Modul 3D - Gemeinsamer Bundesausschuss

Modul 3D - Gemeinsamer Bundesausschuss
Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013
Dossier zur Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V
Insulin degludec (Tresiba®)
Novo Nordisk Pharma GmbH
Modul 3D
Zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 bei
Erwachsenen in Kombination mit kurz wirkendem Insulin
(Bolusinsulin)
Zweckmäßige Vergleichstherapie,
Anzahl der Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen,
Kosten der Therapie für die GKV,
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte
Anwendung
Stand: 28.04.2014
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 3
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................. 5
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ 6
3
Modul 3 – allgemeine Informationen .......................................................................... 10
3.1 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie .................................................. 11
3.1.1 Benennung der zweckmäßigen Vergleichstherapie .............................................. 12
3.1.2 Begründung für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie ........................ 13
3.1.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.1 ............................. 16
3.1.4 Referenzliste für Abschnitt 3.1 .............................................................................. 16
3.2 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ......................... 18
3.2.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ............ 18
3.2.2 Therapeutischer Bedarf innerhalb der Erkrankung ............................................... 32
3.2.3 Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung in Deutschland ...................................... 55
3.2.4 Anzahl der Patienten in der Zielpopulation ........................................................... 61
3.2.5 Angabe der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen .......................................................................................................... 63
3.2.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.2 ............................. 64
3.2.7 Referenzliste für Abschnitt 3.2 .............................................................................. 67
3.3 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung .................................. 86
3.3.1 Angaben zur Behandlungsdauer ............................................................................ 86
3.3.2 Angaben zum Verbrauch für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie .......................................................................... 88
3.3.3 Angaben zu Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................. 92
3.3.4 Angaben zu Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ........................ 94
3.3.5 Angaben zu Jahrestherapiekosten ......................................................................... 98
3.3.6 Angaben zu Versorgungsanteilen ........................................................................ 100
3.3.7 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.3 ........................... 102
3.3.8 Referenzliste für Abschnitt 3.3 ............................................................................ 103
3.4 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung .......................................... 107
3.4.1 Anforderungen aus der Fach- und Gebrauchsinformation .................................. 107
3.4.2 Bedingungen für das Inverkehrbringen ............................................................... 118
3.4.3 Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz
des Arzneimittels ................................................................................................. 121
3.4.4 Informationen zum Risk-Management-Plan ....................................................... 121
3.4.5 Weitere Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ....................... 128
3.4.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.4 ........................... 129
3.4.7 Referenzliste für Abschnitt 3.4 ............................................................................ 129
Insulin degludec (Tresiba®)
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Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 3-1: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation ............................................... 62
Tabelle 3-2: Anzahl der Patienten, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen
besteht, mit Angabe des Ausmaßes des Zusatznutzens (zu bewertendes Arzneimittel) .......... 64
Tabelle 3-3: Angaben zum Behandlungsmodus (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 87
Tabelle 3-4: Behandlungstage pro Patient pro Jahr (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 88
Tabelle 3-5: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 89
Tabelle 3-6: Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie .................................................................................................................... 93
Tabelle 3-7: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bei Anwendung der Arzneimittel
gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige
Vergleichstherapie) .................................................................................................................. 95
Tabelle 3-8: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Kosten pro Einheit .......................... 96
Tabelle 3-9: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Zusatzkosten für das zu
bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Jahr (pro Patient
und für die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt) ............................................... 97
Tabelle 3-10: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und
die zweckmäßige Vergleichstherapie (pro Patient und insgesamt) .......................................... 98
Zusätzliche Tabellen:
Tabelle 3-A: Zugelassene Anwendungsgebiete und zweckmäßige Vergleichstherapien ........ 13
Tabelle 3-B: Risikofaktoren für kardiovaskuläre Komplikationen bei 33.488 Kindern und
Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 ............................................................................... 23
Tabelle 3-C: Differentialdiagnostische Kriterien bei der Diagnosestellung des Diabetes
mellitus Typ 1 und Typ 2 ......................................................................................................... 27
Tabelle 3-D: Therapieziele für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 ......................... 28
Tabelle 3-E: Anhaltswerte zur Dosierung der Insulintherapie für die Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 1............................................................................................................ 29
Tabelle 3-F Hypoglykämie-Definitionen in Novo Nordisk–Studien und in IQWiGBewertungen im Vergleich mit den Definitionen der ADA/Endocrine Society ...................... 34
Tabelle 3-G: Vergleichbare HbA1c-Reduzierung und geringeres Risiko von
Hypoglykämien bei Insulin degludec gegenüber Insulin glargin............................................. 51
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Tabelle 3-H: Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland im Jahr 2013 nach
Schätzung der IDF .................................................................................................................... 56
Tabelle 3-I: Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland........................................ 56
Tabelle 3-J: Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen in
Deutschland im Zeitraum 1988-1995 ....................................................................................... 59
Tabelle 3-K: Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland: Ergebnisse der
identifizierten Studien .............................................................................................................. 59
Tabelle 3-L: Entwicklung der Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 bei deutschen
Kindern und Jugendlichen bis 15 Jahre in Deutschland ......................................................... 61
Tabelle 3-M: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation für Anwendungsgebiet D:
Kriterien und Ergebnisse des IMS Disease Analyzers (259) ................................................... 63
Tabelle 3-N: Suchstrategie zur Epidemiologie des Diabetes mellitus Typ 1 ........................... 65
Tabelle 3-O: Entwicklung der Zahl der mit Insulin degludec behandelten GKV-Patienten
insgesamt und im Anwendungsgebiet D (38) ........................................................................ 101
Tabelle 3-P: Zusammenfassung des EU-Risk-Management-Plans (3) .................................. 122
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Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Schematische Darstellung der Krankheitsprogression beim Diabetes
mellitus Typ 1 (eigene Abbildung in Anlehnung an (19)) ....................................................... 21
Abbildung 2: Diagnostisches Flussschema. Quelle: (13), S. S106 .......................................... 25
Abbildung 3: Profil der Glucose-Infusionsrate, geglättet, Steady State-Profil im Mittel 024 Stunden - Insulin degludec 100 Einheiten/ml 0,6 Einheiten/kg - (105) .............................. 48
Abbildung 4: Tägliche Variabilität von Insulin degludec (IDeg) im Vergleich zu Insulin
glargin (IGlar) (105) ................................................................................................................. 48
Abbildung 5: Reduzierung des HbA1c über 52 Wochen bei Diabetes mellitus Typ 1 (IDeg:
Insulin degludec, IGlar: Insulin glargin (210)) ........................................................................ 49
Abbildung 6: Forest-Plots des meta-analytischen Vergleichs der täglichen Insulindosis
von Insulin degludec und Insulin glargin bei T1DM- und insulinnaiven T2DM-Patienten .... 54
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Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung
Bedeutung
ADA
American Diabetes Association
ADVANCE
Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroNMR Controlled Evaluation
ABDA
Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
ÄZQ
rztliches
t (in der Medizin)
AMPreisV
Arzneimittelpreisverordnung
AWMF
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften
AWMF-IMWi
Instituts
r medizinisches Wissensmanagement der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
AOK
Allgemeine Ortskrankenkasse
APS2
Autoimmunpolyglanduläres Syndrom Typ 2
ATC
Anatomisch-therapeutisch-chemisch(e Klassifikation)
AUC
Area under the curve
BÄK
Bundesärztekammer
B/B
Basal-Bolus
BE
Broteinheit
BGS
Bundes-Gesundheitssurvey
BIVA
Bundesinteressenvertretung der Nutzerinnen und Nutzer von Wohnund Betreuungsangeboten im Alter und bei Behinderung
BMG
Bundesministerium für Gesundheit
BMI
Body Mass Index
BOT
Basalunterstützte orale Theapie
BRD
Bundesrepublik Deutschland
BW
Baden-Württemberg
CD4
Cluster of differentiation 4
CD8
Cluster of differentiation 8
CDA
Canadian Diabetes Association
CGMS
Continuous glucose monitoring system
CHMP
Committee for Medicinal Products for Human Use (Ausschuss für
Humanarzneimittel)
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DAWN
Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (Diabetes-Ansichten, Wünsche
und Nöte)
DCCT
Diabetes Control and Complications Trial
DCZ
Deutsches Cochrane Zentrum
DDD
Defined Daily Dose
DDG
Deutsche Diabetes Gesellschaft
DDR
Deutsche Demokratische Republik
DEGS1
Erste Welle der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland
DIAMOND
Diabetes mondiale
DiaRegis
Diabetes Registry
DIARY
Baden-Württemberg Diabetes Incidence Registry
DIMDI
Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information
DMP
Disease-Management-Programm
DPP-IV
Dipeptidylpeptidase-IV
DRT
Diabetes-Risiko-Test
E.
Einheiten
EASD
European Association for the Study of Diabetes
EBM
Einheitlicher Bewertungsmaßstab
EDIC
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications
EMA
European Medicines Agency
EPAR
European Public Assessment Report
EQ-5D
EuroQoL (Euro Quality of Life Questionnaire) -5D
EU
Europäische Union
EURODIAB
The epidemiology and prevention of diabetes
f
folgende
FDA
Food and Drug Administration
G-BA
Gemeinsamer Bundesausschuss
GBE
Gesundheitsberichterstattung
GADA
Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase der Betazellen
GIR
Glucose-Infusionsrate
GKV
Gesetzliche Krankenversicherung
GLP-1
Glucagon-like peptide-1
GSTel03
Telefonischer Gesundheitssurvey 2002/2003
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HAAF
Hypoglycemia-associated autonomic failure
HbA1c
Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins
HLA
Human leukocyte antigen
HRQoL
Health-related quality of life
HypoAna
Study of the effect of insulin analogues and human insulin on the
frequency of severe hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes
and recurrent hypoglycaemia
IA-2A
Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase
IAA
Insulinautoantikörper
ICA
Islet cell antibody (Inselzellantikörper)
ICD
International classification of diseases
ICT
Intensified conventional (insulin) therapy (intensivierte
konventionelle Insulintherapie)
ID
Identifikationsnummer
IDF
International Diabetes Federation
I.E.
Internationale Einheit(en)
IQWiG
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
IU
International unit(s)
k.A.
Keine Angabe
KHE
Kohlehydrateinheit
KHK
Koronare Herzkrankheit
KI
Konfidenzintervall
KORA
Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg
LADA
Latent Autoimmune Diabetes in Adults
LIG
Low interstitial glucose
LKW
Lastkraftwagen
MAT
Moving annual total
MeSH
Medical subject heading
Mio.
Million(en)
MONICA
MONItoring CArdiovascular disease
NPG
Nüchternplasmaglucose
NPH
Neutral Protamin Hagedorn
NRW
Nordrhein-Westfalen
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
NVL
Nationale Versorgungsleitlinien
OAD
Orale(s) Antidiabetikum/-a
oGTT
Oraler Glucosetoleranz-Test
PG
Plasmaglucose
PSUR
Periodic safety update report
pU
Pharmazeutischer Unternehmer
RF
Risikofaktor(en)
RKI
Robert Koch Institut
RCT
Ramdomized controlled trial(s)
RMP
Risk-Management-Plan
RR
Risk ratio
S3
Stufe 3
SF-36
Short-Form-36 Health Survey
SGB
Sozialgesetzbuch
SGB V
Sozialgesetzbuch – Fünftes Buch
SHIP
Study of health in Pomerania
SU
Sulfonylharnstoff
T1DM
Diabetes mellitus Typ 1
T2DM
Diabetes mellitus Typ 2
tiab
Title and/or abstract
TZD
Thiazolidinedion
U
Unit
UKHGS
United Kingdom Hypoglycemia Study Group
USA
Vereinigte Staaten von Amerika
VADT
Veterans Affairs Diabetes Trial
VK
Variationskoeffizient
ZnT8
Autoantikörper gegen den Zink-Transporter 8 der Betazellen
ZVT
Zweckmäßige Vergleichstherapie
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3
Modul 3 – allgemeine Informationen
Modul 3 enthält folgende Angaben:
– Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Abschnitt 3.1)
– Bestimmung der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Abschnitt 3.2)
– Bestimmung der Kosten für die gesetzliche Krankenversicherung (Abschnitt 3.3)
– Beschreibung der Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung (Abschnitt 3.4)
Alle in diesen Abschnitten getroffenen Aussagen und Kalkulationsschritte sind zu begründen.
In die Kalkulation eingehende Annahmen sind darzustellen. Die Berechnungen müssen auf
Basis der Angaben nachvollziehbar sein und sollen auch Angaben zur Unsicherheit enthalten.
Die Abschnitte enthalten jeweils einen separaten Abschnitt zur Beschreibung der Informationsbeschaffung sowie eine separate Referenzliste.
Für jedes zu bewertende Anwendungsgebiet ist eine separate Version des vorliegenden Dokuments zu erstellen. Die Kodierung der Anwendungsgebiete ist in Modul 2 hinterlegt. Sie ist
je Anwendungsgebiet einheitlich für die übrigen Module des Dossiers zu verwenden.
Im Dokument verwendete Abkürzungen sind in das Abkürzungsverzeichnis aufzunehmen.
Sofern Sie für Ihre Ausführungen Abbildungen oder Tabellen verwenden, sind diese im Abbildungs- bzw. Tabellenverzeichnis aufzuführen.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.1 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Zweckmäßige Vergleichstherapie ist diejenige Therapie, deren Nutzen mit dem Nutzen des zu
bewertenden Arzneimittels verglichen wird. Näheres hierzu findet sich in der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses.
Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist regelhaft zu bestimmen nach Maßstäben, die sich aus
den internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin ergeben. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein
Festbetrag gilt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss eine nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet
sein, vorzugsweise eine Therapie, für die Endpunktstudien vorliegen und die sich in der praktischen Anwendung bewährt hat, soweit nicht Richtlinien oder das Wirtschaftlichkeitsgebot
dagegen sprechen.
Bei der Bestimmung der Vergleichstherapie sind insbesondere folgende Kriterien zu berücksichtigen:
1. Sofern als Vergleichstherapie eine Arzneimittelanwendung in Betracht kommt, muss das
Arzneimittel grundsätzlich eine Zulassung für das Anwendungsgebiet haben.
2. Sofern als Vergleichstherapie eine nichtmedikamentöse Behandlung in Betracht kommt,
muss diese im Rahmen der GKV erbringbar sein.
3. Als Vergleichstherapie sollen bevorzugt Arzneimittelanwendungen oder nichtmedikamentöse Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen durch den GBA bereits festgestellt ist.
4. Die Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören.
5. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine
Therapie, für die ein Festbetrag gilt.
Für Arzneimittel einer Wirkstoffklasse ist unter Berücksichtigung der oben genannten Kriterien die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie heranzuziehen, um eine einheitliche Bewertung zu gewährleisten. Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss auch geeignet sein für Bewertungen von Arzneimitteln auf Veranlassung des Gemeinsamen Bundesausschusses nach
§ 35a Absatz 6 SGB V, die vor dem 1. Januar 2011 in den Verkehr gebracht worden sind.
Zur zweckmäßigen Vergleichstherapie kann ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen
Bundesausschuss stattfinden. Näheres dazu findet sich in der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.1.1 Benennung der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Benennen Sie die zweckmäßige Vergleichstherapie für das Anwendungsgebiet, auf das sich
das vorliegende Dokument bezieht.
Die Fachinformation zu Insulin degludec (Tresiba®) (1, 2) legt in Abschnitt 4.1 als Anwendungsgebiete fest: „Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen.“
Weiterhin wird in Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ der Fachinformation
ausgeführt:
„Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 kann Tresiba® sowohl allein, in Kombination mit
oralen Antidiabetika, als auch in Kombination mit Bolusinsulin angewendet werden (...).
Bei Diabetes mellitus Typ 1 muss Tresiba® mit kurz/schnell wirkendem Insulin kombiniert
werden, um den mahlzeitenbezogenen Insulinbedarf zu decken.“ (1, 2).
Entsprechend diesen Angaben wurden folgende Anwendungsgebiete festgelegt:
Bei Diabetes mellitus Typ 2:
Monotherapie
Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika (OAD)
Kombinationstherapie mit Bolusinsulin mit oder ohne OAD
Bei Diabetes mellitus Typ 1:
Kombinationstherapie mit Bolusinsulin
Die zweckmäßigen Vergleichstherapien für die im vorliegenden Dossier betrachteten Teilanwendungsgebiete von Insulin degludec (Tresiba®) sind in Tabelle 3-A zusammengefasst:
Insulin degludec (Tresiba®)
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-A: Zugelassene Anwendungsgebiete und zweckmäßige Vergleichstherapien
Anwendungsgebiet, Anwendungsgebiet
Kodierung im Dossier
Zweckmäßige Vergleichstherapiec
A
Diabetes mellitus Typ 2: Monotherapie
Insulina
B
Diabetes mellitus Typ 2: Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika
(OAD)
Kombinationstherapie Insulina +OADb
C
Diabetes mellitus Typ 2: Kombinationstherapie mit kurz/schnell wirkendem Insulin (Bolusinsulin) mit oder
ohne OAD
Kombinationstherapie Insulina+Bolusinsulin+/-OADb
D
Diabetes mellitus Typ 1: Kombinationstherapie mit kurz/schnell wirkendem Insulin (Bolusinsulin)
Insulina+Bolusinsulin
a: Gemäß der Niederschrift des G-BA zum Beratungsgespräch „wird zum Nachweis eines Zusatznutzens auch
Evidenz aus Studien berücksichtigt in denen Insulinanaloga eingesetzt wurden, sofern die Übertragbarkeit der
Ergebnisse aus Studien mit Insulinanaloga auf Humaninsulin gegeben ist. Die Übertragbarkeit ist im Dossier
darzulegen. Studienergebnisse sind auf mögliche Effektmodifikationen durch die Art der eingesetzten Insuline
zu untersuchen, sofern die Studien sowohl mit Humaninsulin als auch mit Insulinanaloga durchgeführt wurden.“
Im Folgenden wird die entsprechende zweckmäßige Vergleichstherapie als „Insulin“ bezeichnet.
b: OAD: Orale Antidiabetika; Nationale wie Internationale Leitlinien (3, 4) empfehlen bei Nichterreichen der
Blutzuckerziele die zeitnahe und individualisierte Mehrfachkombination von verschiedenen Wirkstoffklassen.
Dies beinhaltet die Initiierung der medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus mit Metformin als initiale
Monotherapie. Liegt der HbA1c-Wert nach initialer Monotherapie mit Metformin innerhalb von drei Monaten
oberhalb des festgelegten Therapieziels, soll eine Intensivierung in Betracht gezogen werden. Diese kann durch
Gabe eines weiteren OAD (Sulfonylharnstoff, TZD, DPP-IV Inhibitor) oder durch GLP-1 oder Insulin erfolgen.
Im nächsten Schritt wird unter anderem empfohlen, die Therapie mit zwei OAD durch Hinzunahme von Insulin
zu intensivieren. Das ADA/EASD Consensus Statement betont eine zeitnahe und patientenindividuelle
Kombinationstherapie mit den adäquaten Wirkstoffen. Darüber hinaus zeigt die Behandlungsrealität in
Deutschland, dass die Kombination von Insulin mit verschiedenen OAD durchaus Standard ist.
Quelle: (1, 2, 5)
Die Vergleichstherapie zur Kombinationstherapie von Insulin degludec (Tresiba®) mit Bolusinsulin im vorliegenden Modul 3 zum Anwendungsgebiet D sind Insulinanaloga, die Novo
Nordisk als ZVT betrachtet, und Humaninsulin, die der G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie (ZVT) bestimmt hat; die Vergleichstherapie in Anwendungsgebiet D wird zusammenfassend als Insulin (Humaninsulin oder Insulinanalogon) bezeichnet.
3.1.2 Begründung für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Geben Sie an, ob ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss zum Thema
„zweckmäßige Vergleichstherapie“ stattgefunden hat. Falls ja, geben Sie das Datum des Be-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
ratungsgesprächs und die vom Gemeinsamen Bundesausschuss übermittelte Vorgangsnummer an, und beschreiben Sie das Ergebnis dieser Beratung hinsichtlich der Festlegung der
zweckmäßigen Vergleichstherapie. Sofern ein Beratungsprotokoll erstellt wurde, benennen
Sie dieses als Quelle (auch in Abschnitt 3.1.4).
Ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zum Thema
„zweckmäßige Vergleichstherapie“ hat am 19. Februar 2014 stattgefunden (Vorgangsnummer
2014/-B-002). Das Ergebnis des Beratungsgespräches wurde seitens des G-BA in der Niederschrift vom 22. April 2014 festgehalten (5). Der G-BA hat folgende zweckmäßige Vergleichstherapie für Insulin degludec im Anwendungsgebiet D bestimmt:
Humaninsulin (5).
Gemäß der Niederschrift des G-BA zum Beratungsgespräch „wird zum Nachweis eines Zusatznutzens auch Evidenz aus Studien berücksichtigt, in denen Insulinanaloga eingesetzt wurden, sofern die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus Studien mit Insulinanaloga auf Humaninsulin gegeben ist. Die Übertragbarkeit ist im Dossier darzulegen. Studienergebnisse sind auf
mögliche Effektmodifikationen durch die Art der eingesetzten Insuline zu untersuchen, sofern
die Studien sowohl mit Humaninsulin als auch mit Insulinanaloga durchgeführt wurden.“ (5).
Falls ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss zum Thema „zweckmäßige Vergleichstherapie“ nicht stattgefunden hat oder in diesem Gespräch keine Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie erfolgte oder Sie trotz Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dem Beratungsgespräch eine andere zweckmäßige Vergleichstherapie für die vorliegende Bewertung ausgewählt haben, begründen Sie die Wahl der Ihrer
Ansicht nach zweckmäßigen Vergleichstherapie. Benennen Sie die vorhandenen Therapieoptionen im Anwendungsgebiet, auf das sich das vorliegende Dossier bezieht. Äußern Sie sich
bei der Auswahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus diesen Therapieoptionen explizit
zu den oben genannten Kriterien 1 bis 5. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Laut G-BA-Beratung vom 19. Februar 2014 können für die Nutzenbewertung für Tresiba ®
auch Studien berücksichtigt werden, in denen Insulinanaloga eingesetzt wurden. Hierzu ist die
Übertragbarkeit der Ergebnisse aus Studien mit Insulin-Analoga auf Humaninsulin darzulegen. Für den Kostenvergleich ist vom G-BA Humaninsulin als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt worden (5).
Der zweckmäßigen Vergleichstherapie Humaninsulin als Kostenkomparator wird gefolgt,
zumal auch im Falle eines Insulinanalogon faktisch die Kosten auf Basis eines Humaninsulin
anzusetzen wären (6, 7).
Als Vergleichstherapie für den Nutzennachweis sieht Novo Nordisk Insulinanaloga als ZVT
an. Insulinanaloga sind in der Versorgungsrealität etablierte Wirkstoffe. Weltweit werden
Insulinanaloga in der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 eingesetzt. Ihre
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Wirksamkeit und Sicherheit gegenüber Humaninsulin sowie untereinander wurde in zahlreichen klinischen Studien untersucht. Internationale Leitlinien empfehlen Insulinanaloga zur
Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) und Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) (4)
wegen des Vorteils hinsichtlich nächtlicher Hypoglykämien (8). In der S3-Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) zur Behandlung des T1DM (9) wird die Anwendung der
lang wirkenden Analoga Insulin glargin und Insulin detemir empfohlen, wenn „Hypoglymien ein relevantes Problem darstellen“ (Empfehlung 4-9a, Seite 32). Auf Seite 33 wird
dazu ausgeführt: „Die bisher vorliegenden Studien waren nicht darauf ausgelegt (und entmierisikos durch die Verwendung von
Insulinanaloga zu belegen.“
Beim Diabetes mellitus Typ 1 stellt das Auftreten von Hypoglykämien definitionsgemäß immer ein „relevantes Problem“ dar; ihre Vermeidung ist ein der Senkung des HbA1c-Werts
gleichwertiges Ziel der Behandlung (9-14), und aufgrund der immer und lebenslang bestehenden Insulinpflichtigkeit des T1DM ist die Therapiesteuerung in hohem Maße davon bestimmt.
Weiter ist anzumerken, dass von Seiten der amerikanischen Zulassungsbehörde Food and
Drug Administration (FDA) im Zulassungsverfahren zu Insulin degludec keine Studien mit
Humaninsulin (Neutral Protamin Hagedorn [NPH] Insulin) als Vergleichstherapie verlangt
wurden (15).
Das BMG beanstandete 2013 zwar das Vorhaben des G-BA, Humaninsulin und Insulinanaloga in einer Festbetragsgruppe zusammen zu fassen, Grundhaltung des G-BA ist aber, dass
der therapeutische Nutzen von Insulinanaloga und Humaninsulin vergleichbar ist (16): „Danach erweisen sich die in die vorliegenden Festbetragsgruppen einbezogenen Wirkstoffe als
pharmakologisch-therapeutisch vergleichbar.“ Eine Gleichwertigkeit der lang wirkenden Insulinanaloga gegenüber den lang wirkenden Humaninsulinen für die Behandlung des Diabetes
mellitus Typ 1 bei Erwachsenen im Rahmen der Nutzenbewertungen des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) aus dem Jahre 2010 festgestellt
((17), S. 281 ff.). Eine Gleichwertigkeit von kurz wirkendem Insulinanalogon mit kurz wirkendem Humaninsulin haben die Nutzenbewertungen aus dem Jahre 2006 ergeben. Die tragenden Gründe zu diesem Verfahren führen aus, dass „(…) die miteinander verglichenen
Arzneimittelgruppen über einen vergleichbaren therapeutischen Nutzen zur Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2 verfügen, sie also vergleichbar therapeutisch wirksam sind…“ (6).
Neben der Tatsache, dass Insulinanaloga weltweit in der Versorgung etablierte Wirkstoffe
sind, ist insbesondere aus dem vom G-BA festgestellten therapeutisch vergleichbaren Nutzen
die Vergleichbarkeit von Humaninsulin und Insulinanaloga und somit die Übertragbarkeit der
Ergebnisse gegeben. Aus diesem Grund fließen in die vorliegende Nutzenbewertung randomisierte kontrollierte Studien (RCT, engl. „randomized controlled trials“) mit Insulinanaloga,
die Novo Nordisk als ZVT betrachtet, als auch RCT mit Humaninsulin, die der G-BA als
ZVT bestimmt hat, ein.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.1.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.1
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in Abschnitt 3.1.2 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Sofern erforderlich, können Sie zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Die Anwendungsgebiete von Insulin degludec (Tresiba®) basieren auf der aktuellen Fachinformation (Stand 05/2013) (1, 2) und dem Beratungsgespräch zu Tresiba® beim G-BA.
Nationale und internationale Leitlinien zur Behandlung des T1DM wurden nach den methodischen Vorgaben des Deutschen Cochrane Zentrums (DCZ), des Instituts
r medizinisches
Wissensmanagement der AWMF (AWMF-IMWi) sowie des
rztlichen Zentrums
ZQ) recherchiert (18).
Publizierte Quellen zur Hypoglykämieproblematik beim Diabetes mellitus Typ 1 wurden im
Rahmen einer systematischen Literaturrecherche für den Abschnitt 3.2 recherchiert.
Die Niederschrift zum Beratungsgespräch wurde vom G-BA an Novo Nordisk Pharma GmbH
übermittelt.
3.1.4 Referenzliste für Abschnitt 3.1
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.1.2 und
3.1.3 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
1.
Novo Nordisk. Fachinformation Tresiba® - 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer
Patrone. 2013.
2.
Novo Nordisk. Fachinformation Tresiba® - 100 Einheiten/ml Injektionslösung in
einem Fertigpen, 200 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen 2013.
3.
Bundesärztekammer
(BÄK),
Kassenärztliche
Bundesvereinigung
(KBV),
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF).
Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage.
Version 2. 2013, zuletzt geändert: September 2013.2013: Available from:
http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_therapie/pdf/NVL-DM2-Therlang-2.pdf.
4.
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al.
Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position
statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the
Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.
5.
Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Niederschrift zum Beratungsgespräch gemäß
§ 8 Abs. 1 AM-NutzenV, Beratungsanforderung Tresiba 2014-B-002. 2014.
Insulin degludec (Tresiba®)
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6.
Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Tragende Gründe zum Beschluss über eine
Änderung der Arzneimittel-Richtlinie - Einfügung eines Abschnitts I und Neubildung einer
Anlage 10 der Arzneimittel-Richtlinie 2006; (7.3.2014): Available from: http://www.gba.de/downloads/40-268-76/2006-07-18-AMR-Insulinanaloga_TrG.pdf.
7.
Gemeinsamer
Bundesausschuss (G-BA).
Beschlusse des
Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III –
Übersicht der Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse Lang wirkende Insulinanaloga
zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Bundesanzeiger [serial on the Internet]. 2010;
103:
Available
from:
http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1109/2010-03-18AMR3_Insulinanaloga_Typ2_BAnz.pdf.
8.
Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. Reduced
hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with
human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005 Apr;28(4):950-5.
9.
Böhm BO, Dreyer M, Fritsche A, Füchenbusch M, Gölz S, Martin S. S3-Leitlinie
Therapie des Typ-1-Diabetes - Version 1.0. 2011: Available from: http://www.deutschediabetesgesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Leitlinien/Evidenzbasierte_Leitlinien/AktualisierungTher
apieTyp1Diabetes_1_20120319_TL.pdf.
10.
Fullerton B, Jeitler K, Seitz M, Horvath K, Berghold A, Siebenhofer A. Intensive
glucose control versus conventional glucose control for type 1 diabetes mellitus. The
Cochrane database of systematic reviews. 2014 Feb 14;2:CD009122.
11.
Bode BW, Schwartz S, Stubbs HA, Block JE. Glycemic characteristics in
continuously monitored patients with type 1 and type 2 diabetes: normative values. Diabetes
Care. 2005 Oct;28(10):2361-6.
12.
Cryer PE. Hypoglycaemia: the limiting factor in the glycaemic management of Type I
and Type II diabetes. Diabetologia. 2002 Jul;45(7):937-48.
13.
Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care. 2003
Jun;26(6):1902-12.
14.
UK-Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes:
effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007 Jun;50(6):1140-7.
15.
Food and Drug Administration (FDA). Memorandum of Meeting Minutes, End of
Phase-2 Meeting, IND 76,496 SIBA IND 73,198 SIAC.
16.
Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Tragende Gründe zum Beschluss des
Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM -RL):
Anlage
IX
–Festbetragsgruppenbildung
undAnlage
X
–Aktualisierung
von
VergleichsgrößenHumaninsulin und Analoga, Gruppe 1,2 und 3 in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1
SGB VAnlage III –Übersicht der Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsseNummer 33
und 33a2013: Available from: www.g-ba.de/downloads/40-268-2209/2013-02-21_AM-RLIX-X_Humaninsulin-Analoga_TrG.pdf.
17.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
Langwirksamke Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1.
Abschlussbericht:
Version
1.0.
Stand.
18.2.20102010:
Available
from:
https://www.iqwig.de/download/A0501_Abschlussbericht_Langwirksame_Insulinanaloga_bei_Diabetes_mellitus_Typ_1.pdf.
18.
Gechter D, Nothacker M, Rutters D, Mavergames C, Motschall E, Boeker M, et al.
Manual Systematische Literaturrecherche fur die Erstellung von Leitlinien: Deutsches
Cochrane-Zentrum,
Arbeitsgemeinschaft
der
Wissenschaftlichen
Medizinischen
Fachgesellschaften- Institut fur Medizinisches Wissensmanagement, Arztliches Zentrum fur
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Qualitat
in
der
Medizin;
2013.
Available
from:
DCZ:
http://www.cochrane.de/de/webliographie-litsuche;
AWMF:
http://www.awmf.org/leitlinien/awmfregelwerk/ll-entwicklung.html;
AZQ:
http://www.aezq.de/aezq/publikationen/kooperation.
DOI:
10.6094/UNIFR/2013/2,
http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/9020/.
3.2
Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen
3.2.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation
Geben Sie einen kurzen Überblick über die Erkrankung (Ursachen, natürlicher Verlauf), zu
deren Behandlung das zu bewertende Arzneimittel eingesetzt werden soll und auf die sich das
vorliegende Dokument bezieht. Insbesondere sollen die wissenschaftlich anerkannten Klassifikationsschemata und Einteilungen nach Stadien herangezogen werden. Berücksichtigen Sie
dabei, sofern relevant, geschlechts- und altersspezifische Besonderheiten. Charakterisieren
Sie die Patientengruppen, für die die Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß Zulassung infrage kommt (im Weiteren „Zielpopulation“ genannt. Die Darstellung der Erkrankung in
diesem Abschnitt soll sich auf die Zielpopulation konzentrieren. Begründen Sie Ihre Aussagen
durch Angabe von Quellen.
