Les biomarqueurs en cardiologie

Les biomarqueurs en cardiologie
n°350 – Mars 2012
ISSN 0769-0819
Les biomarqueurs
en cardiologie
La protéomique pour les non-initiés
Dr Florence Pinet. Lille
Principes de l’évaluation des biomarqueurs
du risque cardiovasculaire
Pr Victor Aboyans. Limoges
Troponine hypersensible (Tn.HS) :
principe et mode d’emploi
Dr Christophe Meune, Pr Jean-Philippe Collet. Paris
Biomarqueurs et insuffisance cardiaque
en 2012 : Etat des lieux et perspectives
Dr Dimitri Arangalage, Stéphane Ederhy, Catherine Meuleman, Nabila Haddour,
Guillaume Fleury, Saroumadi Adavane, Franck Boccara, Pr Ariel Cohen. Paris
- 0000213-224011205 - 01/12
L’association fixe
de clopidogrel hydrogène sulfate 75 mg et d’aspirine 75 mg
(1) Taille réelle
En seul comprimé par jour
(1)
DÉNOMINATION et composition (*) : DuoPlavin 75 mg/75 mg, comprimés pelliculés, dosés à 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate) et à 75 mg d’acide acétylsalicylique (AAS). Excipients à
effet notoire : lactose (7 mg), huile de ricin hydrogénée (3,3 mg). INDICATIONS : DuoPlavin est indiqué en prévention des événements liés à l’athérothrombose chez l’adulte déjà traité par le clopidogrel et l’acide
acétylsalicylique (AAS). DuoPlavin est une association fixe pour la poursuite du traitement d’un : • syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q),
y compris chez les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose de stent, • infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement
thrombolytique. POSOLOGIE (*) : adulte et sujet âgé : DuoPlavin doit être administré en une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg/75 mg. CTJ : 1,03 euro. DuoPlavin est utilisé après un traitement initial par clopidogrel et AAS administrés séparément. • Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : la durée optimale du
traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique supportent son utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois. En cas d’interruption de DuoPlavin, les patients
peuvent bénéficier de la poursuite d’un anti-agrégant plaquettaire. • Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement doit être initié le plus tôt possible après
le début des symptômes et poursuivi pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte. En cas d’interruption de DuoPlavin, les
patients peuvent bénéficier de la poursuite d’un antiagrégant plaquettaire. • Population pédiatrique : DuoPlavin n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. • Chez l’insuffisant rénal :
DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. • Chez l’insuffisant hépatique : DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. MODE D’ADMINISTRATION : Voie orale. Ce médicament peut être administré au cours ou en
dehors des repas. CONTRE-INDICATIONS : • Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients. • Insuffisance hépatique sévère. • Lésion hémorragique évolutive telle qu’un ulcère
gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne. • Hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et syndrome associant asthme, rhinite et polypes nasaux. • Insuffisance rénale sévère.
• Troisième trimestre de la grossesse. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI (*). INTERACTIONS (*). GROSSESSE ET ALLAITEMENT (*). CONDUITE DES VÉHICULES ET UTILISATION DES
MACHINES (*). EFFETS INDÉSIRABLES (*). SURDOSAGE (*). PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES (*) : Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion
de l’héparine, code ATC : B01AC30. Liste I. AMM ET PRIX : 34009 382 063 7 1 (EU/1/10/619/015) : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées : 31,04 euros – Remb. Séc. Soc.
à 65 %. 34009 359 022 6 9 (EU/1/10/619/003) : 30x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées en aluminium pour délivrance à l’unité – Collect. TITULAIRE DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ : Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC. 174 avenue de France 75013 Paris. EXPLOITANT : sanofi-aventis France. 1-13 bd Romain Rolland 75014 Paris.
Tél. : 01 57 63 23 23. Information médicale et Pharmacovigilance sanofi-aventis France : Tél. : 0 800 394 000. Fax : 01 57 62 06 62. Information médicale et Pharmacovigilance Bristol-Myers
Squibb : Tél. : (numéro Azur) : 0 810 410 500. Fax : 01 58 83 66 98. DATE D’APPROBATION : Décembre 2010/V2.
(*) Pour une information complémentaire, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur le site de l’Agence européenne du médicament (EMA) ou auprès du laboratoire le
cas échéant.
Un accord entre Sanofi et Bristol-Myers Squibb pour le développement et la commercialisation de clopidogrel, molécule issue de la recherche de sanofi
Editorial
Pr V. Aboyans
Au cœur des biomarqueurs
en 2012
R
eprenant la définition de la National Health of Institute, un biomarqueur est « une
caractéristique pouvant être objectivement mesurée et évaluée en tant qu’un indicateur d’un processus biologique normal, pathologique ou une réponse pharmacologique
à une intervention thérapeutique ». Ainsi, la masse ventriculaire gauche à l’échographie
serait stricto sensu un biomarqueur. Cependant, dans le langage courant, notamment en
cardiologie, les biomarqueurs correspondent à des molécules circulantes sanguines indicatrices d’un état cardiovasculaire. Recherchés d’abord pour leur caractère diagnostique, les
biomarqueurs sont aujourd’hui de plus en plus utilisés pour l’évaluation pronostique. Utilisés dans les essais thérapeutiques, ils permettent de mieux comprendre les mécanismes
physiopathologiques, et peuvent même être utilisés en tant que critère d’inclusion ou de
jugement. Je prends pour simple exemple l’essai JUPITER incluant des sujets selon leur
taux de CRP pour l’évaluation d’une statine, ou l’essai TRITON-TIMI 38 utilisant la définition universelle de l’infarctus (ayant recours à la troponine) pour comparer l’efficacité de 2
antiplaquettaires.
Les « proteomics » et autres « -omics » permettent un progrès fulgurant dans la détermination de biomarqueurs ou « profils » de biomarqueurs utiles pour mieux comprendre la
physiopathologie et mieux détecter la maladie et en stratifier le risque. Un grand nombre
de candidats sont dans les starting-blocks pour des situations cliniques diverses (insuffisance cardiaque, maladie coronaire, artériopathie des membres, dissection aortique, etc.),
rendant leur énumération impossible.
Cette monographie a pour objectif de donner au cardiologue clinicien quelques clés pour
mieux comprendre les voies de recherche et de validation. Gardons à l’esprit la triade indispensable à la validation d’un biomarqueur : sa facilité de mesure, l’apport d’une information additionnelle à la situation connue, et son impact sur la prise en charge des patients.
On comprend aussitôt la large diffusion de biomarqueurs tels que la troponine et la BNP,
alors que plusieurs dizaines d’autres biomarqueurs semblent prometteurs mais n’ont pas
encore fait ce triple saut nécessaire pour atterrir dans le domaine clinique.
Dans cette monographie, 2 articles plutôt fondamentaux permettront au clinicien de mieux
décoder la littérature foisonnante sur la recherche et validation des biomarqueurs. Les 2
autres, plus cliniques, font le point pratique dans 2 situations cliniques courantes. Bonne
lecture !
■
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
III
Sommaire
ÉDITEUR
CARDIOLOGUE PRESSE
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RÉDACTION
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Rédacteur en chef : Dr Christian Aviérinos
Comité scientifique :
Pr Victor Aboyans
Pr Jean-Paul Bounhoure
Dr Thierry Denolle
Dr François Diévart
Dr Jean-Louis Gayet
Dr Robert Haïat
Pr Daniel Herpin
Pr Christophe Leclercq
Pr Jacques Machecourt
Dr Marie-Christine Malergue
Dr François Philippe
Dr Bernard Swynghedauw
Comité de lecture :
Dr Gérard Jullien
Dr Christian Ziccarelli
TARIF 2012 – 1 an, 10 numéros
France : 140 €
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Tout autre pays : 275 €
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Dépôt légal : à parution
Les biomarqueurs
en cardiologie
IV
Editorial
Au cœur des biomarqueurs en 2012
Pr Victor Aboyans. Limoges
V
La protéomique pour les non-initiés
Dr Florence Pinet. Lille
IX
Principes de l’évaluation des biomarqueurs
du risque cardiovasculaire
Pr Victor Aboyans. Limoges
XV
Troponine hypersensible (Tn.HS) :
principe et mode d’emploi
Dr Christophe Meune, Pr Jean-Philippe Collet. Paris
XIX
Biomarqueurs et insuffisance cardiaque
en 2012 : Etat des lieux et perspectives
Drs Dimitri Arangalage, Stéphane Ederhy, Catherine Meuleman,
Nabila Haddour, Guillaume Fleury, Saroumadi Adavane,
Franck Boccara, Pr Ariel Cohen. Paris
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IV
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
La protéomique pour les non-initiés
Dr F. Pinet. Lille
Laa découverte de biomarqueurs est importante pour établir de nouveaux mécanismes
physiopathologiques
ph
hysiopathologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques. Le développement d’approches
globales (génétiq
(génétique, transcriptomique, protéomique et métabolomique) permet par une approche non biaisée
de caractériser les variations d’expression des gènes, des ARNs, des miARNs, des protéines et des métabolites
associées à une pathologie. Les techniques « Omics » apportent des données importantes à intégrer, nécessitant
de nouvelles approches statistiques et mathématiques de modélisation pour une compréhension de la
pathologie. Cette démarche intégrée a mis en évidence des réseaux biologiques interagissant de manière
dynamique, correspondant à une pathologie.
