Frage in der Zukunft mithilfe der Ergebnisse von 2 Studien zum Effekt der rtCGM bei Patienten mit ICT besser beantwortet werden können [49,94]. Hinsichtlich des Effekts der geplanten Intensität der rtCGM-Nutzung stimmt das Ergebnis der Subgruppenanalyse der Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM mit dem Ergebnis des Vergleichs von Varianten der rtCGM überein: In beiden Fällen wurde diesbezüglich kein Unterschied zwischen den Gruppen gefunden. Bei der Subgruppenanalyse wurde eine Subgruppe von Patienten, welche die rtCGM durchgehend verwenden sollten (Tragedauer 100 %), einer Subgruppe gegenübergestellt, in der die Patienten die rtCGM zwischen 67 % und 86 % (und in einem Fall nur ca. 15 %) der Zeit verwenden sollten. Beim Vergleich von Varianten der rtCGM wurde in 2 verschiedenen Studien kein Unterschied zwischen einer durchgehenden rtCGM (Tragedauer 100 %) und einer intermittierenden rtCGM (Tragedauer 50 % bzw. 67 %) gefunden. Dieses Ergebnis relativiert die vielfach geäußerte Behauptung, die rtCGM sei nur dann wirksam, wenn sie mindestens 70 % der Zeit verwendet werde [70,74]. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Datenlage hinsichtlich des Vergleichs von Varianten der rtCGM aus den folgenden Gründen als unsicher betrachtet werden muss: Erstens zeigen die Ergebnisse der beiden Studien jeweils kein klares Ergebnis und zweitens konnten sie nicht in einer Meta-Analyse zusammengefasst werden. Bei Petrovski 2011 wurden zum Effekt hinsichtlich schwerer Hypoglykämien unzureichende Angaben gemacht und das Ergebnis von Riveline 2012 beruhte auf einer Auswertung, die als nicht zuverlässig eingeschätzt werden kann. Hier war bei der Adjustierung nach den Werten zu Studienbeginn deshalb kein Effekt erkennbar, weil sich in beiden Gruppen das Auftreten schwerer Hypoglykämien im Studienverlauf im Vergleich zum Zeitraum vor Randomisierung nicht änderte und somit der Unterschied zwischen den Gruppen genau so bereits zu Studienbeginn bestand. Zum potenziellen Effektmodifikator Begleitmaßnahmen (z. B. strukturierte Therapieprogramme, Schulungen) war keine Subgruppenanalyse möglich, da die meisten eingeschlossenen Studien dazu keine ausreichenden Angaben machten. Auf diesen Informationsmangel haben bereits Hoeks et al. 2009 in einer systematischen Übersicht hingewiesen [95]. Insbesondere blieb unklar, nach welchen rtCGM-Daten sich die Patienten richten sollten – den absoluten Glukosewerten, den Trendanzeigen oder den Alarmen – und wie genau sie ihre Therapie entsprechend anpassen sollten (z. B. welche Algorithmen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 166 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 verwendet werden sollten). Detaillierte Algorithmen wurden lediglich für die Studien Beck 2009, Tamborlane 2008 und Mauras 2012 publiziert. Diese enthalten neben Hinweisen zur direkten Reaktion auf die rtCGM-Anzeigen auch Hinweise zur nachträglichen Interpretation von rtCGM-Daten, die über einen längeren Zeitraum (z. B. 2 bis 3 Tage) gespeichert wurden. Somit blieb unklar, ob Schulungen zur Verwendung der rtCGM den Effekt der rtCGM modifizieren. Zu den Subgruppenmerkmalen Geschlecht, spezielle Patientengruppen und Typ der Diabeteserkrankung waren keine Subgruppenanalysen möglich, da sich die Studien entweder diesbezüglich nicht unterschieden bzw. keine Subgruppenergebnisse präsentierten oder eine einzige Studie sich bezüglich mehrerer Subgruppenmerkmale gleichzeitig von den anderen unterschied. Fast alle Studien schlossen ausschließlich Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 ein und spezielle Patientengruppen wurden nur in einer Studie mit schwangeren Diabetikerinnen untersucht. Zu anderen Patientengruppen, wie zum Beispiel zu Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und / oder häufigen schweren Hypoglykämien, fanden sich für den Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM keine Studien. Unter den laufenden Studien fanden sich solche, die sich spezifisch mit Typ-2-Diabetikern oder Typ-1-Diabetikern mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung beschäftigten, sodass zukünftige Analysen den Einfluss dieser Faktoren betrachten werden können [49,55]. Allerdings wurde eine Studie zu Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung zum Vergleich rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM identifiziert: Ly 2013. Hier verwendeten die Patienten der Interventionsgruppe ein Kombinationsgerät aus rtCGM und Insulinpumpe mit LGS-Funktion, welche die Insulinzufuhr automatisch für maximal 2 Stunden abschaltete, wenn der mit dem rtCGM-Gerät gemessene Glukosewert auf unter 60 mg/dl fiel. Die Autoren dieser Studie berichteten einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten der Gruppe mit rtCGM plus LGS-Funktion sowohl hinsichtlich schwerer als auch hinsichtlich schwerwiegender Hypoglykämien bei nahezu unveränderter Blutzuckereinstellung, gemessen über den HbA1c-Wert. Jedoch beruhten diese Ergebnisse auf Auswertungen, die aus den im Ergebnisteil dargelegten Gründen als nicht zuverlässig eingeschätzt werden können. Dagegen zeigte die Analyse des vorliegenden Berichts weder hinsichtlich schwerer noch hinsichtlich schwerwiegender Hypoglykämien einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen. Dabei traten im Studienverlauf in der Interventionsgruppe schwere Hypoglykämien numerisch häufiger auf als in der Kontrollgruppe: 41 % versus 31 %. Es ist unklar, weshalb bei der Verwendung der rtCGM mit LGS-Funktion bei einem derart hohen Anteil von Patienten schwere Hypoglykämien auftraten. Zwar ließe sich argumentieren, dass die zur Insulinabschaltung verwendete Glukosewertschwelle von 60 mg/dl zu niedrig sei, als dass damit schwere Hypoglykämien zuverlässig verhindern werden könnten. Jedoch ist zu berücksichtigen, dass der im verwendeten Kombinationsgerät enthaltene Sensor den tatsächlichen Blutzuckerspiegel im hypoglykämischen Bereich (< 70 mg/dl) tendenziell unterschätzt [96]. Wie bei den meisten Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 167 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 BGSM blieb auch hier unklar, ob und nach welchen rtCGM-Daten sich die Patienten richten sollten. In der Publikation ist lediglich festgehalten, dass alle Patienten eine standardisierte Schulung erhielten, bevor sie mit der Benutzung des Geräts begannen. Möglicherweise verzichteten einige Patienten – entgegen der Bedienungsanleitung – sowohl auf eine BGSM zur Messwertkontrolle als auch auf eine Glukoseaufnahme, weil sie die Messgenauigkeit und / oder die Wirksamkeit der Insulinabschaltung überschätzten [97]. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich mithilfe der rtCGM schwere Hypoglykämien, insbesondere nächtliche, verhindern lassen [12]. Jedoch ist festzuhalten, dass den Studien zu nächtlichen Hypoglykämien keine verwertbaren Ergebnisse entnommen werden konnten, sodass im vorliegenden Bericht keine Aussage dazu getroffen werden kann. Weiterhin ist festzuhalten, dass in fast allen Studien inklusive der einzigen Studie zum Vergleich rtCGM plus LGS-Funktion plus BGSM versus BGSM auch in der Gruppe mit rtCGM schwere und / oder schwerwiegende Hypoglykämien auftraten. Dafür wurden verschiedene Gründe genannt, die im Folgenden diskutiert werden. Choudhary 2013 argumentierte, dass Hypoglykämien unter anderem deshalb mithilfe von rtCGM-Geräten nicht gänzlich verhindert werden könnten, weil Patienten rtCGM-Alarme im Schlaf überhörten [98]. Tatsächlich wurde in einer Publikation berichtet, dass Patienten nicht durch alle rtCGM-Alarme aufgeweckt wurden [99]. Jedoch wachten die Patienten in all den Fällen auf, in denen mithilfe einer Blutzuckermessung (durch den Patienten oder einen Angehörigen) bestätigt wurde, dass der Blutzuckerspiegel im hypoglykämischen Bereich lag. In einer Beobachtungsstudie wurde argumentiert, dass Hypoglykämien deshalb trotz Verwendung eines rtCGM-Geräts mit Alarmfunktion auftraten, weil der Glukosesensor des rtCGM-Geräts den Blutzuckerspiegel im hypoglykämischen Bereich überschätzt habe [100]. Die Beschreibung in dieser Studie lässt allerdings vermuten, dass es sich dabei um symptomatische Hypoglykämien handelte, die nicht gleichzeitig als schwer eingestuft wurden. In anderen Publikationen wurde berichtet, dass die Patienten die rtCGM-Geräte im Zeitraum des Auftretens schwerer Hypoglykämien nicht genutzt [72] oder nicht adäquat verwendet hätten [72,74]. So hätten einige Patienten auf Alarme nicht reagiert bzw. ihre Therapie allein anhand der rtCGM-Daten geändert, ohne die rtCGM-Anzeige mit einer BGSM zu verifizieren. Interessant erscheint in diesem Zusammenhang ein weiteres Ergebnis der oben zitierten Beobachtungsstudie: In einem Zeitraum von 3 Tagen traten pro Patient durchschnittlich 9 Hypoglykämiealarme auf (Alarmschwelle: 80 mg/dl). Berücksichtigt man, dass wegen der Ungenauigkeit des Glukosesensors die Falschalarmrate bei der verwendeten Alarmschwelle (80 mg/dl) ca. 64 % beträgt [101], ist es verständlich, dass einige Patienten nicht alle Hypoglykämiealarme mit einer BGSM verifizierten. Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen Unerwünschte Ereignisse wurden in den meisten Publikationen unzureichend berichtet und ließen sich am ehesten den Studienberichten entnehmen. Betrachtet wurden hier Ergebnisse zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs), zu unerwünschten Ereignissen (UEs), die zu einem Therapieabbruch führten, sowie zu Hautreaktionen, die als Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 168 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 unerwünschtes Ereignis berichtet wurden. Verwertbare Ergebnisse zu SUE ließen sich nur 5 Studien entnehmen und hier ausschließlich den Studienberichten oder den Ergebnisberichten der Studienregistereinträge. Im Studienbericht zu einer weiteren Studie wurde zwar die Anzahl der SUE berichtet, nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion pro Behandlungsgruppe. In keiner Studie wurden die unerwünschten Ereignisse (UEs) berichtet, die zu einem Therapieabbruch führten. Verwertbare Ergebnisse zu Hautreaktionen, die als unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, ließen sich nur 1 Studie und hier ausschließlich dem Studienbericht entnehmen. In dieser Studie war der Unterschied zwischen den Behandlungsoptionen statistisch signifikant zuungunsten der Gruppe mit rtCGM. Zwar berichteten 6 weitere Studien Hautreaktionen, jedoch in unzureichender Weise. Unter anderem wurden in Studienberichten a) Hautreaktionen berichtet, ohne eine Definition dafür anzugeben, sodass unklar blieb, ob diese systematisch erfasst wurden, b) nur diejenigen Hautreaktionen berichtet, die als kausal durch ein Gerät verursacht eingestuft wurden und c) zwar die Anzahl der Hautreaktionen berichtet, nicht aber die Anzahl der Patienten mit mindestens einer Hautreaktion pro Behandlungsgruppe. Insgesamt ist festzustellen, dass unerwünschte Ereignisse in fast allen öffentlich zugänglichen Publikationen unzureichend berichtet wurden und selbst den Studienberichten nicht in jedem Fall in verwertbarer Weise zu entnehmen waren. Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität In 8 Studien wurden mit 15 Instrumenten 55 Tests durchgeführt (Kinder bzw. Erwachsene und verschiedene Scores: Gesamtscore, Summary Scores und Scores einzelner Subskalen). Zwar ergaben sich 3 statistisch signifikante Ergebnisse. Jedoch ist es erforderlich, bei einem Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität über die statistische Signifikanz hinaus die klinische Relevanz zu bewerten. Lediglich 2 Effekte waren nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant. Bei Kindern ergab sich mit dem PAIDInstrument ein Effekt zuungunsten der Gruppe mit rtCGM, während sich bei Erwachsenen mit der Trait-Anxiety-Subskala des STAI ein Effekt zugunsten der Gruppe mit rtCGM ergab. Insgesamt zeigt sich kein einheitliches Bild und auch keine Tendenz in eine Richtung. Übertragbarkeit Wie bereits dargelegt, schlossen die relevanten Studien nahezu ausschließlich nicht schwangere Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 ein. Aus mehreren Studien wurden Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und / oder häufigen schweren Hypoglykämien ausgeschlossen. Es fanden sich keine Studien zu älteren Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (> 65 Jahre) und die Angaben zum mittleren Alter inklusive der Streuungsmaße der Patienten der relevanten Studien legen nahe, dass fast ausschließlich Patienten jünger als 65 Jahre eingeschlossen waren. Es ist daher fraglich, ob die Ergebnisse des vorliegenden Berichts übertragbar sind beispielsweise auf Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bzw. Gestationsdiabetes, Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung und / oder Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 169 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 häufigen schweren Hypoglykämien, Patienten, die älter als 65 Jahre sind, und schwangere Diabetikerinnen. In mehreren Studien wurden die Patienten in einer Run-in-Phase bezüglich der Bereitwilligkeit geprüft, ein CGM-Gerät zu tragen, und nur Patienten, die diese Phase erfolgreich abschlossen, wurden in die Studie eingeschlossen (Beck 2009, Tamborlane 2008, Mauras 2012 und Riveline 2012). Die Übertragbarkeit von Studienergebnissen kann durch eine Run-in-Phase eingeschränkt sein [102]. Jedoch scheint die rtCGM aus mehreren Gründen nicht für alle Patienten geeignet: Die rtCGM produziert eine große Menge an Daten, welche die Patienten überfordern können, sie erfordert einen größeren Therapieaufwand (z. B. durch die Einführung des Sensors, durch zusätzliche BGSMs zur Kalibrierung des rtCGM-Geräts bzw. zur Verifizierung von Alarmen) und zudem können Hautreaktionen auftreten. Daher erscheint es sinnvoll, die rtCGM vor einer endgültigen Entscheidung, ob diese für einen bestimmten Patienten geeignet ist, von diesem testen zu lassen. Somit erscheint die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus Studien mit einer Run-in-Phase nicht eingeschränkt. 6.3 Vergleich mit den Ergebnissen anderer systematischer Übersichten zur rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus Im Rahmen der bibliografischen Literaturrecherche wurden 11 relevante systematische Übersichten identifiziert [87,95,103-111]. In allen 11 systematischen Übersichten wurde der Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM untersucht. Dagegen wurden in keiner dieser Arbeiten Ergebnisse zum Vergleich von Varianten der rtCGM bzw. zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM berichtet. Hinsichtlich des Vergleichs von Varianten der rtCGM ist dies dadurch begründet, dass dieser in keiner der systematischen Übersichten untersucht werden sollte. Der Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM dagegen konnte deshalb in keiner systematischen Übersicht untersucht werden, da die einzige Studie, die mittlerweile dazu vorliegt (Ly 2013), nach dem Screening-Zeitraum der systematischen Übersichten publiziert wurde. Hinsichtlich des Vergleichs rtCGM plus BGSM versus BGSM kamen die meisten Übersichtsarbeiten, wie der vorliegende Bericht, zu dem Ergebnis, dass die rtCGM zu einer verbesserten Blutzuckereinstellung (gemessen über den HbA1c-Wert) führt. Lediglich die Analyse des kanadischen Medical Advisory Secretariat (MAS) von 2011 und Gandhi 2011 kamen zu dem Schluss, dass hinsichtlich des HbA1c-Wertes kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe mit rtCGM und der Kontrollgruppe bestehe [104,107]. Allerdings basierten die Schlussfolgerungen des MAS auf lediglich 2 der in den vorliegenden Bericht eingeschlossenen 10 Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM, während Gandhi 2011 neben Studien zum Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM auch Studien zum Vergleich der retrospektiven CGM mit der BGSM in die Analyse einschloss. Anders als im vorliegenden Bericht wurde hinsichtlich schwerer Hypoglykämien kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt. Das MAS