Definition und Klassifikation des Diabetes mellitus
Der Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselkrankheit, die mit dem Leitbefund einer chronischen Hyperglykämie einhergeht. Neben einem gestörten Kohlenhydratmetabolismus liegt
zudem je nach Pathophysiologie eine Dysregulation von Fett-, Eiweiß- und Elektrolytstoffwechsel vor. Folgeerkrankungen und Komplikationen, die bei Diabetes mellitus auftreten und
die bei den Patienten mit einer verringerten Lebensqualität und Lebenserwartung einhergehen,
sind auf die Hyperglykämie zurückzuführen.
Es werden folgende ätiopathologische Untergruppen unterschieden (1, 2):
1) Diabetes mellitus Typ 1
2) Diabetes mellitus Typ 2
3) Andere spezifische Formen
4) Schwangerschaftsdiabetes
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Definition und Klassifikation des Diabetes mellitus Typ 1
Bei dem Diabetes mellitus Typ 1 kommt es zu einem absoluten Insulinmangel aufgrund einer Zerstörung der Betazellen der Langerhans-Inseln im Pankreas, in deren Folge keine Sekretion von Insulin mehr stattfindet. Der Diabetes mellitus Typ 1 macht ca. 5-10% aller Fälle
mit Diabetes mellitus aus. Die Erkrankung tritt am häufigsten im Kindes- und Jugendalter auf.
Der Diabetes mellitus Typ 1 ist durch eine Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen
der Langerhans-Inseln im Pankreas charakterisiert (3). Diese Betazellen wirken als GlucoseSensoren und sorgen bei zu geringen Glucosekonzentrationen für eine Insulinausschüttung,
um den Glucosespiegel innerhalb seiner physiologischen Schwankungsbreite zu halten. Die
Zerstörung der Betazellen ist irreversibel und führt in Abhängigkeit vom Ausmaß der Destruktion zu Einschränkungen bis hin zum völligen Verlust der Blutglucosekontrolle (4).
Man unterscheidet zwei Subtypen des Diabetes mellitus Typ 1: Bei dem immunologisch
vermittelten Diabetes mellitus Typ 1 (Typ 1a) kommt es zu einer zellvermittelten autoimmunen Zerstörung der Betazellen der Langerhans-Inseln im Pankreas. Diese Erkrankungsform kann durch den Nachweis serologischer Marker erkannt werden (3).
Die Definition des Diabetes mellitus Typ 1 schließt auch Patienten mit der seltenen Form des
LADA-Diabetes (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) ein. Bei dieser verzögert auftreber Jahre eine Restfunktion der Betazellen
erhalten, die ausreicht, um eine ketoazidotische Stoffwechselentgleisung zu verhindern (5)
r den Diabetes mellitus Typ 1 typischen Autoantikörper nachgewiesen werden können (3).
Beim idiopathischen Diabetes mellitus Typ 1 (Typ 1b) lassen sich keine Anzeichen eines
Autoimmungeschehens nachweisen. Diese seltene Form des Diabetes mellitus Typ 1 kommt
mehrheitlich bei Afrikanern oder Asiaten vor und genetische Faktoren spielen eine entscheidende Rolle. Bei Patienten, die an einem idiopathischen Diabetes mellitus Typ 1 erkrankt
sind, treten ketoazidotische Episoden auf, die mit Phasen eines unterschiedlich deutlich ausgeprägten Insulinmangels alternieren. Daher ist es möglich, dass die Indikation für einen Insulinersatz bei diesem Patientenkreis nur von Zeit zu Zeit besteht (6). Eine ätiopathogenetische
Ursache für die Zerstörung der Betazellen ist nicht bekannt. Einige der betroffenen Patienten
leiden unter einem permanten Insulinmangel und sind für Ketoazidosen besonders prädisponiert (7).
Ätiopathogenese des Diabetes mellitus Typ 1
Die Ursachen für die Entstehung eines Diabetes mellitus Typ 1 sind nicht genau geklärt. So
wurde lange Zeit die Initiierung eines CD4+- und CD8+-T-Zellen und Makrophagen gesteuer
ndungsprozess durch Umweltfaktoren bei genetisch prädisponierten Patienten
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diskutiert, der zu einer Zerstörung der Betazellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeihrt (8, 9). Dem klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1 geht eine präklinische Phase der Autoimmunität voraus. Dieser immunologische Zerstörungsprozess kann über
lange Zeit – einige Monate bis mehrere Jahre – unbemerkt andauern. Im prädiabetischen Stadium zeigt sich eine unzureichende Insulinsekretion in geringen Konzentrationen des CPeptids im Serum (10).
Die präklinische Phase ist durch den Nachweis von Autoantikörpern im Blutserum bei noch
regelhaftem Blutzucker definiert. Die Autoantikörper haben als serologische Marker eine
Spezifität für Inselzellgewebe (Inselzellantikörper, ICA), Insulin (Insulinautoantikörper,
IAA), Glutamatdecarboxylase der B-Zelle (Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase der
Betazellen, GADA), Thyrosinphosphatase (Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase, IA2A) und einen spezifischen Zinktransporter (Autoantikörper gegen den Zink-Transporter 8
der Betazellen, ZnT8) (11-13). Der Nachweis von Inselzellantikörpern ermöglicht in Verbindung mit einer verringerten Insulinsekretion bei intravenöser Glucosetoleranztestung die Vorhersage eines mehr als 50%igen Erkrankungsrisikos innerhalb der nächsten fünf Jahre. Eine
positive Testung auf mehrere Autoantikörper beschreibt ein besonders hohes Erkrankungsrisiko (12, 14).
Etwa 85-90% der Erkrankten weisen eine charakteristische Assoziation der humanen Leukozytenantigene (Human Leucocyte Antigen, HLA) auf (15, 16). Diese HLA beeinflussen maßgeblich die Fähigkeit des Immunsystems, zwischen Selbst und Nicht-Selbst zu unterscheiden,
und ihre Fehlfunktion führt im Fall des Diabetes mellitus Typ 1a zu einer Bekämpfung der
körpereigenen Betazellen (4, 17). Die folgende Aktivierung des T-Zell-vermittelten Immunsystems bei empfänglichen Individuen löst sowohl eine entzündliche Reaktion innerhalb der
Langerhans-Inseln des Pankreas aus als auch eine humorale B-Zell-Antwort mit der Produktion von Antikörpern gegen Betazellen-Antigene. Bei bestimmten HLA-Genotypen besteht in
Kombination mit dem Vorhandensein von Autoantikörpern ein besonders hohes Risiko, an
einem Diabetes mellitus Typ 1 zu erkranken. Allerdings schließt ein negativer Autoantikörperbefund die Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 1 nicht aus. Etwa 10-15% der Patienten
mit einem Diabetes mellitus Typ 1 weisen bei Manifestation des Diabetes keine Autoantikörper im Serum auf (18).
Der prädiabetische Zustand geht erst bei einem Verlust von 80% oder mehr der funktionellen
Betazellen in die klinische Manifestation des insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 1 über
(19, 20), bei dem der Patient für den Rest seines Lebens auf eine externe Insulinzufuhr angewiesen ist, um überleben zu können (Abbildung 1).
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Abbildung 1: Schematische Darstellung der Krankheitsprogression beim Diabetes mellitus
Typ 1 (eigene Abbildung in Anlehnung an (19))
Der immunologische Diabetes mellitus Typ 1 entsteht typischerweise bei Kindern und Jugendlichen. Er kann prinzipiell aber in jeder Altersstufe auftreten. Bislang wurden etwa
20 Genloci identifiziert, die als genetische Faktoren zu einer Diabetes mellitus Typ 1Prädisposition beitragen. Eine positive Familienanamnese liegt bei 10-15% der erkrankten
Kinder und Jugendlichen vor (15, 16, 21, 22). Das Diabetesrisiko ist für Kinder mit einem an
Diabetes erkrankten Vater dreimal größer als für Kinder mit einer an Diabetes erkrankten
Mutter (23). Auch wenn die Bestimmung der Antikörper und anderer Marker eine Prognose
und Risikoabschätzung erlaubt, sind bislang keine wirksamen Maßnahmen bekannt, die eine
Diabetesentstehung zuverlässig verhindern könnten (24).
Das Ausmaß der Betazellen-Zerstörung im Rahmen der Erkrankung an einem Diabetes mellitus Typ 1 ist variabel. Bei Kleinkindern und Kindern verläuft die Destruktion jedoch meist
schnell, sodass die Patienten als erste Manifestation eine Ketoazidose zeigen. Möglich ist
auch eine mäßige Erhöhung des Nüchternblutzuckers, die sich bei Belastungen durch Infektionen oder Stress rapide zu einer schweren Hyperglykämie und/oder Ketoazidose steigert.
Zeitliche und geografische Häufungen der Diabetes mellitus Typ 1-Inzidenz bei Kindern lassen die Beteiligung von Infektionserregern an der Ätiologie immer wahrscheinlicher werden
(25-28). Als Trigger für eine Auslösung des klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1 werden zahlreiche Viren wie Masern, Mumps, Röteln, Coxsackie (29, 30), der weit verbreitete
Erreger der Paratuberkulose (31), aber auch eine Behandlung mit Interferonen sowie bestimmte Nahrungsbestandteile wie Gluten (32, 33) oder Kuhmilchproteine (34, 35) diskutiert.
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Symptomatik und Folgeerkrankungen
Die Symptome des Diabetes mellitus Typ 1 sind unspezifisch: Starker Durst, Mundtrockenheit, häufiger Harndrang, Müdigkeit und Abgeschlagenheit, dauernder Hunger, plötzlicher
Gewichtsverlust, schlecht heilende Wunden, wiederkehrende Infektionen, Sehstörungen (36).
In der Regel fällt der Diabetes mellitus Typ 1 durch plötzlich einsetzende Beschwerden und
Symptome auf, und bei 15–25% der Patienten stehen schwere ketoazidotische Stoffwechselentgleisungen, teilweise mit Bewusstseinsverlust, als Manifestationskoma am Beginn der
Krankheit (37).
Als primäre Komorbiditäten entwickeln sich weitere Autoimmunerkrankungen. Am häufigsten, bei bis zu 20% der erkrankten Kinder und Jugendlichen, sind Schilddrüsenspezifische Antikörper als Zeichen einer Autoimmun-Thyreoiditis nachweisbar. Bei etwa 2%
besteht eine (zunächst asymptomatische) Zöliakie (19). Eine Reihe von Patienten entwickelt
ein autoimmunpolyglanduläres Syndrom Typ 2 (APS2), d. h neben dem Diabetes mellitus
Typ 1 entstehen weitere Autoimmunkrankheiten z. B. in Form eines Morbus Basedow, einer
Hashimoto-Thyreoiditis, Zöliakie, Myasthenia gravia, perniziösen Anämie oder eines Morbus
Addison (7, 38).
Besonders die sogenannten sekundären Komorbiditäten – Makro- und Mikroangiopathien –
r die Lebensqualität und die Prognose der Patienten, da sie die
Morbidität und Mortalität des Diabetes mellitus Typ 1 erhöhen (39). Die Makroangiopathie
manifestiert sich bei Menschen mit Diabetes mellitus
berwiegend als koronare Herzkrankheit (KHK), periphere arterielle Verschlusskrankheit und zerebrovaskuläre Insuffizienz. Die
Inzidenz der KHK liegt bei Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1 bei 14 pro 1.000 Patientenjahre (40), und das Risiko für eine KHK nimmt mit der Länge der Diabetesdauer zu
(41). Die Prävalenz einer koronaren Herzerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 1 wird mit 9% für Männer und mit 10% für Frauen angegeben (42). Darüber hinaus wurde in einer retrospektiven, observationellen Studie (N=860.845 Patienten) die Assoziation
zwischen Hypoglykämien und akuten kardiavaskulären Ereignissen untersucht. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit Hypoglykämien ein um 79% höheres Risiko für ein akutes kardiovaskuläres Ereignis haben als Patienten ohne Hypoglykämien (43).
Makroangiopathien sind in der Regel bei Kindern und Jugendlichen noch nicht vorhanden,
sondern sie treten vermehrt 15 bis 20 Jahre nach Erkrankungsbeginn auf (19). Jedoch sind
bereits in jungem Alter eine Reihe von Risikofaktoren nachweisbar, die im späteren Verlauf
zur Entstehung ernsthafter Komplikationen führen. In einer Querschnittstudie an 33.488 deutschen und österreichischen Kindern und Jugendlichen im Alter bis zu 18 Jahren mit einem
Diabetes mellitus Typ 1 wurde die Häufigkeit von fünf Risikofaktoren für kardiovaskuläre
Erkrankungen untersucht (Dyslipidämie, Hypertonie, Adipositas, Rauchen und HbA1c
≥ 7,5%) (44). Das Alter bei Diagnosestellung reichte von 7,7 bis 9,2 Jahre und zum Untersuchungszeitpunkt betrug die Erkrankungsdauer zwischen 4,1 und 6,6 Jahren. Neununddreißig
Prozent der Kinder wiesen einen kardiovaskulären Risikofaktor, 35% zwei und mehr Risikofaktoren auf, und nur bei 26,0% der Kinder lag kein kardiovaskulärer Risikofaktor vor. Die
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Häufigkeit kardiovaskulärer Risikofaktoren stieg mit zunehmendem Alter und steigender
HbA1c-Konzentration linear an (Tabelle 3-B).
Tabelle 3-B: Risikofaktoren für kardiovaskuläre Komplikationen bei 33.488 Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1
Variable
0 RF
(n=8.719)
(26,0%)
1 RF
(n=13.053)
(39,0%)
2 RF
(n=8.131)
(24,3%)
3 RF
(n=2.907)
(8,7%)
4–5 RF
(n=678)
(2,0%)
Alter (Jahre)
11,8±0,04
12,7±0,04
13,7±0,04
15,0±0,06
15,9±0,09
Diabetesdauer
(Jahre)
4,1±0,04
4,7±0,03
5,3±0,04
6,3±0,08
6,6±0,14
Mittlerer
HbA1c (%)
6,7±0,01
8,3±0,01
9,0±0,02
9,6±0,03
9,7±0,07
0
70
90
95
98
HbA1c ≥7,5%
(%)
RF=Risikofaktor
Quelle: (44)
Im Gegensatz zu den Makroangiopathien können sich Mikroangiopathien bereits im Kindesund Jugendalter an Veränderungen des Augenhintergrundes und der Nieren zeigen und im
weiteren Verlauf zur Erblindung oder einer Niereninsuffizienz führen (19).
Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1 erkranken mit 20-50%iger Wahrscheinlichkeit
an einer dialyse- oder transplantationspflichtigen Niereninsuffizienz (45). Nach den Ergebnissen der Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) wurde die HbA1c-Konzentration
als hauptsächlicher Risikofaktor für die Entstehung einer diabetischen Nephropathie identifiziert (39). Die anschließende Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications
(EDIC) Studie zeigte, dass sich bei intensiv eingestellten Patienten die Progression der diabetischen Nephropathie um sieben bis acht Jahre verzögern lässt (46). Als weitere Risikofaktoren wurden bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 die Dauer seit Erstdiagnose, die Erkrankung an einer Retinopathie, Rauchen, Dyslipidämie, Hypertonie und das männliche Geschlecht nachgewiesen (47-50). Bei Jugendlichen mit einer Diabeteserkrankung im Kindesalter und einer langer Präpubertät scheint sich die Zeitspanne bis zum Auftreten einer Nephropathie zu verlängern. Eine Erklärung hierfür wurde nicht gefunden (49, 51, 52). Bei Erwachsenen mit einem Diabetes mellitus Typ 1 waren eine Mikroalbuminurie als Zeichen einer Nephropathie, Hypertonie, Rauchen und eine schlechte glykämische Kontrolle Risikofaktoren
für kardiovaskuläre Erkrankungen und eine vorzeitige Mortalität (53).
Die diabetische Retinopathie gilt als häufigste Erblindungsursache. Bei Patienten mit einem
Diabetes mellitus ist das Erblindungsrisiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung doppelt so
hoch (54). In einer prospektiven Studie, in der etwa 75% aller Kinder und Jugendlichen im
Alter unter 19 Jahren in Dänemark erfasst wurden, wiesen bei der Eingangsuntersuchung im
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Jahr 1989 95,7% der Teilnehmer keine oder nur sehr leichte Anzeichen für eine Retinopathie
auf. Im Jahr 2011 zeigten von den Personen, die anfangs keinen Augenbefund hatten, 95,1%
zumindest leichte Zeichen für eine beginnende Retinopathie in Form von Mikroaneurysmen
(55). Den Berechnungen von Nathan et al. 2009 zufolge beträgt das Retinopathierisiko bei
einer Diabetesdauer von 30 Jahren unter intensivierter Insulintherapie 21% (56). Als hauptsächlicher Prädiktor für die diabetische Retinopathie wurde die HbA1c-Konzentration nachgewiesen (57-59).
Diabetische Neuropathien sind während der ersten fünf Erkrankungsjahre selten. Eine sensomotorische Neuropathie als größter Risikofaktor für das diabetische Fußsyndrom tritt mit
zunehmender Erkrankungsdauer gehäuft auf, sodass eine mittlere Prävalenz für Patienten mit
einem Diabetes mellitus Typ 1 von etwa 30% angegeben wird (60).
Diagnostik des Diabetes mellitus Typ 1
Das Leitsymptom des Diabetes mellitus Typ 1 stellt wie beim Diabetes mellitus Typ 2 die
Hyperglykämie dar. Daher unterscheidet sich die Basisdiagnostik beider Diabetesformen
nicht. Der Diabetes mellitus Typ 1 ist gekennzeichnet durch eine progrediente Zerstörung der
insulinproduzierenden B-Zellen in den Langerhansschen Inseln des Pankreas. Es besteht ein
Insulinmangel mit einem Insulinmangelsyndrom, das gekennzeichnet ist durch die klassischen
Zeichen Polyurie, Polydipsie, Ketoazidose und Gewichtsverlust. Diabetes mellitus Typ 1 tritt
bevorzugt in jüngeren Lebensjahren auf, kann sich jedoch auch im späteren Lebensalter manifestieren. In der Regel beginnt er abrupt, mit plötzlich einsetzenden Beschwerden und Symptomen. Oft steht eine bis zu Bewusstseinsverlust gehenden ketoazidotischen Stoffwechselentgleisungen als Manifestationskoma am Beginn der Krankheit (13)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Abbildung 2: Diagnostisches Flussschema. Quelle: (13), S. S106
Die differentialdiagnostische Abgrenzung des Diabetes mellitus Typ 1 gegenüber dem Diabetes mellitus Typ 2 erfolgt anhand klinischer, laborchemischer und serologischer Parameter
(Tabelle 3-C). Für den immunologischen Diabetes mellitus Typ 1a eignen sich prinzipiell
folgende Seromarker (12, 61-64):
-
Inselzellantikörper (ICA),
Insulinautoantikörper (IAA),
Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase der Betazellen (GADA),
Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase (IA-2A),
Autoantikörper gegen den Zink-Transporter 8 der Betazellen (ZnT8).
Eine Querschnittsstudie zeigte bei 81,6% von 28.671 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 (mittleres Alter 13,7 Jahre, Altersspanne 0-30 Jahre)
mindestens einen positiven Nachweis für einen Betazell-Autoantikörper. In absteigender Häufigkeit wurden IAA (67,6%), IA-2A (66,1%), GADA (65,3%) sowie ICA (58,3%) nachgewiesen (38).
Aktuell wird die gleichzeitige Bestimmung von GADA und IA-2A empfohlen, um den Verdacht eines Diabetes mellitus Typ 1 zu bestätigen. Fällt der Test auf diese beiden Antikörper
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
negativ aus, erhärtet bei Erwachsenen der positive ICA-Nachweis und bei Kindern der positive IAA-Nachweis die Diagnose (65).
Bei einer langsamen Zerstörung der Betazellen kann der Diabetes mellitus Typ 1 lange Zeit
(Monate, Jahre) klinisch inapparent sein und sich erst bei einem Verlust von 80% oder mehr
funktioneller Betazellen (19, 20) plötzlich in Form einer lebensbedrohlichen diabetischen Ketoazidose zeigen. Das Risiko einer Ketoazidose im Verlauf eines bereits diagnostizierten Diabetes beträgt etwa 1-10% (66), ansonsten liegt es in Deutschland bei 16-26,5% (67, 68).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-C: Differentialdiagnostische Kriterien bei der Diagnosestellung des Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2
Diabetes mellitus Typ 1*
Diabetes mellitus Typ 2
Manifestationsalter
meist Kinder, Jugendliche und junge
Erwachsene
meist mittleres und höheres
Erwachsenenalter
Auftreten / Beginn
akut bis subakut
meist schleichend
Symptome
häufig keine Beschwerden
digkeit
Körpergewicht
meist normgewichtig
bergewichtig
Ketoseneigung
ausgeprägt
fehlend oder gering
Insulinsekretion
vermindert bis fehlend
subnormal bis hoch, qualitativ immer
gestört
Insulinresistenz
keine (oder nur gering)
oft ausgeprägt
familiäre Häufung
gering
typisch
Konkordanz bei eineiigen
Zwillingen
30 bis 50%
Erbgang
multifaktoriell (polygen)
multifaktoriell (sehr wahrscheinlich
polygen, genetische Heterogenie
möglich)
HLA-Assoziation
vorhanden
nicht vorhanden
diabetesassoziierte Antikörper
ca. 90–95% bei Manifestation
(GADA, ICA, IA-2A, IAA)
fehlen
Stoffwechsel
labil
stabil
Ansprechen auf betazytotrope
Antidiabetika
meist fehlend
zunächst meist gut
Insulintherapie
erforderlich
meist erst nach jahrelangem Verlauf
der Erkrankung
mit Nachlassen der Insulinsekretion
ber 50%
*Der LADA (latent autoimmune diabetes in adults; latent insulinpflichtiger Diabetes im Erwachsenenalter) ist
mit einem langsameren Verlust der Betazellfunktion verbunden. Beim LADA ist ein rasches Versagen auf orale
Antidiabetika zu erwarten. Bei Verdacht auf LADA: Analyse von GAD-Antikörpern zu empfehlen.
HLA=Humanes Leukozyten-Antigen, GADA=Glutamatdecarboxylase der Betazellen, ICA=Inselzellantikörper,
IA-2A=Tyrosinphosphatase, IAA=Insulinautoantikörper.
Quelle: (13)
Therapieziele
Die aktualisierten S3-Leitlinien der DDG empfehlen die in Tabelle 3-D genannten Therapieziele für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 (3).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-D: Therapieziele für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1
In Bezug auf die glykämische Kontrolle sollen individualisierte Therapieziele mit den Patienten vereinbart
werden. Die Wahl des HbA1cr
Hypoglykämien und deren Folgen, dem erwartbaren Nutzen der Risikoreduktion hinsichtlich diabetesbedingter
Folgekomplikationen, der Patientenpräferenz und den Möglichkeiten des Patienten zur
cksichtigen sind.
Der angestrebte HbA1c-Wert sollte <7,5% (58 mmol/mol) betragen, ohne dass schwerwiegende Hypoglykämien
auftreten.
Bei schweren Hypoglykämien in den letzten Monaten
erfolgen.
bergehende Anhebung des HbA1c
Bei einem geringen erwartbaren Nutzen durch eine normnahe Blutglucoseeinstellung (z. B. bei geringer
Lebenserwartung, bedeutenden Komorbiditäten) kann eine Anhebung des HbA1c-Zielwertes erwogen werden.
Außerhalb von Einstellungs- und Schulungsphasen kann die Ü
fung der postprandialen
Blutglucosewerte erwogen werden, wenn die präprandial gemessenen Blutglucosewerte im Zielbereich liegen,
die entsprechenden HbA1c-Zielwerte aber dennoch nicht erreicht werden.
HbA1c: Unterfraktion „c“ des glykierten Hämoglobins
Quelle: (3)
Therapie des Diabetes mellitus Typ 1
Menschen mit Typ 1
rfen langfristig einer umfassenden spezialisierten ambulanten Versorgung oder Mitbetreuung. Beim Diabetes mellitus Typ 1 ist die Indikation für
eine Insulintherapie immer und lebenslang gegeben. Dabei sollte die Insulintherapie in ein
komplexes Therapiekonzept eingebettet werden, das darüber hinaus die Komponenten Ernährung, Schulung und psychosoziale Betreuung der Patienten erfasst. Zu den ausführlichen
Empfehlungen und Anweisungen für die Durchführung dieser Begleitmaßnahmen sei auf die
entsprechenden Leitlinien verwiesen (3, 69-71).
Bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 beeinflussen folgende Faktoren die adäquate Insulinersatztherapie (72, 73):
Das Ausmaß des Insulindefizits,
cksichtigung von BMI (Body
Mass Index), körperlicher Aktivität, Vorliegen weiterer Erkrankungen und Anwendung von Medikamenten,
die Pharmakokinetik und -dynamik der verwendeten Insulinpräparate,
die Nahrungszufuhr.
Als Behandlungsstandard für Menschen mit einem Diabetes mellitus Typ 1 gilt heute die sogenannte intensivierte Insulintherapie (3, 74-79). Hierunter versteht man die Substitution des
basalen Insulinbedarfs durch Injektionen mit einem lang wirkenden Basalinsulin und des
prandialen Insulinbedarfs durch Injektionen mit einem kurz wirkenden Bolusinsulin zu den
Mahlzeiten (Basal-Bolus Therapie), wobei die Basal- und Bolus-Insulin-Injektionen strikt
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
voneinander zu trennen sind (3). Eine andere Variante stellt die Verwendung einer Insulinpumpe dar, über die der Basalbedarf durch kontinuierliche Infusion eines kurz wirksamen
Insulins und der prandiale Bedarf durch zusätzliche Insulin-Injektionen eines kurz wirksamen
Insulins gedeckt wird. Da eine solche Insulinpumpentherapie vorwiegend für Menschen mit
einem Diabetes mellitus Typ 1 indiziert ist, die trotz einer intensivierten Insulintherapie einen
persistierend hohen HbA1c-Wert aufweisen (80-84) und das im vorliegenden Nutzendossier zu
bewertende lang wirksame Insulin degludec (Tresiba®) nicht für die Insulinpumpentherapie
geeignet ist, soll im Folgenden nur die Basal-Bolus Therapie durch Injektionen Berücksichtigung finden.
Die intensivierte Insulintherapie orientiert sich an definierten Kennwerten (Tabelle 3-E). Sie
ermöglicht dem Patienten die individuelle Festlegung des Zeitpunkts und der Größe seiner
Mahlzeiten. Dies bedingt, dass er Blutglucosekorrekturen und die Insulindosierung eigenverantwortlich handhaben muss.
Tabelle 3-E: Anhaltswerte zur Dosierung der Insulintherapie für die Behandlung des Diabetes
mellitus Typ 1
Die a
r Erwachsene, die individuell erheblich variieren können.
Insulinsekretionsrate (-substitution)
Basal: 0,7–1,0 E/h bzw. 0,3-0,4 E/kg Körpergewicht
Prandial: 1,0–1,5 E/10 g* Kohlenhydrate (ungefähr 1 BE/KHE=40 kcal Glucose)
Quotient basaler/prandialer Insulinbedarf (E/24 h): bei gewichtserhaltender Ernährung ca 1,0
*Abhängig von der individuellen Insulinempfindlichkeit, aktuellen Besonderheiten (z. B. Fieber, Sport) und
Tageszeiten
BE/KHE=Broteinheit/Kohlenhydrateinheit, E=Einheiten
Quelle: (3)
Die Evidenz dieser Therapie wurde vor allem in der DCCT untersucht, die zeigte, dass die
intensivierte Insulintherapie mit mindestens drei Injektionen pro Tag im Vergleich mit der
konventionellen Therapie bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 zu einer deutlicheren
Senkung des HbA1c-Wertes führt und das Risiko der Erkrankung an diabetesassoziierten
mikroangiopathischen (Retinopathie, Nephropatie) und neuropathischen Komplikationen reduziert (74). Später bestätigte eine Re-Analyse der erhobenen Daten die Korrelation zwischen
diesen positiven Auswirkungen und der Senkung des HbA1c (85). In der Nachfolgestudie zur
DCCT, der EDIC Studie, konnte zusätzlich eine Reduzierung der Häufigkeit von makrovaskulären Ereignissen durch eine Senkung der HbA1c-Werte belegt werden (76, 86, 87).
Allerdings zeigte sich in der DCCT auch, dass die Senkung des HbA1c-Wertes zwar das Risir diabetesbedingte Folgekomplikationen senkt, aber gleichzeitig das Risiko erhöht,
schwere Hypoglykämien zu erleiden (74). Die DCCT lässt auch den Schluss zu, dass die ab-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
solute Reduzierung des Risikos für mikroangiopathische Komplikationen nur in gewissem
Maße mit zunehmender Senkung des HbA1c-Werts ansteigt. Das heißt, dass es unterhalb einer
– nicht genau definierbaren – Schwelle es zu keiner weiteren Risikoabsenkung mehr kommt
(1, 7, 74, 88).
Im Einzelfall ist entscheidend, dass das Ziel einer nahe-normoglykämischen Blutglucoseeinstellung (HbA1c <7-7,5%) erreicht wird (74), um die Progression diabetesassoziierter Spätkomplikationen so weit wie möglich zu hemmen. Bei der Festlegung des individuellen Behandlungsziels für den jeweiligen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 muss aber der potenzielle Nutzen hinsichtlich der Reduktion von Folgekomplikationen mit dem Hypoglykämierisiko sorgfältig abgewogen werden und beim Vorkommen schwerer Hypoglykämien der
HbA1c-Zielwert gegebenenfalls vorübergehend angehoben werden (3).
Zur Therapie von Menschen mit Typ 1 Diabetes können Humaninsuline (Normalinsulin oder
Humaninsuline mit Verzögerungsprinzip) oder Insulinanaloga (kurz oder lang wirksame) eingesetzt werden (89-95).
Die Adhärenz zur verschriebenen Therapie und den Dosierungszeitpunkten ist für eine optimierte Kontrolle des Diabetes mellitus mit dem Ziel der Erreichung einer Normoglykämie,
essentiell. Jedoch ist die Therapieadhärenz bei der Insulintherapie des Diabetes mellitus im
Allgemeinen und der Basal-Bolustherapie (T1DM und T2DM) suboptimal (96-99). Entsprechend sind mikro- und makrovaskuläre Folgeerkrankungen des Diabetes mellitus eine führende Todesursache bei den betroffenen Patienten (100).
Eine größere Unabhängigkeit der Nahrungsaufnahme von Patienten zusammen mit einer zuverlässigen bedarfsgerechten Insulinversorgung war eine der wesentlichen Triebfedern der
Entwicklung der Insulinpumpentherapie (CSII); diese hat sich allerdings aufgrund praktischer
Nachteile (Katheterprobleme, Infektionsrisiko etc.) trotz über 30-jähriger Weiterentwicklung
nicht auf breiter Basis durchsetzen können und wird heute beim T1DM nur in Situationen
(und auch hier nur mit Zurückhaltung) empfohlen, in denen auch durch sachgemäß durchgeführte intensivierte Basal-Bolustherapie kein akzeptabler Kompromiss zwischen HbA1cZielwert und Hypoglykämierisiko gefunden werden kann (3).
Eine Therapie (sowohl Basal-Bolustherapie als auch Basal-only) mit festgelegten und eingehaltenen Uhrzeiten für die Insulininjektionen und Mahlzeiten von Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) erlaubt eine annähernd
den physiologischen Verhältnissen entsprechende glykämische Kontrolle; dieser Idealzustand
der 100%igen Therapieadhärenz und Koordination von Insulin Injektionen und Mahlzeiten
und Tagesabläufen wird allerdings unter „Real World“-Alltagsbedingungen regelmäßig nicht
erreicht. Bei Erwachsenen wird die Insulintherapie durch zahlreiche berufliche und private
Aktivitäten beeinflusst (97-99). Bei jüngeren Patienten mit T1DM interferiert nicht nur der
individuelle Entwicklungsstand, sondern auch Umwälzungen im sozialen Umfeld und sozialer
Druck mit der zeit- sowie dosisgerechten Durchführung der BZ-Selbstmessung und Insulininjektion (101).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Die aus diesen Überlegungen resultierende Annahme, dass ein flexibles Dosierungsschema
die Therapieadhärenz und damit die metabolische Kontrolle günstig beeinflusst, lässt sich
insgesamt aus der vorliegenden Literatur überzeugend bestätigen. Zwar ist das individuelle
Spektrum der Ursachen von Compliancefehlern immens, insgesamt aber zeigen die einschlägig publizierten Daten übereinstimmend einen positiven Effekt flexibler Dosierungsschemata
(102). Bei der kritischen Bewertung der Evidenz zu dieser Frage darf nicht übersehen werden,
dass Insulin degludec die bislang einzige Option eines Basalinsulins ist, das eine flexible Dosierung und Anpassung des Dosierungszeitpunktes an Tagesabläufe erlaubt.
