Evolution de la chimiosensibilité de Plasmodium falciparum à

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Evolution de la chimiosensibilité de Plasmodium falciparum à | Manualzz

Path.

EX.,

83,

1990, 320-329

PARASITOLOGIE

ÉVOLUTION DE LA CHIMIOSENSIBILITÉ

DE

PLASMODIUM F A L C I P A R U .

A LA CHLOROQUINE ET A LA MÉFLOQUINE

AU BÉNIN ENTRE 1980 ET 1989

Par J.-P. CHIPPAUX

(I),

A. MASSOUGBODJI (’), M. AKOGBETO

(3),

R. JOSSE

(4),

T. ZOHOUN

( 5 )

& B.-C. SADELER

(6)

(7)

R B u M É

La résistance de Plasmodium falciparum

à

la chloroquine est signalée en 1986 chez des touristes revenant du Bénin. La surveillance de ce phénomène a été organisée dans le temps et l’espace avec des moyens rudimentaires, mais qui ont permis de montrer son importance et ses limites.

D’emblée de niveau élevé dans la région de Cotonou, la résistance

à

la chloroquine a concerné jusqu’à 50

%

des souches étudiées. Toutefois, depuis 1986, la résistance semble stationnaire et aurait même tendance

à

régresser. En région rurale, la résistance

à

la chlo- roquine reste faible, sinon marginale. Les auteurs constatent que la dynamique de la chlo- roquinorésistance au Bénin ne peut s’expliquer par la seule pression médicamenteuse. Ils

émettent l’hypothèse qu’une sélection des souches pourrait être faite par certains vecteurs.

Quant

à

la résistance

à

la méfloquine, elle est pratiquement inexistante

à

Cotonou, mais se rencontre avec une fréquence plus élevée en zone rurale (Province du Zou).

Mots-clés

M~FLOQUINE,

BBNIN.

SUMMARY

Development of resistance of

Plasmodium falciparum

to chloroquine and mefloquine in Benin during heighties.

Resistance of P. falciparum to chloroquine has been notifed in 1986 in non-immune

visitors. Authors organized surveys of in vivo and in vitro tests

to follow evolution

of

the phenomena.

(I)

Médecin entomologiste ORSTOM, Centre OCCGE de Cotonou. Adresse actuelle : Centre

Pasteur du Cameroun, BP 1274, Yaoundé, République du Cameroun.

(’) Médecin, Professeur-assistant de Parasitologie, Faculté des sciences de la santé, BP 188,

Cotonou, République du Bénin.

(3)

Entomologiste médical, Directeur du Centre OCCGE de Cotonou, BP 06-2604, Cotonou, Répu- blique du Bénin.

(4)

Médecin, Coopération française, gpidémiologiste au Ministère de la Santé publique de la Répu- blique du Bénin.

( 5 )

Professeur de Santé publique, Directeur de la Protection sanitaire nationale, Ministère de la

Santé publique de la République du Bénin.

( 6 )

Bénin.

Professeur de Parasitologie

ii

la Faculté des sciences de la santé, Cotonou, République du

Manuscrit n o 972. Séance du

9 mai 1990.

J

L.

J

BULLETIN DE L A SOCIËTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE

321

The increase in number of P. falciparum

strains resistant to clzloroquiize was sudden in 1986 but stopped to rise from this date, and even seemed to decrease gently. The geogra- plzicul distribution of the resistance, restricted to the region of Cotonou, could be explained by illegiriiute chloroquine distribution. But authors propose further irivestigations on rela- tions between chloroquine resistant strains and the 3 aizophelian species involved in inalaria transmission in Benin.

Resistance to mefloquiize is rare in Cotonou region, but higher in rural zone.

BENIN.

INTRODUCTION

L’Afrique de l’Ouest a semblé longtemps épargnée par le phénomène de chimio- résistance de

Plasmodium falciparum

à la chloroquine. Diverses enquêtes menées dans plusieurs pays au cours de la première moitié de cette décennie n’ont pas permis la mise en évidence de souches résistantes aux amino-4-quinoléines, en dehors de quelques cas exceptionnels (4-1 1).