stellte hinsichtlich schwerer Hypoglykämien sogar einen statistisch signifikanten Unterschied zuungunsten der rtCGM fest Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 170 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 [107]. Hier sind folgende Punkte zu berücksichtigen, bezüglich derer sich der vorliegende Bericht von den anderen systematischen Übersichten unterscheidet: Erstens beruhen die Ergebnisaussagen im vorliegenden Bericht im Wesentlichen auf den Studien, deren Ergebnisse als niedrigverzerrt eingestuft wurden. Hinsichtlich schwerer Hypoglykämien konnte nur eine einzige Studie, Kordonouri 2010, mit einem niedrigen Verzerrungspotenzial bewertet werden. Diese Studie war in 6 der 11 systematischen Übersichten nicht eingeschlossen [95,103,104,107,108,110] h. Zweitens basiert die Schlussfolgerung, nach der der Effekt von Kordonouri 2010 statistisch signifikant ist, auf einer anderen Berechnungsmethode als derjenigen des in der Meta-Analyse dargestellten Effekts. So war zwar der Effekt dieser Studie unter Verwendung der asymptotischen Methode in der MetaAnalyse des vorliegenden Berichts nicht statistisch signifikant (Odds Ratio: 0,11; 95 %-KI [0,01; 2,04]), in Übereinstimmung mit den Meta-Analysen der 5 systematischen Übersichten, die Kordonouri 2010 einschlossen. Dagegen zeigte sich bei Verwendung eines unbedingten exakten Tests zur Berechnung des p-Werts – regelhafte Methodik des Institus – in Übereinstimmung mit dem Ergebnis, welches in Kordonouri 2010 berichtet wurde, ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Gruppe mit rtCGM (p = 0,046). 6.4 Vergleich mit den Empfehlungen wissenschaftlicher Fachgesellschaften zum Einsatz der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus Die Ergebnisse des vorliegenden Berichts stimmen im Wesentlichen mit den Empfehlungen der American Diabetes Association [7] und der amerikanischen Endocrine Society [112] zum Einsatz der rtCGM bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus überein. Beide Fachgesellschaften erklären, dass mit der rtCGM der HbA1c-Wert gesenkt beziehungsweise auf einem niedrigen Level (< 7 %) gehalten werden könne – dies sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1, unabhängig von der Art der intensivierten Insulinbehandlung. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) dagegen erklärt im Addendum der S3-Leitlinie zur Therapie des Typ-1-Diabetes einschränkend, dass die rtCGM im Rahmen einer Insulinpumpentherapie zu einer HbA1c-Senkung beitragen könne [113]. Diese Aussage basiert vor allem auf dem Ergebnis des Cochrane-Reviews Langendam 2012, dessen Autoren nicht nur Studien zum Vergleich rtCGM (plus BGSM) versus BGSM, sondern auch zum Vergleich rtCGM plus CSII versus BGSM plus ICT einschlossen. Bei beiden Vergleichen wurde hinsichtlich der HbA1c-Mittelwertdifferenzen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten der Gruppe mit rtCGM gefunden. Nach dem Kriterium der DDG, HbA1c-Mittelwertdifferenzen größer als 0,4 % als klinisch relevant einzuschätzen [5], ist nur die HbA1c-Mittelwertdifferenz für den Vergleich rtCGM plus CSII versus BGSM plus ICT klinisch relevant. Dieses Ergebnis lässt jedoch nicht den Schluss zu, dass die rtCGM nur bei Patienten wirksam ist, die gleichzeitig eine Insulinpumpe verwenden. Vielmehr erscheint h Die Angaben zum Screeningzeitraum dieser 6 systematischen Übersichten zeigen, dass Kordonouri 2010 erst nach dem Screeningzeitraum publiziert wurde, beziehungsweise lassen vermuten, dass Kordonouri 2010 noch nicht in den durchsuchten Datenbanken eingetragen war. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 171 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 es plausibel, dass der größere Unterschied zwischen den Gruppen beim Vergleich rtCGM plus CSII versus BGSM plus ICT nicht nur auf die unterschiedliche Blutzuckermessmethode (sprich: die rtCGM), sondern auch auf die unterschiedliche Art der Insulinbehandlung zurückzuführen ist. Genau aus diesem Grund – weil sich die Gruppen nicht nur hinsichtlich der Blutzuckermessmethode unterscheiden – ist dieser Vergleich nicht geeignet, den Nutzen der rtCGM zu untersuchen, und wurde daher im vorliegenden Bericht nicht berücksichtigt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 172 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 7 Fazit Die folgenden Aussagen gelten ausschließlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 – mit Ausnahme der mit einem Sternchen (*) gekennzeichneten Endpunkte beim Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM, welche zusätzlich für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 gelten. rtCGM plus BGSM versus BGSM Für die rtCGM plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich ein Beleg für einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren Hypoglykämien und einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Hinweis auf einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schweren Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert auf einem Anhaltspunkt für Überlegenheit bezüglich der schweren Hypoglykämien und einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Hinweis auf einen Nutzen bei Erwachsenen (> 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer Datenlage vorliegt, sowie einem Beleg für Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Anhaltspunkt für einen Nutzen bei Kindern (< 18 Jahre) hinsichtlich der gemeinsamen Betrachtung der schwerwiegenden Hypoglykämien und des HbA1c-Werts (die gemeinsame Betrachtung basiert darauf, dass bezüglich der schwerwiegenden Hypoglykämien kein Anhaltspunkt für Überlegenheit bei gleichzeitig unsicherer Datenlage vorliegt, sowie einem Hinweis auf Überlegenheit bezüglich des HbA1c-Werts), ein Anhaltspunkt für einen Schaden bei Erwachsenen und Kindern hinsichtlich Hautreaktionen, kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden für alle anderen Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen (ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie [bei Schwangeren] Art der Geburt*, unerwünschte Wirkungen aufseiten der Frau während der Schwangerschaft*, Anteil der Fehlgeburten* sowie perinatale und neonatale Mortalität des Kindes*) oder aufgrund fehlender Daten. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 173 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM Beim Vergleich von Varianten der rtCGM plus BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden durch eine der beiden Behandlungsoptionen für alle Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede (ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des HbA1c-Werts sowie [bei Schwangeren] Art der Geburt) oder aufgrund fehlender Daten. rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Für die rtCGM plus LGS plus BGSM im Vergleich zur BGSM ergab sich kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden für alle Endpunkte entweder aufgrund statistisch nicht signifikanter Unterschiede zwischen den Behandlungsoptionen (ketoazidotische und hyperosmolare Komata, diabetische Ketoazidosen, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet wurden, gemeinsame Betrachtung schwerer Hypoglykämien und des HbA1c-Werts sowie gemeinsame Betrachtung schwerwiegender Hypoglykämien und des HbA1c-Werts) oder aufgrund fehlender Daten. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 174 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 8 Liste der eingeschlossenen Studien Battelino 2011 Battelino T, Phillip M, Bratina N, Nimri R, Oskarsson P, Bolinder J. Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011; 34(4): 795-800. University Medical Centre Ljubljana. International navigator hypoglycaemia study: full text view [online]. In: Clinicaltrials.gov. 04.02.2010 [Zugriff: 11.06.2014]. URL: http://ClinicalTrials.gov/show/NCT00843609. Welsh Z. Final report for investigator initiated study protocol INHS1 (International Navigator Hypoglycaemia Study 1): (evaluation of the incidence and duration of hypoglycaemia using the FreeStyle Navigator Continuous Glucose Monitoring System) [unveröffentlicht]. 