Neben der Therapietreue wird auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related
quality of life, HRQoL) von flexiblen Injektionszeitpunkten des Basalinsulins günstig beeinflusst (103).
Insulin glargin war das erste langwirkende Analogon, das einmal tägliche Gabe erlaubte, und
stellte diesbezüglich einen wichtigen Fortschritt in der „Anwenderfreundlichkeit“ der Basal
und Basal-Bolustherapie dar. Darüber hinaus zeigen moderne Insulinanaloga im Vergleich zu
NPH-Insulin sowohl eine deutlich geringe Variabilität der Insulinspiegel als auch eine niedrigere Hypoglykämierate. Jedoch zeigen Erfahrungen aus der täglichen, klinischen Routine,
dass die Wirkung oft nicht in reproduzierbaren metabolischen Effekten resultiert, selbst wenn
die gleiche Dosis unter vergleichbaren Bedingungen appliziert wurde (104) Insulin degludec
hat gegenüber Insulin glargin eine signifikante, 4-fach reduzierte Variabilität der Insulinspiegel, eine doppelt so lange Halbwertzeit wie und eine Wirkdauer von bis zu 42 Stunden (105).
Diese neuen Charakteristika bieten damit das Potential einer besseren „Ausdosierung“ der
Insulingabe, ein Führen der Blutzuckerkonzentration im unteren Normbereich ohne Hypoglykämien und eine bis dato nicht vorstellbare Flexibilität in der zeitlichen Verteilung der Basalinsulingabe.
Das Disease Mangement beim Diabetes mellitus Typ 1 ist komplex und umfasst eine ganze
Reihe von Maßnahmen (Insulingabe, BZ-Selbstmessung, Arztbesuche zur HbA1c-Messung,
Screeningvisiten zur Untersuchung auf Folgeerkrankungen etc.), deren Einhaltung eine erhebliche Bedeutung für die kurz- und langfristige Prognose der Patienten und deren Lebensqualität hat. Man geht heute davon aus, dass ein Viertel (106) bis die Hälfte (107) der Patienten mit
T1DM eine suboptimale Compliance bezüglich der erforderlichen Maßnahmen zeigen und
nur bei einem vergleichsweise geringen Anteil ein komplett leitlinienkonformes Disease Management stattfindet. Die Bedeutung einer möglichst guten Kontrolle des HbA1c-Werts für die
Langzeitprognose des T1DM ist allgemein anerkannt; wichtig ist dabei nicht so sehr ein niedriger Messwert zum Zeitpunkt der Kontrolle, sondern eine niedrige Fläche unter der HbA1cKurve, d. h. ein flaches, homogenes Konzentrationsprofil mit möglichst geringer Variabilität.
Es konnte durch die DCCT Studie und andere Studien dokumentiert werden, dass die Variabilität der Insulin Wirkung direkt im Zusammenhang mit der Häufigkeit von Hypoglykämien
steht (108, 109).
Abgesehen von den Eigenschaften des Insulins hängt das Erreichen dieses Ziels ganz wesentlich vom Patienten selbst ab. Entsprechend gibt es diverse Disease-Management-Programme,
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in denen Therapie Compliance einen essentiellen Baustein bildet und in welchem Anreizsysteme implementiert sind; dies ist auch beim T1DM der Fall (110). Die positive Rückmeldung
ist hier besonders wichtig, da Patienten mit T1DM gemessen an anderen Erkrankungen per
definitionem gute Compliance zeigen (müssen), da ernsthafte Entgleisungen schnell zu einer
vitalen Bedrohung führen können. Das Auftreten von Hypoglykämien ist – anders als ein korrekt eingestellter HbA1c-Wert – ein unmittelbar erlebbarer, patientenrelevanter Endpunkt und
hat als solcher einen außerordentlich großen Einfluss auf die Lebensqualität, die Therapie
Adhärenz und das Erreichen und Erhalten von Therapiezielen.
Die Angst vor Hypoglykämien (“Fear of Hypoglycemias”, FoH) sowie auch das Auftreten
derselben (111) übt einen maßgeblichen Einfluss auf die Compliance von Patienten mit
T1DM aus (112). Insofern ist eine Reduktion der Hypoglykämierate ein prognostisch und
therapeutisch relevanter Parameter. Anhand der Studiendaten und aus Erfahrungsberichten
von Diabetologen und Patienten weiß Novo Nordisk, dass die Behandlung des T1DM mit
Insulin degludec hier dazu beitragen kann, wertvolles Terrain zu gewinnen.
3.2.2 Therapeutischer Bedarf innerhalb der Erkrankung
Beschreiben Sie zusammenfassend, welcher therapeutische Bedarf über alle bereits vorhandenen medikamentösen und nicht medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten hinaus innerhalb der Erkrankung besteht. Beschreiben Sie dabei im Überblick, ob und wie dieser Bedarf
durch das zu bewertende Arzneimittel gedeckt werden soll. An dieser Stelle ist keine datengestützte Darstellung des Nutzens oder des Zusatznutzens des Arzneimittels vorgesehen, sondern
eine allgemeine Beschreibung des therapeutischen Ansatzes. Begründen Sie Ihre Aussagen
durch Angabe von Quellen.
3.2.2.1 Vermeidung von Hypoglykämien
Die Praxisleitlinie der DDG „Therapie des Typ 1 Diabetes“ führt aus, dass bei Menschen mit
Diabetes mellitus Typ 1 in Bezug auf die glykämische Kontrolle individualisierte Therapieziele mit den Patienten vereinbart werden sollen. Die Wahl des HbA1c-Zielwertes sollte dabei
stets als ein Kompromiss zwischen dem Risiko für Hypoglykämien und deren Folgen, dem
erwartbaren Nutzen der Risikoreduktion hinsichtlich diabetesbedingter Folgekomplikationen,
der Patientenpräferenz und den Möglichkeiten des Patienten zur Therapieadhärenz behandelt
werden, wobei etwaige Komorbiditäten zu berücksichtigen sind.
Laut der Praxisleitlinie der DDG stellt die Vermeidung von Hypoglykämien eine der größten
Herausforderungen bei der Erreichung eines möglichst normnahen Blutglucosespiegels dar. Je
niedriger der anvisierte Blutglucosebereich ist, desto häufiger können Hypoglykämien auftreten. Hypoglykämien können bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1, wenn nicht rechtzeitig hinreichend behandelt, zu Koma, Krämpfen und sogar zum Tod führen.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Dies ist ebenfalls in den Richtlinien anderer internationaler Diabetes Organisationen (z. B.
ADA, EASD, CDA) reflektiert: Hypoglykämien stellen ein großes Hindernis zur Erreichung
der glykämischen Ziele dar und die Vermeidung, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämien wird als wichtig hervorgehoben (113).
3.2.2.1.1 Definition von Hypoglykämien
Es wird zwischen schweren und nicht schweren Hypoglykämien unterschieden. Unter schweren Hypoglykämien versteht man Unterzuckerungen, die so ausgeprägt sind, dass der Patient
selbst nichts mehr dagegen unternehmen kann und auf Fremdhilfe angewiesen ist (114, 115).
Im Unterschied dazu erkennt der Patient bei nicht schweren Hypoglykämien die Unterzuckerung anhand einer Blutzuckermessung und/oder der Symptome und kann diese selbst (durch
die Einnahme von Kohlenhydraten) beheben (114, 116). Allerdings stellen auch nicht schwere Hypoglykämien ein Risiko für den Patienten dar, besonders da zahlreiche nicht schwere
hypoglykämische Episoden asymptomatisch verlaufen beziehungsweise vom Patienten aufgrund von Wahrnehmungsstörungen („hypoglycaemia unawareness“) oder wegen des Auftretens während des Schlafs nicht bemerkt werden (3, 117-126).
Der Blutzucker-Schwellenwert für Hypoglykämien wird von verschiedenen Fachgesellschaften bzw. Behörden unterschiedlich definiert:
≤70 mg/dl (3,9 mmol/l) (European Medicines Agency (EMA)) (115) geändert von
2006 EMA guideline von: <54,1 mg/dl (3,0 mmol/l) (EMA. CPMP/EWP/1080/00.
2006)
≤70 mg/dl (3,9 mmol/l) (American Diabetes Association (ADA)) (127)
<72 mg/dl (4,0 mmol/l) (Canadian Diabetes Association) (128)
Im Gegensatz zu diesen Angaben wurde in den Novo Nordisk Zulassungsstudien und entsprechend im Insulin degludec Nutzendossier die hypoglykämische Schwelle mit 3,1 mmol/l deutlich niedriger angesetzt. Die Begründung hierfür wird in den folgenden Subkapiteln „Definition von ‚bestätigten Hypoglykämien’ im vorliegenden Nutzendossier“ und „Begründung der
Einbeziehung der Kategorie ,asymptomatische Patienten mit Blutzuckerkonzentration <3,1 mmol/l’“ gegeben.
Die deutschen Fachgesellschaften machen in ihren Leitlinien keine Angaben bzgl. eines
Schwellenwerts für Hypoglykämien (3, 13, 114).
Die Betrachtung von Hypoglykämien soll gemeinsam mit der langfristigen BlutzuckerSenkung erfolgen (129, 130).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Definition von „bestätigten Hypoglykämien“ im vorliegenden Nutzendossier:
Die von Novo Nordisk verwendete Definition der „bestätigten Hypoglykämien“ in den klinischen Studien basiert auf der medizinischen Evidenz zu Hypoglykämie-Schwellenwerten und
der physiologischen und kognitiven Effekte von Hypoglykämien. Die im Insulin degludec
Nutzendossier von Novo Nordisk Pharma GmbH verwendete Definition der „bestätigten Hypoglykämien“ basiert auf den Diagnosekriterien dieser Zulassungsstudien und umfasst alle
Ereignisse, bei denen entweder eine schwere Hypoglykämie (d. h. der Patient ist auf
Fremdhilfe angewiesen) oder eine nicht schwere Hypoglykämie mit Blutzuckermessungen
unter 3,1 mmol/l bei gleichzeitig vorhandenen oder fehlenden hypoglykämischen Symptomen
(Tabelle 3-F) dokumentiert wurde.
In seinen Abschlussberichten zu den Nutzendossiers langwirksamer Insulinanaloga bei T1DM
(90) und bei T2DM (131) hat das IQWiG dagegen jeweils nur symptomatische Hypoglykämien berücksichtigt. Die jeweilige Berücksichtigung der Ereignisse in der Matrix der international maßgeblichen Leitlinien der „ADA/Endocrine Society“ (132) zeigt die folgende Übersicht:
Tabelle 3-F Hypoglykämie-Definitionen in Novo Nordisk–Studien und in IQWiGBewertungen im Vergleich mit den Definitionen der ADA/Endocrine Society
Berücksichtigt in…
Hypoglykämie-Typ nach ADA/Endocrine Society*
(127, 132)
NNDefinition**
IQWiG-Definition
Schwere Hypoglykämie (Fremdhilfe benötigt)
Ja
Ja
Dokumentierte symptomatische Hypoglykämie
Ja
Ja***
Asymptomatische Hypoglykämie
Ja
Nein
Wahrscheinliche symptomatische Hypoglykämie (typische HGadäquate Symptome ohne zeitgleich erhobenen BZ-Messwert)
Nein
Nein
Pseudo-Hypoglykämie (typische HG-adäquate Symptome, BZMesswert im unteren Normbereich nahe 4,0 mmol/l)
Nein
Nein
* Schwellenwert 3,9 mmol/l
** Schwellenwert 3,1 mmol/l
*** Kein bestimmter Schwellenwert vorgegeben, aber Verweis auf (127), die ≤3,9 mmol/l nennt
Während nicht schwere Hypoglykämien der Kategorie 3 („asymptomatisch mit Blutzucker Messwert unter einer definierten Schwelle“) in den Novo Nordisk-Zulassungsstudien und im
Nutzendossier berücksichtigt werden, ist dies in den zitierten Abschlussberichten des IQWiG
(90, 131) nicht der Fall: In der Definition der ADA/Endocrine Society (127) werden nicht
schwere Hypoglykämien unterschieden in
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
a) Kombination aus Hypoglykämien-assoziierten Symptomen und bestätigender Blutzuckermessung unterhalb eines bestimmten Wertes (= bestätigte Hypoglykämie).
b) Blutzuckermessung unterhalb eines bestimmten Wertes mit oder ohne Hypoglykämieassoziierte Symptome (= biochemische Hypoglykämie)
c) Hypoglykämie-assoziierte Symptome mit oder ohne bestätigende Blutzuckermessung
(= symptomatische Hypoglykämie).
In die Nutzenbewertung werden durch das IQWiG allerdings nur die unter Punkt a) genannten bestätigten Hypoglykämien eingeschlossen: „Lagen in den vorhandenen Unterlagen zu
den eingeschlossenen Studien lediglich Informationen zu Hypoglykämien gemäß b) oder c)
vor (folgend als „nicht bestätigte Hypoglykämie“ bezeichnet), wurden diese lediglich der
Übersicht und der Vollständigkeit halber dargestellt. Aufgrund der hohen Messunsicherheit
und des damit verbundenen stark erhöhten Verzerrungspotenzials wurden sie als ohne jede
Aussagekraft angesehen und nicht im Fazit der vorliegenden Nutzenbewertung berücksichtigt“ ((131), S. 172; (90), S. 146). Neben dem Aspekt der Validität ist auch die Frage der Patientenrelevanz bei der Betrachtung der Hypoglykämien zu berücksichtigen. Derzeit betrachtet
das IQWiG nur symptomatische Hypoglykämien, da unklar ist, inwieweit asymptomatische
Hypoglykämien patientenrelevant sind. Zu symptomatischen Hypoglykämien wird ausgeführt: „Da symptomatische Hypoglykämien unmittelbar vom Patienten bemerkt werden und
ihn belasten können, werden die vom pU definierten symptomatischen Hypoglykämien
(schwer / schwerwiegende sowie nicht schwerwiegende symptomatische Hypoglykämien) als
patientenrelevant angesehen.“ (Nutzenbewertung zu Linagliptin gemäß § 35a Absatz 5b SGB
V) ((133), S. 38).
Begründung der Validität und Patientenrelevanz des Endpunktes „bestätige Hypoglykämien“
Novo Nordisk sieht die Operationalisierung des Endpunktes Hypoglykämien als „bestätigte
Hypoglykämien“ (schwere Hypoglykämien, nicht schwere Hypoglykämien mit und ohne
Symptome, jeweils auf Basis der Novo Nordisk-Definition) als valide und patientenrelevant
an.
Schwere Hypoglykämien sind so ausgeprägt, dass der Patient selbst keine Gegenmaßnahmen
ergreifen kann und auf Fremdhilfe angewiesen ist. Aufgrund dieser Tatsache sind schwere
Hypoglykämien wenig anfällig für subjektive Interpretation und somit als valide sowie als
patientenrelevant anzusehen.
Nicht schwere symptomatische Hypoglykämien werden durch das IQWiG als für den Patienten belastend und somit patientenrelevant angesehen ((133), S. 38). Eine gewollte oder ungewollte Einflussnahme auf das Ergebnis der Blutzuckermessung lässt sich auf einen Fehler in
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
der Wiedergabe der Messdaten durch den Patienten beschränken. Somit können nicht schwere
symptomatische Hypoglykämien auch als valide angesehen werden.
Bei den nicht schweren asymptomatischen Hypoglykämien ergibt sich die Validität wie bei
den symptomatischen aus der Tatsache, dass eine Einflussnahme auf das Ergebnis der Blutzuckermessung sich auf einen Fehler in der Wiedergabe der Messdaten durch den Patienten beschränken lässt. Des Weiteren hat sich gezeigt, dass bei einer Erniedrigung des Schwellenwertes als Definition für eine Hypoglykämie von 3,9 mmol/l auf 3,1 mmol/l der Anteil der
asymptomatischen Hypoglykämien von 61,7% auf 30,7% (134) sank. Die Novo NordiskDefinition verwendet diesen niedrigen Schwellenwert von 3,1 mmol/l. Betrachtet man diesen
Aspekt noch im Zusammenhang mit dem klinischen Bild der HypoglykämieWahrnehmungsstörung dann wird sowohl die Validität als auch die Patientenrelevanz der
nicht schweren asymptomatischen Hypoglykämien deutlich. Definitionsgemäß spricht man
dann von einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung (Hypoglycemia Unawareness), wenn
Patienten trotz anamnestisch bereits aufgetretener symptomatischer Hypoglykämien (d h. in
Kenntnis der Hypoglykämie-typischen Symptome) angeben, einen subnormal erniedrigten
Blutzucker-Spiegel lediglich „manchmal oder nie“ subjektiv zu bemerken. Des Weiteren wird
die Hypoglykämie-Wahrnehmung und die physiologische Gegenregulation mit fortlaufender
Dauer und Anzahl der Hypoglykämien defizient (135) und es erhöht sich das Risiko für
schwere Hypoglykämien 3- bis 6-fach (136). Diese Befundkonstellation zeichnet eine spezifisch und besonders gefährdete Patientenpopulation aus, bei denen Hypoglykämien wegen der
fehlenden Wahrnehmung ein erhebliches – auch vitales – Risiko darstellen (118-122, 124,
134). Somit sind nicht schwere asymptomatische Hypoglykämien ebenfalls als patientenrelevant und valide anzusehen.
Somit sind die Ergebnisse zu schweren, nicht schweren symptomatischen und asymptomatischen Hypoglykämien als hinreichend sicher und patientenrelevant einzustufen und eine Zusatznutzenableitung auf Basis der Operationalisierung „bestätigte Hypoglykämien“ durchzuführen.
3.2.2.1.2
Hypoglykämien stellen eine häufige Komplikation einer Diabetestherapie dar
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 kommt es unter antidiabetischer Therapie unterschiedlich häufig zu Hypoglykämien: in einer Studie mit Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus wurden 42,89 Hypoglykämien pro Patient/Jahr berichtet, 1,15 Ereignisse pro Patient/Jahr davon waren schwere Hypoglykämien. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
lag die Hypoglykämie-Rate im Durchschnitt bei 16,37 pro Patient/Jahr, 0,35 pro Patient/Jahr
davon waren schwere Ereignisse (137).
Budnitz et al. untersuchten die Ursachen von Behandlungen in Notfallambulanzen bzw. Notfallhospitalisierungen von älteren Patienten (>64 Jahre) im Zusammenhang mit Arzneimittelnebenwirkungen. Fast ein Viertel der Hospitalisationen (24,6%) ließen sich dabei auf die Gabe von Insulin oder oralen Antidiabetika zurückführen. Von allen registrierten endokrinologi-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
schen Notfällen stand mit insgesamt 94,7% das Auftreten von hypoglykämischen Episoden
unterschiedlicher Ausprägung klar im Vordergrund (138).
Eine internationale 6-monatige retrospektive / 1-monatige prospektive Studie über Hypoglykämien in Patienten mit T1DM und T2DM (n=3832) in „Routine Clinical Care“ konnte zeigen, dass symptomatische Hypoglykämien mit einer großen Häufigkeit auftreten. 85%
(T1DM) und 47% (T2DM) der Patienten berichteten von mindestens einer Hypoglykämie
innerhalb des retrospektiven Zeitraums (6 Monate) der Studie. Ähnliche Ergebnisse konnten
für den prospektiven Teil der Studie (1 Monat) gezeigt werden (90% T1DM, 46% T2DM)
(139).
Eine aktuelle Befragung von über 600 insulinpflichtigen Diabetes-Patienten in Deutschland
zeigt, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 durchschnittlich 1,6 nicht schwere Hypoglykämien während einer Woche auftraten, während deren Häufigkeit von Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2 mit durchschnittlich 0,6 Ereignissen beziffert wurde (140).
Für das Auftreten von Hypoglykämien spielen mehrere Faktoren eine Rolle (114):
„…höheres Alter (> 75 Jahre);
Alkohol in Kombination mit Antidiabetika;
Niereninsuffizienz;
Lebersynthesestörungen;
stärkere Muskelarbeit;
Medikamentenverwechslung oder inadäquate Dosierung;
Medikamente, die eine Hypoglykämie verstärken oder weniger bemerkbar machen
(Beta-Blocker, Psychopharmaka);
ausgelassene oder verspätete Mahlzeiten;
mangelndes Therapieverständnis;
fehlende Schulung des Patienten“.
Auch die Art der antidiabetischen Medikation ist hier von großer Bedeutung. Besonders häufig treten Hypoglykämien bei mit Insulin, SU oder Gliniden behandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf (114). „Die langwirkenden Sulfonylharnstoffe (u.a. Glibenclamid, Glimepirid) können zu schweren und lang anhaltenden (bis zu 72 Stunden rezidivierenden) Hypoglykämien führen, die selten auch letal verlaufen können“ (114).
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Die Überlegenheit von Insulinanaloga zu Humaninsulin in der klinischen Routineversorgung
von T1DM konnte in der HypoAna Studie dokumentiert werden. Es konnte gezeigt werden,
dass bei gleicher glykämischer Kontrolle die Raten von schweren, nicht schweren und nächtlichen Hypoglykämien signifikant und klinisch relevant niedriger mit Insulin detemir vs Humaninsulin waren (141, 142).
Mit der neuesten Datenauswertung aus dem Diabetes Registry (DiaRegis) - einem prospektiven Diabetesregister zur ambulanten Versorgung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in
Deutschland – liegen erstmals Daten zum Hypoglykämierisiko unter Versorgungsbedingungen vor (143): DiaRegis enthält derzeit Daten von rund 3.800 Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2 aus etwa 300 Behandlungseinrichtungen bundesweit. Es wurden Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2, die ein oder zwei OAD erhalten, in das Register aufgenommen. Bei ihnen war
nach Ansicht des behandelnden niedergelassenen Arztes wegen nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle oder mangelnder Sicherheit oder Verträglichkeit eine Umstellung oder Intensivierung der Therapie nötig (144).
Die 410 Patienten (10,8% von insgesamt 3.808 Patienten), die über anamnestische Hypoglykämien in den letzten 12 Monaten vor Studieneinschluss berichteten, waren im Median
68,6 Jahre alt, leicht übergewichtig (Body Mass Index (BMI) 29,0 kg/m²) und wiesen einen
HbA1c-Wert von 7,2% auf. Die hypoglykämischen Ereignisse gliedern sich in Hypoglykämien
ohne spezifische Symptomatik (48,8%), symptomatische Hypoglykämien ohne Fremdhilfe
(67,8%), symptomatische Hypoglykämien mit Fremdhilfe (8,3%), symptomatische Hypoglykämien mit medizinischer Hilfe (3,1%) und symptomatische Hypoglykämien mit Krankenhauseinweisung (2,9%) (143).
Die wichtigsten Risikofaktoren für eine Hypoglykämie waren ein niedriger HbA1c-Wert
(Odds Ratio 1,68), ein Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte (Odds Ratio 1,72), eine Herzinsuffizienz (Odds Ratio 1,77) und die Therapie mit
SU (Odds Ratio 2,58) (143).
3.2.2.1.3
Hypoglykämien werden häufig nicht erkannt
Hypoglykämien sind häufig sowohl bei Patienten mit einem T1DM als auch bei Patienten mit
einem T2DM (139). Desweiteren werden „Hypoglykämien (...) insbesondere bei älteren Menschen häufig nicht erkannt oder fehlinterpretiert“ (114). Laut einem Review werden bei älteren Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bis zu 58% der hypoglykämischen Episoden von
den behandelnden Ärzten fehlgedeutet und häufig nicht behandelt (145). Patienten berichten
sehr unterschiedlich über ihre Symptome (146), und es bestehen erhebliche interindividuelle
Unterschiede in der Wahrnehmungsschwelle (147). Wiederholte Hypoglykämien können die
Fähigkeit zur Wahrnehmung von zukünftigen Hypoglykämien beeinträchtigen. Darüber hinaus können die neurohormonellen Gegenregulationen/Antworten auf Hypoglykämien verschleiert werden (148, 149).
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Viele Hypoglykämien sind asymptomatisch; diese asymptomatischen Episoden können leicht
übersehen werden (117, 126). Besonders häufig bleiben nächtliche Ereignisse unerkannt (117,
126, 150). Daher dürfte die Hypoglykämie-Dunkelziffer noch höher als im vorherigen Abschnitt aufgeführt liegen.
Bei kontinuierlichen Blutglucosemessungen (CGMS) an T1DM-Patienten zeigte sich, dass
die Patienten im Mittel 2,5±2,5 Stunden pro Tag eine Blutzuckerkonzentration unter
3,9 mmol/l aufwiesen, d.h. sich unabhängig vom Vorliegen klinischer Symptome per definitionem in einem hypoglykämischen Zustand befanden (151).
Swinnen et al. (2009) werteten die Daten von 3912 Patienten mit T2DM aus, die während
einer 12wöchigen Beobachtungsphase mindestens einmal bei der Blutzuckerkontrolle einen
Hypoglykämie-Schwellenwert von 3,9 mmol/l unterschritten hatten: Demnach wurden insgesamt 21.592 hypoglykämische Episoden berichtet, davon 242 schwere, 8.871 symptomatische
und 12.479 asymptomatische Episoden, entsprechend 0,1 bzw. 3,8 bzw. 5,3 Episoden/Patient/Jahr. Wurde der Schwellenwert auf 3,1 mmol/l herabgesetzt, reduzierte sich der
Anteil an Patienten mit Hypoglykämien ebenso wie die Anzahl hypoglykämischer Ereignisse
deutlich. Beispielsweise betrug der Anteil an Patienten mit hypoglykämischen Episoden bei
dem Schwellenwert von 3,9 mmol/l 43,3%, bei dem Schwellenwert von 3,1 mmol/l aber nur
17,7%. Der Anteil an Patienten mit asymptomatischen Hypoglykämien erniedrigte sich entsprechend von 61,7% auf 30,7% (134). An dieser Stelle erscheint es wichtig, zu betonen, dass
der von der ADA gewählte Schwellenwert von 3,9 mmol/l nicht mit einer klinisch relevanten
Grenze gleichzusetzen ist, d.h. es besteht kein zwingend erforderlicher Therapiebedarf. Er
sollte vielmehr als Warnsignal für den Patienten dienen, um einer klinisch relevanten Hypoglykämie vorzubeugen (119, 152). Die adrenale Gegenregulation mit Glucagonausschüttung und begleitenden Symptomen setzt erst bei etwa 3,6 mmol/l ein (120, 153). Es ist fraglich, ob eine mäßige Sekretion gegenregulatorischer Hormone bei Blutglucosekonzentrationen zwischen 3,5-4,0 mmol/l bereits pathologische Bedeutung hat, da auch beim Gesunden
Schwankungen in diesem Bereich nicht klinisch relevant sind (154). Erst im Bereich von 2,83,0 mmol/l treten bei den meisten Patienten Hypoglykämie-typische Symptome auf (120).
Desweiteren treten ab <3.2 mmol/l autonome und neuroglykopenische Symptome ein, gefolgt
von neurophysiologischer Dysfunktion, EEG Veränderungen und kognitiven Veränderungen
(135, 147).
In Untersuchungen zur Reproduzierbarkeit der glykämischen Schwellen wurden intraindividuelle Schwankungen von etwa 0,2 mmol/l beim Gesunden gefunden (155). Auch bei Patienten mit Diabetes sind glykämische Schwellen dynamisch und werden durch viele Faktoren
beeinflusst, wie die Qualität der glykämischen Kontrolle oder die Entstehung einer gestörten
Hypoglykämiewahrnehmung (121). Insofern wird bei der Übertragung der Schwelle von
3,9 mmol/l auf klinisch-wissenschaftliche Maßstäbe die tatsächliche Frequenz hypoglykämischer Episoden zwangsläufig überschätzt. Die enge Nähe dieses Wertes zu physiologischen
Glucosekonzentrationen in Verbindung mit Messungenauigkeiten und intraindividuellen
Schwankungen erlaubt keine definitive Prognose oder gar Diagnose über eine relevante, d.h.
den Patienten gefährdende und behandlungsbedürftige Hypoglykämie. Insofern stimmen wir
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der Argumentation des IQWiG zu, die alleinige Erhebung von Glucosewerten unter
3,9 mmol/l ohne klinische Symptome sei „ohne jede Aussagekraft“ (90, 131).
Dagegen wurde mit der strengen Limitierung des Schwellenwerts unter 3,1 mmol/l in den von
Novo Nordisk durchgeführten Zulassungsstudien ein klinisch relevanter Wert gewählt, der –
auch unter Berücksichtigung von Messungenauigkeiten und intraindividuellen Schwankungen
außerhalb der physiologischen Konzentrationen liegt. Außerdem ermöglicht er die Erfassung
einer Population von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen, die in maßgeblichen
IQWiG-Stellungnahmen (90, 131) nicht berücksichtigt werden: Es handelt sich um Patienten,
die trotz eines dokumentierten, Blutzuckerwertes unter 3,1 mmol/l keine Hypoglykämieadäquaten Symptome beschreiben, die aber gerade auf Grund dieses geringen Wertes für eine
klinische Hypoglykämie in höchstem Maße prädisponiert sind.
In einer Studie der UKHGS wurde die Schwelle für selbstberichtete Hypoglykämien bei
< 3,0 mmol/l gesetzt. Demnach berichteten 87% der T1DM-Patienten mit unter 5jähriger und
85% der Patienten mit über 15jähriger Insulinbehandlung eine nicht schwere Hypoglykämie
erlitten zu haben. Die Häufigkeit solcher hypoglykämischen Episoden wurde mit 35,5 pro
Patient und Jahr (22,4-48,2) beziehungsweise 29,0 pro Patient und Jahr (16,4-41,8) angegeben. Die Häufigkeit selbstberichteter schwerer Hypoglykämien stieg im Krankheitsverlauf
deutlich an: Bei einer Insulinbehandlung <5 Jahre hatten 22% der Patienten eine schwere Hypoglykämie erlitten, dagegen bei einer Insulinbehandlung >15 Jahre 46%. Auch war die Häufigkeit schwerer Hypoglykämien bei den Patienten mit langer Behandlungsdauer deutlich
höher und betrug pro Jahr 1,1 (0,0-2,3) beziehungsweise 3,2 (1,6-4,9). Trotz der geringen
Schwelle von <3,0 mmol/l bestand eine hohe Frequenz an asympomatischen Hypoglykämien,
denn die CGMS-Messungen wiesen bei 46% (<5 Jahre) beziehungsweise 61% (>15 Jahre) der
Patienten niedrige interstitielle Glucose-Konzentrationen (LIG) <2,2 mol/l auf. Die Häufigkeit dieser LIG-Episoden betrug in der Gruppe mit einer Insulinbehandlung <5 Jahre pro Patient und Woche 1,91 (1,04-2,78) und in der Gruppe mit einer Insulinbehandlung >15 Jahre pro
Patient und Woche 2,96 (2,03-3,9) (156).
Auch bei Anwendung des „Hypoglycaemia Awareness Scores“ (157) erzielten Patienten mit
lange bestehendem T1DM die höchsten Werte entsprechend einer gering ausgeprägten Hypoglykämiewahrnehmung (156).
