Gerardo Musuraca tesi

Gerardo Musuraca tesi
Alma Mater Studiorum – Università di Bologna
DOTTORATO DI RICERCA
EMATOLOGIA CLINICA E SPERIMENTALE
ED EMATOPATOLOGIA
Ciclo XXI°
Settore scientifico disciplinare di afferenza: MED/15
MALATTIE DEL SANGUE
NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI NEL
TRATTAMENTO DEI LINFOMI NON
HODGKIN DI DERIVAZIONE DAI
LINFOCITI T PERIFERICI
Presentata dal Dott. GERARDO MUSURACA
Coordinatore Dottorato
Prof. Stefano A. Pileri
Relatore
Prof. Pier Luigi Zinzani
Esame finale anno 2008
I LINFOMI NON HODGKIN DI DERIVAZIONE DAI LINFOCITI
T PERIFERICI(PTCL)
I Linfomi non Hodgkin di derivazione dai linfociti T/NK
periferici (PTCL) rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie che
globalmente incide per circa il 10-15% di tutti i tumori linfoidi in
occidente
[1-2].
E’
infatti
presente
una
differenza
geografica
significativa nell’incidenza di tale patologia; nelle isole caraibiche e
nel Giappone in particolare l’incidenza dei linfomi T è addirittura
superiore a quella dei linfomi B. E’ stata rilevata una correlazione in
tali aree geografiche con la infezione da virus HTLV1, ma tale
associazione non è sufficiente da sola a giustificare completamente il
fenomeno. Entro tale categoria è possibile distinguere differenti
sottotipi i quali possono essere identificati in base alle loro
caratteristiche cliniche, immunofenotipiche istologiche e biologiche al
fine di una scelta più mirata sul trattamento da eseguire nei diversi
pazienti. Secondo la REAL/WHO classification [3] (Tab.1) è possibile
separare i PTCL in forme cosiddette specifiche e in forme non
altrimenti specificabili (PTCL nas) [3-4]; in queste ultime in effetti,
che peraltro rappresentano le forme più comuni, non è stata possibile,
a tutt’oggi, una sottodivisione sufficientemente riproducibile, in
ulteriori categorie [3-4]. Le altre forme, specifiche e più rare,
(leucemia prolinfocitica T, leucemia a cellule ampie e granulari,
leucemia NK aggressiva, linfoma/leucemia T dell’adulto, micosi
fungoide/sindrome di Sezary, linfoma a grandi cellule anaplastico
sistemico e primitivo cutaneo, linfoma T/NK nasale/simil nasale,
linfoma T associato ad enteropatia, linfoma T epatosplenico, linfoma T
sottocutaneo simil panniculitico, linfoma T angioimmunoblastico)
sono invece spesso caratteristiche per presentazione clinica (lesioni
facciali o nasali necrotiche nel “nasal type” o ipercalcemia e lesioni
cutanee nel linfoma/leucemia T dell’adulto) [5], immunofenotipo
(CD30+ nel linfoma a grandi cell anaplastico) o alterazioni genetiche
tipiche (t 2;5 nel linfoma a grandi cellule anaplastico) [6-10].
Generalmente le forme non altrimenti specificabili di PTCL
presentano un immunofenotipo variabile ed eterogeneo ma nella
maggior parte dei casi uno o più antigeni pan T sono espressi
(CD7,CD2,CD5,CD3), inoltre in circa il 65% dei casi c’è una
positività per il CD 4 mentre il CD 8 è presente in un 15%, con un
10% di casi
rispettivamente di tumori con doppia positività o doppia
negatività per CD4 e CD8 e nella maggior parte dei casi sono espressi
markers di attivazione come HLA DR,CD 25 o il recettore della
transferrina. L’eterogeneità genetica è simile, nei PTCL nas, a quella
immunofenotipica, vari cromosomi sono infatti interessati (cr1;cr
6;cr2;cr11;cr14)
con
aberrazioni
numeriche
o
strutturali
non
caratteristiche e il riarrangiamento monoclonale del gene del TCR γ (Tcell receptor gamma) è quasi sempre reperibile [11]. Con la sola
eccezione
di
pochi
sottotipi
(micosi
fungoide,
disordine
linfoproliferativo CD30+ della cute e la leucemia/linfoma a linfociti
ampi
e
granulati)
i
PTCL
presentano
spesso
clinicamente
un
comportamento aggressivo [12-16] con sintomi sistemici, (febbre,calo
ponderale,sudorazioni) linfoadenopatie e/o localizzazioni extranodali
(infiltrazione midollare,splenica,epatica e cutanea). Tali pazienti, con
l’eccezione fatta per quelli affetti da forme primitivamente cutanee e
da quelli affetti da linfoma a grandi cellule anaplastiche ALK positivo,
risultano secondo la maggior parte degli autori, avere una prognosi
significativamente peggiore rispetto ai quelli con linfoma B aggressivo
(sopravvivenza a 5 anni che va dal 15 al 30% per i PTCL rispetto ad
un 50-70% per pazienti affetti da linfoma B a grandi cellule diffuso).