Mots-clés. Biomarqueur, protéomique, plasma, phosphorylation, réseau
L
a découverte de biomarqueurs est importante pour établir de
nouveaux mécanismes physiopathologiques et de nouvelles
cibles thérapeutiques. Un biomarqueur sera un indicateur d’un processus biologique normal, d’un processus pathologique ou d’une
réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique. [1]
L’objectif d’un biomarqueur est d’améliorer la prise en charge d’une
pathologie donnée : prédire son risque de survenue, la dépister précocement, la diagnostiquer précisément, prédire son pronostic et la
réponse au traitement, surveiller son évolution et l’efficacité du traitement. [2] Les biomarqueurs cardiovasculaires sont principalement
obtenus à partir de prélèvements sanguins et sont donc considérés
comme des biomarqueurs circulants.
Par rapport aux stratégies classiques focalisées sur un gène, un
ARN ou une protéine à partir d’une hypothèse issue de la littérature, le développement d’approches globales sans a priori permet
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
la recherche de nouveaux biomarqueurs associés aux pathologies
cardiovasculaires.
Les nouvelles technologies d’approche globale correspondent à l’ère
des « omics » et permettent une approche non biaisée pour caractériser les variations d’expression des gènes (génomique), des ARNs et
miARNs (transcriptomique), des protéines et de leurs modifications
post-traductionnelles (protéomique) et des métabolites (métabolomique) (figure 1A) associés à une pathologie. Ces approches ont
donné énormément de nouvelles données qu’il est nécessaire d’analyser dans le cadre d’une démarche intégrée en biologie. [3]
La protéomique
Les techniques de protéomique offrent une approche complémentaire pour étudier la complexité d’une maladie. En effet, l’analyse
V
Les biomarqueurs
en cardiologie
Figure 1A. Evolution de la régulation chez les eucaryotes.
Evolution unidirectionnelle de la diversité fonctionnelle. Le génome humain est composé d’environ 20 000 gènes et il est reconnu qu’un gène ne
code pas pour une seule protéine mais pour plusieurs. Le nombre va dépendre d’un certain nombre de modifications transcriptionnelles (épissage alternatif
des ARNm, effet de miARN) , de modifications post-traductionnelles. Actuellement, il y a 533 657 protéines annotées dans la base de données de protéines
UniProtKB/Swiss-Prot (version 2011_12 du 14 décembre 2011) et 18 510 272 protéines en attente de vérification dans la base UniProtKB/TrEMBL (version
2011_12 du 14 décembre 2011). Ceci suggère l’importance de travailler au niveau des protéines, telle que la protéomique qui est l’analyse des protéines
et de leurs modifications post-traductionnelles.
transcriptomique ne reflète pas toujours le profil d’expression de la
protéine correspondante et le niveau d’expression d’une protéine
peut varier en fonction d’une modification de son environnement tel
qu’un traitement.
Le protéome représente, à un instant donné, l’ensemble des protéines ainsi que les formes ayant subi des modifications post-traductionnelles dans un échantillon (cellule, tissu, fluide biologique,
organe…).
En effet, il existe plus de 100 types de modifications post-traduc-
tionnelles et les plus importantes et usuelles sont présentées dans
le tableau 1. Les biomarqueurs protéomiques vont être différents
des marqueurs biochimiques classiques, car on pourra mettre en évidence des marqueurs interagissant avec plusieurs protéines que l’on
évaluera en même temps et qui reflèteront la réponse d’une cellule
ou d’un organe à une maladie. [4] Les principales techniques utilisées
pour effectuer une analyse protéomique comparative sont l’électrophorèse bidimensionnelle associée à la spectrométrie de masse pour
l’identification des protéines.
Tableau 1. Exemples de modifications post-traductionnelles
Modification
Phosphorylation
Acétylation
Méthylation
Acylation myristoylation
S-acylation
Glycosylation N-liée
O-liée
O-GlcNAc
Hydroxylation
Sulfatation
Ponts disulfures
Ubiquitination
Nitration
VI
Acide aminé impliqué Caractéristiques et fonctions au niveau cellulaire
Réversible, activation-inactivation de l’activité de la protéine, modulation des interactions
Tyr, Ser, Thr
protéine-protéine, signalisation cellulaire
Stabilité de la protéine, protection de l’extrémité N-terminale, régulation de l’interaction
N-term, Lys
proteines-ADN (histones)
Lys
Régulation de l’expression génique
Gly N-term
Localisation cellulaire, ancrage à la membrane, médiateur d’interaction
Cys, Ser
Asn
Réversible, régulation cellulaire
Ser, Thr
Sécrétion, signalisation et reconnaissance cellule-cellule
Ser, Thr
Pro
Stabilité de la protéine, interaction protéine-ligand
Tyr
Modulation des interactions protéine-protéine et protéine-ligand
Cys
Liaison intra- et inter-moléculaire, stabilité de la protéine
Lys
Signal de dégradation de la protéine
Tyr
Dommage oxydatif lors de l’inflammation
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
La protéomique pour les non-initiés
Figure 1B. Evolution de la régulation chez les eucaryotes.
La biologie intégrée va permettre de comprendre les relations existant entre différents réseaux de régulation obtenus à partir de données
du génome, du transcriptome, du protéome et du métabolome. Ces nouvelles approches de modélisation devraient permettre une meilleure compréhension du phénotype lié à une maladie ou à un état sain.
Associée à l’utilisation de marqueurs fluorescents spécifiques, cette
technique permet l’analyse des protéines phosphorylées et a permis
récemment de mettre en évidence une diminution de la phosphorylation sur la serine 208 de la troponine T dans un modèle expérimental d’insuffisance cardiaque chez l’animal qui a été ensuite
validé chez l’homme. [5] Une technique complémentaire est l’analyse en SELDI-TOF, qui est basée sur la combinaison de la chromatoTableau 2. Echantillons analysables en protéomique pour les maladies cardiovasculaires
Espèces
Echantillons biologiques
Homosapiens
Rongeurs
+
+
+/+/+/-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Tissu cardiaque
Cellules
Cardiomyocyte
Cellules musculaires lisses
Cellules endothéliales
Organelles
Mitochondries
Sarcomère
Fluides biologiques
Sérum
Plasma
Urine
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
graphie par rétention sur des puces à protéines et la spectrométrie
de masse.
Récemment, les échantillons de plasma de la cohorte prospective
de patients suivis pour le remodelage du ventricule gauche après
infarctus du myocarde [6] ont été analysés en SELDI-TOF pour sélectionner des biomarqueurs circulants qui pourraient être associés au
remodelage ventriculaire gauche postinfarctus. [7] Récemment, il a
été mis en place une approche intégrant la découverte et la vérification de biomarqueurs plasmatiques des maladies cardiovasculaires
utilisant les techniques de spectrométrie de masse quantitative à
haut débit. [8]
La protéomique a traditionnellement effectué des catalogues de protéines dans des tissus, cellules, organelles, qui ont permis d’établir
des cartes du protéome. Ceci a permis un avancement conceptuel
reflétant la mesure du protéome comme un affichage de la fonction
cardiaque. Au lieu d’étudier une molécule individuelle, les techniques
« omics » ont permis d’obtenir des données importantes à intégrer,
nécessitant de nouvelles approches statistiques et mathématiques
de modélisation.
Recherche intégrée
en biologie
Une pathologie doit être vue comme le résultat d’une interaction
entre une collection de réseaux génomiques, protéomiques, métabolomiques et environnementaux. [9] Cela correspond à la recherche
VII
Les biomarqueurs
en cardiologie
intégrée en biologie. Cette recherche peut être subdivisée en quatre
étapes :
1) Définir le système à examiner, c’est-à-dire l’échantillon biologique à analyser et dans l’espèce la plus adaptée à la question
posée et à l’approche technologique utilisée (tableau 2) ;
2) identifier les composants du système, protéines
NAs [10], métabolites [11] ;
[4]
, miR-
3) déterminer comment les composants interagissent
entre eux en termes de réseaux [12] ;
4) faire une modélisation mathématique des réseaux dynamiques, qui permettra de mieux comprendre la pathologie. Ces
approches vont donner un contexte biologique à une multitude de
variants génétiques. Les interactions sont non linéaires et vont entraîner la création de réseaux biologiques interagissant de manière
dynamique (figure 1B).