Au Bénin, deux études faites par KINIFFO

ADÉCHOKAN en 1984 (1) avaient confirmé l’absence de souches résistantes à la chloroquine.

Les premiers cas de résistance sont apparus brutalement chez des sujets revenant du Bénin, hospitalisés en France pour des accès palustres graves ne cédant pas au traitement spécifique bien conduit (14-17). Depuis, le Ministère de la santé publique béninois s’efforce d’instaurer un réseau de surveillance avec l’aide de

I’OCCGE et du laboratoire de parasitologie de la Faculté des sciences de la santé.

Une première évaluation de la sensibilité

in vivo

a été faite à Cotonou en janvier 1987 (15).

34 070

des souches présentaient une résistance de type R I ou

R

II

après administration de 25 mg. kg-’ de chloroquine. Une enquête effectuée au Bénin par I’équipe OCCGE du centre Muraz à la même époque, mais dans d’autres quartiers de Cotonou, a confirmé ces résultats (12). Un taux très élevé de chloroquinorésistance était mis en évidence tant

in vivo

que

in vitro,

respecti- vement 52

070

et 58

070

des souches testées. En juillet et août 1987, une enquête dans le

Zou,

à 200 km au nord de Cotonou, permettait d’établir un taux de résistance

in vivo

voisin de 5

070

(10). En octobre et novembre de la même année, une vaste enquête

irz vitro

menée à Cotonou et dans le

Zou

(fig. 1) a montré que la fréquence de souches résistantes étaient respectivement de 46

070

et 17

070

pour la chloroquine. La résistance à la méfloquine atteignait

3

070

et 11

070

des souches testées (9). En 1988 et 1989, lors de plusieurs enquêtes, nous avons testé

in vivo

et

in

vitro

la sensibilité de

P.

f a k i p a r u m à la chloroquine

ou

à la méflo- quine dans la région de Cotonou et de Porto-Novo.

Cet article a pour objectif de faire la synthèse des résultats obtenus et de montrer la tendance générale des variations observées dans la chimiosensibilité des souches de

P.

falciparum à la chloroquine et à

la

méfloquine dans le sud du Bénin.

MATÉRIEL

MÉTHODE

1)

Choix des sujets.

-

6

à

12 ans, en bonne santé apparente, recrutés dans une quinzaine d’écoles de base

Bull.

Soc. Path. Ex.,

no 3,

1990

22

A B O M E Y

K P A S S A G O N

e

O

D A S S A

O

I W A O U I G N A N

O

0

ATCHERIGBE

P D B E

O

Fig. 1.

- où se sont déroulés les tests de chimiosensibilité.

La région de Cotonou comprend la zone lagunaire et le Zou s’étend au nord d’Abomey.

J

3

i’

BULLETIN DE L A SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE

323 dispersées dans la région de Cotonou et selon un axe sud-nord reliant la côte au centre du pays. Les enfants de cet âge, en zone de paludisme holoendémique, présentent souvent une parasitémie élevée en raison de leur état de prémunition instable. Le choix des écoles a été dicté par le double critère d’une distribution géographique aussi large que possible et d’un effectif suffisant pour être représen- tatif d’une situation et d’un moment donnés. Dans chaque école prospectée, tous les élèves présents le jour de l’enquête ont participé à I’étude.

2)

Prdèvenzeizts.

-

à la pulpe du doigt à l’aide d’un vaccinostyle stérile. Le frottis est

lu

immédiatement sur le terrain. La lecture de 30 champs de frottis permet de dépister une densité parasitaire supérieure

ou

égale à 500 globules rouges parasités/mm3. En début d’après-midi, les enfants qui présentent une charge supérieure à 500 parasites/mm3 sont convoqués pour le test de sensibilité proprement dit. Un interrogatoire, parfois associé a un test urinaire (3), permet d’écarter les sujets ayant récemment pris un antimalarique.

Les enfants ayant un test urinaire positif, ou ayant reçu un antimalarique depuis moins de quinze jours sont exclus de I’étude.