Infatti, pur appartenendo alla stessa classe di rischio secondo
l’IPI
score [17] e qualunque sia il tipo di trattamento includendo la
chemioterapia ad alte dosi ed il trapianto allogenico,il fenotipo T
sembra rappresentare un fattore prognostico negativo indipendente
[18-22]. Negli ultimi anni, nuovi indicatori prognostici si sono
aggiunti all’IPI score che tuttavia rimane un ottimo indicatore
di
sopravvivenza tranne che in alcuni casi e istologie specifiche. Infatti
ad esempio l’IPI non è utile in quei sottotipi che primariamente
esordiscono
come
alto
rischio,
in
particolare
nel
linfoma
angioimmunoblastico (che da solo rappresenta il 30% dei linfomi T)
appare di limitata utilità rispetto ad altri parametri che possono essere
l’anemia o il sesso maschile.[25] Il gruppo italiano di Gallamini ha
proposto infatti il PIT( prognostic index for Tcell lymphoma) capace
di discriminare pazienti con un OS a 5 anni che va dal 18%( high risk)
al 62%( low risk) e che tuttavia comprende 3 dei parametri dell’IPI a
cui
comunque
viene
aggiunta
l’importanza
del
coinvolgimento
midollare.[26] Oppure il profilo clinico derivante da un elevato indice
proliferativo (ki67 > 80%) rilevato nei pazienti con PTCL nas che si è
dimostrato essere un forte marker di una prognosi severa.[46]
Alla luce pertanto della prognosi severa rilevata per questi pazienti
con schemi chemioterapici che vanno dalla CHOP standard all’
HiperCVAD
senza
significative
variazioni
sulla
sopravvivenza
globale[47], la gran parte della comunità scientifica si è protesa verso
nuovi approcci terapeutici che vanno dal differente uso di terapie già
note( come la Gemcitabina, le alte dosi con trapianto autologo o il
trapianto allogenico), alla sperimentazione di nuovi farmaci, biologici
o anticorpi monoclonali, usati da soli o in combinazione con le
chemioterapie classiche.
Il gruppo del Royal Marsden ad esempio ha provato ad unire la
Gemcitabina insieme al Cisplatino e allo steroide, basandosi sui dati di
letteratura e la risposta di questi farmaci da soli, ottenendo in 16
pazienti pretrattati un ORR del 69%[48]. Uno studio con la stessa
combinazione di farmaci inoltre,a cui è stato aggiunto l’etoposide, è
attualmente in corso a cura dello SWOG.
Il GITIL ha invece provato in uno studio multicentrico ad incorporare
l’Alemtuzumab, ai cui dati di letteratura nei linfomi T ha contribuito
anche il nostro centro, alla classica chemioterapia secondo lo schema
CHOP, somministrando l’anticorpo monoclonale al dosaggio di 30 mg
al giorno -1 di ogni CHOP per 8 cicli totali.
La CR è stata raggiunta nel 71% dei 24 pazienti valutabili con una
DFS ed una OS stimata a 2 anni del 54% e 53% rispettivamente.