Perspectives et conclusions
Les avancées des technologies d’approche globale, telles que la
génomique, la transcriptomique, la protéomique et la métabolique,
et la modélisation en réseaux biologiques interagissant ouvrent de
nouvelles voies de recherche sur les pathologies cardiovasculaires,
leur traitement, leur prévention et devraient affiner l’évaluation et
modifier la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Penser
à identifier un seul biomarqueur pour ces maladies est irréel et utopique. Le futur sera la découverte d’une « signature moléculaire »,
pour une maladie, combinant plusieurs biomarqueurs et constituant
un réseau correspondant à une pathologie. [13] ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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to re-wired networks. Cardiovasc Res 2011;Nov 9. [Epub
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Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Principes de l’évaluation
des biomarqueurs du risque
cardiovasculaire
Pr. V. Aboyans. Limoges
L’évaluation du RCV absolu, fondée sur le recours aux échelles de risque, est un des grands
L’évaluation
succès
su
uccès de l’épidémiologie cardiovasculaire, mais présente encore beaucoup d’imperfections.
Co pte tenu du ffait que la très grande majorité des individus dans une population est à risque faible ou
Compte
intermédiaire de faire un accident cardiovasculaire, le nombre sujet classé à « faible risque » et faisant un
accident CV dépasse le faible nombre de sujets à haut risque présentant de telles complications. Notamment,
le risque dépend de l’interaction entre ces facteurs et la susceptibilité génétique de l’individu, alors que seule
l’exposition à quelques facteurs de risque est évaluée dans ces échelles. Une autre approche est de rechercher
des marqueurs résultant de l’interaction génétique-environnement afin de mieux stratifier le RCV à l’échelle
individuelle. Pour leur validation en routine clinique, il est important que ces marqueurs passent favorablement
à travers des critères de validation standardisés.
L’
évaluation du risque cardiovasculaire (RCV) est aujourd’hui
essentiellement fondée sur le recours aux échelles de risque,
intégrant les principaux facteurs de risque auxquels un individu est
exposé. Plusieurs modèles existent (tableau 1) sans que l’on ait démontré la supériorité d’aucun. Si toutes les échelles n’évaluent pas
le même risque, globalement, on considère le RCV à faible, intermédiaire ou élevé si le risque de faire un événement CV est respectivement évalué à < 10 %, 10 à < 20 % ou au-delà des 20 %. Pour chaque
modèle, issu d’une cohorte différente, des formules mathématiques
ont été élaborées afin de faire correspondre la présence d’un ou plusieurs facteurs de risque à un risque RCV absolu. Ce risque n’est rien
d’autre que l’incidence de ces mêmes événements survenus à 10 ans
dans une sous-population de la cohorte « source » ayant le même
profil que le patient que nous sommes en train d’évaluer. Le principe
est donc celui de faire une comparaison analogique entre le profil de
notre patient et celui d’un groupe d’individus qui lui ressemblent, et
dont on connaît déjà le devenir.
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Evaluation du RCV absolu :
un modèle imparfait.
L’évaluation du RCV absolu est un des grands succès de l’épidémiologie cardiovasculaire de ces 50 dernières années, mais présente encore beaucoup d’imperfections. La majorité des individus
classés à risque élevé ne présentera aucun événement 10 ans
plus tard. A l’inverse, la majorité des patients hospitalisés pour
un premier SCA dans nos USIC est initialement classée à risque
faible (figure 1).[1] Quant à ceux ayant un risque « intermédiaire »,
ces patients se retrouvent dans une « zone grise », nous laissant
perplexes quant à l’intensité des mesures préventives à appliquer
(par exemple l’objectif du niveau du LDL-cholestérol). Ceci illustre
la nécessité d’affiner l’évaluation du risque à l’échelle individuelle.
Nous ne citerons que les 3 principaux points expliquant pourquoi
ces échelles sont encore imparfaites pour estimer le RCV au niveau individuel :
IX
Les biomarqueurs
en cardiologie
Tableau 1. Principales échelles de risque cardiovasculaire.
Taille de la
population
Age
(ans)
Suivi
(ans)
Facteurs de risque inclus
Evénement
Lien internet
5 345
30 - 74
12
Age, sexe, cholestérol (total & HDL),
tabac, PAS, traitement HTA
Coronaire (fatal ou
non)
http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/
calculator.asp?usertype=prof
205 178
19 - 80
13
Age, sexe, rapport Chol total/HDL,
tabac, PAS
Mortalité coronaire
www.heartscore.org/Pages/
welcome.aspx
PROCAM
(hommes)
5 389
35 - 65
10
Age, LDL-C, HDL-C, tabac, PAS, ATCD IDM fatal/non-fatal
familiaux, diabètes, triglycérides
+ mort subite
Reynolds
(Femmes)
24 558
> 45
10,2
Age, HbA1C si diabète, tabac, PAS,
Chol-total, HDL-C, CRPus, ATCF*
10,8
Age, tabac, PAS, Cholestérol (total & IDM, AVC, revasc.
HDL), CRPus, ATCF*
coronaire
4,9
Age, PAS (+ traitement anti-HTA),
cholestérol total et HDL, IMC,
tabagisme et nb de cig/j, ATCF*,
niveau socio-économique
Scores
Framingham
SCORE
www.chdtaskforce.com/coronary_
risk_assessment.html
IDM, AVC, revasc.
coronaire
www.reynoldsriskscore.org
Reynolds
(Hommes)
10 724
ASSIGN
> 50
1 072 169
35 - 74
IDM, AVC (fatal ou
non)
http://assign-score.com/
estimate-the-risk/
*ATCF : antécédents familaux
Figure 1. Prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire chez les
patients hospitalisés pour un premier syndrome coronarien.
(n = 87 869 hommes)
le niveau de risque de 2 femmes de 40 ans fumant 10 cigarettes par
jour n’est pas le même si la première a débuté son tabagisme à 15
ans et la seconde à 30 ans.
4 FDR
3 FDR
(< 1 %)
0 FDR
62,4 %
2 FDR
1 FDR
LYZY[
@L9
;`gd]kl­jgd
<aYZ®l]
D’après Khot et al. JAMA 2003.
L’exposition aux facteurs de risque connus est mal évaluée,
puisque le RCV dépend de l’intensité du facteur de risque auquel un
individu est exposé, mais également de la durée d’exposition à ce
facteur. Concernant l’intensité, si les niveaux de pression artérielle
et de cholestérolémie (à un moment donné) sont gradués dans les
échelles de risque, ceux du tabagisme ou du diabète ne sont pas pris
en compte, et ces 2 paramètres entrent de manière binaire (présent/
absent) dans le modèle de risque. Quant à la durée d’exposition,
l’âge à lui seul ne peut être un bon reflet, et on peut imaginer que
■
X
■ Tous les facteurs de risque ne sont pas intégrés dans les modèles,
car, notamment pour certains, leur évaluation est difficile et non
standardisée. Il s’agit notamment de l’activité physique, de l’alimentation et des facteurs psychosociaux. Ces facteurs de risque sont
parfois d’un poids égal à ceux intégrés dans les modèles de risque
(tableau 2 page suivante). [2] Enfin si l’ensemble de ces facteurs de
risque explique 90 % des événements CV, il reste encore une part
d’inconnu faisant l’objet d’intenses recherches, avec la publication
quotidienne de travaux sur de « nouveaux » facteurs de risque, tels
que des marqueurs d’inflammation.
Enfin, seule l’exposition aux facteurs de risque est évaluée, alors
que pour toute maladie chronique, le risque dépend de l’interaction
entre ces facteurs et la susceptibilité génétique de l’individu. Cette
susceptibilité est polygénique et reste à l’heure actuelle du domaine
de la recherche. Plusieurs anomalies, notamment des variantes génétiques localisées sur le chromosome 9p21.3 sont identifiées, mais
à défaut de preuve d’une amélioration de la stratification et de la
prise en charge, les recommandations sont pour le moment défavorables quant à leur utilisation en routine. Seuls les antécédents
familiaux permettent d’aborder de manière très approximative cet
aspect. Rappelons que pour être significatifs, les antécédents fami-
■
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Principes de l’évaluation des biomarqueurs du risque cardiovasculaire
Tableau 2. Les 9 facteurs de risque associés à la survenue d’un infarctus du myocarde.
Risque
multiplié par
Risque attribuable
dans la population
ApoB/A1
3,87
54,1 %
Tabac
2,27
36,4 %
Obesité abdominale
2,24
33,7 %
Facteurs
psychologiques
2,51
28,8 %
Activité physique
0,72
25,5 %
Hypertension
2,48
23,4 %
Alcool
0,79
13,9 %
Consommation fruits
et légumes
0,70
12,9 %
Diabète
3,08
12,3 %
Etude Interheart. D’après Yussuf et al. Lancet 2004 [2].
liaux retenus sont ceux survenant avant 55 ans chez un membre
masculin (< 65 ans chez un membre féminin) de la famille de 1er degré (parents, fratrie, enfants). Le vrai problème avec ce marqueur est
la faible fiabilité des témoignages du sujet examiné. Les données sur
plusieurs générations de la cohorte Framingham démontrent la très
bonne valeur prédictive négative d’un tel témoignage (90 %), mais
une faible valeur prédictive positive, de 28 % à 63 % [3]. En d’autres
termes, un sujet qui dit ne pas avoir d’antécédents familiaux CV est
le plus souvent fiable, ce qui n’est pas le cas lorsqu’il rapporte des
antécédents familiaux.