Definitionsgemäß spricht man dann von einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung (Hypoglycemia Unawareness), wenn Patienten trotz anamnestisch bereits aufgetretener symptomatischer Hypoglykämien (d. h. in Kenntnis der Hypoglykämie-typischen Symptome) angeben, einen subnormal erniedrigten Blutzucker-Spiegel lediglich „manchmal oder nie“ subjektiv zu bemerken. Das Phänomen der Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung ist keineswegs
selten; es betrifft 20-25% der Population von Patienten mit T1DM und rund 10% der mit
T2DM (123, 124, 157). Des Weiteren wird die Hypoglykämie-Wahrnehmung und die physiologische Gegenregulation mit fortlaufender Dauer und Anzahl der Hypoglykämien defizient
(135), und es erhöht sich das Risiko für schwere Hypoglykämien um das 3- bis 6-Fache
(136). Für Personen mit einer solchen Wahrnehmungsstörung ist es besonders wichtig, Hy-
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poglykämien konsequent zu vermeiden (122, 153), da sie einem statistisch signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten schwerer Hypoglykämien ausgesetzt sind (123). Sowohl das Vorliegen einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung als auch die Risikoerhöhung für schwere
und schwerwiegende Hypoglykämien in dieser Population sind bei Patienten mit T1DM häufiger, aber auch bei T2DM von nicht zu vernachlässigender Bedeutung (123, 158). Es zeigte
sich bei T1DM- und T2DM-Patienten mit einer reduzierten Wahrnehmung von Hypoglykämien eine deutliche Tendenz zu einer erhöhten Rate an schweren hypoglykämischen Episoden
(123). Frühere und wiederholte Hypoglykämieerfahrungen können auch die Ursache für eine
erworbene Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung und eine Störung der hormonellen Gegenregulationsmechanismen darstellen. Bei dem als HAAF (Hypoglycemia-associated autonomic
failure) bekannten Phänomen handelt es sich einerseits um eine Adaptation des sympathoadrenalen Systems an wiederkehrenden hypoglykämischen Stress (159). Andererseits stellt der
HAAF auch eine maladaptive Reaktion dar (132), da die Störung der Gegenregulierung und
die Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung das Risiko einer schweren Hypoglykämie mit ihrer
Morbidität und potenziellen Mortalität erhöhen (123).
Es ist aus klinisch-diabetologischer Sicht daher eine gravierende Fehleinschätzung, asymptomatische Hypoglykämien zu bagatellisieren, indem solche Ereignisse nicht als Hypoglykämie
berücksichtigt werden; vielmehr zeichnet diese Befundkonstellation, die im klinischen
Sprachgebrauch als „Unawareness“ bezeichnet wird, eine spezifisch und besonders gefährdete
Patientenpopulation aus, bei der Hypoglykämien eben wegen der fehlenden Wahrnehmung
ein erhebliches – auch vitales – Risiko darstellen (118, 121, 122, 124, 134, 152). Die Auswirkungen von Hypoglykämien sind gleich, unabhängig davon, ob es sich um symptomatische
oder asymptomatische Ereignisse handelt. Beispielsweise wurden bei Patienten mit T1DM in
Zusammenhang mit nächtlichen Hypoglykämien im EKG verlängerte QT-Intervalle und eine
größere QT-Streuung beobachtet (160-162).
3.2.2.1.4
Nächtliche Hypoglykämien sind besonders gefährlich
Vor dem Hintergrund unerkannter Hypoglykämien sind gerade nächtliche hypoglykämische
Ereignisse von Bedeutung, da sie während des Schlafs häufig nicht wahrgenommen werden
können. So treten ca. 50% aller schwerwiegenden Hypoglykämien während der Nacht auf und
können zu Krämpfen und Komata bis hin zum Tod, ausgelöst durch Herzrhythmusstörungen
(„dead-in-bed“-Syndrom), führen (163-169). Dem „dead-in-bed“-Syndrom werden ca. 6%
aller Todesfälle von Patienten mit Diabetes unter 40 Jahren zugeschrieben (170). Es ist wahrscheinlich, dass eine Hypoglykämie-getriggerte Arrhythmie am „dead in bed“-Syndrom, d.h.
dem plötzlichen Tod von Patienten mit T1DM während der Nacht, beteiligt ist (160-162).
Zudem können unbemerkte nächtliche Hypoglykämien die Wahrnehmung für hypoglykämische Ereignisse im Allgemeinen beeinträchtigen (163). Weitere Studien belegen, dass asymptomatische Hypoglykämien ein sehr häufiges Phänomen darstellen. So zeichneten CGMSUntersuchungen bei 63% der T1DM- und 47% der T2DM-Patienten nicht erkannte Hypoglykämien auf, und 74% aller hypoglykämischen Episoden ereigneten sich während der Nacht;
umgekehrt blieben alle während der Nacht aufgezeichneten Hypoglykämien von den Patien-
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ten unbemerkt (117). In einer anderen Studie blieben 83% der mittels CGMS entdeckten hypoglykämischen Episoden von den Patienten unbemerkt (126).
3.2.2.1.5
Hypoglykämien gefährden die betroffenen Patienten akut und mittelfristig
Sowohl schwere als auch nicht schwere Hypoglykämien stellen eine potentielle Gefahr für
den Patienten dar (114).
Laut VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) erhöht das Auftreten von Hypoglykämien das
Risiko für einen kardiovaskulären Tod um das Vierfache (171).
Schwere Hypoglykämien gehen meist mit einer Bewusstlosigkeit einher. Zum Teil kommt es
zum Auftreten von Krampfanfällen. Die Symptome der schweren Unterzuckerung sind zentralnervös bedingt, denn das Gehirn wird nicht mehr ausreichend mit Glucose versorgt. In jedem Fall benötigt ein Patient mit Diabetes in diesem Stadium die Hilfe anderer Menschen, er
kann sich selbst nicht mehr aus diesem Zustand heraushelfen (172).
Die Auswirkungen von hypoglykämischen Episoden können vor allem für ältere Patienten
schwerwiegend sein. Das Risiko eines Sturzes ist bei Hypoglykämien erhöht (173). Bei Menschen mit peripherer Neuropathie ist das Halten des Gleichgewichts ohnehin schon erschwert.
Wird diese Situation noch durch eine Hypoglykämie verschlimmert, kann es zu Stürzen
kommen.
Stürze sind gerade im Alter häufig und folgenschwer. Fast jeder Dritte über 65 Jahre stürzt
mindestens einmal im Jahr, die Hälfte davon zweimal oder häufiger (174). Die Sturzquote
steigt mit dem Alter oder einer Institutionalisierung weiter an (174). Hinzu kommt, dass Menschen mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für Frakturen haben (175).
Neben Prellungen, Wunden, Verstauchungen und Frakturen können psychische Folgen wie
Vertrauensverlust in die eigene Mobilität, Einschränkung des Bewegungsradius bis hin zu
sozialer Isolation auftreten (176). Als direkte Folge eines Sturzes sind mit mehr als 90% proximale Hüftfrakturen, Oberarmfrakturen, Becken- und Unterarmfrakturen zu nennen (174).
Des Weiteren können hypoglykämische Episoden den Patienten selbst und Dritte (z. B. im
Straßenverkehr) gefährden. Daher können Hypoglykämien und eine instabile Stoffwechsellage zur Fahruntauglichkeit führen. Dies schränkt die Mobilität der betroffenen Patienten ein
und kann sogar den Verlust des Arbeitsplatzes bedeuten, etwa bei einem Bus- bzw. LKWFahrer, Außendienstmitarbeiter etc. (177, 178).
Bereits so genannte nicht schwere Unterzuckerungen gehen bekanntlich schon mit einer
Symptomatik einher (möglich u.a. Zittern, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen,
Verlangsamung, Apathie, Sehen von Doppelbildern), die von den Betroffenen in der Regel als
sehr unangenehm bis beängstigend oder sogar bedrohlich empfunden wird (179). Dies wird
von einer Ende des Jahres 2012 durchgeführten Befragung von insulinpflichtigen Diabetes-
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Patienten bestätigt: Nach einer nicht schweren Hypoglykämie berichteten 64% der Patienten,
dass sie sich müde/erschöpft fühlten, wobei sich 51% als weniger aufmerksam und 39% als
nervös/ängstlich beschrieben (140).
Neben den kurzfristigen Auswirkungen von nicht schweren Hypoglykämien besteht das Risiko eines psychischen Krankheitsbildes in Form der Hypoglykämieangst. Eine solche Hypoglykämieangst kann die angestrebte Blutzuckereinstellung zur Vermeidung von Folgeerkrankungen erschweren (126, 167, 180, 181).
Das wiederholte Auftreten von nicht schweren Hypoglykämien ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Entwickeln schwerer Hypoglykämien (167). Daher sollen auch nicht
schwere Hypoglykämien bei Patienten mit Diabetes mellitus möglichst vermieden werden.
3.2.2.1.6
Hypoglykämien steigern das Risiko für Diabetes-Folgeerkrankungen
Hypoglykämien tragen maßgeblich zum langfristig erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 3.2.1) bei. Bei Menschen mit einem Diabetes
mellitus Typ 1, die bereits wiederholte hypoglykämische Episoden erlebt hatten, wurden endotheliale Veränderungen als Zeichen einer subklinischen Arteriosklerose nachgewiesen, d. h.
eine flussabhängige Gefäßdilatation und eine vergrößerte Dicke der Carotis-Intima und Media (182). Eine Hypoglykämie bedeutet eine – zumindest temporäre – erhebliche Stressbelastung für das kardiovaskuläre System: Während einer Hypoglykämie steigen Herzfrequenz,
systolischer Blutdruck, die Durchblutung des Herzmuskels, der kardiale Output, das Schlagvolumen und die myokardiale Kontraktilität (183). Bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1
– besonders solchen, die nach längerer Erkrankungsdauer arteriosklerotische Veränderungen
aufweisen – kann es während der Hypoglykämie zu einer myokardialen Ischämie kommen.
Zusätzlich zu einer myokardialen Minderperfusion kann die Hypoglykämie zu elektrischen
Veränderungen wie Verlängerungen der QT-Intervalle (184, 185) und der Repolarisation sowie zu Abweichungen der ST-Wellen (186) führen. Die Ursache hierfür ist die hypoglykämisch bedingte Katecholaminaussschüttung, die eine Hypokaliämie auslöst (183). Studien an
Jugendlichen und Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 haben sowohl bei spontanen als
auch bei induzierten Hypoglykämien das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet
(161, 185, 187).
Wiederholt auftretende schwere Hypoglykämien begünstigen darüber hinaus das Risiko für
kognitive Störungen bis hin zur Entwicklung einer Demenz (188).
3.2.2.1.7
Hypoglykämien haben bedeutsame ökonomische Auswirkungen
Wie oben beschrieben, werden Hypoglykämien in ihrer Häufigkeit unterschätzt, da asymptomatische Hypoglykämien nur per Zufall (Blutzuckermessung aus einem anderen Grund) oder
im Rahmen einer kontinuierlichen Blutzuckermessung erfasst werden. Aus diesem Grunde
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beziehen sich die Daten zu ökonomischen Auswirkungen auf symptomatische Hypoglykämien. Unabhängig von der Symptomatik bleiben die medizinischen Folgen sowie damit verbundene indirekte ökonomische Auswirkungen.
Eine Hypoglykämie kann in schweren Fällen eine stationäre Aufnahme und Behandlung erfordern (189). Budnitz et al. untersuchten die Ursachen von Behandlungen in Notfallambulanzen bzw. Notfallhospitalisierungen von älteren Patienten (>64 Jahre) im Zusammenhang
mit Arzneimittelnebenwirkungen. Fast ein Viertel der Hospitalisationen (24,6%) ließen sich
dabei auf die Gabe von Insulin oder oralen Antidiabetika zurückführen. Von allen registrierten endokrinologischen Notfällen stand mit insgesamt 94,7% das Auftreten von hypoglykämischen Episoden unterschiedlicher Ausprägung klar im Vordergrund (138).
In einer deutschen Pharmakovigilanz-Studie stellten Hypoglykämien („Hypoglykämische
Episoden ohne Koma“) mit 13,3% die zweithäufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung dar,
die zu einer ungeplanten Hospitalisierung in die Abteilung Innere Medizin geführt haben
(190). Weitere 2,9% der Hospitalisierungen erfolgten mit der Diagnose „Hypoglykämisches
Koma“ (190).
In dieser Studie betrugen die durchschnittlichen Kosten einer Krankenhausbehandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 2.250 €. Ein Teil der Patienten wurde durch
einen Notarzt ins Krankenhaus eingewiesen, was mit zusätzlichen Kosten in Höhe von 617 €
pro Fall verbunden war (190). Andere Untersuchungen geben an, dass eine schwere Hypoglykämie, die zu einer Krankenhauseinweisung führt, bis zu 3.138 € an direkten Kosten pro Patient verursachen kann (140).
Nicht schwere Hypoglykämien verursachen ebenso erhöhte Kosten aufgrund eines erhöhten
Verbrauchs an Blutzuckerteststreifen, vermehrten Krankheitstagen und Arbeitsunfähigkeit.
Mehrere Studien dokumentieren, dass hypoglykämische Episoden die Häufigkeit von Blutzuckerselbstmessungen erhöhten: Es wurde gezeigt, dass Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1
die Rate an Blutzuckerselbstmessungen erhöhen, wenn eine Hypoglykämie in der vorhergehenden Woche aufgetreten war (191). Ebenso wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2 gezeigt, dass sie häufiger Blutzuckerselbstmessungen durchführen, wenn eine hypoglykämische Episode in den letzten sechs Monaten aufgetreten ist (181). Eine kanadische Studie
stellte fest, dass Patienten sowohl ihre Rate an Blutzuckerselbstmessungen erhöhten als auch
ihre Insulindosis reduzierten, nachdem es zu einem hypoglykämischen Ereignis gekommen
war (111). Die Befragung deutscher Diabetes-Patienten zeigt, dass sich die Anzahl der verbrauchten Blutzuckerteststreifen in der Woche nach einer nicht schweren Hypoglykämie im
Durchschnitt um 3,86 erhöhte (140).
Nicht schwere Hypoglykämien bei berufstätigen Patienten mit Diabetes führen - neben dem
erhöhten Gebrauch von Blutzuckerteststreifen - zu verminderter Produktivität sowie Verlust
von Arbeitszeit in Form von Verspätungen und Fehltagen (192).
Der Produktivitätsverlust war am höchsten wenn sich die nicht schwere Hypoglykämie in der
Nacht ereignete. Eine internationale Studie ermittelte, dass die Patienten in der Woche nach
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einer nicht schweren Hypoglykämie im Schnitt 5,6 zusätzliche Teststreifen nutzten und Patienten mit Insulinbehandlung die Insulindosis um 25% reduzierten (192).
Eine weitere Studie zeigte, dass Patienten im Durchschnitt einen halben Tag benötigten, um
sich von einer nicht schweren Hypoglykämien zu erholen (193).
Die internationalen Daten werden durch aktuelle Daten aus Deutschland gestützt. So konnte
gezeigt werden, dass rund 14% der nicht schweren Hypoglykämien zu einem Produktivitätsverlust führten. Patienten berichteten von einem Verlust von ungefähr zwei Stunden ihrer Arbeitszeit aufgrund einer nicht schweren Hypoglykämie (140).
Die oben angesprochenen Hypoglykämiewahrnehmungsstörungen sind auch unter ökonomischen Aspekten relevant: Zu dieser Problematik gibt es eigene Schulungsprogramme, die
auch in Disease-Management-Programme (DMP) der Krankenkassen aufgenommen wurden.
Die Kosten für ein Wahrnehmungstraining pro Patient belaufen sich auf 25 Euro (194).
3.2.2.1.8
Hypoglykämien beeinträchtigen die Lebensqualität
Eine umfragebasierte Studie an Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 und Diabetes mellitus
Typ 2 belegte, dass die Angst vor einer Hypoglykämie die Einschätzung der präferenzbezogenen Lebensqualität am stärksten beeinflusst: Im dreimonatigen Beobachtungszeitraum verschlechterte jede nicht schwere hypoglykämische Episode den Wert des EuroQoL-5D (EQ5D) leicht, jede schwere Hypoglykämie deutlich (195). Auch weitere Studien berichteten über
eine abnehmende präferenzbezogene Lebensqualität mit steigender Frequenz nicht schwerer
Hypoglykämien (196-198).
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität nahm auch mit zunehmender Schwere hypoglykämischer Episoden ab, wie eine Befragung an 861 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ
2 zeigte (199).
Im Rahmen einer multinationalen Befragung von Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1
und Typ 2 zeigte sich ebenfalls, dass nicht schwere nächtliche hypoglykämische Ereignisse
ernsthafte Konsequenzen für die Patienten hatten. Im Zusammenhang mit einem nicht schweren nächtlichen hypoglykämischen Ereignis führten die Patienten 3,6 zusätzliche Blutzuckermessungen durch und gaben an, für einen Zeitraum von durchschnittlich 3,4 Stunden nach
einem nicht schweren Ereignis in ihrer Funktionsfähigkeit beeinträchtigt gewesen zu sein.
15,8% der mit Insulin behandelten Befragten hatten ihre Insulindosis über durchschnittlich
3,6 Tage nach einem Ereignis reduziert. Darüber hinaus wurde eine Beeinträchtigung des
Schlafes durch nicht schwere nächtliche Hypoglykämien berichtet. So konnten 10,4% in der
betreffenden Nacht nicht mehr schlafen. Die Funktionsfähigkeit am Folgetag eines nächtlichen Ereignisses wurde als beeinträchtigt angegeben: 60,3% (n=1273) der Befragten äußerten
das Bedürfnis nach einem Mittagschlaf/Pause (65,5% hiervon nahmen dies tatsächlich in Anspruch) und 40,2% (n=848) der Befragten gaben an, den Wunsch zu haben, eher zu Bett zu
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gehen. 21,4% sahen sich am Folgetag in ihrer Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt. Darüber hinaus
war in Zusammenhang mit nicht schweren nächtlichen hypoglykämischen Ereignissen eine
Beeinträchtigung des Wohlergehens der Patienten zu beobachten; 39,6% der Befragten gaben
an, sich am Folgetag in einer emotionalen Tiefstimmung zu befinden (200).
Die psychosozialen Aspekte von Diabetes wurden in der Diabetes-Ansichten, Wünsche und
Nöte Studie (DAWN; Diabetes Attitudes, Wishes and Needs) untersucht. DAWN ist die
weltweit größte Studie, die je hierfür durchgeführt wurde. Sie untersuchte die Ansichten und
Einstellungen von mehr als 5.000 Menschen mit Diabetes und von knapp 4.000 Ärzten und
Diabetes-BeraterInnen in insgesamt 13 Ländern (179). Die Studie zeigte, dass 50% der Patienten Angst vor Unterzuckerungen hatten (201). Die Angst vor Hypoglykämien rangiert dabei
auf gleichem Niveau wie die Angst vor schweren Folgen ihrer Diabetes-Erkrankung (179).
Ängste vor Folgekomplikationen und Hypoglykämien können zu Angststörungen und sogar
Depressionen führen (202). Den Betroffenen fällt es oft schwer, sich an ihre Diabetestherapie
zu halten (203, 204). Dies kann zu einer unzureichenden Blutzuckereinstellung führen,
wodurch das Risiko für einen schlechteren Krankheitsverlauf des Diabetes deutlich erhöht
wird (205, 206).
Die Furcht vor Hypoglykämien kann sich auf andere Familienmitglieder übertragen. Als Folge der Angst vor Hypoglykämien können Schlafstörungen, zwischenmenschliche Probleme
bzw. Partnerschaftsprobleme entstehen (207).
Die Kosten der medizinischen Versorgung sind bei Diabetes-Patienten mit einer komorbiden
Depression deutlich erhöht gegenüber Diabetes-Patienten ohne Depression (208).
Neue Untersuchungen zu deutschen Diabetes-Patienten berichten, dass sowohl das allgemeine
als auch das emotionale Wohlbefinden nach einer nicht schweren Hypoglykämie beeinträchtigt sind. Die negativen Gefühle können nach einem einzelnen Ereignis bereits über mehrere
Stunden anhalten (140).
Auch die American Diabetes Association (ADA) betrachtet das Auftreten von Hypoglykämien als relevanten Faktor für die Diabetestherapie. Das subjektive Erleben von Hypoglykämien bestimmt Entscheidungen (Essverhalten, Dosisentscheidungen, Festlegung individueller
Zielwerte), die einen erheblichen Einfluss auf das Gesamtbefinden des Patienten haben. Auf
diese Aspekte geht die ADA in ihrem Workgroup Report „Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes“ ein: Die Angst vor Hypoglykämien kann neben einer Verschlechterung
der Stoffwechselsituation auch zu persönlichen Einschränkungen und Spannungen im Umfeld
des Patienten führen (127). Ein systematischer Literaturreview zum Thema „Angst vor Hypoglykämien” kommt zu dem Schluss, dass Hypoglykämien als unangenehm empfunden
werden und mit einer Vielzahl negativer Assoziationen behaftet sind, gerade wenn die Symptome nicht frühzeitig erkannt werden. Dies kann zu Abhängigkeiten von anderen Personen,
sozialer Stigmatisierung und einer Verschlechterung der Selbstwahrnehmung führen. Bei der
psychologischen Belastung durch die Angst vor Hypoglykämien stehen für den Patienten der
Kontrollverlust und die Unsicherheit im Mittelpunkt (112).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Es gibt darüber hinaus eine Vielzahl von Belegen, dass Hypoglykämien und die Angst vor
Hypoglykämien einen starken Einfluss auf die Lebensqualität von Patienten mit Diabetes haben (195-197, 199).
In Übereinstimmung mit den Leitlinien (3, 114) ist das Risiko für schwere und nicht schwere
Hypoglykämien daher im Sinne des Patienten und dessen Umfeld so gering wie möglich zu
halten.
3.2.2.1.9
Vermeidung von Hypoglykämien besitzt einen hohen Stellenwert in der Diabetestherapie
Die Bedeutung der Vermeidung von Hypoglykämien, inkl. nicht schwerer hypoglykämischer
Episoden, wie in deutschen Leitlinen wie oben dargestellt gefordert (3, 114), wird auch von
internationalen Fachgesellschaften und Zulassungsbehörden geteilt. In ihrem Workgroup Report (127) führt die ADA auf, wie Hypoglykämien in klinischen Studien zur Beurteilung neuer Blutzucker senkender Therapien definiert und berichtet werden sollten. Im gleichen Dokument finden sich Angaben über die klinische Relevanz erreichter Senkungen der Hypoglykämieinzidenz.
Hypoglykämien stellen einen patientenrelevanten Endpunkt dar. Hypoglykämische Ereignisse
sind - wie in diesem Abschnitt ausführlich beschrieben - mit einer erhöhten Morbidität und
Mortalität sowie mit einer Verschlechterung der Lebensqualität bei betroffenen Patienten assoziiert. Die medikamentöse Therapie ist einer der wenigen für das Auftreten von Hypoglykämien relevanten Faktoren, die beeinflusst werden können. Im Interesse der Patienten sollte
das potenzielle Hypoglykämierisiko bei der Entscheidung für eine bestimmte Therapieoption
besondere Berücksichtigung finden.
3.2.2.2 Insulin degludec zur Behandlung von T1DM und T2DM
3.2.2.2.1
Durch einen neuartigen Wirkmechanismus erreicht Insulin degludec eine
besonders verzögerte Wirkung
Insulin degludec (Tresiba®) ist ein Basalinsulin, welches durch einen neuartigen Wirkmechanismus charakterisiert ist. Nach der subkutanen Injektion verknüpfen sich Insulin degludec
Di-Hexamere und bilden lösliche Multihexamerketten. Von diesen Multihexamerketten werden langsam und gleichmäßig Insulin degludec Monomere freigesetzt und in den Blutkreislauf resorbiert (Abbildung 3). Durch diesen Mechanismus entsteht eine flache und stabile
Blutzucker senkende Wirkung von Tresiba®. Während eines Zeitraums von 24 Stunden war
unter der einmal täglichen Gabe die Blutzucker senkende Wirkung von Tresiba®, im Gegensatz zu Insulin glargin, gleichmäßig zwischen den ersten und zweiten 12 Stunden verteilt
(AUCGIR, 0-12 Std., SS/AUCGIR, gesamt, SS=0,5) (209).
Insulin degludec (Tresiba®)
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Glucose-Infusionsrate (mg/kg*min)
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Zeit seit der Injektion (Stunden)
Behandlung
Insulin degludec 0,6 Einheiten/kg
Abbildung 3: Profil der Glucose-Infusionsrate, geglättet, Steady State-Profil im Mittel 0-24
Stunden - Insulin degludec 100 Einheiten/ml 0,6 Einheiten/kg - (105)
Die Wirkdauer von Tresiba®
ber 42 Stunden hinaus im therapeutischen Dosierungsbereich; der Steady State wird nach 2 – 3 Tagen der Anwendung erreicht.
r die Blutzucker senkende Wirkung innerhalb von 0-24 Stunden (AUCGIR, τ, SS) und 2-24 Stunden
(AUCGIR 2-24h, SS) im Vergleich zu Insulin glargin (Abbildung 4).
Abbildung 4: Tägliche Variabilität von Insulin degludec (IDeg) im Vergleich zu Insulin glargin (IGlar) (105)
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.2.2.2.2
Insulin degludec kontrolliert wirksam die Blutzuckerkonzentration
Insulin degludec war hinsichtlich der HbA1c-Reduzierung über das komplette Phase-IIIaStudienprogramm (neun Treat-to-Target-Studien) bei Patienten mit T1DM oder T2DM den
jeweiligen Vergleichstherapien nicht unterlegen (210-218).
In allen T1DM-Studien fiel unter Behandlung mit Insulin degludec die Reduzierung des
Nüchternblutzuckers gleich oder größer aus als unter den entsprechenden Vergleichstherapien
(210, 211). In der Novo Nordisk Studie 3585 (218) war diese Reduzierung unter Insulin
degludec im Vergleich mit Insulin detemir statistisch signifikant größer.
Bei Patienten mit T1DM verbesserte die Basal-Bolus Behandlung mit Insulin degludec die
glykämische Kontrolle und war Insulin glargin nicht unterlegen (Abbildung 5). Eine klinisch
relevante Reduzierung des HbA1c war nach den ersten 12 Behandlungswochen nachweisbar,
und die geringere HbA1c -Konzentration wurde über mindestens 52 Wochen erhalten (210,
219). Die angestrebten Reduzierungen des HbA1c wurden selbst dann erzielt, wenn der Zeitpunkt der täglichen Injektion von Tag zu Tag variierte, d.h. das Intervall zwischen zwei Injektionen zwischen 8 und 40 h lag (211). Darüberhinaus fielen in allen zitierten Studien mit
T1DM-Patienten bei Labormessungen die geschätzten Reduzierungen des Nüchternblutzuckers unter Insulin degludec-Behandlung gleich oder größer aus als unter den entsprechenden
Vergleichstherapien (210, 211).
Typ 1 Diabetes
1
Abbildung 5: Reduzierung des HbA1c über 52 Wochen bei Diabetes mellitus Typ 1 (IDeg:
Insulin degludec, IGlar: Insulin glargin (210))
Erste Erfahrungen aus der Routineversorgung britischer T1DM- und T2DM-Patienten, bei
denen therapielimitierende Probleme mit dem bisherigen Basalinsulin bestanden, zeigten,
dass 10-18 Wochen nach dem Wechsel auf Insulin degludec die HbA1c-Konzentrationen um
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0,3 (T1DM) bzw. 0,8 Prozentpunkte (T2DM) gesunken waren. Trotz der kurzen Beobachtungsphase besserte sich die glykämische Kontrolle bei 80% der Patienten. Gleichzeitig reduzierten sich die wöchentlich dokumentierten hypoglykämischen Episoden nach dem Wechsel
auf Insulin degludec um 69% (T1DM) beziehungsweise 85% (T2DM) (220).
In einer Befragung von fünf Schweizer diabetologischen Schwerpunktpraxen wurde von den
klinischen Erfahrungen mit Insulin degludec bei über 300 Patienten mit T1DM und T2DM
berichtet. Übereinstimmend wurde eine gute glykämische Kontrolle betont, besonders bei
Patienten, die unter unerklärbaren Glucoseschwankungen, einem Blutzuckeranstieg in den
frühen Morgenstunden („Dawn-Phänomen“), litten. Mehrheitlich waren gegenüber den vorher
verwendeten Basalinsulinen Dosisreduzierungen um etwa 25% möglich, wobei die Dosissenkungen bei Patienten mit hohem Insulinbedarf deutlicher ausfielen. Die Patienten beschrieben
eine Steigerung ihrer Lebensqualität durch größere Unabhängigkeit bei der flexiblen Wahl des
Injektionszeitpunktes sowie durch besseren Schlaf, u.a. bedingt durch ihre gesunkene Angst
vor nächtlichen Hypoglykämien (Persönliche Mitteilung).
3.2.2.2.3
Insulin degludec weist gegenüber den auf dem Markt befindlichen lang wirkenden Insulinanaloga ein geringeres Hypoglykämierisiko auf
Die Behandlung mit Insulin degludec reduzierte das Risiko nächtlicher Hypoglykämien bei
Patienten mit T1DM signifikant gegenüber Insulin glargin um 25-40% (210, 211) und gegenüber Insulin detemir um 36% (218).
In einer offenen Treat-to-Target-Nichtunterlegenheitsstudie an 79 Kliniken und Zentren in
sechs Ländern wurden die Hypoglykämieraten bei 620 erwachsenen Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 1 untersucht, die seit mindestens einem Jahr eine Basal-Bolus Therapie durchgeführt hatten und nun über 52 Wochen entweder Insulin degludec oder Insulin glargin erhielten
(210). Die Häufigkeit aller bestätigten hypoglykämischern Episoden und der bestätigten diurnalen Hypoglykämien war in beiden Gruppen vergleichbar. Bereits während der achtwöchigen Therapieeinleitung war die Rate an nächtlichen hypoglykämischen Episoden unter Insulin
degludec geringer als unter Insulin glargin mit einem signifikanten Unterschied von 25% am
Ende der Studie. In der Erhaltungsphase war die Rate bestätigter Hypoglykämien in beiden
Gruppen vergleichbar groß und die Rate an nächtlichen bestätigten hypoglykämischen Episoden bei mit Insulin degludec behandelten Patienten um 27% statistisch signifikant geringer als
bei mit Insulin glargin behandelten Patienten (3,91 vs. 5,22, p=0,024).
In einer weiteren offenen Treat-to-Target-Nichtunterlegenheitsstudie wurde Insulin degludec
zunächst über 26 Wochen forciert mit flexibler Applikation („forced flex“) angewendet, wobei die Abstände zwischen den Injektionen nach einem festen Schema mindestens 8 und
höchstens 40 Stunden betrugen. Anschließend war den Patienten über weitere 26 Wochen
erlaubt, Insulin degludec nach eigener Entscheidung zu flexiblen Zeiten („free flex“) zu injizieren. Demgegenüber wurden Patienten der Kontrollgruppe über die gleichen Zeiträume mit
Insulin glargin behandelt, welches täglich zur gleichen Zeit verabreicht wurde (211). Die
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Häufigkeit bestätigter hypoglykämischer Episoden und schwerer Hypoglykämien war nach 26
und 52 Wochen unter Insulin degludec und Insulin glargin vergleichbar. Unter Insulin
degludec war gegenüber Insulin glargin die Häufigkeit nächtlicher bestätigter Hypoglykämien
nach 26 Wochen forced-flex-Gabe um 40% (p=0,001) und nach 26 Wochen free-flex-Gabe (=
52 Wochen Studiendauer) um 25% (p=0,026) geringer.
Tabelle 3-G: Vergleichbare HbA1c-Reduzierung und geringeres Risiko von Hypoglykämien
bei Insulin degludec gegenüber Insulin glargin
Therapie
T1DMB/B
T2DMBOT
T2DMB/B
Studie
Dauer
(Wochen)
HbA1cÄnderung
(Prozentpunkte)
NüchternPG
(mmol/L)
Bestätigte Hypoglykämien (RR)
gesamt
nächtliche2
schwere3
3583
52
-0,01
-0,33
1,07
0,75
1,38
3644Ex
52+52
-0,04
-0,27
1,02
0,75
1,27
3770Flex
26
0,17
-0,05
1,03
0,60
0,89
3770Ex
26+26
0,07
-1,07
1,09
0,75
0,74
3579
25
0,09
-0,43
0,82
0,64
0,14
3643Ex
52+52
0,12
-0,38
0,84
0,57
0,31
3586
26
0,11
-0,09
0,82
0,62
N/A
3672
26
0,04
-0,42
0,86
0,64
N/A
3668Flex
26
0,04
-0,42
1,03
0,77
N/A
3582
52
0,08
-0,29
0,82
0,75
1,14
3667Ex
52+26
0,16
-0,13
0,85
0,76
0,83
kein statistischer Unterschied
Insulin degludec signifikant besser
Insulin glargin signifikant besser
T1DMB/B=Typ1 Diabetes Basal-Bolus Therapie, T2DMBOT =Typ2 Diabetes basalunterstützende orale Therapie,
T2DMB/B=Typ2 Diabetes Basal-Bolus Therapie, PG= Plasmaglucose, RR= Risk Ratio, Flex= IDeg Forced Flex
vs. IGlar, Ex= Verlängerungsstudie, N/A= ungenügende Fallzahl
1
Alle Ereignisse, bei denen entweder eine schwere Hypoglykämie oder eine nicht schwere Hypoglykämie mit
Blutzuckermessungen unter 3,1 mmol/l dokumentiert wurde (siehe Abschnitt 3.2.2.1.1)
2
zwischen 0:00 und 6:00 Uhr
3
der Patient ist auf Fremdhilfe angewiesen
Quellen: (210-215, 217, 221)
In einer prospektiv geplanten Meta-Analyse, in der die Daten aller klinischen Treat-to-TargetPhase III-Studien von Insulin degludec versus Insulin glargin gepoolt wurden, zeigte sich,
dass in der gesamten Patientenpopulation (T1DM und T2DM gemeinsam) und über die gesamte Beobachtungsdauer die Häufigkeit aller bestätigten Hypoglykämien signifikant um 9%
(RR 0,91 [0,83; 0,99]) und die Häufigkeiten an bestätigten nächtlichen hypoglykämischen
Episoden um 26% reduziert wurde (RR 0,74 [0,65; 0,85]) (222).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
In der T1DM Population konnte gezeigt werden dass die Häufigkeit aller bestätigten Hypoglykämien während der Titrationsphase, der Erhaltungsphase und der gesamten Studiendauer vergleichbar war. Die Häufigkeit aller bestätigten nächtlichen Hypoglykämien in
T1DM Patienten war während der Titrationsphase und über die gesamte Studiendauer vergleichbar, jedoch signifikant besser (-25%; 0.75 [0.60;0.94]) für Iinsulin degludec in der Erhaltungsphase (welche der klinischen Routine entspricht) (222).