3)

Tests

in vivo. de nouveau prélevés pour contrôle de la parasitémie. Une dose de 10 mg.kg-’ de chloroquine leur est administrée le jour même

(JJ, puis le lendemain. Une dose de 5 mg.kg-’ est donnée le troisième jour. La prise de chloroquine est effectuée en présence du médecin. Les sujets chez qui surviennent des vomisse- ments au cours des cinq premiers jours de l’enquête sont exclus de I’étude. Dans la plupart des protocoles, le contrôle de la parasitémie a été effectuée à J,, J,,

J,, J,, J, ou J,. Dans quelques cas, le contrôle a été effectué a J,, J, et J,

J,. Le seuil de lecture de la parasitémie lors des tests

ia vivo

ou

a été systémati- quement ramené

9

75 globules rouges parasités/mm3. Ces seuils de parasitémies correspondent approximativement à la lecture de

200 champs de frottis lus

à l’immersion avec des oculaires

(( grands champs

))

(7). Les enfants positifs le septième jour sont traités avec un autre antimalarique (sulfadoxine-pyriméthamine).

4)

Tests

in vitro. les tests

in vivo,

mais dont la densité parasitaire est supérieure ou égale à

3 O00 glo- bules rouges parasités/mm3, font l’objet d’un prélèvement de 100 pl de sang péri- phérique à l’aide d’un capillaire hépariné et calibré. Le prélèvement est ramené, à température ambiante, au laboratoire où les microplaques de titrage

OMS

sont ense- mencées, puis mises à incuber sous cloche à 37”

C

durant 24 heures. Les culots de chaque godet sont alors déposés sur une lame. Celle-cí est séchée

24 heures, colorée

au Giemsa, puis lue et interprétée selon les directives de l’OMS (16). Pour la chloro- quine, nous avons considéré le seuil de résistance à 1,2 pmol/mm3. Pour la méflo- quine, nous avons admis l’existence d’une résistance lorsque l’inhibition de la schizo- gonie apparaissait pour des concentrations égales

ou

supérieures à 0,8 pmol/mm3.

RÉSULTATS

Le dépistage des enfants porteurs d’une parasitémie à

P.

suffisante pour entrer dans I’étude a été effectué chez 4 154 enfants pour les tests

in vivo

324

BULLETIN DE L A SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOT3QUE

et chez 3 656 pour les tests

in vitro.

428 tests

in vivo

ont été effectués et 114 tests

in vitro

ont été menés à bien sur les 140 essayés. Le résultat des différents tests

in vivo

et

in vitro

effectués entre 1982 et 1989 sont donnés dans le tableau

I.

Avant 1986, aucun indice ne permet de conclure à l'existence d'une quelconque résistance de

P. fakiparum

à la chloroquine. Au plan clinique, nous n'avions jamais constaté d'échec thérapeutique avéré au traitement par les amino-4-quinoléines pas plus chez les sujets prémunis que chez les enfants béninois

ou

même chez les expatriés.

Dès l'isolement des premières souches de P.

falciparuin

rksistantes à la chloro- quine, nous avons renforcé la surveillance

in vivo

et organisé des enquêtes de chimiosensibilité

in

vitro.

Au cours de l'année 1987, les divers tests montrent, qu'à

Cotonou, la prévalence de la résistance est d'environ 50

Yo,

sauf

à

Agblangandan,

1

L

Prévalence de

lu

résistance de

P. falciparum

d lu

chloroquine et

à

Ia inéfloquine au Bénin.

:

Uf.

Iste : L O d ï t 6

:

(13)

(1)

(14)

1982

1984

1986

jm. 87

(15)

(12)

Il fev. 87 i&ll

II

I t

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I I

(10) j u l . 87

( 9 )

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II

w

w

19

w

w jun.

@3 jun. 89 jun.

89

jun.

89

mv. 89

COtwaU

C o t a

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C o t m

C O t a a U

CotwaU cotaau

Zw

Cotaau cotwcu zw

Zw cotaau

.

C O t m x l

C O t w W cotaau

POrt.tdbv0

*

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6

C

M

: micro-tests pur l'évaluatim

de

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: micmtests p r

Q

la r+ponse

B la dfloquine.