Les différences génétiques et la non-prise en compte de nombreux
facteurs de risque pouvant différer d’une population à une autre expliquent aussi pourquoi des modèles tels que celui de Framingham
aux Etats-Unis estiment mal le RCV dans notre population en France.
Le modèle européen SCORE a cherché à remédier en partie à ce problème en élaborant 2 échelles distinctes selon le niveau résiduel du
RCVA dans les différents pays européens.
Il est à ce jour impossible de répondre favorablement aux trois problèmes exposés, mais une autre approche est de rechercher d’autres
« intégrateurs » résultant de l’interaction entre la génétique et les
facteurs de risque environnementaux (connus et méconnus) afin de
mieux stratifier le RCV à l’échelle individuelle. L’athérosclérose étant
une maladie chronique à grande latence infraclinique, la recherche
de marqueurs de risque cardiovasculaire pourrait permettre la détection d’individus à plus haut risque (ou à plus faible risque) que celui
estimé par les échelles de RCV. Ces dernières années, de nombreux
marqueurs de RCV ont été proposés. Ils sont globalement classés
en 2 groupes : les biomarqueurs, dosés dans le sang ou autres liLe Cardiologue 350 – Mars 2012
quides biologiques (par ex : la CRP ou la microalbuminurie), et les
marqueurs tissulaires, évaluant les répercussions sur le système cardiovasculaire de l’interaction facteur environnemental et génétique
(par exemple l’hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG, l’index de
pression systolique ou la rigidité artérielle). Si à première vue grand
nombre d’études démontrent le caractère « utile » de ces marqueurs
pour identifier le RCV, il est important que ces marqueurs passent
favorablement à travers des critères de validation de mieux en mieux
standardisés.
Marqueurs de risque :
principes généraux
Un nouveau marqueur doit avoir un lien statistique avec le RCV,
et que ce lien soit indépendant des facteurs de risque classique et
d’autres marqueurs à plus faible coût. Ce lien est traditionnellement
présenté par « le rapport de côte de risque » (mieux connu sous le
terme anglais « hazard-ratio (HR) » ) et le « p » du test statistique.
Ce niveau de preuve reste insuffisant, car si le marqueur est capable
de distinguer deux groupes d’individus à risque inégal, c’est plutôt
l’information pronostique incrémentielle (IPI) qui doit être évaluée,
c’est-à-dire en quoi ce marqueur améliore la stratification de risque
classiquement réalisée par les échelles de risque classiques.
Pour ce faire, 2 paramètres sont généralement évalués. Le premier,
la calibration, permet de voir dans une population si le marqueur
stratifie bien les différents groupes à risque (figure 2). Le deuxième,
la discrimination, est la qualité d’un marqueur à correctement prédire le risque de chaque individu. Ce dernier est évalué par le coefficient c-statistique, autre nom donné à l’aire sous la courbe ROC
(figure 3) [5]. En effet, pour chaque niveau du marqueur (par exemple
pour une épaisseur intima-média > 0,80 mm), celui-ci présente une
sensibilité et une spécificité à détecter le sujet à risque d’événement.
En modifiant le palier, la sensibilité et la spécificité changent. La
courbe ROC permet d’évaluer cette évolution de sensibilité et spécificité pour chaque palier, et l’aire sous la courbe ROC (ou le c-statistique) évalue la capacité globale de discrimination.
Si le c-statistique est à 0,50, le résultat marqueur est « hasardeux »
(équivalent à jouer à pile ou face).
Si le c-statistique est égal à 1, le marqueur est alors parfait (c’est-àdire avec une valeur prédictive négative et positive à 100 %). Ainsi, le
plus souvent, le coefficient c-statistique est estimé pour une échelle
de risque, avec ou sans le nouveau marqueur (figure 3).
Si le c-statistique augmente significativement, cela veut dire que
l’ajout du marqueur aux modèles de risque de base améliore la discrimination entre les sujets à haut et à bas risque. A l’inverse, un
marqueur peut apparaître très attrayant, avec un « HR » et un « p »
formidables, mais si le c-statistique augmente peu (ou pas), cela veut
dire que le nouveau marqueur n’apporte peu (ou rien) à ce que l’on
savait déjà par les échelles de risque. Une autre façon d’évaluer l’IPI
XI
Les biomarqueurs
en cardiologie
Figure 2. Exemple d’information pronostique incrémentielle (IPI) de la plaque carotidienne et de la vasoréactivité endothéliale au score de
Framingham. Dans les 2 cas l’ajout du marqueur augmente significativement l’aire sous la courbe (c-statistique), notamment pour le test de
vasoréacivité endothéliale (passant de 0,66 à 0,78).
Assign
40 %
Framingham
40 %
@gee]
Hj­\al
GZk]jn­
30 %
30 %
20 %
20 %
10 %
10 %
0%
0%
1
40 %
2
>]ee]
30 %
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
40 %
Hj­\al
GZk]jn­
30 %
20 %
20 %
10 %
10 %
0%
0%
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Bonne calibration des 2 scores, même si le risque est surévalué par les scores chez les hommes.
D’après de la Iglesia et al. (4)
Figure 3. Exemple d’information pronostique incrémentielle (IPI) de
la plaque carotidienne et de la vasoréactivité endothéliale au score
de Framingham. Dans les 2 cas l’ajout du marqueur augmente significativement l’aire sous la courbe (c-statistique), notamment pour le
test de vasoréacivité endothéliale (passant de 0,66 à 0,78).
1,25
Sensibilité
0,8
0,6
>JK$9M;5($..
>JK#hdYim][Yjgla\a]ff]$
9M;5($/* h5($((0nk>JK!
>JK#>E<Ä,$/-
9M;5($/0 h5($((/nk>JK!
0,4
0,2
0
0
0,2
0,4
0,6
Spécificité
5,0
AUC : Aire sous la courbe - FRS : Score de Framingham - FMD :
Vasoréactivité endothéliale flux-dépendante.
D’après Lau et al. 2007 (5).
XII
1,0
est d’évaluer l’index net de reclassification (NRI en anglais), notamment des sujets à risque intermédiaire (Figure 4) [6].
Ainsi, on peut estimer la proportion de sujets correctement stratifiés, avant, puis après le recours au nouveau marqueur. Au-delà de
ce taux, l’index de reclassification (somme des carrés de différence
de risque prédit et observé) permet de donner une information plus
globale, car la majorité des reclassifications peuvent avoir lieu chez
des sujets proches des seuils (par exemple faire passer un risque
estimé de 19,7 % à 20,2 %, ce qui en soi est médiocre, et dépend
des seuils choisis).
Soulignons qu’une meilleure stratification du risque doit permettre
de déboucher à une action préventive plus efficace, faute de quoi
on ne resterait qu’à un niveau théorique de modélisation. En 2010,
des recommandations américaines ont été publiées sur les recours
aux marqueurs de risque CV [7]. Ces recommandations ne se sont
pas seulement basées sur l’IPI d’un nouveau marqueur, mais aussi
au niveau de preuve démontrant que le recours à ce marqueur peut
modifier de manière efficace la prise en charge, soit par une stratégie
thérapeutique validée, soit plus simplement par un renforcement de
la motivation du patient à prendre en charge un ou des facteurs
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Principes de l’évaluation des biomarqueurs du risque cardiovasculaire
Figure 4. Index Net de Reclassification (NRI).
Index Net de Reclassification = c’est la somme de :
(nombre de cas reclassés vers la catégorie de risque supérieure – nombre de cas reclassés vers la catégorie de risque inférieure)/nb de cas*
et
(nombre de non-cas reclassés vers la catégorie inférieure – nombre de non-cas reclassés vers la catégorie de risque supérieure)/nb de non-cas*
Exemple : Etude évaluant l’intérêt d’ajouter le HDL au score de Framingham n’ayant que le cholestérol total.
Score sans HDL
<6%
Chez ceux ayant eu un événement CV à 10 ans
<6%
6 - 20 %
> 20 %
Total
Chez ceux n’ayant pas eu un événement CV à 10 ans
<6%
6 - 20 %
> 20 %
Total
Score avec HDL
6 - 20 %
> 20 %
39
4
0
43
15
87
3
105
0
14
21
35
183
1 959
148
1
2 108
142
703
25
870
103
3 081
NRI(cas) = ((15 + 14) - (4+3))/183 = 0,12.
NRI(non-cas) = ((25 + 1 + 148) - (142 + 31))/3 081=0,001.
NRI = 12,1 % (p < 0,001).
(*) Cas = ayant eu un événement durant le suivi. (**) Noncas = n’ayant pas eu d’événement durant le suivi.
D’après Pencina et al. 2008 [6].
Tableau 3. Principaux biomarqueurs et marqueurs tissulaires ayant eu une recommandation favorable pour affiner la stratification de risque.