Si deve notare però che malgrado la CR sia stata veramente importante
tuttavia la OS e la DFS di questi pazienti si discosta poco dai dati
storici e inoltre il follow up è ancora breve. In aggiunta la casistica è
stata gravata da una notevole incidenza di episodi infettivi gravi
(aspergillosi,
riattivazioni
di
JC
virus
sepsi
stafilococciche
e
riattivazioni CMV)[49]. Altri studi in corso con l’alemtuzumab
incorporato con chemioterapia sono ancora in corso e tuttavia sulla
base di alcuni recenti dati di letteratura comincia ad essere dibattuta
l’indicazione al trattamento dei PTCL in particolare dei PTCL nas con
tale anticorpo; infatti l’espressione del CD 52 da parte di queste
neoplasie è apparsa quanto mai eterogenea e più spesso assente[50]
[51]
Altri nuovi farmaci come la denileukin-diftitox , comunemente usata
per i linfomi cutanei e il Bevacizumab( anti VEGF) sono stati
recentemente usati incorporandoli nella CHOP classica e tuttavia in
questi casi hanno portato a risposte molto importanti con profili di
tossicità
controllati.
In
particolare
la
CHOP-denileukin-diftitox
nell’interim analisis del CONCEPT TRIAL ha evidenziato un ORR del
90% senza particolare tossicità, mentre CHOP+Bevacizumab ha
dimostrato l’ottenimento di risposte complete in pazienti con linfoma
T angioimmunoblastico pluritrattati ed attualmente vi è uno studio in
corso da parte dell’ ECOG.[52][53]. Alcuni nuovi farmaci già
approvati sono quindi stati inclusi in combinazioni chemioterapiche,
ma molti altri sono in corso di sperimentazione ed approvazione come
la Lenalidomide( immunomodulatore), il Pralatrexate (nuova categoria
di anti-folato) o la Romidepsina (appartenente alla categoria degli
inibitori dell’istone deacetilasi). Gli ultimi 2, in particolare il
Pralatrexate, appaiono specifici farmaci attivi nei linfomi T e per
quest’ultimo, dopo una dimostrata efficacia in uno studio fase 2 dove
ha evidenziato un ORR del 50% come single agent in pazienti
pluritrattati, è appena terminato lo studio registrativo su oltre 100
pazienti. Se i dati di risposta dello studio registrativo saranno
confermati, il Pralatrexate diventerà il primo farmaco ad essere
approvato per il trattamento specifico dei linfomi T[54].
Oltre ai nuovi farmaci presenti, importante appare anche indagare il
ruolo i trattamenti classici comprendenti non solo la chemioterapia
convenzionale, il cui scarso ruolo è ormai chiaro, ma anche le alte dosi
con il trapianto di cellule staminali e il trapianto allogenico.
I dati riguardo a tali trattamenti, in particolare riguardo al trapianto
autologo, sono quanto mai di difficile interpretazione in quanto spesso
discordanti
nelle
risposte
e
ciò
dovuto
forse
a
dati
falsati
dall’inclusione di istologie a prognosi favorevole(ALCL senza notizie
sull’ALK positività) o dal bias del riportare i dati solo sui pazienti
trapiantati rispetto a coloro che progrediscono prima di arrivare al
trapianto e che rappresentano una fetta considerevole dei pazienti con
PTCL: quindi l’importanza delle diverse terapie di induzione.
I dati retrospettivi del
gruppo spagnolo GEL-TAMO ad esempio
mostrano dei buoni risultati tra i pazienti in prima remissione: su 115
pazienti trattati nel corso di 10 anni con chemioterapia CHOP o
CHOP-like e HD-ASCT, l’OS e DFS a 5 anni è stata del 60 e 56%
rispettivamente
anche
se
il
63%
erano
PTCL
nas,
il
5%
angioimmunoblastici e il 22% dei pazienti erano ALCL.