NP

: run phlie. rb* %RI

BRII

%RI11

I i n v i t r u

36 C

33

M

72

41 C

50

M

18 c

18

M

46*

w

19 C

13 M

48"

a*

O

51*

O warition

6

42

65*

O

O

O

O

-

-

:

L

L

I

BULLETIN DE LA SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE

325

dans la proche banlieue (15), où la fréquence de souche résistante paraît discrète- ment plus faible (35

Yo).

Dans le Zou, à quelque 150

ou

250 km au nord de

Cotonou, la résistance reste peu fréquente. Dès 1988, tant

in vivo

que

in vitro,

la fréquence de souches résistantes paraît diminuer tandis que le niveau de sensi- bilité se maintient (fig. 2).

La comparaison de

la

fréquence de résistance et des niveaux de résistance de

P.

fakiparum

à la chloroquine en fonction des localités et des saisons n’a pu être menée de façon rigoureuse faute de moyens suffisants. La différence entre

Cotonou et le

Zou

est manifeste tant zone urbaine de Cotonou,

nous

in vivo

que

in vitro.

A

l’intérieur de la n’avons pas décelé de différence notable entre les quartiers, ni même dans les localités autour de Cotonou. Nous n’avons pas observé de variation saisonnière significative de la prévalence de la résistance, mais cela peut être lié au faible nombre de souches testées.

Concernant la sensibilité de

P.

fakiparum

a la méfloquine, médicament de relais potentiel, elle est nette (fig. 3) et, entre 1986 et 1989, ne semble pas beaucoup

évoluer. Dans le Zou, la résistance à la méfloquine a été notée dès 1987, à

un

faible niveau, quoique plus élevé qu’en région lagunaire, à l’inverse de la chloro- quinorésistance.

Nous

n’avons pas observé de corrélations entre les résistances à la méfloquine et 9 la chloroquine. Sur les 86 souches testées simultanément à la chloroquine et à la méfloquine, aucune ne s’est révélée résistante aux deux antimalariques

%

99-

90. u) al c

C

O

:SO. u)

C

.-

2

I Q -

i

.2 .4

.8

1.6 312 614 50 pmol/pl

Fig. 2.

-

in

de P. falciparzim à la chloroquine dans la région de Cotonou (Jan. 87 : d’après

vitro

GUIGUEMDE

1987).

326

O

4

99

BULLETIN DE L A SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE

90

u)

Q,

)I

S

O

!

o

50

u)

S

O

I-

)I z

10

c

C

I

1

.2 .4 .8 1.6 3.2

pmol/pl

de

Fig.

3 .

-

Droite log-probit représentative de la sensibilité

in vitro

P.

à la méfloquine dans la région de Cotonou (Jan. 87 : d’aprks GUIGUEMDE 1987).

à la fois. Dans cette série, la fréquence de chloroquinorésistance est de 38

Yo

et celle de méfloquinorésistance est de 2

Yo.

La probabilité d’une résistance croisée est de 0,7 Yo, soit identique au résultat observé.

DISCUSSION

L’apparition de la chloroquinorésistance s’est faite brutalement et à

un

niveau d’emblée élevé. L’hypothèse d’une chloroquinorésistance ancienne, circulant à

Cotonou et révélée fortuitement (12), nous paraît discutable au regard des obser- vations cliniques que nous avons pu faire à Cotonou ces dernières années et des enquêtes

in

vivo

menées systématiquement depuis 1982. Toutes ont montré de façon univoque la sensibilité de

P.

falciparum

à la chloroquine,

La chloroquinorésistance ne semble pas s’être aggravée, comme on aurait pu le craindre. Sa prévalence, loin de s’accroître, s’est maintenue depuis 1986 et même, semble-t-il, a légèrement diminué.

Au

plan géographique, la résistance ne s’est pas étendue aux régions rurales voisines, pourtant en très étroite connexion avec

L

BULLETIN DE L A SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE

327

Cotonou.

Du

moins l’extension ne s’est-elle pas faite avec la même brutalité ni la même intensité que l’apparition de la résistance ne s’est produite à Cotonou.