Recommandations de l’AHA/ACC 2010.
Marqueur
Population concernée
Grade
Niveau
de
preuve
Meilleure
discrimination vs.
échelles RCV seules?
Améliore la prise
en charge et/ou
motivation du sujet?
Biomarqueurs
CRP
Micro-albuminurie
H > 50 et F > 60, sans diabète ni ins.
rénale ni maladie inflammatoire et
LDL-C < 1,30 g/l.
Sujets avec diabète ou HTA
IIa
B
résultats contradictoires
non démontré
IIa
B
modeste à moyenne
non démontré
Marqueurs Tissulaires
ECG de repos
Epaisseur IntimaMédia Carotidien
Index de Pression
Systolique (IPS)
Sujets avec diabète ou HTA
IIa
C
oui
non démontré (sauf pour
sportifs professionnels)
Sujet à risque intermédiaire
IIa
B
oui
non démontré
Tous
IIa
B
oui
non démontré
IIa
B
oui
oui
Sujet à risque faible (6 % à 10 %
IIb
B
oui
à 10 ans)
Classification des grades de recommandations : I – La procédure est utile et efficace : doit être faite, IIa : Les données ou avis sont contradictoires
mais en faveur d’un intérêt ou efficacité : doit être considéré, IIb : Les données/avis sont contradictoires et l’intérêt/bénéfice est moins établi : peut être considéré,
III : Les données/avis concordent sur l’inefficacité (ou nocivité) : ne doit pas être fait.
Score Calcique
Coronaire
Sujet à risque intermédiaire
Niveaux de preuve : A – Données issues de nombreux essais randomisés ou méta-analyses, B – Données issues d’un seul essai randomisé ou des grandes
études non-randomisées, C – Avis d’experts et/ou données issues de petites études, études rétrospectives, registres.
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
XIII
Les biomarqueurs
en cardiologie
de risque. Cette approche pragmatique est essentielle pour que les
cliniciens aient recours à un marqueur afin de modifier le pronostic
prédit par les marqueurs CV. Le tableau 3 illustre les principaux marqueurs de risque ayant répondu favorablement (ou presque) à ces
différents critères.
Conclusion
Les échelles de RCV restent le pilier de la stratification de risque
chez les sujets asymptomatiques. La présence d’un lien (hazard-ratio) statistiquement significatif entre un marqueur de risque CV et
le marqueur proposé n’est que la première étape de sa validation,
et d’autres analyses, le plus souvent dans de nouvelles cohortes,
sont nécessaires afin de valider l’utilité d’un marqueur de risque en
pratique clinique. Le dosage de la CRP ultrasensible, la microalbuminurie, la mesure de l’index de pression systolique (IPS) et celle
de l’épaisseur intima-média carotidien sont les marqueurs de risque
les plus disponibles et validés, pouvant être raisonnablement utilisés, même si les données concernant des essais ayant recours à
ces marqueurs sont rares. Moins disponible et plus coûteux, le score
calcique coronaire (CAC) est aussi un marqueur de risque fortement
discriminant. Ces marqueurs ont pour la plupart un intérêt chez les
sujets à risque intermédiaire, où le type de prise en charge est le
moins clair. À l’avenir, avec la validation d’autres marqueurs, des essais comparatifs seront nécessaires afin de savoir quel marqueur (ou
combinaison) et quelle stratégie amélioreront in fine le pronostic CV
des sujets asymptomatiques par une meilleure identification du sujet
à risque. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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XIV
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a report of the american college of cardiology foundation/
american heart association task force on practice guidelines. Circulation. 2010 Dec 21;122(25):e584-636.
[5] Lau KK et al. Incremental predictive value of vascular
assessments combined with the Framingham Risk Score
for prediction of coronary events in subjects of low–intermediate risk. Postgrad Med J 2008;84:153–7.
[6] Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan
RS. Evaluating the added predictive ability of a new mar-
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Troponine hypersensible (Tn.HS) :
principe et mode d’emploi
Dr Christophe Meune, Pr Jean-Philippe Collet. Paris
I
l aura fallu plus de 25 ans pour passer d’un marqueur cardiaque
non sensible et non spécifique (la créatine-phosphokinase ou CPK)
à des marqueurs à la fois sensibles et spécifiques (les troponines
I et T). Depuis, en 10 ans seulement, les cliniciens ont vu ces troponines s’imposer comme le gold standard des marqueurs de l’ischémie myocardique, occuper une place centrale dans le diagnostic
d’infarctus du myocarde (IDM), être recommandées par toutes les
sociétés savantes… puis être remplacées par les troponines dites
« de haute sensibilité ». Quelques points importants méritent d’être
précisés d’emblée :
■ les troponines HS, « ultra-sensibles », « de haute-sensibilité » ont
comme définition de permettre de mesurer le 99e percentile avec
une imprécision de moins de 10 %. En aucun cas il ne s’agit d’un
nouveau marqueur : le biologiste mesure toujours une concentration
de troponine (figure 1).
■ Cette nouvelle méthode de dosage permet de mesurer des concentrations environ 10 fois plus faibles que précédemment.
■ Cette nouvelle méthode de dosage est plus sensible que les méthodes dites « classiques » et la Tn.HS est toujours cardiospécifique.
■ Les indications de dosage de Tn.HS sont similaires pour l’instant
aux indications des dosages de « Troponine conventionnelles ».
Physiopathologie
de la libération de troponine
Figure 1. Evolution des caractèristiques analytiques des troponines.
Figure 2. Libération cytosolique puis myofibrillaire des troponines
cardiaques.
Dans le cardiomyocyte, il existe deux pools de troponine : un premier
pool cytosolique de troponine libre (environ 8 % de la troponine
totale) et un second de troponine lié au complexe contractile (complexe actine-myosine-troponine avec les 3 isoformes de troponines,
T, I et C) (figure 2).
En cas d’ischémie myocardique, la troponine libre cytosolique peut
être libérée. En cas d’ischémie intense et/ou prolongée, la cellule se
nécrose, la troponine libre cytosolique est immédiatement et entièrement libérée, le système contractile se dissocie ou est détruit et
la troponine « complexée » est elle aussi libérée. Fait important, il
existe plusieurs formes de troponines qui sont retrouvées dans la
circulation, résultant de l’action de différentes protéases.
Principales causes
d’élévation de la Tn.HS
La Tn.HS, comme les méthodes conventionnelles de dosage, est un
marqueur de nécrose des cardiomyocytes. Sa très grande sensibilité
Cardiac myocyte
Troponine
« classique »
%;N)('11]h]j[]flad]6)
%ImYfla^a[Ylagf4-(kmb]lkYafk
Ljghgeqgkaf
Kljm[lmjYddq
Zgmf\
e
Limite
99
détection percentile
Troponine
« hypersensible »
CV 10 %
Limite
détection
e
99
percentile
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
A
;
L
L
%§ \m11]h]j[]flad]
%§\]daehj­[akagf
%Hdmkhj­[akYmpZYkk]knYd]mjk
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A
L
L;
A
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A
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L
A
L
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A
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;
L
;
L
A ;
L
A
A
;
A ;
L
Multiple du seuil de positivité
CV 10 %
80
50
20
10
5
2
1
0
;C%E:
Lfd[
LfL[
Temps (jours)
La troponine T cardiaque : localisation et formes circulantes
XV
Les biomarqueurs
en cardiologie
laisse entrevoir la possibilité de pouvoir détecter l’ischémie en plus
de la nécrose [1]. Ceci a été suggéré par une étude menée chez des
patients avec angor d’effort stable [2]. La principale cause de nécrose
myocardique est ischémique, par diminution brutale des apports,
comme dans l’IDM de type I.
Il existe d’autres causes d’élévation de la concentration de Tn.HS audessus du 99e percentile d’une population de référence. Ces autres
causes ne sont pas et ne doivent pas être appelés des « faux positifs » de Tn.HS. En effet, le terme « faux positif » impliquerait une
élévation de Tn.HS non liée à une souffrance des cardiomyocytes, ce
qui n’est pas le cas ici.
Ces causes potentielles d’origine cardiovasculaire, mais aussi
non cardiovasculaire résumées dans le tableau 1 sont associées à des augmentations de concentrations qui ne sont pas
comparables [3].
Il est d’emblée évident que la détection des causes extracardiovasculaires peut poser quelques problèmes au clinicien ; elle doit
simplement nous rappeler que l’indication du dosage doit être
parfaitement définie. Un dosage de troponine, fusse-t-elle hypersensible, ne peut s’interpréter en dehors du contexte clinique.
Tableau 1. Principales causes cardiovasculaires d’élévation de la
Tn.HS (en dehors de l’IDM).