Eine weitere Meta-Analyse untersuchte Hypoglykämie bei Typ 1 Diabetes mellitus-Patienten
mit hohem Insulinbedarf (> 0.45 U/kg) unter Insulin degludec und Insulin glargin. 235 von
950 Patienten benötigten diese hohe Dosis. Die glykämische Kontrolle war in beiden Gruppen
vergleichbar. Die Häufigkeit aller bestätigten Hypoglykämien war vergleichbar. Die Häufigkeit aller bestätigten nächtlichen Hypoglykämien bei Typ 1 Diabetes mellitus-Patienten mit
hohem Insulinbedarf war um 36% geringer über die gesamte Studiendauer (RR: 0.64 [0.42;
0.99], p=0.046) und um 44% in der Erhaltungsphase (RR: 0.56 [0.33; 0.95], p=0.033) (223).
Eine Basal-Bolus Therapie besteht aus einem schnell wirkenden Bolusinsulin, das den Insulinbedarf der Mahlzeiten abdeckt, und einem Basalinsulin für die Phasen nach der Nahrungsabsorption und der Nüchternheit. Aufgrund des Mahlzeitenbezugs des Bolusinsulins ergibt
sich, dass die Höhe des Blutzuckerspiegels während der Nacht hauptsächlich durch das Basalinsulin bestimmt wird. Aus diesem Grund ist hervorzuheben, dass die größten und beständigsten Unterschiede hinsichtlich der Hypoglykämieraten unter Insulin degludec und Insulin glargin während der Nachtzeiten zwischen 0:00 und 6:00 Uhr auftraten, einer Phase also, in der
die glykämische Kontrolle primär durch das Basalinsulin ausgeübt wird (222). Die geringere
Inzidenz nächtlicher hypoglykämischer Episoden wurde bei Patienten mit T1DM und T2DM
und verschiedenen Therapieregimes beobachtet. Dies zeigt, dass die Therapie mit Insulin
degludec eine intensive Insulintitrierung erlaubt und dabei durch das geringere Hypoglykämierisiko eine sicherere normnahe Blutzuckereinstellung ermöglicht (222).
3.2.2.2.4
Insulin degludec erlaubt zeitliche Flexibilität bei der Anwendung und erhöht
die Lebensqualität
Die lange Halbwertszeit von 25 Stunden und das flache stabile Wirkprofil von Insulin
degludec erlauben eine größere Flexibilität der täglichen Insulin-Injektion für Patienten mit
T1DM und T2DM: Es kann zu jeder Tageszeit verabreicht werden, bei Bedarf kann der Injektionszeitpunkt auch täglich variiert werden, wenn mindestens 8 und höchstens 40 Stunden
zwischen den Injektionen liegen, ohne dass die glykämische Kontrolle beeinträchtigt wird
(211, 213, 224). Im Gegensatz zu den derzeit auf dem Markt verfügbaren Basalinsulinen, die
täglich zur gleichen Zeit injiziert werden müssen, kann die flexible Dosierung für diejenigen
Patienten vorteilhaft sein, denen eine solche Regelmäßigkeit schwer fällt oder nicht möglich
ist. Dies kann im klinischen Alltag die Compliance verbessern (224, 225).
Die Angst vor einer Hypoglykämie sowie psychosoziale Folgen der Diabeteserkrankung
(226) gehen mit einer Reduzierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einher (227).
Insulin degludec (Tresiba®)
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Komorbide Depressionen können zu einer Verschlechterung des Selbstmanagements und der
metabolischen Kontrolle beitragen, und umgekehrt wirkt sich eine schlechte glykämische
Kontrolle negativ auf die psychische Gesundheit aus (228, 229). Dies bedeutet, dass die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) eine wichtige Komponente zur Beurteilung der
Wirksamkeit eines Antidiabetikums darstellt.
Auch bei Patienten mit T1DM wurden unter Insulin degludec im Vergleich mit Insulin glargin Verbesserungen aller Subskalen des SF-36 mit Ausnahme der emotionalen Rollenfunktion
berichtet (210).
Die Angst vor einer Hypoglykämie spielt bei Patienten mit Diabetes eine große Rolle; sie
beeinträchtigt nicht nur die gesundheitsbezogene Lebensqualität (230) sondern führt auch zu
einer mangelhaften Therapietreue, die ihrerseits eine suboptimale Insulineinstellung auslösen
(111). Eine unbefriedigende Compliance wird bei solchen Patienten beobachtet, die sich
durch das Einhalten eines komplizierten Therapieschemas oder fest vorgeschriebene Injektionszeiten belastet fühlen beziehungsweise deren Lebensumstände (Schichtwechsel, Reisen)
die regelmäßige Behandlung zur immer gleichen Tageszeit behindern.
3.2.2.2.5
Insulin degludec senkt den Insulinverbrauch, benötigt weniger Injektionen
und führt zur Einsparung von Insulin und Verbrauchsmaterialien
Für die Ermittlung der täglichen Insulindosis am Ende der Studiendauer wurden die Daten aus
sechs Treat-to-target-Studien des Phase IIIa Studienprogramms (jeweils Insulin degludec vs.
Insulin glargin) gepoolt einer Meta-Analyse unterzogen.
Für Diabetes mellitus Typ 1-Patienten lag bei vergleichbarer glykämischer Kontrolle die tägliche Gesamtdosis von Insulin degludec signifikant 12% niedriger als bei Insulin glargin
(p<0,0001) (231). Bei der separaten Auswertung waren die täglichen Basaldosen mit 13% und
Bolusdosen mit 12% mit Insulin degludec signifikant niedriger als mit Insulin glargin (231).
Für insulinnaive Diabetes mellitus Typ 2-Patienten (nur Basisinsulin+orale Antidiabetika,
kein Bolusinsulin) war die tägliche Gesamtdosis mit Insulin degludec 10% niedriger als mit
Insulin glargin (p=0,0004) (231).
T1DM-Patienten
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
1=(231), 2=(210), 3=(211) =ohne Therapiearme mit forcierter flexibler Verabreichung
Insulinnaive T2DM-Patienten
1=(231), 2=(215), 3=(232), 4=(221)
Abbildung 6: Forest-Plots des meta-analytischen Vergleichs der täglichen Insulindosis von
Insulin degludec und Insulin glargin bei T1DM- und insulinnaiven T2DM-Patienten
Zusammenfassung:
Insulin degludec ist ein Basalinsulin mit einem neuen Wirkmechanismus und einer
flachen und stabilen Blutzucker senkenden Wirkung, die sich über 42 Stunden im
therapeutischen Bereich befindet.
Insulin degludec war in den klinischen Studien hinsichtlich seiner Blutzucker senkenden Wirkung mindestens so effektiv wie die derzeit auf dem Markt befindlichen
Insulinanaloga.
Insulin degludec hat im Vergleich zu den derzeit auf dem Markt befindlichen Insulinanaloga ein geringeres Hypoglykämierisiko, vor allem für nächtliche Hypoglykämien gezeigt.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Die Reduktion von Hypoglykämien wurde bei Insulin degludec mit einem niedrigeren durchschnittlichen Nüchternplasmaglucosewert erreicht als bei Insulin glargin.
Durch sein flaches Wirkprofil erlaubt Insulin degludec bei Bedarf flexiblere Injektionszeitpunkte und erlaubt eine Anpassung der Insulintherapie an tägliche Gegebenheiten.
Patienten, die Insulin degludec verwendeten, berichteten eine höhere Lebensqulität
im Vergleich zu Patienten, die Insulin glargin verwendeten.
In einer Meta-Analyse der klinischen Studien war die Dosis für Insulin degludec im
Vergleich zu Insulin glargin 10 bzw. 13% niedriger. Durch seltenere Injektionen
(bei allen Patienten einmal täglich) und der Möglichkeit eines geringeren Bedarfes
an Blutzuckerselbstmessungen (durch die Reduktion von Hypoglykämien und den
damit verbundenen verminderten Blutzuckerkontrollen) kann durch die Verwendung von Insulin degludec auch Verbrauchsmaterial eingespart werden.
3.2.3 Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung in Deutschland
Geben Sie eine Schätzung für die Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung bzw. der Stadien
der Erkrankung in Deutschland an, für die das Arzneimittel laut Fach- und Gebrauchsinformation zugelassen ist. Geben Sie dabei jeweils einen üblichen Populationsbezug und zeitlichen Bezug (z. B. Inzidenz pro Jahr, Perioden- oder Punktprävalenz jeweils mit Bezugsjahr)
an. Bei Vorliegen alters- oder geschlechtsspezifischer Unterschiede oder von Unterschieden
in anderen Gruppen sollen die Angaben auch für Altersgruppen, Geschlecht bzw. andere
Gruppen getrennt gemacht werden. Weiterhin sind Angaben zur Unsicherheit der Schätzung
erforderlich. Verwenden Sie hierzu eine tabellarische Darstellung. Begründen Sie Ihre Aussagen durch Angabe von Quellen.
Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland
Zur Schätzung der Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland wurden eine systematische Literaturrecherche sowie eine umfangreiche Handsuche durchgeführt (siehe Kapitel
3.2.6). Die Aufbereitung der Ergebnisse ergab, dass zur Prävalenz des Diabetes mellitus
Typ 1 in Deutschland nur wenige Angaben vorhanden sind. Häufig werden in epidemiologischen Studien alle Formen des Diabetes mellitus gemeinsam abgehandelt.
Der Anteil an Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1 wird von der International Diabetes Federation (IDF) auf 10% aller Fälle des Diabetes mellitus geschätzt. Demnach müssten in
Deutschland über 750.000 Menschen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren an einem Diabetes
mellitus Typ 1 leiden. Eine weitere Kategorisierung der Fallzahlen nach Altersgruppen oder
Geschlecht wird von der IDF nicht vorgenommen (36).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-H: Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland im Jahr 2013 nach Schätzung der IDF
Prävalenzrate
Prävalenz
(20-79 Jahre)
Diabetes mellitus
8,00% der deutschen Erwachsenen (20-79 Jahre)
7.559.780
Diabetes mellitus Typ 1
etwa 10% aller Diabetespatienten
etwa 750.000
IDF: International Diabetes Federation
Quelle: (36)
Epidemiologische Studien speziell zum Diabetes mellitus Typ 1 sind spärlich und beziehen
sich meist nicht auf die gesamte Bevölkerung (siehe Tabelle 3-I). Insbesondere fehlen Angaben zur Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 über alle Altersstufen und geschlechtsabhängige Daten für Deutschland.
Tabelle 3-I: Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland
Jahr /
Zeitraum
Prävalenz
Standardisiert
auf deutsche
Bevölkerung
Alter
n Erkrankte mit
T1DM (Population)
Quelle
1960
1989
1960: 0,187%
(95%-KI 177,4-213,4)
1989: 0,658%
(95%-KI 659,7-675,1)
Prävalenzrate***
0-9J. 0,81
10-19J. 3,06
20-29J. 4,14
30-39J. 5,54
40-49J. 9,02
50-59J. 21,52
60-69J. 48,89
>70J. 45,61
nein
(ehemalige
DDR)
jedes Alter
85.904
(16,7 Mio.)
(233)
1990
0,22%
männlich: 0,24%
weiblich: 0,21%
nein
0-40 Jahre
79
(33.000)
(234)
1988-1995
gesamt: 0,14%
(95%-KI 0,13-0,15)
0-4J. 0,02%
(95%-KI 0,018-0,021)
5-9J. 0,84%
(95%-KI 0,07-0,10)
10-14J. 0,15%
(95%-KI 0,13-0,17)
15-19J. 0,29%
(95%-KI 0,23-0,38)
ja
0-19 Jahre
k.A.
(Daten aus 4
Studien)
(235)*
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Jahr /
Zeitraum
Prävalenz
Standardisiert
auf deutsche
Bevölkerung
Alter
n Erkrankte mit
T1DM (Population)
Quelle
1987-2006
0,126%
95%-KI (0,121-0,132)
ja
0-15 Jahre
5.108
(1,7 Mio.)
(236)
2006-2008
0-18J.
19-30J.
31-40J.
41-50J.
51-60J.
61-70J.
>70J.
nein
jedes Alter
(3 Mio.)
(237)
0,35%/0,26%**
1,03%/1,70%
1,38%/1,44%
5,06%/4,14%
12,28/9,71%
22,50%/18,26%
26,34%/27,57%
k.A.=keine Angabe, n=Anzahl, Mio.=Millionen, J.=Jahre
* Daten aus (238-241)
** jeweils männlich/weiblich
*** altersbezogene Prävalenzrate/100.000 Menschen
In der ehemaligen DDR wurde zwischen 1960 und 1989 ein Diabetesregister geführt, welches
sämtliche Menschen mit Diabetes mellitus erfasste. Anhand dieser Daten zeigte sich eine Zunahme der Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 innerhalb von 30 Jahren um etwa das 3,5Fache von 0,187% (95%-KI 177,4-213,4) im Jahr 1960 auf 0,658% (95%-KI 659,7-675,1) im
Jahr 1989. Die Prävalenzrate der einzelnen Altersstufen stieg dabei in diesem Zeitraum mit
zunehmendem Lebensalter kontinuierlich an (Tabelle 3-I). Sie betrug beispielsweise bei Kindern bis 9 Jahren 0,81/100.000 Personen-Jahre, erhöhte sich bis zu einem Alter von 50 Jahren
auf 9,02/100.000 Personen-Jahre, um sich in den folgenden Lebensdekaden deutlich bis auf
48,89/100.000 Personen-Jahre (60-69 Jahre) beziehungsweise 45,61/100.000 Personen-Jahre
(>70 Jahre) zu steigern (233).
Im Folgezeitraum wurde in einer kleineren Studie über AOK-Versicherte in Dortmund in der
Altersgruppe 0-40 Jahre eine Prävalenz von 0,22% für das Jahr 1990 berichtet, wobei Männer
und Frauen etwa gleich häufig betroffen waren (234).
Rosenbauer et al. (2002b) werteten zusammenfassend die Daten von vier Studien aus (238241) und rechneten sie auf Deutschland hoch. Demnach stieg im Jahr 1995 die Prävalenz mit
zunehmendem Lebensalter kontinuierlich an: Sie betrug in der Altersklasse 0-4 Jahre 0,02%
(95%-KI 0,018-0,021), in der Altersklasse 5-9 Jahre 0,08% (95%-KI 0,07-0,10), in der Altersklasse 10-14 Jahre 0,15% (95%-KI 0,13-0,17) und in der Altersklasse 15-19 Jahre 0,29%
(95%-KI 0,23-0,38). Für alle Kinder und Jugendlichen bis 20 Jahre wurde eine Prävalenz von
0,14% (95%-KI 0,13-0,15) ermittelt (235).
Im Rahmen der Teilnahme an der EURODIAB Studie wurden in Baden-Württemberg über 20
Jahre die Daten aller Kinder mit einem Diabetes mellitus Typ 1 im Alter bis zu 15 Jahren erfasst. Aus diesen Daten ergab sich in dieser Altersgruppe bezogen auf Deutschland eine Prävalenz von 0,126% für das Jahr 2006 beziehungsweise hochgerechnet auf das Jahr 2026 von
0,265 (0,25-0,28) (236).
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Vergleichsweise aktuelle Daten aller AOK-Versicherten in Baden-Württemberg bestätigten
für die Jahre 2006-2008 eine Zunahme der Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter bis auf
26,34% bei über 70-jährigen Männern und 27,57% bei über 70-jährigen Frauen (237). Es
konnten – wie auch in den oben genannten Studien - keine signifikanten Unterschiede zwischen männlichem und weiblichem Geschlecht nachgewiesen werden.
Darüber hinaus scheint eine große Dunkelziffer an erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 zu existieren, da populationsbasierte Schätzungen zur Inzidenz und Prävalenz des
verzögert auftretenden Diabetes mellitus Typ 1 (LADA) bislang fehlen (242). Diese Diabetesform soll weitere 5-15% aller Diabetespatienten – meist Erwachsene in mittlerem und höherem Lebensalter – betreffen, die wegen ihrer klinischen Symptomatik häufig dem Diabetes
mellitus Typ 2 zugeordnet werden. In zahlreichen internationalen, teils populationsbasierten
Studien wiesen bis zu 50% aller erwachsenen Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2
Antikörper gegen die Glutamatdecarboxylase der Betazellen (GADA) auf (125, 243-248).
Entsprechende Untersuchungen fehlen für Deutschland; allerdings wurden in Klinikpopulationen bei 21-25% der Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 ebenfalls GADA nachgewiesen (249, 250). Auf der Basis dieser Daten kann man vorsichtig schätzen, dass etwa
500.000 deutsche Erwachsene an einem verzögert auftretenden Diabetes mellitus Typ 1 leiden
beziehungsweise bei ihnen ein dauerhaft insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ 1 im Laufe
der Zeit klinisch manifest werden wird.
Inzidenz des Diabetes mellitus in Deutschland
Aus den Daten von vier deutschen, teils regionalen Studien wurde die altersstandardisierte
nationale Inzidenz berechnet (Tabelle 3-J). Es zeigte sich, dass im Vergleich zur ehemaligen
DDR gegen Ende der 1980er Jahre die Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und
Jugendlichen nur etwa halb so groß war wie in den alten Bundesländern (235).
Durch die Wiedervereinigung Deutschlands ergab sich eine einzigartige Chance, den Einfluss
sich rapide ändernder Umweltbedingungen auf die Entwicklung der Diabetes mellitus Typ 1Inzidenz innerhalb zweier großer Populationen zu studieren (251). Auf der Basis der bis 1987
in der DDR gesammelten Registerdaten wurde für die Jahre 1999-2003 eine Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 von 12,3//100.000 Personen-Jahre prognostiziert. Die tatsächliche Inzidenz betrug in diesem Zeitraum allerdings 15,7/100.000 Personen-Jahre (95%-KI 14,2-17,3)
in Sachsen (d. h der ehemaligen DDR) und 17,1/100.000 Personen-Jahre (95%-KI 16,2-18,0)
in Baden-Württemberg, ohne dass sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p=0,12) zwischen beiden Regionen gezeigt hätte (252). Die Ergebnisse belegen, dass sich die Inzidenz
des Diabetes mellitus Typ 1 in Ostdeutschland nach der Wiedervereinigung schneller erhöht
hat als erwartet und auf den Stand in Westdeutschland angestiegen ist (251). Die Autoren zogen aus diesen Ergebnissen die Schlussfolgerung, dass eine genetische Prädisposition die Basis für eine weitere Ausbreitung des Diabetes mellitus Typ 1 darstellt und dass Umweltfaktoren Veränderungen der Inzidenzraten modifizieren, ohne das Gesamtrisiko zu determinieren.
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Tabelle 3-J: Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland im Zeitraum 1988-1995
Inzidenz/100.000 Personen-Jahre
(95%-KI)
Region
(Quelle)
Altersklasse
1988
ehemalige DDR
(238)
1987-1993
Jahr / Zeitraum
0-4
Jahre
5-9
Jahre
10-14
Jahre
15-19
Jahre
0-19
4,0
(3,4-4,7)
7,5
6,5-8,7)
9,1
(7,8-10,5)
12,3
(10,4-14,6)
BW
(239)
0-14
6,2
(5,5-6,9)
11,7
(10,7-12,8)
14,1
(12,9-15,3)
-
1993-1995
NRW
(240)
0-14
8,7
(7,3-10,3)
16,4
(13,9-19,2)
19,7
(16,8-23,1)
26,9
(20,7-34,8)
1993-1995
Deutschland
(241)
0-4
8,1
(7,6-8,6)
-
-
-
DDR=Deutsche Demokratische Republik, BW=Baden-Württemberg, NRW=Nordrhein-Westfalen
95%-KI=95%-Konfidenzintervall
Quelle: (235)
Weitere Daten belegen, dass es seit 1989 in Deutschland zu einer kontinuierlichen Steigerung
der Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen bis zu 15 Jahren gekommen ist (Tabelle 3-K). In 20 populationsbasierten EUROBIAB-Registern in 17 europäischen Ländern wurden von 1989 bis 2008 neu auftretende Fälle von Diabetes mellitus Typ 1
bei Kindern und Jugendlichen bis zu 15 Jahren erfasst. Für Deutschland wurden Daten aus
Baden-Württemberg und Nordrhein-Westfalen beziehungsweise Düsseldorf einbezogen. Diese Daten ergaben einen Anstieg der Inzidenz/100.000 Personen-Jahre für Baden-Württemberg
von 11,0 auf 21,8 beziehungsweise für Düsseldorf/Nordrhein-Westfalen von 12,5 auf 23,7
(28, 253).
Tabelle 3-K: Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland: Ergebnisse der
identifizierten Studien
Jahr / Zeitraum
Inzidenz pro
100.000/Personen-Jahre
(95%-KI)
1980-1987
1987-1994
1999-2003
1999-2003
7,2 (6,9-7,5)
10,4 (9,5-11,4)
15,7 (14,2-17,3)
17,1 (16,2-18,0)
1999-2003
2004-2008
15,7 (14,2-17,3)
18,7 (17,0-20,6)
0-5J.
12,9 (11,1-14,2)
5-10J. 18,8 (16,6-21,1)
10-15J 19,4 (17,4-21,5)
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Altersklasse
(Jahre)
Region
Quelle
k.A.
0-14
DDR
BW
Sachsen
Westdtschld.
(251)
k.A.
0-15
Sachsen
(252)
Änderung
pro Jahr (%)
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Jahr / Zeitraum
Inzidenz pro
100.000/Personen-Jahre
(95%-KI)
Änderung
pro Jahr (%)
Altersklasse
(Jahre)
Region
Quelle
1989-1993
1994-1998
1999-2003
2004-2008
11,0
13,0
15,4
21,8
+ 3,7%
(95%-KI
2,9-4,5)
0-15
BW
(28, 253)
1989-1993
1994-1998
1999-2003
2004-2008
12,5
15,3
18,3
23,7
+ 4,7%
(95%-KI
3,1-6,3)*
0-15
Düsseldorf/
NRW
(28, 253)
1987-2003
14,1 (13,7-14,6)
+ 3,8%
0-14
BW
(254)
2000-2006
19,4 (18,6-20,2)
0-4J. 10,7 (10,1-11,3)
4-5J. 16,5 (15,7-17,2)
10-14J. 18,7 (17,9-19,5)
k.A.
0-14
BW
(255)
* berechnet bis 2003
95%-KI=95%-Konfidenzintervall, k.A.=keine Angabe, DDR= Deutsche Demokratische Republik,
BW=Baden-Württemberg, NRW=Nordrhein-Westfalen
Geben Sie nachfolgend an, ob und, wenn ja, welche wesentlichen Änderungen hinsichtlich
Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung in Deutschland innerhalb der nächsten 5 Jahre zu
erwarten sind. Verwenden Sie hierzu eine tabellarische Darstellung. Begründen Sie Ihre Aussagen durch Angabe von Quellen.
Entwicklung der Prävalenz
Seit 1987 werden in Baden-Württemberg fortlaufen alle Manifestationen eines Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen von 0-14 Jahren im Diabetes Registry (DIARY) als
Teil der internationalen Kooperationen EURODIAB und DIAMOND erfasst. Es wurden 5108
Kinder und Jugendliche bis 2008 dokumentiert, und die Erfassungsgenauigkeit der Datenvollständigkeit nach der Capture-mark-recapture-Methode mit 98,1% errechnet. Auf der Basis
dieser Datensammlung ergab die Trendanalyse, dass sich bei linearem Anstieg die Prävalenz
im Zeitraum 2006 bis 2026 etwa verdoppeln wird (Tabelle 3-L). Dabei ist besonders die große Prävalenz der Kinder in den Altersgruppen 0-4 und 5-9 Jahre hervorzuheben. Zwar erscheinen die absoluten Fallzahlen mit zusammen etwa 4.000 Kindern recht gering, jedoch ist
zu bedenken, dass die erkrankten Kinder für den Rest ihres Lebens, in der Regel also viele
Jahrzehnte, auf eine externe Insulinsubstitution angewiesen sein werden und das Risiko für
Folgekomplikationen mit zunehmender Erkrankungsdauer ansteigt (3, 256-258).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-L: Entwicklung der Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 bei deutschen Kindern
und Jugendlichen bis 15 Jahre in Deutschland
Prävalenz
(95%-KI)
31.12.2006
0,126% (0,121-0,132)
31.12.2026
0,265% (0,25-0,28)
0-4J.
0,40% (0,38-0,42)
5-9J.
0,31% (0,30-0,32)
10-14J. 0,11% (0,10-0,12)
Absolute Prävalenz
(95%-KI)
etwa 2.950 (2.900-3.000)
etwa 1.120 (1.090-1.150)
etwa 1.400 (1.370-1.440)
IDF: International Diabetes Federation
Quelle: (36, 236)
Entwicklung der Inzidenz
Anhand der württembergischen Daten wird ein weiterer Anstieg der Inzidenz von 19,4/100.00
Personen-Jahre im Jahr 2006 bis auf 37,9/100.000 Personen-Jahre im Jahr 2026 prognostiziert
(255). Man geht von einer jährlichen Inzidenzsteigerung von 3,7-4,7% in Deutschland aus
(28, 253, 254)
Daten über die Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 fehlen für Erwachsene. Zwar ist eine
Neuerkrankung bei Erwachsenenen deutlich seltener als bei Kindern und Jugendlichen, jedoch können Menschen jeden Alters erkranken und – wie oben bereits angesprochen – ist
wegen der Ähnlichkeit der klinischen Symptomatik beim LADA und beim Diabetes mellitus
Typ 1 mit einer hohen Dunkelziffer erkrankter Erwachsener zu rechnen (242).
3.2.4 Anzahl der Patienten in der Zielpopulation
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-1 die Anzahl der Patienten in der GKV an, für die
eine Behandlung mit dem zu bewertenden Arzneimittel in dem Anwendungsgebiet, auf das
sich das vorliegende Dokument bezieht, gemäß Zulassung infrage kommt (Zielpopulation).
Die Angaben sollen sich auf einen Jahreszeitraum beziehen. Berücksichtigen Sie auch, dass
das zu bewertende Arzneimittel ggf. an bisher nicht therapierten Personen zur Anwendung
kommen kann; eine lediglich auf die bisherige Behandlung begrenzte Beschreibung der Zielpopulation kann zu einer Unterschätzung der Zielpopulation führen.
Generell soll für die Bestimmung des Anteils der Versicherten in der GKV folgende Quelle
verwendet werden: Gesetzliche Krankenversicherung – Kennzahlen und Faustformeln –
(http://www.bmg.bund.de/fileadmin/dateien/Downloads/Statistiken/GKV/Kennzahlen_Daten/
Kennzahlen_und_Faustformeln_GKV_2001-2012_120903.pdf). Gibt es Hinweise, dass sich
dies in einem Krankheitsbild anders verhält, kann unter Angabe der Gründe und entsprechender Nachweise davon abgewichen werden.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-1: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel)
Anzahl der Patienten in
der Zielpopulation (inklusive Angabe der Unsicherheit)
Anzahl der GKV-Patienten
in der Zielpopulation (inklusive Angabe der Unsicherheit)
Insulin degludec Kombinationstherapie mit Bolusinsulin
172.612
161.737
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-1 unter Nennung der verwendeten Quellen. Ziehen
Sie dabei auch die Angaben zu Prävalenz und Inzidenz (wie oben angegeben) heran. Alle Annahmen und Kalkulationsschritte sind darzustellen und zu begründen. Die Berechnungen
müssen auf Basis dieser Angaben nachvollzogen werden können. Machen Sie auch Angaben
zur Unsicherheit, z. B. Angabe einer Spanne.
Die Ermittlung der Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation wurde unter Zuhilfenahme der repräsentativen IMS® Disease Analyzer-Datenbank durchgeführt. Der IMS® Disease Analyzer greift auf Patientenakten innerhalb einer Arztpraxis zurück. Er enthält Daten von
mehr als 2.500 Praxen mit über 3.100 Ärzten und insgesamt ca. 17 Millionen Patientenakten
(259). Die Daten des IMS® Disease Analyzers werden als valide angesehen (260). Die Ergebnisse des IMS® Disease Analyzers wurden bereits durch den G-BA als Informationsquelle zur
Abschätzung der GKV-Patientenzahl akzeptiert und für seine Beschlüsse herangezogen (130,
261, 262). Im Folgenden wird die Operationalisierung der Gesamtzahl der GKV-Patienten im
Anwendungsgebiet D von Insulin degludec (Tresiba®) dargestellt und der entsprechenden
Patientenzahl gegenübergestellt. Die Patientenzahlen beziehen sich hierbei auf den Zeitraum
Oktober 2012 bis Oktober 2013, sog. „moving annual total“ (MAT 10/2013). Dies stellt die
aktuellste zum Zeitpunkt der Dossiererstellung verfügbare Datenbasis dar.
Die Zielpopulation im Anwendungsgebiet D umfasst Patienten, die in Kombinationstherapie
mit einem Basalinsulin und einem Bolusinsulin behandelt wurden. Im Disease Analyzer wurden Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 1 im Anwendungsgebiet D ermittelt, die zusätzlich
zu einem Basalinsulin ein Bolusinsulin verordnet bekamen. Im MAT 10/2013 waren dies
161.737 in der GKV versicherte Patienten (Tabelle 3-M, die Zahlen werden für die weiteren
Berechnungen auf volle Hunderter gerundet).
In Tabelle 3-M werden die einzelnen Kombinationen und ihre anteilige Häufigkeit dargestellt.
Die anteilige Häufigkeit wird im Abschnitt 3.1 zur Gewichtung bei der Kostenberechnung
verwendet.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-M: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation für Anwendungsgebiet D:
Kriterien und Ergebnisse des IMS Disease Analyzers (259)
Therapieregime
Diabetes mellitus Typ 1: Kombinationstherapie Basalinsulin+Bolusinsulin
gesamt
Diagnosecode ICD10: E10, keine
Verordnung von OAD (EphMRA
Codes A10H, J, K, L, M, N) in der
Vorgeschichte
Anzahl GKV-Patienten im
MAT 10/2013
anteilige Häufigkeit
in %
161.700
100
MAT: moving annual total, ICD: International Classification of Diseases, EphMRA: European
Pharmaceutical Marketing Research Association
Quelle: (259)
Die ermittelte Zahl von rund 161.737 GKV-Patienten stellt das hypothetische und maximale
Patientenpotenzial für Insulin degludec (Tresiba®) im Anwendungsgebiet D dar. Die Anzahl
der Patienten, die eine Therapie mit Insulin degludec (Tresiba®) erhält, kann mittelfristig
durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Hierzu gehören z. B. unterschiedliche Steuerungsinstrumente wie Therapiehinweise, Leitlinien, DMPs und Leitsubstanzquoten, die
Markteinführung von neuen Insulinen oder Insulinanaloga sowie die Entwicklung der Anzahl
der Patienten mit Diabetes mellitus.