2010. Battelino 2012 Battelino T, Conget I, Olsen B, Schutz-Fuhrmann I, Hommel E, Hoogma R et al. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia 2012; 55(12): 3155-3162. Conget I, Battelino T, Gimenez M, Gough H, Castaneda J, Bolinder J. The SWITCH study (Sensing With Insulin pump Therapy to Control HbA1c): design and methods of a randomized controlled crossover trial on sensor-augmented insulin pump efficacy in type 1 diabetes suboptimally controlled with pump therapy. Diabetes Technol Ther 2011; 13(1): 49-54. Medtronic. SWITCH: sensing with insulin pump therapy to control HbA1c; full text view [online]. In: Clinicaltrials.gov. 17.09.2010 [Zugriff: 11.06.2014]. URL: http://ClinicalTrials.gov/show/NCT00598663. Medtronic International Trading Sàrl. Sensing with insulin pump therapy to control HbA1c: the SWITCH Study; protocol EUR03; clinical study report version 2.0 [unveröffentlicht]. 2011. Hirsch 2008 Hirsch IB, Abelseth J, Bode BW, Fischer JS, Kaufman FR, Mastrototaro J et al. Sensoraugmented insulin pump therapy: results of the first randomized treat-to-target study. Diabetes Technol Ther 2008; 10(5): 377-383. Medtronic Diabetes. Use of the Paradigm 722 system to improve glycemic control in adult and adolescent subjects with type 1 diabetes (STAR1): full text view [online]. In: Clinicaltrials.gov. 28.04.2011 [Zugriff: 11.06.2014]. URL: http://ClinicalTrials.gov/show/NCT00211510. Medtronic Diabetes. Use of the Paradigm 722 system to improve glycemic control in adult and adolescent subjects with type 1 diabetes: study results [online]. In: Clinicaltrials.gov. 28.04.2011 [Zugriff: 11.06.2014]. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00211510. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 175 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Medtronic MiniMed. "The Seven Center Study": use of the Paradigm 722 System to improve glycemic control in adult and adolescent subjects with type 1 diabetes; a multicenter, randomized controlled trial; protocoll 722-01 [unveröffentlicht]. 2005. Medtronic MiniMed. Use of the Paradigm 722 System (772-01): position paper for part number/document number CER178_A [unveröffentlicht]. 2007. JDRF1 und JDRF2 Beck RW, Hirsch IB, Laffel L, Tamborlane WV, Bode BW, Buckingham B et al. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32(8): 1378-1383. Beck RW, Lawrence JM, Laffel L, Wysocki T, Xing D, Huang ES et al. 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EMBASE Suchoberfläche: Ovid Embase 1974 to 2013 May 06 Es wurden folgende Filter übernommen: Systematische Übersicht: Wong [114] – High specificity strategy RCT: Wong [114] – Strategy minimizing difference between sensitivity and specificity # Searches 1 *Insulin Dependent Diabetes Mellitus/ 2 *Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus/ 3 *Diabetes Mellitus/ 4 ((type 1 or type 2) adj5 diabetes).ti,ab. 5 diabetes.ti. 6 (insulin* adj5 (treated or therapy)).ti,ab. 7 or/1-6 8 *Blood Glucose Monitoring/ 9 *Insulin Pump/ 10 *Self Monitoring/ 11 ((continuous or glucose) adj3 monitor*).ti,ab. 12 (MINIMED* or GLUCOWATCH* or GLUCODAY*).ti,ab. 13 (sensor adj3 (augmented or "use" or usage or guided)).ti,ab. 14 or/8-13 15 (random* or double-blind*).tw. 16 placebo*.mp. 17 or/15-16 18 (meta analysis or systematic review or medline).tw. 19 and/7,14,17 20 and/7,14,18 21 or/19-20 22 21 not MEDLINE*.cr. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 191 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 2. MEDLINE Suchoberfläche: Ovid Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations May 03, 2013 Ovid MEDLINE(R) 1946 to April Week 4 2013 Ovid MEDLINE(R) Daily Update May 03, 2013 Es wurden folgende Filter übernommen: Systematische Übersicht: Wong [114] – High specificity strategy RCT: Lefebvre [115] – Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE: sensitivity- and precision maximizing version (2008 revision) RCT: Lefebvre [115] – Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE: sensitivity-maximizing version (2008 revision) # Searches 1 Diabetes Mellitus/ 2 Diabetes Mellitus, Type 1/ 3 Diabetes Mellitus, Type 2/ 4 diabetes.ti. 5 ((type 1 or type 2) adj5 diabetes).ti,ab. 6 (insulin* adj5 (treated or therapy)).ti,ab. 7 or/1-6 8 Blood Glucose Self-Monitoring/ 9 Monitoring, Ambulatory/ 10 Insulin Infusion Systems/ 11 ((continuous or glucose) adj3 monitor*).ti,ab. 12 (MINIMED* or GLUCOWATCH* or GLUCODAY*).ti,ab. 13 (sensor adj3 (augmented or "use" or usage or guided)).ti,ab. 14 or/8-13 15 randomized controlled trial.pt. 16 randomized.mp. 17 placebo.mp. 18 or/15-17 19 and/7,14,18 20 cochrane database of systematic reviews.jn. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 192 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten # Searches 21 (search or MEDLINE or systematic review).tw. 22 meta analysis.pt. 23 or/20-22 24 and/7,14,23 25 randomized controlled trial.pt. 26 controlled clinical trial.pt. 27 randomized.ab. 28 placebo.ab. 29 drug therapy.fs. 30 randomly.ab. 31 trial.ab. 32 groups.ab. 33 or/25-32 34 (animals not (humans and animals)).sh. 35 33 not 34 36 and/7,14,35 37 limit 36 to yr="2011 -Current" 38 or/19,24,37 Version 1.0 11.07.2014 3. PubMed Suchoberfläche: NLM PubMed - as supplied by publisher PubMed - in process PubMed – OLDMEDLINE PubMed - pubmednotmedline Search Most Recent Queries #1 Search Diabetes[ti] #2 Search ((type 1[tiab] or type 2[tiab]) AND diabetes[tiab]) #3 Search (insulin*[tiab] AND (treated[tiab] or therapy[tiab])) #4 Search ((continuous[tiab] or glucose[tiab]) AND monitor*[tiab]) #5 Search (MINIMED*[tiab] or GLUCOWATCH*[tiab] or GLUCODAY*[tiab]) #6 Search (sensor[tiab] AND (augmented[tiab] or "use"[tiab] or usage[tiab] or guided[tiab]) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 193 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Search Most Recent Queries #7 Search (#1 or #2 or #3) AND (#4 or #5 or #6) #8 Search #7 NOT Medline[sb] #9 Search clinical trial*[tiab] or random*[tiab] or placebo[tiab] or trial[ti] #10 Search search[tiab] or meta analysis[tiab] or MEDLINE[tiab] or systematic review[tiab] #11 Search #8 AND (#9 or #10) 4. The Cochrane Library Suchoberfläche: Wiley Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochrane Reviews), Issue 4 of 12, Mar 2013 Cochrane Central Register of Controlled Trials (Clinical Trials), Issue 4 of 12, March 2013 Database of Abstracts of Reviews of Effects (Other Reviews), Issue 2 of 4, Jan 2013 Health Technology Assessment Database (Technology Assessments), Issue 2 of 4 Jan 2013 # Searches #1 MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] this term only #2 MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus, Type 1] this term only #3 MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus, Type 2] this term only #4 diabetes:ti #5 ((type 1 or type 2) near/5 diabetes):ti,ab #6 ((type 1 or type 2) near/5 diabetes) #7 (insulin* near/5 (treated or therapy)):ti,ab #8 (insulin* near/5 (treated or therapy)) #9 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #7 #10 #1 or #2 or #3 or #4 or #6 or #8 #11 MeSH descriptor: [Blood Glucose Self-Monitoring] this term only #12 MeSH descriptor: [Monitoring, Ambulatory] this term only #13 MeSH descriptor: [Insulin Infusion Systems] this term only #14 ((continuous or glucose) near/3 monitor*):ti,ab #15 ((continuous or glucose) near/3 monitor*) #16 (MINIMED* or GLUCOWATCH* or GLUCODAY*):ti,ab #17 (MINIMED* or GLUCOWATCH* or GLUCODAY*) #18 (sensor near/3 (augmented or "use" or usage or guided)):ti,ab Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 194 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten # Searches #19 (sensor near/3 (augmented or "use" or usage or guided)) #20 #11 or #12 or #13 or #14 or #16 or #18 #21 #11 or #12 or #13 or #15 or #17 or #19 #22 #9 and #20 #23 #10 and #21 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Version 1.0 11.07.2014 - 195 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Anhang B – Liste der ausgeschlossenen Dokumente zum Thema mit Ausschlussgründen E2 1. 