Traumatisme cardiaque (contusion), chirurgie cardiaque
Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère
Embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire sévère
Dissection aortique
Angor effort chronique
Valvulopathie aortique sévère
Cardiomyopathie hypertrophique
Tachy ou brady-arythmie sévère, Bloc auriculo-ventriculaire de haut
degré avec importante bradycardie
Syndrome de Tako Tsubo
Maladie inflammatoires par exemple myocardite, ou extension
myocardique d’une endo ou péricardite
Affections extracardiaques à l’origine d’élévation de la Tn.HS
Connectivites avec atteintes cardiaques, maladies infiltratives myocarde.
Insuffisance rénale
Accident vasculaire cérébral, hémorragie sous arachnoïdienne
Rhabdomyolyse importante.
Toxiques (stupéfiants, certaines chimiothérapies, surdosage de
médicaments cardiotropes ou avec toxicité cardiaque
Sepsis, détresses respiratoire sévère
Brûlures étendues
Hypothyroïdie extrême
XVI
Principale indication :
le diagnostic de l’infarctus
La principale indication est (reste) le diagnostic de l’IDM. La Tn.HS a
un intérêt diagnostique, pronostique et thérapeutique. Son élévation
chez un patient suspect de syndrome coronarien aigu (SCA) permet
d’affirmer le diagnostic d’IDM. L’élévation de Tn.HS chez ce même
patient signifie qu’il est, par comparaison à un patient sans élévation
de Tn.HS, à haut risque d’événements cardiaques lors du suivi en
l’absence de prise en charge adéquate. L’application clinique principale est donc l’orientation des patients vus en urgence et suspects
de SCA. La figure 3 illustre les nouvelles modalités potentielles d’utilisation de la TnT.HS. Les unités de dosages, les valeurs seuils et les
délais pour répéter les dosages ne sont plus les mêmes.
Motivations d’un tel
changement au profit de la Tn.HS
Le développement de la Tn.HS est motivé par plusieurs raisons :
la première est la nécessité de pouvoir mesurer avec fiabilité les
faibles concentrations comme le suggèrent les plus récentes recommandations sur la prise en charge des SCA ST-. Le seuil diagnostique de l’IDM est la valeur de la concentration de troponine
au 99e percentile observée dans une population de référence « dite
saine » avec une imprécision totale qui doit être inférieure à 10%
(CV < 10 %) (figure 1).
Ces deux conditions n’étaient pas réalisables avec les méthodes de
dosage conventionnelles de troponine car le CV était supérieur à
10 % au 99e percentile (figure 1) ; un CV de 10 % était obtenu pour
des concentrations supérieures au 99e percentile.
La deuxième raison est le souci permanent d’amélioration des outils existants par les industriels ce qui a contribué à accélérer la recherche d’amélioration et d’innovation. La Tn a bouleversé l’univers
des marqueurs biologiques cardiaques, mais les méthodes de dosage
conventionnelles admettent néanmoins certaines limites. La principale est le délai nécessaire pour détecter des augmentations significatives (> au CV10 %) ; le clinicien était ainsi dans l’obligation de
demander le plus souvent plusieurs dosages à 6 heures d’intervalle.
L’autre limite est le manque de sensibilité relatif.
Correspondance entre les méthodes
de mesure de la troponine
(méthode conventionnelle et Tn.HS)
La mesure de Tn.HS correspond à une amélioration de la méthode,
mais il s’agit toujours d’une mesure de la troponine. il devrait donc
exister une corrélation parfaite entre les résultats. Si l’on prend
l’exemple de la TnT.HS, cette excellente corrélation à été démontrée pour les valeurs élevées de troponine T (conventionnelle). En
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Troponine hypersensible (Tn.HS) : principe et mode d’emploi
Figure 3. Troponine T Hs : diagnostiquer le plus vite possible – Quels seuils (pg/L)?
=p[dmkagf
),
Rgf]\gZk]jnYlagf
0/4NHF4HH
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+(
)(
revanche, la TnT.HS étant beaucoup plus sensible que les méthodes
conventionnelles, il n’existe pas de corrélation entre les faibles
concentrations de troponine T et les concentrations de TnT.HS
(figure 4).
Règles de bonne pratique clinique
La première règle est le respect strict de l’indication. En effet, la
Tn.HS s’élève en cas de souffrance cardiaque avérée ; ceci inclut
bien sûr l’athérothrombose coronaire, mais la Tn.HS n’est pas spécifique d’athérothrombose coronaire. Si le clinicien veut bénéficier
d’un outil performant, à la fois sensible, mais aussi spécifique, le
dosage doit être effectué pour répondre à une question dans une
indication validée.
Figure 4. Mesure des concentrations de troponine T conventionnelle
et de TnT.HS dans une cohorte de patients suspects de SCA (origine :
cohorte personnelle CM).
10 000
Tn Ths (pg/mL)
1 000
100
10
0,01
0,1
1
Tn T (ng/mL)
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
10
100
La deuxième règle concerne la répétition des examens. En effet, plusieurs études ont démontré que la mesure de TnT.HS, par exemple,
permettait de détecter l’IDM dès les premières heures après l’ischémie myocardique. En cas de concentration faible, < 99e percentile,
un délai de 3 heures est suffisant avent la répétition du dosage [3, 4]
(figure 3). Une étude récente suggère même la possibilité de raccourcir plus encore ce délai à 2 h [5].
Concentrations de TnT.HS retrouvées
dans diverses circonstances
pathologiques et conséquences
pour le clinicien
Plusieurs études ont rapporté des élévations possibles de Tn.HS au
cours des SCA, mais aussi des douleurs thoraciques d’origine cardiaque, mais non coronaire. Fait important, le profil évolutif diffère
selon les affections comme l’illustre la figure 5.
La concentration de Tn.HS ne peut donc plus et ne doit plus s’interpréter de façon dichotomique « positive ou négative ». Il faut maintenant
séparer les concentrations « détectables, mais inférieures au 99e percentile », des élévations modérées et des élévations plus importantes.
En cas d’élévation modérée : de nombreuses affections peuvent être
incriminées. L’indication du dosage est capitale, car elle seule permet
d’orienter le diagnostic vers l’une de ces affections. La répétition du
dosage à 3 heures permet d’augmenter la spécificité de la méthode.
En cas d’élévation importante entre les 2 recueils, le diagnostic
d’IDM est très probable. En cas d’atteinte non coronarienne ou non
cardiaque, la cinétique est le plus souvent plate.
En cas d’élévation importante : cette situation est souvent paradoxalement plus facile, car le diagnostic est le plus souvent celui d’IDM.
D’autres affections sont néanmoins possibles (myocardite...). C’est
alors le profil évolutif qui fera la différence voire une exploration non
invasive comme l’IRM myocardique.
XVII
Les biomarqueurs
en cardiologie
Figure 5. Profil évolutif du dosage de la troponine en fonction de l’étiologie sous-jacente.
500
600
<gkY_]\]dYLfL@K
§dY\eakkagf
=ngdmlagf\mlYmp
]flj]@(]l@+
450
500
400
400
300
(%)
ng/l
350
300
250
200
200
150
100
100
0
50
-100
0
IDM
Angor
instable
Cardiaque
autre
Non
cardiaque
IDM
Angor
instable
Cardiaque
autre
Non
cardiaque
En cas de très faible élévation : il s’agit très probablement d’une
affection chronique.
nine. Ceci a déjà été retrouvé avec les méthodes de dosage conventionnelles et il n’existe pour l’instant aucune donnée spécifique.
Particularités liées au terrain
En conclusion
Il n’existe pas actuellement de données spécifiques chez le sujet âgé.
Ces patients sont souvent polypathologiques et il est vraisemblable
que la majorité d’entre eux présente des concentrations de troponine
détectables, mais faiblement augmentées. Un effort de nos collègues
biologistes pour avoir un panel de vraies valeurs de références chez
le sujet sain qui correspondent aux patients que nous voyons est
indispensable. En effet, l’interprétation du dosage de la Tn.HS par
le clinicien qui prend en charge le patient dépend de la valeur de ce
99e percentille obtenue chez le sujet sain.
L’insuffisance rénale modifie l’analyse des concentrations de tropo-
La méthode de dosage hypersensible de la Tn.HS permet la mesure
de concentrations très faibles de Tn qui devient détectable chez une
majorité de patients. Elle doit s’interpréter en fonction de l’indication
et de façon quantitative. Fait important, l’élévation de Tn, aussi faible
soit-elle, conserve une importance pronostique à long terme. Il faut
apprendre à vivre avec, car il s’agit d’une révolution imposée : la
Tn.HS est livrée de façon systématique avec les nouveaux automates.