In der Therapie des Diabetes mellitus mit Tresiba® besteht eine GKV-Versichertenquote von
93,7% (263). Wird diese auf die im IMS® Disease Analyzer berichteten Zahlen angewendet,
so muss für die gesamte Zielpopulation im Anwendungsgebiet D in Deutschland eine Größe
von 172.612 Patienten angenommen werden.
3.2.5 Angabe der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-2 die Anzahl der Patienten an, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, und zwar innerhalb des Anwendungsgebiets, auf
das sich das vorliegende Dokument bezieht. Die hier dargestellten Patientengruppen sollen
sich unmittelbar aus der Nutzenbewertung in Modul 4 ergeben. Ziehen Sie hierzu die Angaben aus Modul 4, Abschnitt 4.4.3 heran und differenzieren Sie ggf. zwischen Patientengruppen mit unterschiedlichem Ausmaß des Zusatznutzens. Fügen Sie für jede Patientengruppe
eine neue Zeile ein.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-2: Anzahl der Patienten, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, mit Angabe des Ausmaßes des Zusatznutzens (zu bewertendes Arzneimittel)
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel)
Bezeichnung der Patientengruppe
mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen
Ausmaß des
Zusatznutzens
Anzahl der
Patienten in
der GKV
Insulin degludec
Kombinationstherapie
mit Bolusinsulin
gesamte Zielpopulation
beträchtlicher
Zusatznutzen
161.700
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-2 unter Nennung der verwendeten Quellen. Ziehen
Sie dabei auch die Angaben zu Prävalenz und Inzidenz (wie im Abschnitt 3.2.3 angegeben)
heran.
Insgesamt ergibt sich aus der Behandlung mit Insulin degludec in Kombination mit Insulin
aspart ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber der Behandlung mit Insulin glargin+Insulin
aspart. Die Patienten in der Zielpopulation profitieren bei einer Therapie mit Insulin degludec
durch eine bedeutsame Reduktion von nächtlichen bestätigten Hypoglykämien bei vergleichbarer, guter HbA1c-Senkung und einer vergleichbaren Rate an Nebenwirkungen. In der klinischen Interpretation dieser Ergebnisse bedeutet eine Reduktion um 25 Prozent die Vermeidung von 145 Ereignissen pro 100 Patienten/Jahr.
3.2.6
Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.2
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.5 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Im Allgemeinen sollen deutsche Quellen bzw. Quellen, die über die epidemiologische Situation in Deutschland Aussagen erlauben, herangezogen werden. Weiterhin sind bevorzugt offizielle Quellen zu nutzen. Aktualität und Repräsentativität sind bei der Auswahl zu berücksichtigen und ggf. zu diskutieren. Sofern erforderlich
können Sie zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen nennen.
Wenn eine Recherche in offiziellen Quellen oder in bibliografischen Datenbanken durchgeführt wurde, sollen Angaben zu den Suchbegriffen, den Datenbanken/ Suchoberflächen, dem
Datum der Recherche nach den üblichen Vorgaben gemacht werden. Die Ergebnisse der Recherche sollen dargestellt werden, damit nachvollziehbar ist, welche Daten bzw. Publikationen berücksichtigt bzw. aus- und eingeschlossen wurden. Sofern erforderlich, können Sie zur
Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Wenn eine (hier optionale) systematische bibliografische Literaturrecherche durchgeführt
wurde, soll eine vollständige Dokumentation erfolgen. Die entsprechenden Anforderungen an
die Informationsbeschaffung sollen nachfolgend analog den Vorgaben in Modul 4 (siehe Abschnitte 4.2.3.2 Bibliografische Literaturrecherche, 4.3.1.1.2 Studien aus der bibliografischen
Literaturrecherche, Anhang 4-A, 4-C) umgesetzt werden.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Abschnitt 3.2.1
Zur Beschreibung des Krankheitsbildes T1DM (Definition, Klassifikation, Ätiopathogenese,
Symptomatik, Folgeerkrankungen, Therapie) wurde als beste verfügbare externe Evidenz die
S3-Leitlinie der DDG (3) verwendet. Die Informationsbeschaffung wurde durch eine nicht
systematische Recherche im Internetportal PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)
ergänzt.
Weitere Quellen entstammen einer internen Informationssammlung von Novo Nordisk Pharma GmbH.
Abschnitt 3.2.2
Zur Beschreibung des therapeutischen Bedarfs innerhalb der Erkrankung T1DM wurde als
beste verfügbare externe Evidenz die S3-Leitlinie der DDG (3) verwendet. Die Informationsbeschaffung wurde durch eine nicht systematische Recherche im Internetportal PubMed
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) ergänzt.
Weitere Quellen entstammen einer internen Informationssammlung von Novo Nordisk Pharma GmbH.
Abschnitt 3.2.3
Zur Ermittlung der epidemiologischen Daten zum Diabetes mellitus Typ 1 wurde letztmalig
am 04.03.2014 eine systematische Literaturrecherche durchgeführt. Die Suchstrategie für die
Datenbank MEDLINE, die über die Suchoberfläche PubMed durchgeführt wurde, findet sich
in Tabelle 3-N.
Tabelle 3-N: Suchstrategie zur Epidemiologie des Diabetes mellitus Typ 1
#
Begriffe
#1
Diabetes Mellitus, Type 1[MeSH Terms]
59.623
#2
"Insulin-Dependent Diabetes Mellitus"[tiab]
15.177
#3
"IDDM"[tiab]
6.714
#4
"T1DM"[tiab]
1.870
#5
"T1D"[tiab]
2.425
#6
("diabetes"[tiab] AND ("type 1"[tiab] OR type I[tiab]))
75.683
#7
#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6
75.699
#8
"incidence"[mesh] OR inciden*[tiab]
663.566
#9
"prevalence"[mesh] OR prevalen*[tiab]
504.181
#10
epidemiology[subheading] OR epidemiolog*[tiab]
1.780.996
#11
#8 OR #9 OR #10
2.310.735
#12
German*
1.450.373
Insulin degludec (Tresiba®)
Treffer
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#
Begriffe
Treffer
#13
(Prospective studies[Mesh]) OR (prospective*[tiab] AND (study[tiab] OR
studies[tiab] OR analysis[tiab] OR analyses[tiab] OR trial*[tiab]))
531.737
#14
(Retrospective studies[Mesh] OR (retrospective[tiab] AND (study[tiab] OR
studies[tiab] OR analysis[tiab] OR analyses[tiab] OR trial*[tiab]))
578.199
#15
(Longitudinal studies[Mesh] OR (longitudinal[tiab] AND (study[tiab] OR
studies[tiab] OR analysis[tiab] OR analyses[tiab] OR trial*[tiab]))
910.604
#16
(Follow-up studies[Mesh] OR (follow-up[tiab] AND (study[tiab] OR studies[tiab]
OR analysis[tiab] OR analyses[tiab] OR trial*[tiab]))
797.898
#17
(Cohort studies[Mesh] OR (cohort[tiab] AND (study[tiab] OR studies[tiab] OR
analysis[tiab] OR analyses[tiab] OR trial*[tiab]))
1.406.955
#18
(Cross-Sectional studies[Mesh] OR (cross-sectional[tiab] AND (study[tiab] OR
studies[tiab] OR analysis[tiab] OR analyses[tiab] OR trial*[tiab]))
232.611
#19
(Registries[Mesh]) OR (regist*[tiab] AND (data[tiab] OR analys*[tiab] or study[tiab]
OR studies[tiab] OR trial*[tiab]))
199.810
#20
(Observational*[tiab] AND (data[tiab] OR analys*[tiab] or study[tiab] OR
studies[tiab] OR trial*[tiab]))
#21
(Population*[tiab] AND (data[tiab] OR analys*[tiab] or study[tiab] OR studies[tiab]
OR trial*[tiab]))
#22
#13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21
#23
#7 AND #11 AND #12 AND #22
846
#24
#23 AND ("humans"[MeSH Terms] AND ("2004/03/01"[PDAT] :
"2014/03/01"[PDAT]) AND (english[la] OR german[la] OR french[la]))
416
73.970
981.026
2.748.035
Legende: MeSH=Medical subject heading, tiab=(Zeichenkette in) Titel oder Abstract, PDAT=Datum der
Publikation, la=Language, AND=Boole’sche Verknüpfung „und“, OR=Boole’sche Verknüpfung „oder“
Zusätzlich wurden verschiedene Handsuchen auf den folgenden Internetseiten durchführt:
RKI (http://www.rki.de)
Statistisches Bundesamt (http://www.destatis.de)
GENESIS-Online (http://www-genesis.destatis.de)
Gesundheitsberichterstattung des Bundes (http://www.gbe-bund.de)
DDG (http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de)
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
(http://www.awmf.org)
Der herzkranke Diabetiker (http://www.stiftung-dhd.de)
diabetesDE (http://www.diabetesde.org)
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IDF (http://www.idf.org)
Deutsches Ärzteblatt (http://www.aerzteblatt.de)
Sofern relevante Publikationen identifiziert worden sind, wurden zusätzlich deren Referenzlisten herangezogen.
Weitere Quellen entstammen einer internen Informationssammlung von Novo Nordisk Pharma GmbH.
Die Angaben zu den Patientenzahlen in den Anwendungsgebieten wurden einer Studie anhand des IMS® Disease Analyzers entnommen.
Abschnitt 3.2.4
Die Bezeichnung der Patientengruppe ergibt sich aus der in Modul 2 Abschnitt 2.2.1 vergebenen Kodierung des Dossiers.
Die Anzahl der Patienten in der GKV für die entsprechende Patientengruppe wurde der repräsentativen Datenbank IMS® Disease Analyzer entnommen.
3.2.7 Referenzliste für Abschnitt 3.2
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.2.1 bis
3.2.6 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
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262. Gemeinsamer
Bundesausschuss
(G-BA).
Beschluss
des
Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a
SGB V – Saxagliptin/Metformin2013: Available from: http://www.g-ba.de/downloads/39261-1705/2013-05-02_AM-RL-XII_Saxagliptin%20Metformin_BAnz.pdf.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.3
Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung
Im Abschnitt 3.3 wird an mehreren Stellen gefordert, Spannen anzugeben, wenn dies an den
entsprechenden Stellen zutrifft. Mit diesen Spannen ist in den nachfolgenden Tabellen konsequent weiterzurechnen, so dass daraus in Tabelle 3-10 Angaben für Jahrestherapiekosten pro
Patient und für die GKV insgesamt mit einer Unter- und Obergrenze resultieren.
Therapieabbrüche sind in den Tabellen 3-1 bis 3-10 nicht zu veranschlagen; sie sind im Abschnitt 3.3.6 darzustellen.
3.3.1 Angaben zur Behandlungsdauer
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-3 an, nach welchem Behandlungsmodus (z. B. kontinuierlich, in Zyklen, je Episode, bei Bedarf) das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie eingesetzt werden. Machen Sie diese Angaben getrennt für die
Zielpopulation sowie für die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen
(siehe Abschnitt 3.2). Geben Sie die Anzahl der Behandlungen pro Patient pro Jahr, die Behandlungsdauer je Behandlung in Tagen sowie die daraus resultierenden Behandlungstage
pro Jahr an. Falls eine Therapie länger als ein Jahr dauert, jedoch zeitlich begrenzt ist, soll
zusätzlich die Gesamttherapiedauer angegeben werden. Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein.
Zur Ermittlung der Kosten der Therapie müssen Angaben zur Behandlungsdauer auf Grundlage der Fachinformation gemacht werden. Zunächst ist auf Grundlage der Fachinformation
zu prüfen, ob es unterschiedliche Behandlungssituationen oder Behandlungsdauern gibt. Mit
einer Behandlungssituation ist gemeint, dass für Patienten aufgrund unterschiedlicher Eigenschaften unterschiedliche Behandlungsdauern veranschlagt werden, z. B. 12 Wochen vs. 24
Wochen. Mit Behandlungsdauer ist hier gemeint, dass unabhängig von diesen in der Fachinformation vorgegebenen Patienteneigenschaften eine Spanne der Behandlungsdauer gewählt
werden kann, z. B. 12 bis 15 Wochen. Die Angaben sind für jede Behandlungssituation einzeln zu machen. Ist für eine Behandlungssituation keine eindeutige Behandlungsdauer angegeben, sondern eine Zeitspanne, dann ist die jeweilige Unter- und Obergrenze anzugeben und
bei den weiteren Berechnungen zu verwenden. Wenn aus der Fachinformation keine maximale Behandlungsdauer hervorgeht, ist die Behandlung grundsätzlich für ein Jahr anzusetzen,
ansonsten die zulässige Anzahl an Gaben, z. B. maximal mögliche Anzahl der Zyklen pro
Jahr.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-3: Angaben zum Behandlungsmodus (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Population bzw.
Patientengruppe
Behandlungsmodus
Anzahl Behandlungen
pro Patient pro
Jahr (ggf.
Spanne)
Behandlungsdauer je Behandlung in
Tagen (ggf.
Spanne)
Zu bewertende Therapie: Insulin degludec (Tresiba®)+Bolusinsulin
Insulin degludec
gesamte
Zielpopulation
kontinuierlich:
1x täglich
365 Injektionen
1
Bolusinsulin
gesamte
Zielpopulation
kontinuierlich:
3x täglich
1095
Injektionen
0,33
Vergleichstherapie: Humaninsulin (NPH)+Bolusinsulin
Humaninsulin (NPH)
gesamte
Zielpopulation
kontinuierlich:
2-3x täglich
730-1095
Injektionen
0,33-0,5
Bolusinsulin
gesamte
Zielpopulation
kontinuierlich:
3x täglich
1095
Injektionen
0,33
Wenn eine Behandlung nicht dauerhaft, aber länger als ein Jahr, z. B. bei einer Infektionskrankheit,
durchgeführt werden muss, ist dies anzumerken. In den folgenden Tabellen müssen die Kosten dann sowohl für
ein Jahr als auch für die gesamte Behandlungsdauer pro Patient und die entsprechende Patientengruppe
angegeben werden.
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-3 unter Nennung der verwendeten Quellen.
Die Angaben orientieren sich an der Fachinformation von Insulin degludec (Tresiba®) (1, 2)
und an der aktuellen S3-Leitlinie der DDG zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 (3).
Beschlüsse des G-BA zur Nutzenbewertung von Insulinen – der einzigen pharmakologischen
Behandlungsmöglichkeit des T1DM – liegen bislang noch nicht vor.
Für den Kostenvergleich ist vom G-BA Humaninsulin als zweckmäßige Vergleichstherapie
bestimmt worden (4). Der zweckmäßigen Vergleichstherapie Humaninsulin als Kostenkomparator wird gefolgt, zumal auch im Falle eines Insulinanalogon faktisch die Kosten auf Basis
eines Humaninsulin anzusetzen wären (5, 6).
Im vorliegenden Anwendungsgebiet D setzt sich die Insulintherapie aus zwei Komponenten
zusammen: dem Basalinsulin und dem Bolusinsulin. Während in der zu untersuchenden Therapie Insulin degludec (als Basalinsulin) und das Bolusinsulin unterschiedliche Kosten pro
Einheit verursachen, ist dies in der Vergleichstherapie nicht der Fall. Auf eine Aufsplittung
der Insulinkosten der Vergleichstherapie wird daher im Weiteren verzichtet.
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-4 die Behandlungstage pro Patient pro Jahr für
das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie an. Machen Sie die-
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
se Angaben getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen. Die Behandlungstage pro Patient pro Jahr ergeben sich aus der
Anzahl der Behandlungen pro Patient pro Jahr und der Behandlungsdauer je Behandlung
(siehe Tabelle 3-3). Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population
bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein.
Tabelle 3-4: Behandlungstage pro Patient pro Jahr (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Population bzw. Patientengruppe
Behandlungsmodus
Behandlungstage pro
Patient pro Jahr
(ggf. Spanne)
Zu bewertende Therapie: Insulin degludec (Tresiba®)+Bolusinsulin:
Insulin degludec
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich:
1x täglich
365
Bolusinsulin
gesamte Zielpopulation
kontinuierlich:
3x täglich
365
kontinuierlich:
5-6x täglich
365
Vergleichstherapie: Humaninsulin
Humaninsulin
gesamte Zielpopulation
Wenn eine Behandlung nicht dauerhaft, aber länger als ein Jahr, z. B. bei einer Infektionskrankheit,
durchgeführt werden muss, ist dies anzumerken. In den folgenden Tabellen müssen die Kosten dann sowohl
für ein Jahr als auch für die gesamte Behandlungsdauer pro Patient und die entsprechende Patientengruppe
angegeben werden.
3.3.2
Angaben zum Verbrauch für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-5 den Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient
für das zu bewertende Arzneimittel sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie in DDD
(Defined Daily Dose) an, d.h. Anzahl DDDs pro Jahr. Zusätzlich ist die festgelegte bzw. den
Berechnungen zugrundeliegende Maßeinheit der jeweiligen DDD (z. B. 10 mg) anzugeben.
Falls die zweckmäßige Vergleichstherapie eine nichtmedikamentöse Behandlung ist, geben
Sie ein anderes im jeweiligen Anwendungsgebiet international gebräuchliches Maß für den
Jahresdurchschnittsverbrauch der zweckmäßigen Vergleichstherapie an. Fügen Sie für jede
Therapie eine neue Zeile ein.
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-5: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Therapie (zu bewertendes Arzneimittel,
zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung
der Population
bzw. Patientengruppe
Behandlungstage pro Patient pro Jahr
(ggf. Spanne)
Verbrauch
pro Gabe
(ggf. Spanne)
Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (ggf.
Spanne)
(DDD; im Falle einer nichtmedikamentösen Behandlung
Angabe eines anderen im
jeweiligen Anwendungsgebiet
international gebräuchlichen
Maßes)
Zu bewertende Therapie: Insulin degludec (Tresiba®)
Insulin degludec
gesamte
Zielpopulation
365
40
Einheiten1
365
40 I.E.
DDD: 40 E. x 365=14.600 E.
Vergleichstherapie: Humaninsulin (NPH)
Humaninsulin
gesamte
Zielpopulation
DDD: 40 I.E. x 365 x 3=43.800
I.E.
I.E.=Internationale Einheit, DDD=Defined Daily Dose, E.=Einheiten
1 Eine Einheit Insulin degludec entspricht einer Wirkstärke von 1 I.E. Humaninsulin
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-5 unter Nennung der verwendeten Quellen. Nehmen
Sie ggf. Bezug auf andere Verbrauchsmaße, die im Anwendungsgebiet gebräuchlich sind
(z. B. IU [International Unit], Dosierung je Quadratmeter Körperoberfläche, Dosierung je
Kilogramm Körpergewicht).
Die DDDs der jeweiligen Arzneimittel aus Tabelle 3-5 wurden dem ATC-Index des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) entnommen (7).
Der Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient ergibt sich aufgrund der täglichen Einnahme
bzw. Anwendung der Arzneimittel durch Multiplikation mit 365.
Eine eventuelle Dosisanpassung der Basal- und Bolus-Komponenten wurde hier nicht berücksichtigt, da hierzu keine ausreichenden Quellen zur Verfügung stehen.
Zusätzlich wird der Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient anhand der Fachinformationen
bzw. Studienergebnissen ermittelt. Die Darstellung des Verbrauchs anhand der Spannen (minimale - maximale Dosierung) ermöglicht eine realitätsnahe Abschätzung des Verbrauchs und
der entstehenden Kosten.
Grundsätzlich entspricht der Insulinbedarf des Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 der Insulinsekretion bei Gesunden; diese ist pulsatil, d. h. diskontinuierlich, wobei sich ein basaler
und ein von der Nahrungszufuhr abhängiger Anteil unterscheiden lassen (3). Der konkrete
Bedarf eines Patienten richtet sich in jedem Fall nach folgenden Kriterien (8, 9):
1. Ausmaß des Insulindefizit bzw. vorhandene Restsekretion körpereigenen Insulins
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
2. Individuelle Insulinempfindlichkeit (abhängig etwa vom BMI, körperlicher Aktivität
bzw. Inaktivität, Begleiterkrankungen und –medikation)
3. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften des/der verabreichten
Insulins/Insuline
4. Nahrungszufuhr, im Wesentlichen Menge der aufgenommenen Kohlehydrate
Bei Gesunden macht die basale Insulinsekretion von ca. 1 E/h in etwa 50-60% des Tagesbedarfs aus, und zusätzlich werden prandial ca. 1,5 E pro 10 g Kohlehydrat in der aufgenommenen Nahrung sezerniert (10); diese Angaben dienen für die Therapie als Richtwert, der allerdings nur bei absolutem Insulinmangel und vollkommen erhaltener Insulinempfindlichkeit
zutrifft. Dies ist allerdings bei der Mehrzahl der Patienten, insbesondere bezüglich der Insulinempfindlichkeit, nicht der Fall, sodass Dosissteigerungen erforderlich werden (8, 9). Wie
hoch diese ausfallen, ist von individuellen Faktoren wie Alter, Geschlecht und BMI sowie
Begleiterkrankungen (v. a. Niereninsuffizienz) und Pharmakotherapien (Thiaziddiuretika,
Kalziumantagonisten, Kortikosteroide) abhängig (8, 11).
In der Literatur finden sich relativ variable Angaben zum Insulinbedarf bei T1DM, und es ist
wichtig, neben der verabreichten Insulinmenge auch „Erfolgskriterien“ wie glykämische Kontrolle einerseits und Hypoglykämieinzidenz andererseits zu berücksichtigen. So zeigen Daten
aus der dänischen Hvidøre Studie (12) an 4.181 Patienten aus den Jahren 1995 (n=2.780)
bzw. 1998 (n=2.101) einen von 0,85±0,29 auf 0,98±0,32 E/kg Körpergewicht gestiegenen
Durchschnittsbedarf bei gleichzeitig deutlich und signifikant verbesserter glykämischer Kontrolle. Vor diesem Hintergrund sind Untersuchungen mit deutlich niedrigerem Insulinbedarf
(z. B. 8, 11) zumindest skeptisch zu betrachten.
Das Verhältnis von Basal- und Bolusinsulin im Tagesbedarf ist naturgemäß variabel; in einer
Studie an 2923 Patienten fand sich diesbezüglich bei Kombination von NPH-Insulin (Basal)
und Humaninsulin (Bolus) ein Verhältnis zwischen 33/67% und 40/60%, bei der Verwendung
von Analoga (Insulin glargin oder Insulin detemir mit Analog-Bolus) dagegen etwa 50/50%
(13). Dies deutet darauf hin, dass infolge des stabileren Blutzuckerprofils und der niedrigeren
Hypoglykämierate unter Analoga (siehe dazu Abschnitt 3.2.2.1, Seite 32ff) ein höherer Anteil
des Basalinsulins bei Verwendung von Analoga möglich ist.
In einer Untersuchung an 19.482 Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 und
ICT (14) fand sich in der ältesten Subgruppe (15- bis 20-Jährige) ein Gesamtbedarf von 0,9
E/kg und ein Basal/Bolus-Verhältnis über alle Insuline von 46/54%. In dieser Untersuchung
wie auch in anderen Studien an Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen fand sich ein
mit dem Alter zunehmender Insulinbedarf, der mit ca. 20 Jahren ein Plateau in der Größenordnung von 1 E/kg Körpergewicht erreicht (15). Mit weiter zunehmendem Lebensalter
nimmt der Insulinbedarf möglicherweise wieder etwas ab (8).
Insgesamt reicht die Spanne der Angaben zum Insulinbedarf bei Erwachsenen in der Literatur
von 0,6 – 1,0 E/kg Körpergewicht.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Um daraus den konkreten Insulinbedarf zu ermitteln, sind valide Angaben zum durchschnittlichen Körpergewicht von erwachsenen Patienten mit T1DM erforderlich. Für die deutsche
erwachsene Gesamtbevölkerung gibt das Robert-Koch-Institut für das Jahr 2009 eine mittlere
Körpergröße von 1,72 m und ein mittleres Gewicht von 75,6 kg an (Mikrozensus-Daten,
Quelle (16)). Ergebnisse größerer populationsbasierter Kohortenstudien in Deutschland bestätigen diese Größenordnung: In der SHIP Studie fand sich für Männer ein Durchschnittsgewicht von 80 kg und bei Frauen von 66 kg, woraus sich ein Gesamt-Durchschnittsgewicht
von 73 kg ergibt (17); in der MONICA/KORA Studie an 12421 Erwachsenen in Deutschland
lag das durchschnittliche Körpergewicht bei 76,2 kg (18) und entsprach damit praktisch exakt
den Mikrozensusdaten. In der aktuellen Studie zur Gesundheit der Erwachsenen in Deutschland (DEGS1) findet sich ein etwas höherer Mittelwert von 78 kg (Männer 85 kg, Frauen 71
kg (19)), was möglicherweise Ausdruck der auch anderenorts berichteten eher ungünstigen
Entwicklung kardiovaskulärer Risikofaktoren in der Bevölkerung ist (z. B. 20).
Grundsätzlich geht nicht nur der Diabetes mellitus Typ 2, sondern auch der Diabetes mellitus
Typ 1 mit einer Erhöhung des Körpergewichts einher; es ist aber methodisch problematisch,
diese Erhöhung zu beziffern, da die Gewichtszunahme eng mit der Dauer der Behandlung
zusammenhängt (21, 22). In Querschnittsstudien an Patienten mit T1DM fand sich ein
Grenzwert zum obersten Quintil des BMI von ca. 30 kg/m2 (23, 24), was praktisch exakt den
Angaben des AOK-Bundesverbandes für seine Versicherten entspricht1. Daten aus der Gesundheitsberichterstattung des Bundes (GBE) auf der Basis des Bundes-Gesundheitssurvey
1998 (BGS98) und der telefonischen Gesundheitssurveys 2002/2003 (GSTel 03) und
2003/2004 (GSTel 04) zeigen einen Anteil von 21,7% der Erwachsenen in der Gesamtbevölkerung mit einem BMI ≥30, was den zu Menschen mit T1DM vorliegenden Angaben zum
Körpergewicht fast exakt entspricht (25). Es gibt daher keine methodisch ausreichende
Grundlage, ein höheres Körpergewicht von Patienten mit T1DM als Grundlage der Berechnung des Insulinbedarfs heranzuziehen.
Aus der einschlägigen Literatur zur Insulintherapie des T1DM und anthropometrischen Daten
von Erwachsenen in Deutschland ergeben sich damit insgesamt folgende Annahmen zum Insulinbedarf:
Der Gesamt-Insulinbedarf beträgt 0,6 (8, 11) bis 1 (12, 14) E/kg Körpergewicht
bei adäquater glykämischer Kontrolle. Für die Kostenberechnungen wird der Median dieser Angaben, also ein Bedarf von 0,8 E/kg Körpergewicht verwendet.
Es wird ein mittleres Körpergewicht von 76 kg bei Erwachsenen mit T1DM zugrundegelegt.
Daraus resultiert ein typischer Insulinbedarf von 60 E/Tag.
1
Quelle: http://aok-gesundheitspartner.de/www.aokgesundheitspartner.de/bund/dmp/evaluation/gesetzlich/laender/index_02219.html
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Der Gesamtbedarf verteilt sich auf Basal- und Bolusinsulin
o bei Therapie mit Insulin degludec 50/50%;
o bei Therapie mit Humaninsulin 40/60%.
Insgesamt gibt es keine hinreichend verlässliche Evidenz für einen systematischen Unterschied im Insulinbedarf zwischen Humaninsulin und Insulinanaloga. Neben verschiedenen
Berichten über einen geringeren Verbrauch der Analoga finden sich auch gegenteilige Beobachtungen (z. B. 11), sodass für die Kostenberechnungen bezüglich des Insulinbedarfs zunächst von einem identischen Verbrauch ausgegangen wird. Klinische Studien aus dem Phase-III-Programm des pU belegen jedoch, dass unter Insulin degludec der Verbrauch geringer
war als mit Insulin glargin. Diese Ergebnisse zeigten, dass im Durchschnitt insgesamt 13%
weniger Einheiten des Basalinsulins benötigt wurden (26). Deshalb werden in diesem Dossier
zusätzlich die Kosten unter Berücksichtigung dieses verringerten Verbrauchs dargestellt.
3.3.3
Angaben zu Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie
Geben Sie in Tabelle 3-6 an, wie hoch die Apothekenabgabepreise für das zu bewertende
Arzneimittel sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie sind. Generell soll(en) die für die
Behandlungsdauer zweckmäßigste(n) und wirtschaftlichste(n) verordnungsfähige(n) Packungsgröße(n) gewählt werden. Sofern Festbeträge vorhanden sind, müssen diese angegeben werden. Sofern keine Festbeträge bestehen, soll das günstigste Arzneimittel gewählt werden. Importarzneimittel sollen nicht berücksichtigt werden. Geben Sie zusätzlich die den
Krankenkassen tatsächlich entstehenden Kosten an. Dazu ist der Apothekenabgabepreis nach
Abzug der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte (siehe § 130 und § 130a SGB V mit Ausnahme
der in § 130a Absatz 8 genannten Rabatte) anzugeben. Im Falle einer nichtmedikamentösen
zweckmäßigen Vergleichstherapie sind entsprechende Angaben zu deren Vergütung aus
GKV-Perspektive zu machen. Fügen Sie für jede Therapie eine neue Zeile ein.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-6: Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Bezeichnung der Therapie
(zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Kosten pro Packung
(Apothekenabgabepreis in Euro nach
Wirkstärke, Darreichungsform und Packungsgröße, für nichtmedikamentöse Behandlungen Angaben zu deren Vergütung
aus GKV-Perspektive)
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte in Euro
Insulin degludec,
Tresiba® PenFill, 100
Einheiten/ml, 10x3 ml,
insgesamt 3.000 E.
€ 243,66
€ 228,98
Humaninsulin 100 I.E.,
3.000 I.E
€ 89,64 (FB)
€ 81,62
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-6 unter Nennung der verwendeten Quellen.
Insulin degludec wird vertrieben als Tresiba® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem
FertigPen (FlexTouch®), Tresiba® 200 Einheiten/ml in einem FertigPen (FlexTouch®) und
Tresiba® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone (Penfill®) . Von letzterem sind 2
verschiedene Packungsgrößen verfügbar (5x 3ml und 10x 3ml). Bezogen auf die GKVKosten/Wirkstoffeinheit (I.E.) stellt Tresiba® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone 10x3m die kostengünstigste Packung dar.
Der Apothekenverkaufspreis (AVP) von Insulin degludec (Tresiba®) 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone beträgt 243,66 € (27). Die gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte
umfassen den fixen Apothekenabschlag in Höhe von 1,80 € (§ 130 SGB V, Abs. 1) und den
Rabatt des pharmazeutischen Unternehmers (pU) (§ 130a SGB V, Abs. 1a). Dieser beträgt für
Insulin degludec (Tresiba®) 7% des Abgabepreises des pU ohne Mehrwertsteuer, somit
12,88 € (§ 130a SGB V, Abs. 1a). Daraus resultieren GKV-Kosten in Höhe von 228,98 €.
Der AVP bzw. Festbetrag Humaninsulin wurde der Festbetragsliste des GKVSpitzenverbands entnommen (Stand: 01.01.2014) (28). Die Darstellung auf Basis des Festbetrags folgt der Vorgehensweise des G-BA bei vergleichbaren Fällen (29-31).
Der GKV-relevante Preis wurde ausgehend vom Festbetrag wie folgt berechnet: Der Festbetrag wurde um die 19%-ige Mehrwertsteuer gekürzt. Anschließend wurde nach § 3 Arzneimittelpreisverordnung (AMPreisV) und § 2 AMPreisV der Abgabepreis des pU errechnet.
Nach Abzug der Rabatte gemäß § 130a SGB V, Abs. 3b (10% des Abgabepreises des pU ohne Mehrwertsteuer) und § 130 SGB V, Abs. 1 (1,80 € (32, 33)) ergibt sich der von der GKV
zu erstattende Preis der Arzneimittel.
Aufgrund der kontinuierlichen Gabe werden für alle Arzneimittel die Kosten der jeweils größten Packung bzw. der zugehörige Festbetrag angesetzt.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
„Für die Insulintherapie ist eine Vielzahl von verschiedenen Insulindosierschemata möglich.