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Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 242 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Anhang E – Lebensqualitätsinstrumente E.1 – Generische Instrumente Short-form Health Survey (SF-36)a Dimensionen (Subskalen) Physical functioning (PF) (10 Items) Role-Physical (RP) (4 Items) Bodily pain (BP) (2 Items) General health (GH) (5 Items) Vitality (VT) (4 Items) Social functioning (SF) (2 Items) Role-Emotional (RE) (3 Items) Mental health (MH) (5 Items) Reported health transition (1 Item) Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 3-, 5- and 6-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Scores für Dimensionen; Physical Component Summary (PCS); Mental Component Summary (MCS) Minimum Score Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala Maximum Score Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference PCS: 2–3 Punkte MCS: 3 Punkte Dimensionen: PF / BP / VT: 2 Punkte, wenn Score < 40; 3 Punkte, wenn Score ≥ 40 RP: 2 Punkte SF / MH: 3 Punkte RE: 4 Punkte a: Ware 2007 [116] und PROQOLID Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 243 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Short-form Health Survey (SF-12), Kurzform des SF-36a, b Dimensionen (Subskalen) Physical Functioning (PF) (2 items) Role-Physical (RP) (2 items) Bodily Pain (BP) (1 item) General Health (GH) (1 item) Vitality (VT) (1 item) Social Functioning (SF) (1 item) Role-Emotional (RE) (2 items) Mental Health (MH) (2 items) Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 2-, 3-, 5- and 6-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Scores für Dimensionen; Physical Component Summary (PCS); Mental Component Summary (MCS) Minimum Score Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala Maximum Score Scores für Dimensionen / PCS / MCS: normbasierte Skala Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference PCSb: 6,8 MCS: k. A. a: Ware 2002 [89] und PROQOLID b: Schmitt 2004 [117] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 244 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), krankheitsübergreifend – Version 4.0a, b Dimensionen (Subskalen) Physical Functioning (8 Items) Emotional Functioning (5 Items) Social Functioning (5 Items) School Functioning (5 Itemsb) Instrument ist validiert jab Antwortmöglichkeiten 8- bis 18-Jährige: 5-Punkte-Likert-Skala 5- bis 7-Jährige: 3-Punkte-Likert-Skala 2- bis 4-Jähriged: 5-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore; Physical Health Summary Score (aus Dimension Physical Functioning); Psychosocial Health Summary Score (aus den Dimensionen Emotional, Social und School Functioning) Minimum Score Gesamtscore: 0 Summary Scores: 0 Maximum Score Gesamtscore: 100 Summary Scores: 100 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference Für Typ-1-Diabetiker, patientenberichtete: Gesamtscore: 4,72 Physical Functioning: 6,56 Emotional Functioning: 10,21 Social Functioning: 7,72 School Functioning: 5,90 a: Varni 2003 [118] b: Varni 2001 [119] c: 3 Items für 2- bis 4-Jährige d: von den Eltern ausgefüllt e: Hilliard 2013 [120] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 245 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 DISABKIDS-CGM-37a Dimensionen (Subskalen) Independence (6 Items) Emotion (7 Items) Social Inclusion (6 Items) Social Exclusion (6 Items) Physical Limitation (6 Items) Treatment (6 Items) Instrument ist validiert jab Antwortmöglichkeiten 5-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore; Scores für Dimensionen Minimum Score 0 Maximum Score 100 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference k. A. a: DISABKIDS Group [121] b: Ravens-Sieberer 2007 [122] KIDSCREEN-27a Dimensionen (Subskalen) Physical Well-Being (5 Items) Psychological Well-Being (7 Items) Parents and Autonomy (7 Items) Social Support and Peers (4 Items) School Environment (4 Items) Instrument ist validiert jab Antwortmöglichkeiten 5-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Scores für Dimensionen Minimum Score k. A. Maximum Score k. A. Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Rajmil 2006 [123] und PROQOLID b: Ravens-Sieberer 2007 [124] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 246 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Childrens’s Depression Inventory (CDI)a Dimensionen (Subskalen) 27 Items, keine Subskalen Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 3-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore Minimum Score Gesamtscore: 0 Maximum Score Gesamtscore: 54 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Kovacs 1985 [90] Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) Dimensionen (Subskalen) 20 Items, keine Subskalen Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 4-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore Minimum Score Gesamtscore: 0 Maximum Score Gesamtscore: 60 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Radloff 1977 [91] State-Trait Anxiety lnventory (STAIa und STAI-Cb) Dimensionen (Subskalen) State-Anxiety (20 Items) Trait-Anxiety (20 Items) Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 4-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore Minimum Score Gesamtscore: k. A. Maximum Score Gesamtscore: k. A. Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Version für Jugendliche und Erwachsene, Ramanaiah 1983 [92] b: Version für Kinder, Spielberger 1973 [125] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 247 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 E.2 – Diabetesspezifische Instrumente Diabetes Quality of Life (DQOL)a Dimensionen (Subskalen) Satisfaction (15 Items) Impact (20 Items) Social / Vocational worry (7 Items) Diabetes worry (4 Items) Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 5-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore; Scores für Dimensionen Minimum Score Gesamtscore: 0 Scores für Dimensionen: 0 Maximum Score Gesamtscore: 100 Scores für Dimensionen: 100 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Jacobson 1994 [126] Diabetes Specific Quality of Life Scale (DSQOLS)a Dimensionen (Subskalen) Individual treatment goals (10 Items) Satisfaction with treatment success (10 Items) Social relations (11 Items) Physical complaints (8 Items) Worries about the future (5 Items) Leisure time flexibility (6 Items) Diet restrictions (5 Items) Daily hassles (4 Items) Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 6-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Preference-weighted treatment satisfaction score (PWTSS; Individual treatment goals und Satisfaction with treatment success); Summenscore „Diabetes-related distress“ (Social relations, Physical complaints, Worries about the future, Leisure time flexibility, Diet restrictions und Daily hassles); Scores für Dimensionen Minimum Score PWTSS: -25 Diabetes-related distress: 0 Maximum Score PWTSS: 150 Diabetes-related distress: 100 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Bott 1998 [127] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 248 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL), diabetesspezifisch – Version 3.0a Dimensionen (Subskalen) Diabetes symptoms (11 Items) Treatment barriers (4 Items) Treatment adherence (7 Items) Worry (3 Items) Communication (3 Items) Instrument ist validiert Ja • 8- bis 18-Jährige: 5-Punkte-Likert-Skala • 5- bis 7-Jährige: 3-Punkte-Likert-Skala • 2- bis 4-Jährigeb: 5-Punkte-Likert-Skala Antwortmöglichkeiten Verfügbare Scores Gesamtscore; Scores für Dimensionen Minimum Score Gesamtscore: 0 Scores für Dimensionen: 0 Maximum Score Gesamtscore: 100 Scores für Dimensionen: 100 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Varni 2003 [118] b: von den Eltern ausgefüllt Hypoglycemia Fear Survey (HFS-II) Unterversion Irvine 1994 [128], Green 1990 [129] Gonder-Frederick 2011a, b [130,131] Dimensionen (Subskalen) Kinder und Erwachsene: Behavior (10 Items) Worry (13 Items) Kinder: Behavior (10 Items); Worry (15 Items) Erwachsene: Behavior (15 Items); Worry (18 Items) Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 5-Punkte-Likert-Skala Gesamtscore; Scores für Dimensionen Verfügbare Scores Gesamtscore: 0 Scores für Dimensionen: 0 Minimum Score Maximum Score Gesamtscore: 92 Behavior-Score: 40 Worry-Score: 52 nein Gewichtung für Scores Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Richtung der Skalen Minimal Important Difference Gesamtscore: 132 Behavior-Score: 60 Worry-Score: 72 nicht evaluiert Behavior-Subskala: nicht evaluiert Worry-Subskalaa: 2,0 bis 5,8 (verteilungsbasiert) bzw. 3,6 bis 3,9 (ankerbasiert) a: Stargardt 2009 [132] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 249 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Problem Areas In Diabetes (PAID)a Dimensionen (Subskalen) 20 Items, keine Subskalen Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 5-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore Minimum Score Gesamtscore: 0 Maximum Score Gesamtscore: 100 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Polonsky 1995 [133], Welch 1997 [134] und PROQOLID Blood Glucose Monitoring Communication Questionnairea Dimensionen (Subskalen) 8 Items, keine Subskalen Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 3-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore Minimum Score Gesamtscore: 8 Maximum Score Gesamtscore: 24 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Hood 2004 [135] Diabetes Family Conflict Scale Dimensionen (Subskalen) 19 Items, keine Subskalen Instrument ist validiert ja Antwortmöglichkeiten 3-Punkte-Likert-Skala Verfügbare Scores Gesamtscore Minimum Score Gesamtscore: 19 Maximum Score Gesamtscore: 57 Gewichtung für Scores nein Richtung der Skalen Niedrigere Werte bedeuten eine bessere Bewertung. Minimal Important Difference nicht evaluiert a: Hood 2007 [136] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 250 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Anhang F – Ergänzend dargestellte Ergebnisse F.1 – HbA1c-Mittelwertdifferenzen – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Studienbeginn 6 Monate 12 Monate HbA1c-Änderung MW (SD) MW (SD) MW (SD) MW (SD) Battelino 2011 rtCGM BGSM 6,92 (0,56) 6,91 (0,67) 6,69a (k. A.) 6,95a (k. A.) -b -b -0,23c (k. A.) 0,04c (k. A.) -0,27 [-0,47; -0,07]; p = 0,008a Battelino 2012 ON: rtCGM OFF: BGSM k. A. k. A. 8,04 (k. A.) 8,47 (k. A.) -b -b k. A. -0,43 [-0,55; -0,32]; p < 0,001d Beck 2009 rtCGM BGSM 6,4 (0,5) 6,5 (0,3) 6,4 (0,5) 6,8 (0,5) -b -b 0,02 (0,45) 0,33 (0,43) -0,34 [-0,49; -0,20]; p < 0,001e Tamborlane 2008 ≥ 25 Jahre: rtCGM BGSM 7,6 (0,5) 7,6 (0,5) k. A. k. A. -b -b -0,50 (0,56) 0,02 (0,45) -0,53 [-0,71; -0,35]; p < 0,001f 15–24 Jahre: rtCGM BGSM 8,0 (0,7) 7,9 (0,8) k. A. k. A. -b -b -0,18 (0,65) -0,21 (0,61) 0,08 [-0,17; 0,33]; p = 0,52f 8–14 Jahre: rtCGM BGSM 8,0 (0,7) 7,9 (0,6) k. A. k. A. -b -b -0,37 (0,90) -0,22 (0,54) -0,13 [-0,38; 0,11]; p = 0,29f Gruppenunterschied der HbA1cÄnderung MWD [95 %-KI]; p-Wert Diabetes mellitus Typ 1 (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 251 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Studienbeginn 6 Monate 12 Monate HbA1c-Änderung MW (SD) MW (SD) MW (SD) MW (SD) Hirsch 2008 rtCGM BGSM 8,53 (0,77) 8,39 (0,63) 7,82 (0,92) 7,81 (0,82) -b -b -0,72 (0,69) -0,58 (0,73) 0,079 [-0,16; 0,32] g; p = 0,514h Kordonouri 2010 rtCGM BGSM 11,2 (2,1) 11,5 (2,2) 7,0 (1,0) 7,2 (1,2) 7,4 (1,2) 7,6 (1,4) k. A. k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,368i k. A. [k. A.]; p = 0,451j Mauras 2012 rtCGM BGSM 7,9 (0,8) 7,9 (0,8) k. A. k. A. -b -b -0,1 (0,6) -0,1 (0,6) k. A. [k. A.]; p = 0,79e Raccah 2009 rtCGM BGSM 9,11 (1,28) 9,28 (1,19) 8,30 (1,33) 8,71 (1,11) -b -b -0,81 (1,09) -0,57 (0,94) -0,24 [k. A.]; p = 0,087k Riveline 2012 rtCGM konstant (Patient) rtCGM intermitt. (Arzt) BGSM 9,0 (0,8) 8,9 (0,9) 8,8 (0,9) k. A. k. A. k. A. k. A. k. A. k. A. -0,5 (k. A.) -0,45 (k. A.) 0,02 (k. A.) k. A. [k. A.]; p < 0,001j, l k. A. [k. A.]; p = 0,002j, m Gruppenunterschied der HbA1cÄnderung MWD [95 %-KI]; p-Wert Diabetes mellitus Typ 1 (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 252 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 70: HbA1c (%) im Studienverlauf (Mittelwertdifferenzen) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) Studie Studienbeginn 6 Monate 12 Monate HbA1c-Änderung MW (SD) MW (SD) MW (SD) MW (SD) 6,6n (5,3–10,0)n 6,8n (5,3–10,7)n 6,0n, o (5,1–7,7) n, o 6,2n, o (4,7–8,4) n, o -p -p k. A. k. A. Gruppenunterschied der HbA1cÄnderung MWD [95 %-KI]; p-Wert Diabetes mellitus Typ 1 Secher 2013 intermittierende rtCGM BGSM k. A. [k. A.]; p = 0,63o a: ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn, Studienzentrum und Altersgruppe (Erwachsene / Kinder) b: Beobachtungsdauer 6 Monate c: eigene Berechnung d: ANOVA, genaue Adjustierung unklar e: ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Studienzentrum f: ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Studienzentrum, p-Wert signifikant < 0,0167, adjustiert für multiples Testen g: Ergebnis einer Nachfrage beim Hersteller h: ANCOVA, adjustiert nach Geschlecht, Studienzentrum, HbA1c-Werten zu Studienbeginn, Alter, Diabetesdauer i: Ergebnis nach 6 Monaten j: Ergebnis nach 12 Monaten k: ANCOVA, adjustiert nach Alter (< 19 Jahre, ≥ 19 Jahre) l: Vergleich konstante rtCGM (Patient) versus BGSM. ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Alter m: Vergleich intermittierende rtCGM (Arzt) versus BGSM. ANCOVA, adjustiert nach HbA1c-Werten zu Studienbeginn und Alter n: Median (Spannweite) o: Ergebnisse nach 36 Wochen p: Beobachtungsdauer 36 Wochen Kursiv: nach Angaben des Studienberichts ANCOVA: Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse); ANOVA: Analysis of Variance (Varianzanalyse); BGSM: Blutglukoseselbstmessung; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 253 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 F.2 – Abbildungen zur Subgruppenanalyse Intensität der rtCGM-Nutzung hinsichtlich der HFS-Ergebnisse Bei beiden Subskalen des HFS ergab der Interaktionstest einen Hinweis darauf, dass die Intensität der rtCGM-Nutzung ein Effektmodifikator ist (siehe Tabelle 48). rtCGM vs. BGSM HFS; Behavior-Subskala Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studienpool Studie rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD JDRF 2010, Erwachsene120 43.80 11.20 106 46.80 13.30 Hedges' g (95%-KI) Gewichtung Hedges' g 95%-KI 100% Tragedauer geplant 100.0 -0.24 [-0.51, 0.02] 28.6 71.4 0.28 0.11 [-0.34, 0.89] [-0.28, 0.50] 100.0 0.16 [-0.17, 0.49] <100% Tragedauer geplant Hirsch 2008, Kinder 19 Hirsch 2008, Erwachsene50 Gesamt 3.05 0.99 0.59 0.52 69 22 51 2.90 0.93 0.48 0.57 73 Heterogenität: Q=0.20, df=1, p=0.655, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=0.93, p=0.352, Tau=0 -0.90 Heterogenität zwischen Studienpools: Q=3.48, df=1, p=0.062, I²=71.3% -0.45 0.00 0.45 rtCGM besser BGSM besser 0.90 Abbildung 23: Meta-Analyse der Behavior-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung rtCGM vs. BGSM HFS; Worry-Subskala Modell mit zufälligen Effekten - DerSimonian und Laird Studienpool Studie rtCGM n Mittel SD BGSM n Mittel SD JDRF 2010, Kinder 103 20.80 13.10 JDRF 2010, Erwachsene120 25.30 15.80 106 22.60 14.40 106 27.70 17.30 Gesamt 212 Hedges' g (95%-KI) Gewichtung Hedges' g 95%-KI 100% Tragedauer geplant 223 48.1 51.9 -0.13 -0.14 [-0.40, 0.14] [-0.41, 0.12] 100.0 -0.14 [-0.33, 0.05] 28.9 71.1 0.20 0.13 [-0.42, 0.81] [-0.26, 0.52] 100.0 0.15 [-0.18, 0.48] Heterogenität: Q=0.01, df=1, p=0.940, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=-1.43, p=0.152, Tau=0 <100% Tragedauer geplant Hirsch 2008, Kinder 19 Hirsch 2008, Erwachsene50 Gesamt 2.19 0.94 0.78 0.73 69 22 50 2.03 0.85 0.80 0.67 72 Heterogenität: Q=0.04, df=1, p=0.849, I²=0% Gesamteffekt: Z Score=0.88, p=0.381, Tau=0 -0.90 Heterogenität zwischen Studienpools: Q=2.16, df=1, p=0.141, I²=53.8% -0.45 0.00 0.45 rtCGM besser BGSM besser 0.90 Abbildung 24: Meta-Analyse der Worry-Subskala des HFS; rtCGM plus BGSM versus BGSM; Subgruppen nach der Intensität der rtCGM-Nutzung Bei beiden HFS-Subskalen zeigten die gemeinsamen Effektschätzer beider Subgruppen keine statistisch signifikanten Gruppenunterschiede (siehe Abbildung 23 und Abbildung 24). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 254 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Anhang G – Ergänzend dargestellte Endpunkte In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu den Endpunkten unerwünschte Ereignisse, Behandlungszufriedenheit und interventions- und erkrankungsbedingter Aufwand dargestellt. G.1 – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen Die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse (UEs) wurde in 2 Studien berichtet (Battelino 2011, Raccah 2009). Die Ergebnisse zur UE-Gesamtrate sind in Tabelle 71 dargestellt. Tabelle 71: Ergebnisse zur Gesamtrate unerwünschter Ereignisse (UEs) – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Anzahl Patienten (n/N) Anzahl Patienten mit mindestens 1 UE (Anzahl (%)a) Battelino 2011 rtCGM BGSM 62b/62 57b/58 3c (5)c 2c (3)c p: k. A. Raccah 2009 rtCGM BGSM 64d/66 64d/66 25c (38)c 16c (24)c p: k. A. a: Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl ausgewerteter Patienten (n). b: Ein Patient der BGSM-Gruppe wurde in der Erhebung nicht berücksichtigt, da er die Studie vor Studienbeginn abbrach. 18 weitere Patienten (je 9 pro Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. c: eigene Berechnung anhand der Angaben im Listing des Studienberichts d: Je 2 Patienten pro Gruppe brachen die Studie ab, ohne die Insulinpumpe bzw. sensorgestützte Insulinpumpe zu verwenden. 16 weitere Patienten (12 in der rtCGM-Gruppe und 4 in der BGSM-Gruppe) brachen die Studie im weiteren Verlauf ab. Kursiv: nach Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); UE: unerwünschtes Ereignis Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit Die Behandlungszufriedenheit wurde insgesamt in 3 Studien untersucht: Battelino 2012, Raccah 2009 und Riveline 2012. In diesen Studien wurden jeweils verschiedene Instrumente zur Erhebung der Behandlungszufriedenheit eingesetzt. In Battelino 2012 wurde die Status-Version des Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQs) verwendet, in Raccah 2009 der Preference-weighted treatment satisfaction score (PWTSS), eine Subskala der Diabetes Specific Quality of Life Scale (DSQOLS), und in Riveline 2012 der Satisfaction Score, eine Subskala des Diabetes Quality of Life (DQOL). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 255 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Die Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit sind in Tabelle 72 dargestellt. In keiner der eingeschlossenen Studien wurden zur Behandlungszufriedenheit Unterschiede zwischen den Patienten der rtCGM-Gruppe und den Patienten der BGSM-Gruppe berichtet, die sowohl statistisch signifikant als auch klinisch relevant waren. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 256 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 72: Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie Instrument (Sub-)Skala Battelino 2012 DTSQsa - Scores zu Studienbeginn MW (SD); n/N Scores zu Studienende MW (SD); n/N k. A.; k. A.b/81 [rtCGM] k. A.; k. A.b/81 [rtCGM] b k. A.; k. A. /81 [BGSM] Raccah 2009 DSQOLS, Version 3c PWTSS Riveline 2012 DQOLe Satisfaction b k. A.; k. A. /81 [BGSM] d - -d k. A.f, g; k. A.h /130 [rtCGM] k. A.f, g; k. A.h/130 [rtCGM] k. A.j; k. A.h/67 [BGSM] k. A.j; k. A.h/67 [BGSM] Richtung des Gruppenunterschieds Gruppenunterschied MWD [95 %-KI]; p-Wert ↗ 1,14 [0,26; 2,01]; p = 0,012 ↗ k. A. [k. A.]; p = 0,045h -d -d a: Skala von 0 bis 36; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung b: 6 erwachsene Patienten brachen die Studie ab, die Verteilung auf die Gruppen ist unklar. Fehlende Werte wurden per LOCF imputiert. c: Skala von -25 bis 150; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung d: Die Ergebnisse dieser Publikation sind nicht dargestellt, da weniger als 70 % der eingeschlossenen Patienten ausgewertet wurden (rtCGM: 33/66 Patienten [50 %]; BGSM: 40/66 [60,6 %]). e: keine Angaben zur Spannweite der Skala; höhere Werte bedeuten eine bessere Bewertung f: gemeinsame Auswertung der beiden rtCGM-Gruppen (rtCGM konstant [Patient] und rtCGM intermittierend [Arzt]) g: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: 2,83 (12,61) (MW (SD)). h: 19 Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da von ihnen keine HbA1c-Ergebnisse vorlagen. Die Antwort auf eine Autorenanfrage ergab, dass in den Gruppen, in denen die Patienten bzw. die Ärzte die Nutzung der rtCGM bestimmten, 7 bzw. 6 Patienten ausgeschlossen wurden und in der BGSM-Gruppe 6 Patienten. Es ist unklar, ob die Werte weiterer Patienten ersetzt wurden. i: Vergleich: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt) versus BGSM j: Berichtet wurden ausschließlich die Differenzen der Werte zu Studienende und Studienbeginn: -2,12 (12,61) (MW (SD)). Unterstrichen: Ergebnis einer Autorenanfrage ↗: Der Pfeil stellt dar, dass die numerische Veränderung auf der jeweiligen Skala zugunsten der rtCGM plus BGSM gegenüber der BGSM ist; er enthält keine Informationen über die Größe oder Signifikanz des Effektes. BGSM: Blutglukoseselbstmessung; DQOL: Diabetes Quality of Life; DSQOLS: Diabetes Specific Quality of Life Scale; DTSQs: Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (status version); k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; n: Anzahl ausgewerteter Patienten; N: Anzahl randomisierter Patienten; p: p-Wert; PWTSS: Preference-weighted treatment satisfaction score; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 257 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand Betrachtet wurden Angaben zur Häufigkeit der BGSM-Messungen. 6 der eingeschlossenen Studien ließen sich Angaben dazu entnehmen (Battelino 2011, Battelino 2012, Beck 2009, Hirsch 2008, Raccah 2009, Riveline 2012). Die Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand sind in Tabelle 73 dargestellt. Die Ergebnisse der 6 verschiedenen Studien unterschieden sich sowohl hinsichtlich der Anzahl der BGSM-Häufigkeit pro Studie als auch hinsichtlich der Richtung des Effekts. Während in Battelino 2011, Battelino 2012 und Riveline 2012 statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der rtCGM berichtet wurden, waren die Unterschiede in den Studien Beck 2009 und Hirsch 2008 eigenen Berechnungen zufolge statistisch signifikant zuungunsten der rtCGM. Bei Raccah 2009 war der Unterschied zwischen den Gruppen nicht statistisch signifikant. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 258 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 73: Ergebnisse zur Häufigkeit der BGSM – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM Studie BGSM-Häufigkeit vor Studienbeginn MW/Tag (SD); n/N BGSM-Häufigkeit während der Studie MW/Tag (SD); n/N Änderung der BGSM-Häufigkeit MW/Tag (SD) Gruppenunterschied der Änderung der BGSM-Häufigkeit MWD [95 %-KI]; p-Wert 5,3 (2,2); 58/62 5,1 (2,5); 56/58 3,1 (1,6); 62/62 4,3 (1,8); 54/58 k. A. k. A. [k. A.]; p < 0,001 k. A. 5,02 (1,82); 153/153 5,54 (1,89); 153/153 k. A. k. A. [k. A.]; p < 0,001 Beck 2009 rtCGM BGSM 7,3 (2,4); 61/67 6,8 (2,4); 58/62 7,1 (3,5); k. A./67 6,4 (2,4); k. A./62 k. A. k. A. Hirsch 2008 rtCGM BGSM 6,52a (2,29)a; 72/72 5,36a (1,61)a; 74/74 6,41b (3,22)b; 66/72 5,05b (2,07)b; 72/74 k. A. k. A. Raccah 2009 rtCGM BGSM 4,4c (1,3)c; 55/66 4,4c (1,2)c; 60/66 3,88d (1,89)d; 55/66 4,39d (1,93)d; 60/66 k. A. k. A. [k. A.]; p = 0,092 k. A. k. A. -9f (12)f 1f (12)f k. A. [k. A.]; p < 0,001g Battelino 2011 rtCGM BGSM Battelino 2012 ON: rtCGM OFF: BGSM Riveline 2012 rtCGMe BGSM (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 259 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 73: Ergebnisse zur Häufigkeit der BGSM – Vergleich rtCGM plus BGSM versus BGSM (Fortsetzung) a: Angaben aus dem 1. Behandlungsmonat statt Angaben vor Studienbeginn b: Angaben aus dem 6. Behandlungsmonat statt Angaben während der Studie c: Angaben für den Zeitraum zwischen dem Screening-Visit (14 Tage vor Randomisierung) und Visit 2 (3 Tage nach Randomisierung) d: Angaben für den Zeitraum zwischen Visit 5 (3 Monate nach Randomisierung) und Visit 6 (6 Monate nach Randomisierung; Studienende) e: gemeinsame Angaben für beide rtCGM-Gruppen: rtCGM konstant (Patient) + rtCGM intermittierend (Arzt) f: Angaben pro Woche g: Ergebnis nach 12 Monaten Kursiv: nach Angaben des Studienberichts BGSM: Blutglukoseselbstmessung; k. A.: keine Angaben; KI: Konfidenzintervall; MW: Mittelwert; MWD: Mittelwertdifferenz; p: p-Wert; rtCGM: real-time continuous glucose monitoring (kontinuierliche Glukosemessung mit Real-Time-Messgeräten); SD: Standardabweichung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 260 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 G.2 – Vergleich von Varianten der rtCGM + BGSM Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit In keiner der beiden eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM wurden Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit berichtet. Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand Betrachtet wurden Angaben zur Häufigkeit der BGSM-Messungen. In keiner der beiden eingeschlossenen Studien zum Vergleich von Varianten der rtCGM fanden sich dazu Angaben in Bezug auf den interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand. G.3 – Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit In der eingeschlossenen Studie zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM wurden keine Ergebnisse zur Behandlungszufriedenheit berichtet. Ergebnisse zum interventions- und erkrankungsbedingten Aufwand Betrachtet wurden Angaben zur Häufigkeit der BGSM-Messungen. In der eingeschlossenen Studie zum Vergleich rtCGM plus LGS plus BGSM versus BGSM fanden sich dazu keine Angaben. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 261 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Anhang H – Zusammenfassende Dokumentation der Anfragen bei Herstellern Tabelle 74: Übersicht über die Herstelleranfragen Studie Inhalt der Anfrage Antwort eingegangen ja / nein Inhalt der Antwort Battelino 2011 Erzeugung der Randomisierungssequenz ja Beantwortung der Frage Battelino 2012 Hirsch 2008 Raccah 2009 Zuteilungsverdeckung Beantwortung der Frage Verblindung der HbA1c-Erheber Beantwortung der Frage Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität getrennt nach Kindern und Erwachsenen Zusendung der Daten Erzeugung der Randomisierungssequenz ja Beantwortung der Frage Angaben zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität: weshalb diese nur für die Kinder, nicht aber die Erwachsenen erhoben wurde Beantwortung der Frage Auswertung des PedsQL-Fragebogens (gesundheitsbezogene Lebensqualität) Beantwortung der Frage Zuteilungsverdeckung ja Beantwortung der Frage 95 %-KI für den Unterschied der HbA1c-Mittelwertdifferenzen Zusendung der Daten Analyse der schweren Hypoglykämien: ITT- oder PP-Auswertung? Beantwortung der Frage und Zusendung der ITT-Analyse Gesundheitsbezogene Lebensqualität: diskrepante Angaben zur Anzahl der ausgewerteten pädiatrischen Patienten Beantwortung der Frage Zuteilungsverdeckung ja Beantwortung der Frage Patientenfluss Wiederholung der Angaben des Studienberichts 95 %-KI für den Unterschied der HbA1c-Mittelwertdifferenzen Zusendung der Daten Anteil der Patienten pro RCT-Arm, die zu Studienbeginn / -ende einen HbA1c < 7 % hatten Zusendung der Daten Anteil der Patienten pro RCT-Arm, die ihren HbA1c zu Studienende im Vergleich zum Studienbeginn um 0,5 % verbessert hatten Zusendung der Daten HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; ITT: intention-to-treat; KI: Konfidenzintervall; PP: per protocol; RCT: randomized controlled trial Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 262 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Anhang I – Zusammenfassende Dokumentation der Autorenanfragen Tabelle 75: Übersicht über die Autorenanfragen Studie Inhalt der Anfrage Antwort eingegangen ja / nein Inhalt der Antwort Beck 2009 und Tamborlane 2008 Erzeugung der Randomisierungssequenz ja Beantwortung der Frage Kordonouri 2010 Ly 2013 Mauras 2012 Zuteilungsverdeckung Beantwortung der Frage Angaben zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität: Welche PedsQLSubskalen wurden verwendet? Beantwortung der Frage Erzeugung der Randomisierungssequenz ja Beantwortung der Frage Definition schwerer Hypoglykämien Beantwortung der Frage Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren Hypoglykämie Zusendung der Daten Effektschätzer und 95 %-KI für den Unterschied der HbA1cMittelwertdifferenzen Zusendung der Daten Verblindung der HbA1c-Erheber Beantwortung der Frage Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (DISABKIDSDaten) Zusendung der DISABKIDSErgebnisse Zuteilungsverdeckung ja Erklärung, dass eine Verblindung der Patienten und Behandler nicht möglich gewesen sei Verblindung der HbA1c-Erheber Beantwortung der Frage Anzahl der Patienten mit mindestens einer schweren / schwerwiegenden Hypoglykämie Zusendung der Daten Erzeugung der Randomisierungssequenz ja Beantwortung der Frage Zuteilungsverdeckung Beantwortung der Frage Effektschätzer und 95 %-KI für den Unterschied der HbA1cMittelwertdifferenzen Zusendung der Daten Diskrepante Angaben zum HbA1c-Einschlusskriterium im Studienregistereintrag und in der Publikation Angabe des korrekten HbA1cEinschlusskriteriums (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 263 - Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) D12-01 Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) mit Real-Time-Messgeräten Version 1.0 11.07.2014 Tabelle 75: Übersicht über die Autorenanfragen (Fortsetzung) Studie Inhalt der Anfrage Antwort eingegangen ja / nein Inhalt der Antwort Petrovski 2011 Erzeugung der Randomisierungssequenz nein bis Redaktionsschluss keine Antwort erhalten ja Beantwortung der Frage Zuteilungsverdeckung Verblindung der HbA1c-Erheber Angaben zu verschiedenen Endpunkten Riveline 2012 Erzeugung der Randomisierungssequenz Zuteilungsverdeckung Beantwortung der Frage Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienbeginn einen HbA1c < 7 % hatten Erklärung, dass kein Zugriff auf die Daten möglich sei; in Frankreich sei bei T1DM das HbA1c-Ziel ≤ 7,5 % Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienende einen HbA1c < 7 % erreichten Anzahl aus der FAS-Population ausgeschlossener Patienten pro RCT-Arm Secher 2013 Erzeugung der Randomisierungssequenz Zusendung der Daten ja Verweis auf die Abteilung, die für die Randomisierung zuständig war; innerhalb dieser Abteilung: Verweis auf einen anderen Ansprechpartner, der die Frage bis Redaktionsschluss nicht beantwortete Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienbeginn einen HbA1c < 7 % hatten Angaben zum Anteil der Patienten pro RCT-Arm, die zu Studienbeginn einen HbA1c ≤ 7 % hatten; bei Nachfrage Erklärung, dass die Angaben für den Trennwert HbA1c < 7 % nicht vorlägen Anteil der Patienten pro RCTArm, die zu Studienende einen HbA1c < 7 % erreichten Angaben zum Anteil der Patienten insgesamt, die zu Studienende einen HbA1c ≤ 7 % erreichten; bei Nachfrage Erklärung, dass die Angaben pro RCT-Arm bzw. für den Trennwert HbA1c < 7 % nicht vorlägen Ergebnis der HbA1cMittelwertdifferenzen (statt der Mediandifferenzen) Erklärung, dass diese Auswertung wegen der Verteilung der HbA1cWerte nicht durchgeführt worden sei Erklärung für fehlende Werte Beantwortung der Frage FAS: full analysis set; HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins A1; KI: Konfidenzintervall; RCT: randomized controlled trial; T1DM: Diabetes mellitus Typ 1 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 264 -
* Your assessment is very important for improving the work of artificial intelligence, which forms the content of this project
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