L’évolution de l’inhibition de la schizogonie en présence de chloroquine entre novembre 1987 et juin 1989 (fig. 2 et 4) peut s’interpréter comme une bonne stabilité de la chloroquinorésistance. En revanche, la faible prévalence de la méfloquinoré- sistance ne permet pas d’argumenter sur l’apparente stabilité (fig. 3 et 4) de la résistance. Enfin, il est curieux de constater que la prévalence de la résistance n’est pas augmentée par l’accroissement de la transmission du paludisme entre juin, début de la saison de forte transmission, et novembre, fin de la saison des pluies,

50

L

J

6.4

3.2

1.6

.8

.4

.2 j a n

87

n o v

87

jun

89

Fig. 4.

- de 90

% des souches de P. fulcipurunz entre janvier

1987

et juin 1989.

328

BULLETIN DE LA SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE

Parmi les causes de l’apparition d’une résistance de

P.

aux antima- lariques

( 5 ) ,

la pression médicamenteuse passe pour essentielle. Ce fut notamment le cas en Asie du Sud-Est. Pourtant d’autres facteurs doivent être ici incriminés.

D’abord la résistance n’est pas apparue ailleurs en Afrique de l’Ouest avec une telle ampleur malgré des conditions similaires d’utilisation de la chloroquine.

Ensuite, elle ne s’est pas répandue autour de la région de Cotonou, pas même ne s’est-elle renforcée à l’intérieur de Cotonou, comme elle aurait dû le faire si la pression médicamenteuse était la raison principale de son apparition. I1 est

à noter que Ica migration des populations de parasites n’a pas non plus joué de rôle dissémin,ateur

.

La cause de cette brutalité de survenue et de l’absence d’extension doit être recherchée, à notre avis, dans des conditions écologiques particulières. D’une part, il est intéressant de constater que I’émergence de la chloroquinorésistance est contemporaine d’une remarquable élévation de tous les indices entomologiques et parasitologiques au cours de la forte saison des pluies 1986 qui suivait une longue période de sécheresse (2-6). En 1987, alors que les indices paludométriques restaient contenus dans des limites nettement inférieures, la confirmation de la chloroquinorésistance a été administrée cliniquement lors d’une épidémie de palu- disme limitée à la population expatriée (8). La chloroquinorésistance ne s’est toute- fois pas étendue. D’autre part, il convient de noter la particularité de transmis- sion du paludisme dans la région lacustre de Cotonou,

sévit la résistance.

En région lagunaire, deux vecteurs sont présents,

An. gambiae

S . S . ,

abondant en saison des pluies et

Anopheles melas,

dont les larves sont haliophiles. I1 est probable que cette dernière espèce soit un médiocre vecteur (2)’ mais elle est dominante dans de nombreuses localités et surtout reste le seul vecteur potentiel pendant la saison sèche. En région rurale, deux vecteurs se partagent l’essentiel de la trans- mission limitée à la saison des pluies :

An. ganzbiae

S.S. et

An.

funestus.

Ainsi, certains vecteurs favoriseraient la sélection de souches résistantes, dont la diffu- sion sinon l’amplification seraient assurée par d’autres vecteurs. Cette hypothèse aurait, en outre, le mérite d’expliquer la stabilité saisonnière de la prévalence de la chimiorésistance. Nous pensons pouvoir vérifier le rôle des vecteurs dans l’apparition et le maintien de la résistance en effectuant des tests de sensibilité toute l’année dans des biotopes caractéristiques de chacune des espèces vectrices du paludisme au ,Bénin.

A

l’inverse de la chloroquinorésistance, la résistance à la méfloquine est plus rare et d’un niveau inférieur. Cela n’est d’ailleurs pas en contradiction avec notre hypothèse. I1 est remarquable que la résistance à ces deux .antimalariques soit indépendante, voire dissociée : à une prévalence plus élevée de chloroquinorésis- tance en région lagunaire, semble s’opposer une plus forte prévalence de méflo- quinorésistance en savane. En outre, la pression médicamenteuse ne peut être invoquée dans ce cas.

REMERCIEMENTS

Ce travail a bénéficié d’une aide financière spéciale de la Mission française de Coopération et d’Action culturelle de Cotonou.

Nous

tenons à remercier

a

accordé.

i

BULLETIN DE L A SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE

329

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