Les deux enjeux de terrain pour le cardiologue clinicien seront le périopératoire et la gestion des traitements antithrombotiques agressifs chez les patients les plus fragiles à risque de saignement. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Biomarqueurs
et insuffisance cardiaque en 2012
Etat des lieux et perspectives
Drs Dimitri Arangalage, Stéphane Ederhy, Catherine Meuleman, Nabila Haddour,
Guillaume Fleury, Saroumadi Adavane, Franck Boccara, Pr Ariel Cohen. Paris
L’
L’une
des avancées majeures de ces dernières années a été de ne plus concevoir l’insuffisance
cardiaque comme la résultante d’une simple altération organique du muscle cardiaque, mais
ca
comme le produit d’interactions entre des facteurs génétiques, neurohormonaux, inflammatoires et
également comm
biochimiques, plus communément appelés biomarqueurs [1]. Leur utilité pour établir le diagnostic d’insuffisance
cardiaque n’est plus à établir, comme l’illustre l’usage désormais quasi systématique des peptides natriurétiques
(BNP, NT-proBNP) en pratique quotidienne. L’utilisation des biomarqueurs devrait progressivement s’étendre à la
stratification pronostique, au dépistage de sujets asymptomatiques, au suivi et à l’adaptation du traitement de
fond de l’insuffisance cardiaque.
Plusieurs biomarqueurs sont en cours d’évaluation et la tendance actuelle est à l’élaboration de stratégies de
prise en charge combinant plusieurs marqueurs.
Peptides natriurétiques
Le BNP (B-type natriuretic peptide) et le NT-proBNP (N-terminal prohormone BNP) sont des acides aminés produits en réponse à l'étirement des cardiomyocytes ventriculaires dans les situations de stress
hémodynamique par surcharge de volume ou de pression. Ils sont
le produit de deux clivages successifs du pré-pro-BNP directement
synthétisé par les cardiomyocytes.
Rôle diagnostique
Confrontée aux données cliniques, leur légitimité pour établir le diagnostic étiologique d'insuffisance cardiaque face à une situation de
dyspnée aiguë est établie depuis les études de validation « The multicenter Breathing-Not-Properly study » en 2002 et « The NT-proBNP
Investigation of Dyspnea in the Emergency Department » (PRIDE) en
2005. [2,3] Leur intérêt réside surtout dans leur forte valeur prédictive négative, permettant d’exclure le diagnostic d’insuffisance carLe Cardiologue 350 – Mars 2012
diaque en présence d’une valeur de BNP en deçà de la norme établie.
Le taux des peptides natriurétiques s’élève avant même l’apparition
des symptômes cliniques, permettant de dépister précocement une
dysfonction ventriculaire gauche. [4]
Dans la « Framingham Offspring study » incluant 3 346 sujets asymptomatiques (étude en population), le taux de peptides natriurétiques
était prédictif de la survenue d’événements cardiovasculaires. [5]
La limite principale à l’usage des peptides natriurétiques est l’existence d’une zone d’incertitude pour des valeurs de BNP entre 100
et 500 pg/ml, et pour le NTpro-BNP entre 300 et 1 800 pg/ml, ne
permettant pas de retenir ni d’exclure le diagnostic d’insuffisance
cardiaque (figure 1 page XX).
L'autre limite est la variabilité de leur taux plasmatique en fonction
des caractéristiques physiques des patients. Il est physiologiquement plus élevé chez les femmes et les patients âgés avec une faible
masse maigre, alors qu’il est plus faible chez les patients obèses [6].
Il s’élève en cas d’inflammation ou d’insuffisance rénale, par diminuXIX
Les biomarqueurs
en cardiologie
Figure 1. Sensibilité, spécificité et précision des valeurs seuils de BNP [2,7]. Pour les patients se présentant aux urgences avec une dyspnée
paroxystique, un taux de BNP inférieur à 100pg/ml permet d’exclure avec une forte valeur prédictive négative le diagnostic d’insuffisance
cardiaque.
Valeur seuil optimale =
100 pg/ml
BNP = 50 pg/mL
BNP = 80 pg/mL
0,8
BNP = 100 pg/mL
BNP = 125 pg/mL
BNP = 150 pg/mL
Sensibilité
0,6
Valeur prédictive
positive = 75 %
0,4
BNP 100 pg/ml :
Test positif
0,2
BNP < 100 pg/ml :
Test négatif
Diagnostic final :
insuffisance cardiaque
Diagnostic final :
Pas d’insuffisance cardiaque
673
227
71
Sensibilité = 90 %
615
Spécificité = 73 %
Valeur prédictive
négative = 90 %
0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1- Spécificité
tion de la clearance des peptides natriurétiques, ainsi que dans certaines endocrinopathies comme l’hyperthyroïdie. [6] Par ailleurs, dans
les pathologies pulmonaires, le taux de peptides natriurétiques augmente indépendamment de l’existence d’une insuffisance cardiaque.
Au final, le BNP se présente comme un véritable outil diagnostique
complémentaire du jugement clinique.
Marqueur pronostique
Les peptides natriurétiques ont une action de contre-régulation
des dysfonctions physiologiques observées dans l’insuffisance cardiaque. Ils exercent une activité diurétique, natriurétique, inhibitrice
du système rénine-angiotensine-aldostérone, et entraînent une vasodilatation périphérique. Ces effets bénéfiques antagonisent les
mécanismes délétères observés dans l'insuffisance cardiaque, et leur
taux plasmatique augmente proportionnellement à la sévérité de la
dysfonction ventriculaire gauche. [7]
Une métaanalyse récente a révélé que chaque augmentation de
100 pg/ml du BNP était associée à une augmentation de 35 % du
risque relatif de décès. [8]
C’est également un outil de stratification permettant d’identifier les
patients les plus sévères à l'admission.
Un taux de BNP restant élevé à la sortie du patient est un facteur
XX
prédictif de mortalité intrahospitalière et de réhospitalisation. [9]
C’est également un prédicteur de la mortalité et de la nécessité de
recourir à une transplantation cardiaque en urgence, notion établie
dans une population de 1 215 patients admis pour insuffisance cardiaque aiguë, comparativement à 4 autres variables (volume d’oxygène maximum, azote uréique sérique, pression artérielle systolique,
pression capillaire pulmonaire). [10]
Il s'agit donc d'un marqueur pronostique et de sévérité de l'insuffisance cardiaque dont l'interprétation doit être confrontée à la
clinique et aux autres marqueurs, en particulier morphologiques et
hémodynamiques.
Aide à l’optimisaton du traitement
En 2000, une étude néo-zélandaise a mis en évidence une réduction
significative d’un critère de jugement composite comprenant la mortalité cardiovasculaire, le nombre de réhospitalisations et l’aggravation de l’insuffisance cardiaque, grâce à un traitement guidé par le
taux de BNP. [11] Depuis, de nombreuses équipes se sont mises en
quête du biomarqueur idéal qui aurait, non seulement la possibilité
de porter précisément un diagnostic et de stratifier les patients en
fonction de leur pronostic, mais aussi la capacité d’orienter la prise
en charge thérapeutique.
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Biomarqueurs et insuffisance cardiaque en 2012 : état des lieux et perspectives
Figure 2. Traitement guidé par les biomarqueurs et mortalité toutes causes confondues [7,15] Cette méta-analyse a mis en évidence une réduction significative de la mortalité en cas de recours à une thérapie guidée par le taux de peptides natriurétiques, en comparaison avec un
traitement standard.
TIME CHF
TROUGHTON
STARS-BNP
STARSBRITE
BATTLESCARRED
TOTAL
HR = 0,62 (0,45-0,84)
0,0156
0,0625
0,025
1,0
4,0
Hazard Ratio
Ces dernières années, de nombreuses thérapeutiques ont été publiées
permettant d’améliorer significativement le pronostic et la qualité de
vie des patients insuffisants cardiaques. La plupart de ces traitements
sont cependant utilisés à des doses inadaptées à défaut de moyen
fiable d’évaluation fine de leur efficacité [12]. Les traitements recommandés dans l’insuffisance cardiaque, tels que les bêtabloquants et
les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sont prescrits de façon inconstante (registres) et à des posologies insuffisantes pour de multiples raisons, telles que la crainte des effets secondaires ou l’impression clinique faussement rassurante de stabilité de la maladie, alors
qu’aucun effet délétère lié à l’augmentation de la posologie guidée
par le taux de BNP n’a été observé à ce jour. [6,13]
Un essai prospectif et randomisé a montré que les patients bénéficiant
d’un traitement guidé par les biomarqueurs recevaient des doses plus
élevées, à l’origine d’une baisse plus importante du NT-proBNP. La
survie sans hospitalisation en était significativement augmentée. [14]
Une métaanalyse récente incluant 1 627 patients a montré une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues de
30 % lorsque les patients bénéficiaient d’un traitement guidé par le
BNP ou le NT-proBNP (figure 2). [15]
A ce jour, il semblerait qu’un tel traitement ne soit envisageable que
dans une population de patients relativement jeunes. L’étude BATTLESCARRED incluant 364 patients ambulatoires a montré une supériorité
du traitement guidé par le taux de NT-proBNP comparativement à un
traitement guidé par l’examen clinique seul seulement chez les patients
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
de moins de 75 ans. [16] L’étude TIME-CHF qui a inclus 499 patients
ambulatoires a conclu à l’absence de supériorité en termes de bénéfice clinique du traitement guidé par le taux de NT-proBNP tous âges
confondus. Néanmoins, les patients âgés de 60 à 75 ans avaient un
bénéfice significatif sur la survie sans hospitalisation. [17]
Cette différence serait liée à un usage insuffisant des traitements
de l’insuffisance cardiaque chez les patients âgés, au manque relatif
de moyens thérapeutiques efficaces dans l’insuffisance cardiaque à
fraction d’éjection préservée, dont l’incidence est plus élevée dans
cette classe d'âge, et à un taux physiologiquement plus élevé de
peptides natriurétiques à partir d’un certain âge. [7]
A l’avenir, il serait envisageable de mettre en place des dispositifs de
mesure ambulatoire du taux de peptides natriurétiques, afin d’évaluer l’efficacité du traitement de fond et d'optimiser les posologies
des médicaments [7].