Zudem ist gemäß dem verwendeten Insulindosierschema die Menge an Insulin und Applikationshäufigkeit individuell entsprechend der körperlichen Aktivität und der Lebensweise des
Patienten abzustimmen. Um eine Vergleichbarkeit der Kosten zu gewährleisten, sind für die
Darstellung der Behandlungsdauer und Dosierung vereinfachte Annahmen getroffen worden“
(29, 34). In der Tabelle 3-3 ist der Behandlungsmodus als „kontinuierlich, 2 - 3 x täglich“
dargestellt, auch wenn die Applikationshäufigkeit bei den einzelnen Patienten abweichen
kann. (34). Die getroffenen Annahmen zum durchschnittlichen jährlichen Insulinverbrauch
wurden aufgrund der deutschen S3- Leitlinien und einigen größeren Studien ermittelt und sind
im Abschnitt 3.3.2 (Seite 91f) dargestellt.
3.3.4
Angaben zu Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen
Bestehen bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation regelhaft Unterschiede bei
der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder bei der Verordnung sonstiger
Leistungen zwischen dem zu bewertenden Arzneimittel und der zweckmäßigen Vergleichstherapie, sind diese bei den den Krankenkassen tatsächlich entstehenden Kosten zu berücksichtigen. Im nachfolgenden Abschnitt werden die Kosten dieser zusätzlich notwendigen
GKV-Leistungen dargestellt.
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-7 an, welche zusätzlich notwendigen GKVLeistungen (notwendige regelhafte Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder Verordnung
sonstiger Leistungen zulasten der GKV) bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels
und der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation entstehen. Geben Sie dabei auch an, wie häufig die Verordnung zusätzlich notwendiger
GKV-Leistungen pro Patient erforderlich ist: Wenn die Verordnung abhängig vom Behandlungsmodus (Episode, Zyklus, kontinuierlich) ist, soll dies vermerkt werden. Die Angaben
müssen sich aber insgesamt auf einen Jahreszeitraum beziehen. Machen Sie diese Angaben
sowohl für das zu bewertende Arzneimittel als auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie
sowie getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (siehe Abschnitt 3.2). Fügen Sie für jede Therapie, jede Population bzw.
Patientengruppe und jede zusätzlich notwendige GKV-Leistung eine neue Zeile ein. Begründen Sie ihre Angaben zu Frequenz und Dauer.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-7: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bei Anwendung der Arzneimittel gemäß
Fach- oder Gebrauchsinformation (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung
der Population
bzw. Patientengruppe
Bezeichnung der zusätzlichen GKVLeistung
Anzahl der zusätzlich notwendigen GKVLeistungen je
Episode, Zyklus
etc.
Anzahl der
zusätzlich notwendigen
GKVLeistungen pro
Patient pro
Jahr
Insulin degludec
(Tresiba®)
gesamte
Zielpopulation
Blutzuckerselbstmessung
4x tägl.
1460
HbA1c-Bestimmung
vierteljährlich
4
Einmalnadeln
1x täglich
365
Einmalnadeln
3x täglich
1095
Blutzuckerselbstmessung
4x tägl.
1460
HbA1c-Bestimmung
vierteljährlich
4
Einmalnadeln
5-6x täglich
1825 - 2190
Bolusinsulin (in
Kombination mit
Insulin degludec)
gesamte
Zielpopulation
Humaninsulin
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-7 unter Nennung der verwendeten Quellen. Ziehen
Sie dabei auch die Angaben zur Behandlungsdauer (wie im Abschnitt 3.3.1 angegeben) heran.
Insulin degludec (Tresiba®):
Die Fachinformation zu Insulin degludec (Tresiba®) fordert eine engmaschige Überwachung
des Blutzuckers (1, 2). Diese wird durch tägliche Blutzuckerselbstmessung des Patienten und
regelmäßige (vierteljährliche) HbA1c-Bestimmung gewährleistet (35). Zusätzlich wird für die
einmal tägliche Injektion (1, 2) von Insulin degludec und die 3-mal täglichen Injektionen von
Bolusinsulin insgesamt 4 Einmalnadeln/Tag gebraucht.
Humaninsulin:
Die Behandlung mit Insulinen fordert eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers. Dies
wird durch 4-mal tägliche Blutzuckerselbstmessung des Patienten und regelmäßige (vierteljährliche) HbA1c-Bestimmung gewährleistet. Zusätzlich wird für die 2- bis 3-mal täglichen
Injektionen des NPH-Insulins sowie die 3-mal täglichen Bolusgaben je eine Einmalnadel pro
Injektion benötigt.
Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 3-8 an, wie hoch die Kosten der in Tabelle 3-7 benannten zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen pro Einheit jeweils sind. Geben Sie, so zu-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
treffend, EBM-Ziffern oder OPS Codes an. Fügen Sie für jede zusätzlich notwendige GKVLeistung eine neue Zeile ein.
Tabelle 3-8: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Kosten pro Einheit
Bezeichnung der zusätzlich notwendigen GKVLeistung
Kosten pro Leistung in Euro
Blutzuckerselbstmessung
1 Lanzette 0,019 €
1 Blutzuckerteststreifen 0,24 €
gesamt: 0,259 €
HbA1c- Bestimmung
EBM 32094
4,00 €
Einmalnadeln
1 Einmalnadel
0,228 €
Überprüfung der
Nierenfunktion
EBM 32066
Überprüfung der
Leberfunktion
Alkalische Phosphatase EBM 32068
gesamt Bilirubin EBM 32058
gamma-Glutamyl-Transferase EBM 32071
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT/AST) EBM 32069
Glutamat-Pyruvat-Transam. (GPT/ALT) EBM 32070
Thromboplastinzeit (Plasma) EBM 32113
Albumin EBM 32435
gesamt: 5,25 €
Blutbild
Leukozyten EBM 32036 0,25 €
Thrombozyten EBM 32037 0,25 €
0,25 €
gesamt: 0,50 €
Begründen Sie die Angaben in Tabelle 3-8 unter Nennung der verwendeten Quellen.
Die Kosten für zusätzlich notwendige Leistungen im Zusammenhang mit Blutzuckerselbstmessung und Insulin-Injektion (Einmalnadeln) ergeben sich aus den Änderungen der G-BABeschlüsse zur Zusatznutzenbewertung der Antidiabetika (35). Zugrunde gelegt sind: Blutzuckerteststreifen 12,00 €/Pck. (50 Stck.), Lanzetten 3,80 €/Pck. (200 Stck.), Einmalnadeln
22,80 €/Pck. (100 Stck.).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Die Kosten der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen setzen sich aus den dargestellten
Einzelleistungen zusammen. Die einzelnen Laborleistungen sind bereits in Euro bewertet im
einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM)-Katalog enthalten (36).
Geben Sie in Tabelle 3-9 an, wie hoch die zusätzlichen Kosten bei Anwendung der Arzneimittel gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation pro Jahr sind, und zwar pro Patient sowie für
die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt. Führen Sie hierzu die Angaben aus
Tabelle 3-7 (Anzahl zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen), Tabelle 3-8 (Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen je Einheit), Tabelle 3-1 (Anzahl der Patienten in der Zielpopulation) und Tabelle 3-2 (Anzahl Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen)
zusammen. Fügen Sie für jede Therapie und Population bzw. Patientengruppe sowie jede zusätzlich notwendige GKV-Leistung eine neue Zeile ein.
Tabelle 3-9: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Zusatzkosten für das zu bewertende
Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Jahr (pro Patient und für die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt)
Bezeichnung der Therapie (zu bewertendes
Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der
Population bzw.
Patientengruppe
Bezeichnung der zusätzlich notwendigen
GKV-Leistung
Zusatzkosten pro
Patient pro
Jahr in
Euro
Zusatzkosten für
die Population
bzw. Patientengruppe insgesamt in Euro
Blutzuckerselbstmessung
HbA1c-Bestimmung
Einmalnadeln
731,02
118.205.934,00
Blutzuckerselbstmessung
HbA1c-Bestimmung
Einmalnadeln
814,24 –
897,46
131.662.608,00 –
145.119.282,00
Zu bewertende Therapie: Insulin degludec (Tresiba®)+Bolusinsulin:
Insulin
degludec+Bolusinsulin
gesamte
Zielpopulation
Vergleichstherapie: Humaninsulin:
Humaninsulin
gesamte
Zielpopulation
Die Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen wurden wie folgt berechnet: Zunächst
wurde auf der Basis eines einzelnen Patienten der minimale und maximale Kostenwert/Jahr
ermittelt. Dabei ergeben sich für unter der Behandlung mit Insulin degludec (Tresiba®) bzw.
Humaninsulin folgende Werte:
1. Insulin degludec (Tresiba®): 1460 Blutzuckerselbstmessungen (378,14 €) + 1460
Einmalnadeln (332,88 €)+4 HbA1c-Wert Bestimmungen (16,00 €) + 4 Nierenfunktionsprüfungen (1,00 €)=731,02 €
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
2. Humaninsulin:
o Minimal: 1460 Blutzuckerselbstmessungen (378,14 €) + 1825 Einmalnadeln
(416,10 €) + 4 HbA1c-Wert Bestimmungen (16,00 €) + 4 Nierenfunktionsprüfungen (1,00 €)=814,24 €
o Maximal: 1460 Blutzuckerselbstmessungen (378,14 €) + 2190 Einmalnadeln
(499,32 €) + 4 HbA1c-Wert Bestimmungen (16,00 €) + 4 Nierenfunktionsprüfungen (1,00 €)=897,46 €
Diese Werte wurden auf volle Cent-Beträge gerundet und aus den in Tabelle 3-9 angegebenen
Kombinationen entsprechend ihrer in der IMS Disease Analyzer ausgewiesenen Häufigkeit
ein gewichtetes Mittel gebildet. Aus diesem Mittel wurde durch Multiplikation der Wert für
die gesamte Zielpopulation errechnet.
3.3.5 Angaben zu Jahrestherapiekosten
Geben Sie in Tabelle 3-10 die Jahrestherapiekosten für die GKV durch Zusammenführung der
in den Abschnitten 3.3.1 bis 3.3.4 entwickelten Daten an, und zwar getrennt für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie sowie getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen. Weisen Sie die
Jahrestherapiekosten sowohl bezogen auf einen einzelnen Patienten als auch für die GKV
insgesamt (d. h. für die gesamte jeweilige Population bzw. Patientengruppen nach Abschnitt
3.2.3, Tabelle 3-1, sowie Abschnitt 3.2.5, Tabelle 3-2) aus. Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein. Unsicherheit sowie variierende Behandlungsdauern soll in Form von Spannen ausgewiesen werden.
Tabelle 3-10: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie (pro Patient und insgesamt)
Bezeichnung der Therapie (zu
bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)
Bezeichnung der Population bzw. Patientengruppe
Jahrestherapiekosten pro Patient in Euro
Jahrestherapiekosten GKV insgesamt in Euroa
Zu bewertende Therapie: Insulin degludec (Tresiba®)+Bolusinsulin:
Insulin degludec+Bolusinsulin
gesamte Zielpopulation
1.864,71
301.523.607,00
Insulin degludec+Bolusinsulin
unter Berücksichtigung einer
Insulineinsparung von 13% (Basal)
und 12% (Bolus)
gesamte Zielpopulation
1.720,31
278.174.127
gesamte Zielpopulation
1.410,07 –
1.493,29
228.007.672,20 –
241.464.346,20
Vergleichstherapie: Humaninsulin:
Humaninsulin
a: Als Jahrestherapiekosten GKV insgesamt sollen die Kosten ausgewiesen werden, die der GKV entstehen,
wenn die in Abschnitt 3.2.3, Tabelle 3-1 , sowie Abschnitt 3.2.5, Tabelle 3-2 dargestellte Zielpopulation bzw.
Patientengruppen vollständig mit dem zu bewertenden Arzneimittel behandelt werden.
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Zur Berechnung der Jahrestherapiekosten wurden die Jahrestherapiekosten (Jahresarzneimittelkosten Insulin + Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen) für einen Patienten
bestimmt. Beispielhaft ergeben sich für einen Patienten, der mit Insulin degludec (Tresiba®)
und Bolusinsulin behandelt wurde, ohne Berücksichtigung einer 13%igen Reduzierung des
Basalinsulin-Bedarfs und einer 12%igen des Bolusinsulin-Bedarfs folgende Werte:
o Insulinbedarf Basalinsulin: Annahme 30 E/Tag (Gesamtbedarf 60 E/Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 50/50%, damit 30 E Insulin degludec an 365 Tagen pro
Jahr)=10.950 E/Jahr=3,65 Patronen=835,78 €
o Insulinbedarf Bolusinsulin: Annahme 30 E/Tag (Gesamtbedarf 60 E/Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 50/50%, damit 30 E Bolusinsulin an 365 Tagen pro Jahr)
=10.950 E/Jahr=297,91 €
o Zusätzliche notwendige GKV-Leistungen: 731,02 €
o Summe: 1.864,71 €
Berücksichtigt man die 13%ige Reduzierung des Basalinsulin-Bedarfs und eine 12%ige des
Bolusinsulin-Bedarfs, so ergeben sich für die Behandlung mit Insulin degludec (Tresiba®) und
Bolusinsulin folgende Behandlungskosten:
o Insulinbedarf Basalinsulin: Annahme 26,1 E/Tag (Gesamtbedarf 52.5 E/Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 50/50%, damit 26,1 E Insulin degludec an 365 Tagen pro
Jahr) =9.526,5 E/Jahr=3,18 Patronen=727,13€
o Insulinbedarf Bolusinsulin: Annahme 26,4 E/Tag (Gesamtbedarf 52.5 E/Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 50/50%, damit 26,4 E Bolusinsulin an 365 Tagen pro Jahr)
=9.639 E/Jahr=262,16 €
o Zusätzliche notwendige GKV-Leistungen: 731,02 €
o Summe: 1720,31 €
Alternativ kommen bei einem Patienten, der mit Humaninsulin behandelt wird, folgende Annahmen zur Anwendung:
1. Minimal:
o Insulinbedarf Basalinsulin: Annahme 24 I.E./Tag (Gesamtbedarf 60 I.E./Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 40/60%, damit 24 I.E. NPH an 365 Tagen pro
Jahr)=8760 I.E./Jahr=238,33 €
o Insulinbedarf Bolusinsulin: Annahme 36 I.E./Tag (Gesamtbedarf 60 I.E./Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 40/60%, damit 36 I.E. Bolusinsulin an 365 Tagen pro
Jahr)=13.140 I.E./Jahr=357,50 €
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
o Zusätzliche notwendige GKV-Leistungen: 814,24 €
o Summe: 1.410,07 €
2. Maximal:
o Insulinbedarf Basalinsulin: Annahme 24 I.E./Tag (Gesamtbedarf 60 I.E./Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 40/60%, damit 24 I.E. NPH an 365 Tagen pro
Jahr)=8760 I.E./Jahr=238,33 €
o Insulinbedarf Bolusinsulin: Annahme 36 I.E./Tag (Gesamtbedarf 60 I.E./Tag, Basal/Bolus-Verhältnis 40/60%, damit 36 I.E. Bolusinsulin an 365 Tagen pro
Jahr)=13.140 I.E./Jahr=357,50 €
o Zusätzliche notwendige GKV-Leistungen: 897,46 €
o Summe: 1.493,29 €
3.3.6 Angaben zu Versorgungsanteilen
Beschreiben Sie unter Bezugnahme auf die in Abschnitt 3.2.3 dargestellten Daten zur aktuellen Prävalenz und Inzidenz, welche Versorgungsanteile für das zu bewertende Arzneimittel
innerhalb des Anwendungsgebiets, auf das sich das vorliegende Dokument bezieht, zu erwarten sind. Nehmen Sie bei Ihrer Begründung auch Bezug auf die derzeit gegebene Versorgungssituation mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Beschreiben Sie insbesondere
auch, welche Patientengruppen wegen Kontraindikationen nicht mit dem zu bewertenden
Arzneimittel behandelt werden sollten. Weiterhin ist zu erläutern, welche Raten an Therapieabbrüchen in den Patientengruppen zu erwarten sind. Im Weiteren sollen bei dieser Abschätzung auch der Versorgungskontext und Patientenpräferenzen berücksichtigt werden. Differenzieren Sie nach ambulantem und stationärem Versorgungsbereich. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Gemäß Fachinformation wird Insulin degludec angewendet zur Behandlung des Diabetes
mellitus bei Erwachsenen.
Die antihyperglykämische Therapie mit Insulin wird in der Regel von niedergelassenen Ärzten (Hausärzte, Internisten, Diabetologen) verordnet und überwacht. Die Hospitalisierungsrate
mit der Hauptdiagnose Diabetes ist niedrig und betrug nach Angaben des Bundesversicherungsamtes im Jahr 2011 2,70% (37). Dies schließt sowohl Typ-1- als auch Typ-2-DiabetesDiagnosen ein.
Abgesehen von einer möglichen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem
der weiteren Bestandteile des Präparates gibt es keine Kontraindikationen gegen Insulin
degludec; das Präparat kann sowohl bei älteren Patienten als auch bei Patienten mit Nieren-
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
funktionsstörungen angewendet werden. Bei beiden Patientengruppen muss die Überwachung
des Blutzuckers intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden.
Im klinischen Entwicklungsprogramm war der Abbruch der Behandlung mit Insulin degludec
aufgrund unerwünschter Ereignisse selten und gegenüber der Vergleichstherapie vergleichbar
(siehe Modul 4D Abschnitt 4.3.1.3.5). Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Abbruchraten kann eine Verminderung der behandelten Zielpopulation um ca. 2,5% erwartet
werden.
Insulin degludec (Tresiba®) wird nach Markteinführung mit weiteren, gut eingeführten Insulinen mit verzögerter Wirkung konkurrieren. Die Zahl der mit Insulin degludec behandelten
Patienten und die tatsächlich verordneten Mengen werden sich deshalb weit unter den in den
Tabelle 3-1 und Tabelle 3-10 berichteten Zahlen bewegen. Novo Nordisk Pharma GmbH erwartet nach Markteinführung im Jahr 2014 eine Versorgung von ca. 1.000 in der GKV versicherten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 mit Insulin degludec (Tresiba®). In den kommenden Jahren werden sich diese Zahlen voraussichtlich schrittweise auf rund 8.000 GKVPatienten mit Diabetes mellitus Typ 1 im Jahr 2017 erhöhen (Tabelle 3-O (38)). Dieser Vorausschau liegt die Annahme zu Grunde, dass 60% der mit Insulin degludec behandelten Patienten von anderen Basalinsulinen zu Insulin degludec wechseln werden; die verbleibenden
40% der Patienten sind demnach Patienten, die erstmals auf die Behandlung mit einem Basalinsulin eingestellt werden.
Tabelle 3-O: Entwicklung der Zahl der mit Insulin degludec behandelten GKV-Patienten insgesamt und im Anwendungsgebiet D (38)
Jahr
Mit Insulin degludec behandelte Patienten (Schätzung)
gesamt
AWG D
2014
11.000
1.000
2015
43.000
4.000
2016
65.000
6.000
2017
84.000
8.000
Beschreiben Sie auf Basis der von Ihnen erwarteten Versorgungsanteile, ob und, wenn ja,
welche Änderungen sich für die in Abschnitt 3.3.5 beschriebenen Jahrestherapiekosten ergeben. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Aufgrund der oben beschriebenen Abbruchsraten lässt sich eine Minderung der Jahrestherapiekosten um ca. 2,5% erwarten.
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Insulin degludec wird im Anwendungsgebiet D in den kommenden Jahren voraussichtlich nur
einen kleinen Teil des Marktes für Insuline mit verzögerter Wirkung bedienen. Drei Jahre
nach Markteinführung erwartet Novo Nordisk ca. 8.000 mit Insulin degludec behandelte Patienten im Anwendungsgebiet D (38). Dies sind weniger als 5% der Zielpopulation im Anwendungsgebiet. Die in Tabelle 3-10 dargestellten Jahrestherapiekosten stellen somit eine starke
Überschätzung der tatsächlich für die Therapie mit Insulin degludec anfallenden Kosten an.
3.3.7 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.3
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in den Abschnitten 3.2.1 bis 3.2.5 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Im Allgemeinen sollen deutsche Quellen bzw. Quellen, die über die epidemiologische Situation in Deutschland Aussagen erlauben, herangezogen werden. Weiterhin sind bevorzugt offizielle Quellen zu nutzen. Aktualität und Repräsentativität sind bei der Auswahl zu berücksichtigen und ggf. zu diskutieren. Sofern erforderlich
können Sie zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen nennen.
Wenn eine Recherche in offiziellen Quellen oder in bibliografischen Datenbanken durchgeführt wurde, sollen Angaben zu den Suchbegriffen, den Datenbanken/ Suchoberflächen, dem
Datum der Recherche nach den üblichen Vorgaben gemacht werden. Die Ergebnisse der Recherche sollen dargestellt werden, damit nachvollziehbar ist, welche Daten bzw. Publikationen berücksichtigt bzw. aus- und eingeschlossen wurden. Sofern erforderlich, können Sie zur
Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Wenn eine (hier optionale) systematische bibliografische Literaturrecherche durchgeführt
wurde, soll eine vollständige Dokumentation erfolgen. Die entsprechenden Anforderungen an
die Informationsbeschaffung sollen nachfolgend analog den Vorgaben in Modul 4 (siehe Abschnitte 4.2.3.2 Bibliografische Literaturrecherche, 4.3.1.1.2 Studien aus der bibliografischen
Literaturrecherche, Anhang 4-A, 4-C) umgesetzt werden.
Es wurden ausschließlich frei zugängliche Quellen (Fachinfomationen, Beschlüsse des G-BA,
frei zugänglich publizierte Studien) herangezogen.
Abschnitt 3.3.1
Die Angaben wurden der S3-Leitlinie zum Diabetes mellitus Typ 1 sowie der Fachinformation von Insulin degludec entnommen.
Abschnitt 3.3.2
Die DDDs wurden dem ATC-Index des DIMDI entnommen.
Der Jahresdurchschnittsverbrauch nach Fachinformation eines jeden Arzneimittels wurde mit
den zugehörigen Fachinformationen bzw. anhand vorliegender Beschlüsse des G-BA ermittelt.
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Für den Jahresverbrauch von Humaninsulin wurden frei zugängliche Informationen des DMP
Diabetes Mellitus Typ 1 der AOK und des Statistischen Bundesamtes sowie die Originalpublikation einiger Kohortenstudien herangezogen.
Der verminderte tatsächliche Verbrauch von Insulin degludec in den Studien zur klinischen
Entwicklung wurde weiterhin zur alternativen Berechnung der Therapiekosten verwendet.
Abschnitt 3.3.3
Mit Ausnahme der Lauer-Taxe wurden alle Angaben frei zugänglichen Quellen entnommen.
Abschnitt 3.3.4
Mit Ausnahme der Lauer-Taxe wurden alle Angaben frei zugänglichen Quellen bzw. Fachpublikationen entnommen.
Abschnitt 3.3.5
Es wurden für diesen Abschnitt Beschlüsse des G-BA herangezogen.
Abschnitt 3.3.6
In diesem Abschnitten wurden aus einer internen Informationssammlung und Studienberichten zusammengestellt. Angaben zu Patientenzahlen beruhen auf einer IMS® Disease Analyzer-Studie und einer internen Vorausberechnung der erwarteten Patientenzahlen von Novo
Nordisk.
3.3.8 Referenzliste für Abschnitt 3.3
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.3.1 bis
3.3.7 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
1.
Novo Nordisk. Fachinformation Tresiba® - 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer
Patrone. 2013.
2.
Novo Nordisk. Fachinformation Tresiba® - 100 Einheiten/ml Injektionslösung in
einem Fertigpen, 200 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen 2013.
3.
Böhm BO, Dreyer M, Fritsche A, Füchenbusch M, Gölz S, Martin S. S3-Leitlinie
Therapie des Typ-1-Diabetes - Version 1.0. 2011: Available from: http://www.deutschediabetesgesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Leitlinien/Evidenzbasierte_Leitlinien/AktualisierungTher
apieTyp1Diabetes_1_20120319_TL.pdf.
4.
Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Niederschrift zum Beratungsgespräch gemäß
§ 8 Abs. 1 AM-NutzenV, Beratungsanforderung Tresiba 2014-B-002. 2014.
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
5.
Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Tragende Gründe zum Beschluss über eine
Änderung der Arzneimittel-Richtlinie - Einfügung eines Abschnitts I und Neubildung einer
Anlage 10 der Arzneimittel-Richtlinie 2006; (7.3.2014): Available from: http://www.gba.de/downloads/40-268-76/2006-07-18-AMR-Insulinanaloga_TrG.pdf.
6.
Gemeinsamer
Bundesausschuss (G-BA).
Beschlusse des
Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III –
Übersicht der Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse Lang wirkende Insulinanaloga
zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Bundesanzeiger [serial on the Internet]. 2010;
103:
Available
from:
http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1109/2010-03-18AMR3_Insulinanaloga_Typ2_BAnz.pdf.
7.
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d=3&p_aid=59586093&nummer=223&p_sprache=D&p_indsp=-&p_aid=23653322.
Insulin degludec (Tresiba®)
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
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the British Diabetic Association. 2013 Nov;30(11):1293-7.
27.
IFA Meldung Tresiba® für Lauer-Taxe Eintrag - Stand: 1.5.2014. 2014.
28.
Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI).
Festbetragsarzneimittel nach § 35 SGB V sortiert nach Arzneimittelname - Stand:
01.10.20142014: Available from: http://www.dimdi.de/dynamic/de/amg/festbetraegezuzahlung/festbetraege/downloadcenter/2014/maerz/03-15/festbetraege-20140315.pdf.
29.
Gemeinsamer
Bundesausschuss
(G-BA).
Beschluss
des
Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a
Insulin degludec (Tresiba®)
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
SGB V – Lixisenatid2013: Available from: http://www.g-ba.de/downloads/39-2611806/2013-09-05_AM-RL-XII_Lixisenatid.pdf.
30.
Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Niederschrift zum Beratungsgespräch gemäß
§ 8 Abs. 1 AM-NutzenV, Beratungsanforderung 2013-B-049. 2013.
31.
Gemeinsamer
Bundesausschuss
(G-BA).
Beschluss
des
Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII –
Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a
SGB V - Saxagliptin2013: Available from: http://www.g-ba.de/downloads/39-2611825/2013-10-01_AM-RL-XII_Saxagliptin.pdf.
32.
GKV-Spitzenverband. Thema: Apothekenhonorierung2013: Available from:
http://www.gkvspitzenverband.de/presse/themen/apothekenhonorierung/thema_apothekenhonorierung_1.jsp.
33.
ABDA - Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände. Wertschöpfungsanteile an
Arzneimittelausgaben2013: Available from: http://www.abda.de/zwangsrabatt.html.
34.
Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Tragende Gründe zum Beschluss des
Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Lixisenatid2013: Available from: http://www.g-ba.de/downloads/40268-2479/2013-09-05_AM-RL-XII_Lixisenatid_TrG.pdf.
35.
Gemeinsamer
Bundesausschuss
(G-BA).
Beschluss
des
Gemeinsamen
Bundesausschusses uber eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII –
Beschlusse uber die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a
SGB V Sitagliptin vom 23. Januar 20142014: Available from: http://www.gba.de/downloads/39-261-1906/2014-01-23_AM-RL-XII_Sitagliptin_2013-04-01-D054_TK.pdf.
36.
Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV). Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM),
Stand 4. Quartal 2013. Arztgruppen-EBM Laborarzt [serial on the Internet]. 2013: Available
from: http://www.kbv.de/media/sp/EBM_Gesamt_20130813_OPMB.pdf.
37.
Bundesversicherungsamt (BVA). Anhörung des GKV-Spitzenverbandes zur Auswahl
der im Risikostrukturausgleich (RSA) zu berucksichtigenden Krankheiten fur das
Ausgleichsjahr 2014 - Anhang 3: Zusammenfassung der Berechnungsergebnisse2012:
Available
from:
http://www.bundesversicherungsamt.de/fileadmin/redaktion/Risikostrukturausgleich/Festlegu
ngen/AJ_2014/Anhoerungsschreiben_18122012.zip.
38.
Novo Nordisk Deutschland GmbH. Tresiba® patients forecast until 2017. 2014.
Insulin degludec (Tresiba®)
Seite 106 von 129
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.4
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
3.4.1 Anforderungen aus der Fach- und Gebrauchsinformation
Benennen Sie Anforderungen, die sich aus der Fach- und Gebrauchsinformation des zu bewertenden Arzneimittels für eine qualitätsgesicherte Anwendung ergeben. Beschreiben Sie
insbesondere Anforderungen an die Diagnostik, die Qualifikation der Ärzte und Ärztinnen
und des weiteren medizinischen Personals, die Infrastruktur und die Behandlungsdauer. Geben Sie auch an, ob kurz- oder langfristige Überwachungsmaßnahmen durchgeführt werden
müssen, ob die behandelnden Personen oder Einrichtungen für die Durchführung spezieller
Notfallmaßnahmen ausgerüstet sein müssen und ob Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
oder Lebensmitteln zu beachten sind. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Insulin degludec (Tresiba®) ist zugelassen zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen (1, 2) .
Die Fachinformation führt aus:
„Dosierung
Tresiba® ist ein Basalinsulin zur einmal täglichen tageszeitunabhängigen subkutanen Anwendung, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Tageszeit.
Die Wirkstärke von Insulinanaloga einschließlich Tresiba® wird in Einheiten (E) ausgeckt. Eine (1) Einheit (E) Tresiba® entspricht 1 Internationalen Einheit (I.E.) Humaninsulin, 1 Einheit Insulin glargin oder 1 Einheit Insulin detemir.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 kann Tresiba® sowohl allein, in Kombination mit
oralen Antidiabetika, als auch in Kombination mit Bolusinsulin angewendet werden. Bei Diabetes mellitus Typ 1 muss Tresiba® mit kurz/schnell wirkendem Insulin kombiniert werden,
um den mahlzeitenbezogenen Insulinbedarf zu decken.
Tresiba®
chternplasmaglucose zu optimieren.
Wie bei allen Insulinarzneimitteln kann eine Anpassung der Dosis bei verstärkter körperlicher
Aktivität, Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.
Tresiba® 100 Einheiten/ml und Tresiba® 200 Einheiten/ml
Tresiba®
gung. Bei beiden wird die benötigte Dosis in Einheiten eingestellt. Die Dosisschritte unterscheiden sich jedoch bei den beiden Stärken von
Tresiba®.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Bei Tresiba® 100 Einheiten/ml kann pro Injektion eine Dosis von 1-80 Einheiten gegebenwerden, einstellbar in Schritten von 1 Einheit.
Bei Tresiba® 200 Einheiten/ml kann pro Injektion eine Dosis von 2-160 Einheiten gegeben werden, einstellbar in Schritten von 2 Einheiten. Die Dosis wird mit der Hälfte
des Volumens von Basalinsulinarzneimitteln mit 100 Einheiten/ml erreicht.
Die Dosisanzeige zeigt unabhängig von der Stärke stets die Anzahl der Einheiten, daher darf
bei der Umstellung eines Patienten auf eine neue Stärke keine Dosisumrechnung vorgenommen werden.
Flexibilität beim Zeitpunkt der Anwendung
Wenn die Anwendung zur gleichen Tageszeit nicht möglich ist, ermöglicht Tresiba® eine flessen immer
mindestens 8 Stunden zwischen den Injektionen liegen.
Patien
ckzukehren.
Anfangsphase
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Die empfohlene anfängliche Dosis pro Tag liegt bei 10 Einheiten. Anschließend sollte die
Dosis individuell angepasst werden.
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1
Tresiba® muss einmal täglich in Kombination mit mahlzeitenbezogenem Insulin angewendet
werden und erfordert eine anschließende individuelle Anpassung der Dosis.
Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln
Es wird eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den
nachfolgenden Wochen empfohlen. Dosis und Zeitpunkt der Gabe gleichzeitig angewendeter
schnell oder kurz wirkender Insulinarzneimittel oder einer anderen begleitenden antidiabetissen eventuell angepasst werden.