Fixer un objectif de réduction du taux de BNP avant la sortie est une
voie envisageable. Ainsi, un taux plasmatique de BNP < 300 pg/ml à
la sortie d’hospitalisation et une baisse significative de son taux par
rapport à l’admission sont associés a un meilleur pronostic chez les
patients admis pour une poussée d’insuffisance cardiaque. [18]
A contrario, un BNP de sortie >700 pg/ml est un facteur prédictif
indépendant de réhospitalisation et de mortalité. [19]
Ajouter un tel outil à l’arsenal thérapeutique du clinicien est une
perspective séduisante, mais jusqu'à présent les résultats des différentes études, de faible puissance, sont balancés, et aucune reXXI
Les biomarqueurs
en cardiologie
Tableau 1. Biomarqueurs dans l’insuffisance cardiaque. [1]
Catégorie
Biomarqueurs
Inflammation
CRP
TNF
FAS (APO1)
Interleukines 1,6 et 18
Stress oxydatif
Lipoprotéines de faible densité
oxydées
Myélopéroxydase
Biopyrrines urinaires
Isoprostanes urinaires et plasmatiques
Malondialdéhyde plasmatique
Remodelage de la
matrice extracellulaire
Métalloprotéinases matricielles
(MMP)
Inhibiteurs tissulaires des
métalloprotéases (TIMP)
Propeptide du procollagène de type I
Procollagène III plasmatique
Telopeptide du collagène de type I
Neurohormones
Noradrénaline
Rénine
Angiotensine II
Aldostérone
Hormone antidiurétique
Endothéline
Souffrance myocytaire
Troponine I et T
Kinase de la chaine légère de la
myosine
H-FABP: Heart-type Fatty Acid-Binding
Protein (protéine liée aux acides gras)
CK-MB: Fraction MB de la créatine
kinase
Stress myocytaire
BNP et NT-proBNP
MR-proADM: fraction moyenne de
l’adrénomedulline
ST2
Nouveaux biomarqueurs
Chromogranine, Galectine-3,
Ostéoprotégérine, GDF-15...
commandation européenne ou américaine ne préconise l’usage des
peptides natriurétiques comme un moyen de guider le traitement.
d'une éventuelle insuffisance rénale associée. Les résultats de nombreuses études concordent pour retenir la troponine comme un
marqueur pronostique fiable. [21] Son élévation lors d’une poussée
d’insuffisance cardiaque est associée à une mortalité intrahospitalière plus importante. [20] Elle est également associée à une pression
artérielle systolique et à une fraction d’éjection ventriculaire gauche
plus basses à l’admission. [21]
A ce jour il n’existe pas d’étude fiable évaluant le rôle diagnostique
et thérapeutique de la troponine dans l’insuffisance cardiaque.
Biomarqueurs
de la réponse inflammatoire
Les cascades de l'inflammation et le système immunitaire ont un rôle
important dans la pathogénèse de la maladie.
L'élévation du taux de CRP est proportionnelle à l'importance des
symptômes et est associée à un pronostic péjoratif. [22] Une des
pistes actuelles de réflexion porte sur la possibilité d'identifier les patients qui pourraient bénéficier de traitements anti-inflammatoires.
L'acide urique est également un marqueur de mauvais pronostic et,
en cas de taux plasmatique élevé, un traitement hypo-uricémiant
semble avoir un bénéfice clinique. [23]
Bien que l'intérêt pronostique des biomarqueurs de l'inflammation
soit reconnu, leur rôle thérapeutique paraît limité et ne concerne pas
la pratique courante ou l’orientation diagnostique (hors étiologie)
ou thérapeutique.
Biomarqueurs
de retentissement d'organes
L'élévation de la créatininémie est un facteur de risque indépendant
de mortalité, de prolongement de la durée d'hospitalisation et de
réhospitalisation. [24]
L'hyponatrémie est associée à une mortalité plus importante [25].
La diminution du taux d'hémoglobine ainsi que l'augmentation de
l'indice de distribution des globules rouges sont des marqueurs pronostiques puissants. [26]
Ces biomarqueurs, bien que facilement accessibles en routine, sont
insuffisamment utilisés malgré leur pertinence pronostique.
Biomarqueurs
d'agression myocardique : la troponine
Perspectives
Seules les troponines T et I ont été évaluées comme biomarqueurs
dans l’insuffisance cardiaque.
Le mécanisme de l'élévation de la troponine dans l'insuffisance
cardiaque est mal connu. Une nécrose myocardique à minima pourrait être le résultat d'une augmentation du stress pariétal, d'une
baisse de la perfusion et donc de l'oxygénation myocardique, et
De nombreux biomarqueurs prometteurs sont actuellement en cours
d’évaluation et pourraient être d’un apport considérable en complément des peptides natriurétiques.
MR-proADM (midregional proadrenomedullin), fraction moyenne de
l’adrénomedulline, est une hormone ayant une activité vasodilatatrice et potentiellement hypotensive, dont le taux est augmenté en
XXII
Biomarqueurs émergents
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Biomarqueurs et insuffisance cardiaque en 2012 : état des lieux et perspectives
cas d’insuffisance cardiaque. Sa supériorité par rapport aux peptides
natriurétiques pour prédire le devenir des patients à 90 jours a été
récemment rapportée. [27]
Le ST2 (soluble toll-like receptor-2) fait partie de la famille des récepteurs de l’interleukine 1. Secrété en réponse à l’étirement des myocytes, son taux plasmatique est corrélé à la sévérité de l’insuffisance
cardiaque et est un facteur prédictif de la mortalité à 1 an. [28]
La myélopéroxydase, enzyme d'origine leucocytaire, a montré sa supériorité par rapport au NT-proBNP et à la CRP pour dépister les
dysfonctions ventriculaires gauches. [29]
La NGAL (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin) est une glycoprotéine sécrétée par les cellules tubulaires du rein en réponse à
l’inflammation et à la souffrance rénale. Son élévation précoce en
cas d’insuffisance rénale aiguë iatrogène pourrait être utile pour
ajuster précocement le traitement. [30] En effet, les marqueurs classiques d’insuffisance rénale, comme la créatininémie, s’élèvent tardivement, avec un pic à 24 h, entraînant un retard à la prise en charge.
Des centaines d'autres biomarqueurs sont en cours d’évaluation
(tableau 1 page XXII)
Combinaison de plusieurs biomarqueurs
Des études récentes ont montré l'intérêt d'utiliser des indices combinant plusieurs biomarqueurs pour optimiser l'évaluation diagnostique et pronostique.
L'usage combiné du BNP et de la troponine est intéressant dans
l'évaluation pronostique de l’insuffisance cardiaque, dans plusieurs
études à grande échelle. [1,31-33]
Le Cardiologue 350 – Mars 2012
Une équipe japonaise a récemment évalué l'usage combiné du BNP,
de l'H-FABP (heart-type fatty acid binding protein) et de la pentraxin
3 pour prédire les événements cardiovasculaires chez les patients
atteints d'insuffisance cardiaque chronique. L'élévation de 2 ou 3
de ces biomarqueurs s’accompagnait d'une multiplication par 11,2
(p < 0,05) et 34,6 (p < 0,01), respectivement du risque de survenue
de complications cardiovasculaires. [34]
Cette approche multiparamétrique est une piste prometteuse pour
l'évaluation pronostique.
Conclusion
L’émergence des biomarqueurs a révolutionné la prise en charge de
l’insuffisance cardiaque et a permis de découvrir de nombreux mécanismes physiopathologiques.
Le BNP et le NT-proBNP sont utilisés largement pour le diagnostic et
la stratification pronostique.
Plusieurs biomarqueurs, en cours d'évaluation, sont potentiellement
intéressants dans l'évaluation pronostique des patients, et ce de manière complémentaire aux peptides natriurétiques.
Leur intégration dans une stratégie thérapeutique, afin de guider le
traitement de fond de l’insuffisance cardiaque, ne pourra se faire
qu’à la lumière d’études à plus grande échelle.
A l’avenir, la combinaison de plusieurs biomarqueurs devrait permettre d’optimiser l’évaluation pronostique et diagnostique ainsi
que la prise en charge thérapeutique de ces patients, à l’instar de ce
qui est proposé dans les syndromes coronaires aigus. ■
XXIII
Les biomarqueurs
en cardiologie
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Le Cardiologue 350 – Mars 2012
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