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
r Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit Basal-, Basis-Bolus-, Misch- oder selbst gemischtem Insulin behandelt werden, kann die Umstellung von Basalinsulin zu Tresiba® basierend
auf der vorherigen Basalinsulindosis in Einheiten eins zu eins vorgenommen werden. Anschließend sollte die Dosis individuell angepasst werden.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1
r die meisten Patienten mit Typ 1 Diabetes kann die Umstellung von Basalinsulin zu
Tresiba® basierend auf der vorherigen Basalinsulindosis in Einheiten eins zu eins vorgenommen werden. Anschließend sollte die Dosis individuell angepasst werden. Bei Patienten mit
Typ 1 Diabetes, die von zweimal täglichem Basalinsulin wechseln oder zum Zeitpunkt der
Umstellung einen HbA1c < 8,0% haben, muss die Tresiba® Dosis individuell angepasst werden. Eine Verringerung der Dosis muss in Betracht gezogen werden, und die Dosis muss anschließend basierend auf der Reaktion des Blutzuckerspiegels individuell angepasst werden.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)
Tresiba® kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers
muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Tresiba® kann bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
Die Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tresiba® bei Kindern und Jugendlichen im Alter von
unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 der
Fachinformation beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Tresiba®
r die subkutane Anwendung bestimmt.
Tresiba®
hren kann. Tresiba® darf nicht intramuskulär angewendet werden, da dies die Resorption
verändern könnte. Tresiba® darf nicht in Insulininfusionspumpen verwendet werden.
Tresiba® wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die
Injektionsstellen sind innerhalb des gewählten Bereichs stets zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren.
Tresiba® wird in einem Fertigpen (FlexTouch) gel
r die Anwendung mit NovoFine oder NovoTwist Injektionsnadeln vorgesehen ist. Der Fertigpen mit 100 Einheiten/ml
gibt 1 – 80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Der Fertigpen mit 200 Einheiten/ml gibt 2
- 160 Einheiten in Schritten von 2 Einheiten ab.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
r die Anwendung
Hypoglykämie
Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplant
hren.
Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu
hoch ist.
Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulinthe-
blichen Warnsymptome.
Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und Fieber, erhöhen in der Regel den Insulin-
se können eine Anpassung der Insulindosis
erforderlich machen.
Wie bei anderen Basalinsulinarzneimitteln kann die länger anhaltende Wirkung von Tresiba®
die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.
Hyperglykämie
In Situationen mit schwerer Hyperglykämie wird die Anwendung von schnell wirkendem
Insulin empfohlen.
ber hinaus können auch Be
hren und dadurch einen erhöhten Insulinbedarf bewirken.
hl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen,
Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Acehren, die tödlich sein kann.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln
Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp, -hersteller oder eine andere Insulinmarke muss unter medizinischer Überwachung erfolgen und kann eine Veränderung der
Dosis erforderlich machen.
Kombination von Pioglitazon und Insulinarzneimitteln
Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insur die Entwicklung von Herzinsuffizienz
gegeben wurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von
Pioglitazon und Tresiba®
ssen
die Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung
kardialer Symptome abgesetzt werden.
Augenerkrankungen
Eine Intensivierung der Insulintherapie mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinbergehend
r ein Fortschreiten der diabetischen Retinopathie mindert.
Vermeidung von Medikationsfehlern
s
fen, um versehentliche Verwechslungen zwischen den beiden unterschiedlichen
Stärken von Tresiba® und anderen Insulinarzneimitteln zu vermeiden.
ssen die einge
ssen aufgefordert werden, sich immer von einer gut sehenden Person helfen zu lassen,
die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerät geschult wurde.
Insulin-Antikörper
Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulin-Antikörpern verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper eine Anpassung der Insulindosis zur Korrektur der Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien erforderlich machen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Von etlichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf senken:
Orale Antidiabetika, GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Monoaminoxidasehemmer (MAOHemmer), Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide und Sulfonamide.
Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf erhöhen:
senhormone, Sympathomimetika,
Wachstumshormon und Danazol.
Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.
Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen.
Alkohol kann die Blutzucker senkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
ber die Anwendung von Tresiba® bei Schwangeren
vor.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenität keinen Unterschied zwischen Tresiba® und Humaninsulin gezeigt.
Generell sollten Frauen mit Diabetes, die eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanberwacht und die Blutzuckerkontrolle sollte intensiviert werden. Im
ersten Trimenon nimmt gewöhnlich der Insulinbedarf ab, steigt ab
ck.
Stillzeit
Stillzeit vor. Bei Ratten ging Tresiba®
war jedoch geringer als im Plasma.
ber die Anwendung von Tresiba® während der
ber; die Konzentration in der Milch
Es ist nicht bekannt, ob Tresiba®
bergeht. Es wird angenommen, dass keine Auswirkungen auf den Stoffwechsel des gestillten Neugeborenen/Säuglings bestehen.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Fertilität
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Tresiba® keine Auswirkungen auf die
Fertilität gezeigt.
chtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind
(z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.
ssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hyhren von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen
Hypoglykämie-Episoden oder verringerter
hren eines Fahrzeugs ratsam ist.
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie.
Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen
hrt. Die Häufigkeiten sind
nach der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegbaren Daten nicht abschätzbar).
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Systemorganklasse
Häufigkeit
Erkrankungen des Immunsystems
Selten – Überempfindlichkeit
Selten – Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig – Hypoglykämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich – Lipodystrophie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig – Reaktionen an der Injektionsstelle
Gelegentlich – Peripheres Ödem
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems
Bei der Anwendung von Insulinpräparaten kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Allergische Sofortreaktionen auf das Insulin selbst oder die sonstigen Bestandteile können lebensbedrohlich sein.
Bei der Anwendung von Tresiba® wurden selten Fälle von Überempfindlichkeit (manif
digkeit und Juckreiz) und
Urtikaria gemeldet.
Hypoglykämie
Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch
ist. Schwere Hypoglykämien können zu
bergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar
dem Tod enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese
können sein: kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgedigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.
Lipodystrophie
Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) kann an der Injektionsstelle
auftreten. Das kontinuierliche Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des bestimmten Injektionsbereiches kann dabei helfen, das Risiko zu reduzieren, diese Reaktionen zu entwickeln.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Reaktionen an der Injektionsstelle
Bei Patienten, die mit Tresiba® behandelt wurden, traten Reaktionen an der Injektionsstelle
(einschließlich Hämatomen, Schmerzen, Hämorrhagien, Erythemen, Knötchen, Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz, Wärme u
bergehend und verschwinden normalerweise
im Laufe der Behandlung.
Kinder und Jugendliche
Tresiba® wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren angewendet, um
die pharmakokinetischen Eigenschaften zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit
und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.
Andere spezielle Populationen
Basierend auf den Ergebnissen aus klinischen Studien weisen Häufigkeit, Art und Schwere
der beobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht auf einen Unterschied zu den allgemeinen Erfahrungen in der
Gesamtbevölkerung hin.
Überdosierung
F r Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden, jedoch kann sich stufenweise eine Hypoglykämie entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu
hohe Dosen gegeben werden:
Leichte Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderen zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer glucosehaltige Lebensmittel bei sich haben.
Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können
mit intramuskulärer oder subkutaner Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg), die von
einer geschulten Person gegeben wird, oder der intravenösen Gabe von Glucose durch
einen Arzt behandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, ist Glucose intra
ckfall zu vermeiden.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Noch nicht zugewiesen. ATC-Code: Noch nicht zugewiesen.
Wirkmechanismus
Tresiba®
gischen Wirkung wie Humaninsulin.
hrt zur selben pharmakolo-
Die Blutzucker senkende Wirkung von Insulin beruht auf der verstärkten Aufnahme von Glucose nach Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und der
gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glucose aus der Leber.
Pharmakodynamische Wirkungen
Tresiba® ist ein Basalinsulin, welches bei der subkutanen Injektion lösliche Multihexamere
bildet. Dadurch entsteht ein Depot, aus dem langsam und gleichmäßig Tresiba® in den Blutkreislauf resorbiert wird, wodurch eine flache und stabile Blutzucker senkende Wirkung von
Tresiba® entsteht. Während eines Zeitraums von 24 Stunden war unter der einmal täglichen
Gabe die Blutzucker senkende Wirkung von Tresiba®, im Gegensatz zu Insulin glargin,
gleichmäßig zwischen den ersten und zweiten 12 Stunden verteilt (AUC GIR, 0-12 Std., SS/AUCGIR,
gesamt, SS=0,5).
Die Wirkdauer von Tresiba®
bereich.
ber 42 Stunden hinaus im therapeutischen Dosierungs-
Der Steady State wird nach 2 – 3 Tagen der Anwendung erreicht.
Die Blutzucker senkende Wirkung von Tresiba® im Steady State zeigt eine viermal niedrigere
tägliche Variabilität hi
r die Blutzucker senkende Wirkung innerhalb von 0-24 Stunden (AUCGIR, τ, SS) und 2-24 Stunden (AUCGIR 224h, SS) im Vergleich zu Insulin glargin
Die Blutzucker senkende Gesamtwirkung von Tresiba® steigt bei höheren Dosen linear an.
Die Blutzucker senkende Gesamtwirkung ist bei Tresiba® 100 Einheiten/ml und 200 Einheiten/ml nach Anwendung der gleichen Dosis der beiden Arzneimittel vergleichbar.
Bei der Pharmakodynamik von Tresiba® besteht kein klinisch relevanter Unterschied zwingeren erwachsenen Patienten.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach der subkutanen Injektion formen sich lösliche und stabile Multihexamere, die ein Insulindepot im subkutanen Gewebe bilden. Die Tresiba®-Monomere lösen sich graduell von den
Multihexameren ab, was zu einer langsamen und gleichmäßigen Abgabe von Tresiba® in den
hrt.
Der Steady State in der Serumkonzentration wird bei täglicher Gabe von Tresiba® nach 2 bis
3 Tagen erreicht.
Während eines Zeitraums von 24 Stunden bei der einmal täglichen Gabe war die Exposition
von Tresiba® gleichmäßig zwischen den ersten und zweiten 12 Stunden verteilt. Das Verhältnis von AUCGIR, 0–12 Std., SS zu AUCGIR, τ, SS betrug 0,5.
Verteilung
Die Affinität von Tresiba® zu Serumalbumin entspricht einer Plasmaproteinbindung von >
99% in menschlichem Plasma.
Biotransformation
Der Abbau von Tresiba® erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin. Alle gebildeten Metaboliten
sind inaktiv.
Elimination
Die Halbwertszeit nach subkutaner Injektion von Tresiba® wird durch die Resorptionsrate aus
dem subkutanen Gewebe bestimmt. Die Halbwertszeit von Tresiba® liegt unabhängig von der
Dosis bei etwa 25 Stunden.
Linearität
Nach subkutaner Gabe im therapeutischen Dosierungsbereich wird eine Proportionalität zur
Dosis der
r Bioäquivalenz von Tresiba® 100 Einheiten/ml und Tresiba®
llt
®
®
(basierend auf AUCTresiba , τ, SS und Cmax, Tresiba , SS).
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tresiba® wurden bei Kindern (6 - 11 Jahre) und
Jugendlichen (12 - 18 Jahre) untersucht und waren vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet wurden. Die Gesamtexposition nach der Anwendung einer Einzeldosis Tresiba® ist bei Kindern und Jugendlichen jedoch höher als bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1.“
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Es wurden keine Subgruppen identifiziert, für die eine abweichende Anforderung als die zuvor genannte besteht.
3.4.2 Bedingungen für das Inverkehrbringen
Benennen Sie Anforderungen, die sich aus Annex IIb (Bedingungen der Genehmigung für das
Inverkehrbringen) des European Assessment Reports (EPAR) des zu bewertenden Arzneimittels für eine qualitätsgesicherte Anwendung ergeben. Benennen Sie die zugrunde gelegten
Quellen.
Aus Anhang II ergeben sich folgende Bedingungen oder Einschränkungen für die Abgabe und
den Gebrauch (Anhang IIB) bzw. sonstigen Bedingungen und Auflagen der Genehmigung für
das Inverkehrbringen (Anhang IIC) (1, 2):
IIB:
Insulin degludec ist ein Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
IIC:
Pharmakovigilanz-System
r das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das Pharmakovigilanz-System, wie in Modul 1.8.1 der Zulassung dargelegt, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.
Risikomanagement-Plan (RMP)
r das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanz-Plan dargestellten Studien und zusätzlichen Pharmakovigilanz-Aktivitäten, wie im
RMP vereinbart, dar
nftigen mit dem Ausr Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP, durchzuhren.
r Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen ist der aktualisierte RMP zeitgleich mit dem nächsten PSUR (reber die Sicherheit des Arzneimittels) einzureichen.
Ein aktualisierter RMP ist außerdem einzureichen
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
wenn neue Erkenntnisse vorliegen, die Auswirkungen auf die gegenwärtige Risikospezifizierung, den Pharmakovigilanz-Plan oder Aktivitäten zur Risikominimierung
haben können;
innerhalb von 60 Tagen, nach dem ein wichtiger Ecktermin (Pharmakovigilanz oder
Risikominimierung) erreicht wurde;
nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur.
PSURs
Bis vom CHMP anderweitig entschieden, muss der PSUR-Einreichungszyklus des Arzneimittels den Standardvorgaben folgen.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME
ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
hrung allen Ärzten und medizinischem Fachpersonal, von denen erwartet wird, dass sie in die Behandlung und dem Management von Diabetespatienten involviert sein werden und allen Apothekern, von denen erwartet
gung zu stellen.
hrung einer neuen Insulinstärke in den europäischen Markt zu erhöhen und die wesentlichen Unterschiede im Aussehen der Packungen sowie der Fertigpens zu beschreiben, um das Risiko von Medikationsfehlern und Verwechslungen zwischen den beiden verschiedenen Stärken von Tresiba zu minimieren.
Das Schulungspaket soll Folgendes enthalten:
Direkt an das medizinische Fachpersonal adressiertes Informationsschreiben wie unten
Fnnbeschrieben:
die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sowie die Packungsbeilage
Poster, die in Apotheken/diabetischen Einrichtungen angebracht werden sollen
ren.
r das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das medizinische
ber informiert ist, dass alle Patienten, denen Tresiba verschrieben wurde, eine
re erhalten und vor der Verschreibung bzw. der Abgabe
von Tresiba in der korrekten
ssen.
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
sselelemente zu enthalten:
Hinweis, dass Tresiba in 2 Stärken erhältlich ist
Hinweis auf wesentliche Unterschiede im Aussehen der Packungen und der Fertigpens
Hinweis, dass bei der Verschreibung sicherzustellen ist, dass auf dem Rezept die korrekte Stärke erwähnt ist
Hinweis, dass vor der Abgabe immer das Insulinfen ist, um sicherzustellen, dass die korrekte Stärke an den Patienten abgegeben wird
Hinweis, dass
fen ist, um
versehentliche Verwechslungen zwischen den beiden verschiedenen Stärken von
Tresiba zu vermeiden
Hinweis, dass Tresiba® nicht außerhalb des Fertigpens anzuwenden (z. B. Spritzen) ist
Hinweis auf das Melden von Medikationsfehlern und jeglichen Nebenwirkungen.
sselelemente zu enthalten:
Hinweis, dass Tresiba in 2 Stärken erhältlich ist
Hinweis auf wesentliche Unterschiede im Aussehen der Packungen und der Fertigpens
Hinweis, dass
fen ist, um
versehentliche Verwechslungen zwischen den beiden verschiedenen Stärken von
Tresiba zu vermeiden
ssen aufgefordert werden, sich immer von
einer gut sehenden Person helfen/assistieren zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerät geschult wurde
Hinweis, dass immer die Dosisanzeige und die Dosismarkierung zu verwenden ist, um
die Dosis zu wählen. Die Dosis darf nicht durch Zählen der Penklicks eingestellt werden.
Hinweis, dass
ziert wird
fen sind, bevor Insulin inji-
Die Dosisanzeige zeigt die Zahl der Einheiten unabhängig von der Stärke, daher darf
keine Umrechnung der Dosis erfolgen
Hinweis auf das Melden von Medikationsfehlern und jeglichen Nebenwirkungen.
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Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Der Inhaber der Genehmigung zum Inverkehrbringen hat den finalen Text des direkt an das
medizinische Fachpersonal adressierten Informationsschreibens und den Inhalt der Patientenre zusammen mit dem Kommunikationsplan mit der nationalen Zulassungsbehörde
in jedem Mitgliedsstaat vor der Versendung des Schulungspaketes im betreffenden Mitgliedsstaat abzustimmen
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Es bestehen keine Subgruppen mit abweichendem, therapeutisch bedeutsamen Zusatznutzen.
3.4.3
Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz
des Arzneimittels
Sofern im zentralen Zulassungsverfahren ein für das zu bewertenden Arzneimittel ein Annex
IV (Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz des Arzneimittels, die von den Mitgliedsstaaten umzusetzen sind) des EPAR erstellt wurde, benennen Sie
die dort genannten Anforderungen ,. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Ein Annex IV zum EPAR liegt nicht vor.
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Nicht zutreffend
3.4.4 Informationen zum Risk-Management-Plan
Benennen Sie die vorgeschlagenen Maßnahmen zur Risikominimierung („proposed risk minimization activities“), die in der Zusammenfassung des EU-Risk-Management-Plans beschrieben und im European Public Assessment Report (EPAR) veröffentlicht sind. Machen Sie
auch Angaben zur Umsetzung dieser Maßnahmen. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Im European Public Assessment Report zu Tresiba (3) wird der EU-Risk-Management-Plan
zusammengefasst und unter 2.7. Pharmacovigilance die in Tabelle 3-P beschriebenen Risiken
und risikominimierende Aktivitäten dargestellt.
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Tabelle 3-P: Zusammenfassung des EU-Risk-Management-Plans (3)
Sicherheitsthema
Beschlossene Pharmakovigilanz-aktivitäten
Beschlossene Maßnahmen zur Risikominimierung
Routinepharmakovigilanz
Fachinformation, Etikettierung, Packungsbeilage
Abschnitt 4.4
r die Anwendung:
Wichtige bekannte Risiken
Hypoglykämie
Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante,
anstrengende körperliche Aktivität kann
hren.
Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die
Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch
ist (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).
Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich
beispielsweise durch eine intensivierte Ins
blichen
Warnsymptome.
se können eine
Anpassung der Insulindosis erforderlich machen.
Wie bei anderen Basalinsulinarzneimitteln kann die
länger anhaltende Wirkung von Tresiba die Erholung
von einer Hypoglykämie verzögern.
Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen:
Von etlichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie den
Glucosestoffwechsel beeinflussen.
Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf
senken: Orale Antidiabetika, GLP-1-RezeptorAgonisten, Monoaminoxidasehemmer (MAOHemmer), Betarezeptorenblocker, AngiotensinConverting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate,
anabole Steroide und Sulfonamide.
senhormone,
Sympathomimetika, Wachstumshormon und Danazol.
Betarezeptorenblocker können die Symptome einer
Hypoglykämie verschleiern.
Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl
senken als auch erhöhen.
Alkohol kann die Blutzucker senkende Wirkung von
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Insulin verstärken oder verringern.
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen:
berge
hle, ungewöh
digkeit oder
Schwäche, Verwirrung,
Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit,
Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit
und Herzklopfen.
Abschnitt 4.9 Überdosierung:
r Insulin kann keine spezifische Überdosierung
angegeben werden, jedoch kann sich stufenweise eine
Hypoglykämie entwickeln, wenn, verglichen mit dem
Bedarf des Patienten, zu hohe Dosen gegeben werden:
Leichte Hypoglykämien können durch orale Gabe von
Glucose bzw. anderen zuckerhaltigen Lebensmitteln
behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer
glucosehaltige Lebensmittel bei sich haben.
Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient
nicht selbst helfen kann, können mit intramuskulärer
oder subkutaner Injektion von Glucagon (0,5 bis 1
mg), die von einer geschulten Person gegeben wird,
oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen
Arzt behandelt werden. Spricht der Patient nicht
innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, ist
Glucose intravenös zu geben. Sobald der Patient
wieder bei Bewusstsein ist, empfi
ckfall zu
vermeiden.
Nebenwirkungen im
Zusammenhang mit
Immunreaktionen
(allergische Reaktionen)
Routinepharmakovigilanz
Fachinformation, Etikettierung, Packungsbeilage
Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen
der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen:
Bei der Anwendung von Insulinpräparaten kann es zu
allergischen Reaktionen kommen. Allergische
Sofortreaktionen auf das Insulin selbst oder die
sonstigen Bestandteile können lebensbedrohlich sein.
digkeit und Juckreiz) und Urtikaria
gemeldet.
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Wichtige potentielle Risiken
Medikationsfehler
aufgrund von
Verwechslung von
Basal- und Bolusinsulin
Routinepharmakovigilanz
(einschl. strukturierter
Fragebögen zur
Nachsorge)
Zusätzliche
Pharmakovigilanz:
eine Studie zur
Bestimmung der
Auswirkung von
Rot/Grün-Blindheit auf
die Fähigkeit zwischen
den verschiedenen
Packungen und
vorbereiteten Injektionsmittel (Fertigspritzen,
pre-filled Pens) der
beiden unterschiedlichen
Wirkstoffkonzentrationen
von Tresiba und
zwischen
Bolusinsulinprodukten
mit Farbgestaltung zur
Unterstützung von
Patienten mit Rot/GrünBlindheit.
Die Strategie zur Produktunterscheidung berücksichtigt
Handelsnamen, Etikettierung, die Farbgestaltung der
Verpackung, der Etikettierung und des Patronenhalters
sowie tastbare Elemente auf dem Bedienknopf des Pens.
Fachinformation
Abschnitt 4.4
r die Anwendung:
Vermeidung von Medikationsfehlern
ssen angewiesen werden, vor jeder
Injektion immer das Insulin-Etikett
fen,
um versehentliche Verwechslungen zwischen Tresiba
und anderen Insulinarzneimitteln zu vermeiden.
r eine Selbstinjektion
ssen aufgefordert werden, sich immer
von einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im
Umgang mit dem Insulininjektionsgerät geschult
wurde.
r die
Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung:
r die Anwendung mit
Injektionssystemen von Novo Nordisk (mehrfach
verwendbare Injektionssysteme, nicht in der Packung
enthalten) und mit NovoFine/NovoTwist
Injektionsnadeln von einer Länge bis zu 8 mm
vorgesehen. Die dem Injektionssystem beiliegende
detaillierte Bedienungsanleitung muss befolgt werden.
Die Patrone (Penfill) darf nur von einer Person
verwendet wer
llt werden.
Packungsbeilage
ndliche
Schulung von Ihrem Arzt oder dem medizinischen
Fachpersonal erhalten zu haben.
fen, um
sicherzustellen, dass er das für Sie richtige Insulin
enthält. Dann schauen Sie sich die Abbildungen an,
um die verschiedenen Teile Ihres Pens und der Nadel
kennenzulernen.
Wenn Sie blind oder sehbehindert sind und die
Dosisanzeige auf dem Pen nicht ablesen können,
benutzen Sie diesen Pen nicht ohne Hilfe. Lassen Sie
sich von jemandem mit gutem Sehvermögen helfen,
der in der Anwendung des FlexTouch Fertigpens
geschult ist.
Medikationsfehler
Routinepharmakovigilanz
Insulin degludec (Tresiba®)
Die Strategie zur Produktunterscheidung berücksichtigt
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
aufgrund von
Verwechslung von
unterschiedlichen
Konzentrationen von
Tresiba
(einschl. strukturierter
Fragebögen zur
Nachsorge)
Zusätzliche
Pharmakovigilanz:
eine Studie zur
Bestimmung der
Auswirkung von
Rot/Grün-Blindheit auf
die Fähigkeit zwischen
den verschiedenen
Packungen und
vorbereiteten Injektionsmittel (Fertigspritzen,
pre-filled Pens) der
beiden unterschiedlichen
Wirkstoffkonzentrationen
von Tresiba und
zwischen
Bolusinsulinprodukten
mit Farbgestaltung zur
Unterstützung von
Patienten mit Rot/GrünBlindheit.
Handelsnamen, Etikettierung, die Farbgestaltung der
Verpackung, der Etikettierung und des Patronenhalters
sowie tastbare Elemente auf dem Bedienknopf des Pens.
Fachinformation, Etikettierung und Packungsbeilage
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung:
gung. Bei
beiden wird die benötigte Dosis in Einheiten
eingestellt. Die Dosisschritte unterscheiden sich
jedoch bei den beiden Stärken von Tresiba.
• Bei Tresiba 100 Einheiten/ml kann pro Injektion eine
Dosis von 1-80 Einheiten gegeben werden, einstellbar
in Schritten von 1 Einheit.
• Bei Tresiba 200 Einheiten/ml kann pro Injektion eine
Dosis von 2-160 Einheiten gegeben werden,
einstellbar in Schritten von 2 Einheiten. Die Dosis
wird mit der Hälfte des Volumens von
Basalinsulinarzneimitteln mit 100 Einheiten/ml
erreicht.
Die Dosisanzeige zeigt unabhängig von der Stärke
stets die Anzahl der Einheiten, daher darf bei der
Umstellung eines Patienten auf eine neue Stärke keine
Dosisumrechnung vorgenommen werden.
Abschnitt 4.4
r die Anwendung:
Vermeidung von Medikationsfehlern
fen,
um versehentliche Verwechslungen zwischen Tresiba
und anderen Insulinarzneimitteln zu vermeiden.
r eine Selbstinjektion durch den
Patienten ist daher, dass diese
ssen aufgefordert werden, sich immer
von einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im
Umgang mit dem Insulininjektionsgerät geschult
wurde.
Packungsbeilage:
Verwenden
ndliche
Schulung von Ihrem Arzt oder dem medizinischen
Fachpersonal erhalten zu haben.
fen, um
sicherzustellen, dass er das für Sie richtige Insulin
enthält. Dann schauen Sie sich die Abbildungen an,
um die verschiedenen Teile Ihres Pens und der Nadel
kennenzulernen.
Wenn Sie blind oder sehbehindert sind und die
Dosisanzeige auf dem Pen nicht ablesen können,
benutzen Sie diesen Pen nicht ohne Hilfe. Lassen Sie
sich von jemandem mit gutem Sehvermögen helfen,
der in der Anwendung des FlexTouch Fertigpens
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
geschult ist.
Direkte Kommunikation mit medizinischem
Fachpersonal, Poster zum Aushang in Apotheken bzw.
Diabetes-Fachabteilungen und Patientenbroschüren
werden zur Verfügung gestellt um das Risiko von
Medikationsfehlern zu minimieren.
Immunologische
Reaktionen – Bildung
von Insulinneutralisierenden
Antikörpern
Routinepharmakovigilanz
Fachinformation:
Abschnitt 44. Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Insulin-Antikörper
Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von
Insulin-Antikörpern verursachen. In seltenen Fällen
kann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper
eine Anpassung der Insulindosis zur Korrektur der
Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien
erforderlich machen.
Wichtige, nicht vorhandene/unzureichende Informationen
Schwangerschaft und
Stillzeit
Routinepharmakovigilanz
Fachinformation, Etikettierung und Packungsbeilage
Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit:
Schwangerschaft
ber die
Anwendung von Tresiba bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben
hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenität
keinen Unterschied zwischen Insulin degludec und
Humaninsulin gezeigt.
berwacht und die Blutzuckerkontrolle
sollte intensiviert werden. Im ersten Trimenon nimmt
gewöhnlich der Insulinbedarf ab, steigt aber
ansch
ck.
Stillzeit
ber die
Anwendung von Tr
ber; die
Konzentration in der Milch war jedoch geringer als im
Plasma.
bergeht. Es wird
angenommen, dass keine Auswirkungen auf den
Stoffwechsel des gestillten Neugeborenen/Säuglings
bestehen.
Fertilität
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei
Insulin degludec keine Auswirkungen auf die Fertilität
gezeigt.
Kinder und Jugendliche
Routinepharmakovigilanz
Insulin degludec (Tresiba®)
Fachinformation, Etikettierung und Packungsbeilage
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3D
Stand: 28.04.2014
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
<18 Jahren
und Phase IIIb Studie
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tresiba bei
Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18
Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten
werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine
Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben
werden.
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen:
Tresiba wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter
von bis zu 18 Jahren angewendet, um die
pharmakokinetischen Eigenschaften zu untersuchen
(siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit
bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht
untersucht.
Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften:
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin
degludec wurden bei Kindern (6 - 11 Jahre) und
Jugendlichen (12 - 18 Jahre) untersucht und waren
vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen mit
Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet wurden. Die
Gesamtexposition nach der Anwendung einer
Einzeldosis Insulin degludec ist bei Kindern und
Jugendlichen jedoch höher als bei Erwachsenen mit
Diabetes mellitus Typ 1.
Beeinträchtigung der
Leberfunktion
Routinepharmakovigilanz
Fachinformation, Etikettierung und Packungsbeilage
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung:
Moderate und schwere
Beeinträchtigung der
Nierenfunktion
Routinepharmakovigilanz
Tresiba kann bei Patienten mit Nieren- und
Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Die
Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und
die Insulindosis individuell angepasst werden (siehe
Abschnitt 5.2).
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen:
Basierend auf den Ergebnissen aus klinischen Studien
weisen Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten
Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten
mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht auf
einen Unterschied zu den allgemeinen Erfahrungen in
der Gesamtbevölkerung hin.
Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften:
ngeren
erwachsenen Patienten, Patienten verschiedener
ethnischer Herkunft oder zwischen gesunden
Probanden und Patienten mit Nieren- oder
Leberfunktionsstörungen.
Ältere Personen (>75
Jahre) mit Diabetes
mellitus Typ 1
Routinepharmakovigilanz
Insulin degludec (Tresiba®)
Fachinformation, Etikettierung und Packungsbeilage
Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung:
Tresiba kann bei älteren Patienten angewendet
werden. Die Überwachung des Blutzuckers muss
intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst
werden (siehe Abschnitt 5.2).
Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen:
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Basierend auf den Ergebnissen aus klinischen Studien
weisen Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten
Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten
mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht auf
einen Unterschied zu den allgemeinen Erfahrungen in
der Gesamtbevölkerung hin.
Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften:
Bei der Pharmakodynamik von Tresiba besteht kein
klinisch relevanter Unterschied zwischen älteren
ngeren erwachsenen Patienten.
Behandlung in
Kombination mit GLP-1
Routinepharmakovigilanz
Zusätzliche
Pharmakovigilanz:
Studie NN1250-3948:
Eine Studie zum
Vergleich der
Wirksamkeit und
Sicherheit von
Kombinationen von
Liraglutid mit Insulin
degludec vs. Insulin
aspart mit Insulin
degludec zur größten
Mahlzeit, jeweils mit
Metformin, in Typ-2
Diabetikern, die eine
Intensivierung ihrer
Therapie benötigen.
Fachinformation, Etikettierung und Packungsbeilage
Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen:
Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf
senken: Orale Antidiabetika, GLP-1-RezeptorAgonisten, Monoaminoxidasehemmer (MAOHemmer), Betarezeptorenblocker, AngiotensinConverting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate,
anabole Steroide und Sulfonamide.
GLP-1: Glucagon-like Peptide
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Es wurden keine Subgruppen identifiziert, für die ein abweichender, therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht.
3.4.5 Weitere Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Benennen Sie weitere Anforderungen, die sich aus Ihrer Sicht hinsichtlich einer qualitätsgesicherten Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels ergeben, insbesondere bezüglich der
Dauer eines Therapieversuchs, des Absetzens der Therapie und ggf. notwendiger Verlaufskontrollen. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen.
Anforderungen, die über die oben beschriebenen und in der Fachinformation, Etikettierung,
Patienteninformation, dem Risk-Management-Plan oder im Annex der EPAR beschrieben
sind hinausgehen bestehen nicht.
Insulin degludec (Tresiba®)
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Beschreiben Sie, ob für Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen abweichende Anforderungen als die zuvor genannten bestehen und, wenn ja, welche dies sind.
Nicht zutreffend.
3.4.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.4
Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in den Abschnitten 3.4.1 bis 3.4.5 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Sofern erforderlich, können SSie zur Beschreibung
der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Angaben in diesem Abschnitt beruhen auf aktuellen Fassungen der Fachinformation, der Etikettierungsvorschriften, der Patienteninformation (Packungsbeilage), des EU-Riskmanagement-Plans, sowie des EPARs, einschließlich seiner Anhänge.
3.4.7 Referenzliste für Abschnitt 3.4
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 3.4.1 bis
3.4.6 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
1.
Novo Nordisk. Fachinformation Tresiba® - 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer
Patrone. 2013.
2.
Novo Nordisk. Fachinformation Tresiba® - 100 Einheiten/ml Injektionslösung in
einem Fertigpen, 200 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen 2013.
3.
European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products Assessment
Report Tresiba. EMA/CHMP/557821/2012 [serial on the Internet]. 2012; Procedure No.
EMEA/H/C/002498:
Available
from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002498/WC500139010.pdf.
Insulin degludec (Tresiba®)
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