Tra i pazienti in prima CR pre autologo invece, la OS e DFS A 5 anni
è stata dell’80% e 79% rispettivamente sottolineando il valore di tale
risposta pre trapianto[55]. Tali dati sono stati confermati da un altro
studio sempre dello stesso gruppo, che ha ulteriormente sottolineato il
valore della CR pre autologo[56]
Anche i dati retrospettivi del registro britannico e australiano su 64
pazienti di cui circa il 50% giunto al trapianto in CR hanno mostrato
una OS e DFS a 2 anni(per il gruppo in I CR al trapianto) pari al 62%
e 59%. [57]. Tali dati sono stati confermati anche dal gruppo
finlandese su 37 pazienti, che ha portato un OS e PFS a 5 anni pari al
63% e 64% per i pazienti in CR pre trapianto.[58]
Dati ancora concordanti sono stati publicati dal gruppo nordico con
uno studio prospettico che prevedeva un’induzione comprendente 6
cicli di CHOEP-14 e a seguire il trapianto autologo. La gran parte di
essi(77/105) ha risposto all’induzione ed è andato al trapianto
portando ad un follow up mediano di 24 mesi ad una OS del 67%.[59]
I dati contrastanti invece appartengono a vari gruppi tra cui quello di
Corradini che con uno studio prospettico su 62 pazienti trattati con
MACOP B o HDS presenta il più lungo follow up(circa 6 anni). Tale
studio ha mostrato un OS e EFS stimato a 12 anni pari al 34% e 30% e
se si escludono i pazienti con ALCL l’ OS e DFS diventano 21% e
18%[60]. Questo studio in particolare insieme agli altri che non hanno
evidenziato
un
vantaggio
del
trapianto
autologo
rispetto
alle
chemioterapie convenzionali, pongono tra le altre obiezioni una
specifica e cioè che il trapianto autologo, se davvero porta qualche
beneficio ai pazienti, questo potrebbe essere solo in termini di PFS e
ritardato relapse che tuttavia nel tempo comunque tende a verificarsi
ugualmente.
I dati sul trapianto allogenico provengono quasi esclusivamente da
pazienti in fase di relapse e molti dei quali recidivati dopo trapianto
autologo. Anche qui una casistica importante proviene dal gruppo di
Corradini
che
su
17
pazienti
sottoposti
a
trapianto
con
condizionamento a intensità ha portato una DFS e una OS rate pari al
64% e all’80% in cui si deve sottolineare la risposta nei pazienti in
recidiva della DLI. Bassa è stata in questo studio la TRM pari al 13%
circa nell’ultimo aggiornamento dei dati.[61] Tali dati sono stati
confermati dal gruppo Francese e recentemente publicati su JCO
eccetto che per la TRM che è stata molto più elevata( 32%)
probabilmente da correlare al condizionamento mieloablativo adottato.
[62]
Esperienza dell’Istituto
Per ciò che concerne l’esperienza dell’Istituto,riportiamo i dati
riguardanti alcuni studi prospettici di fase II sul trattamento di
pazienti con diagnosi di PTCL ricaduti o resistenti a più linee di
terapia convenzionale; inoltre presenteremo i dati riguardanti la
casistica dell’istituto riguardante il trattamento dei pazienti con PTCL
trattati con l’approccio delle HDT/ASCT e del trapianto allogenico.
Nel primo studio riportiamo i dati riguardanti l’efficacia e la
tolleranza di un trattamento con anticorpo monoclonale anti CD52
Alemtuzumab (MabCampath) ad un dosaggio ridotto rispetto a quanto
segnalato in precedenza in letteratura [23] nelle suddette categorie di
pazienti;tale farmaco infatti si era dimostrato in grado di indurre delle
risposte in pazienti con PTCL nas e in pazienti con linfoma T cutaneo
usato
al dosaggio
convenzionale
[23-24],
ma
tale
dose aveva
evidenziato un importante aumento del rischio infettivo con la
riattivazione dell’ infezione da CMV (citomegalovirus) nella quasi
totalità dei casi.
Le caratteristiche dei pazienti arruolati nel nostro studio erano
quindi una diagnosi secondo i criteri della REAL classification [3] di
PTCL nas, o micosi fungoide ricaduti/refrattari già sottoposti ad
almeno
due linee di terapia, con un buon performance status e
parametri biochimici di funzione epatica e renale nella norma.
Abbiamo usato Alemtuzumab diluito in 100 cc di sol. Fisiologica 0,9%
ad un dosaggio significativamente ridotto rispetto alle serie precedenti
[23], con una somministrazione test di 3 mg il giorno 1 , 10 mg il
giorno 3, seguito da una somministrazione di 10 mg per 3 volte a
settimana per un totale di 4 settimane (rispetto a 30 mg per 3
volte/settimana per 12 settimane come riportato dagli altri autori nei
precedenti studi) e ogni somministrazione era infusa endovena in circa
2 ore con una premedicazione di antistaminico, paracetamolo e
steroide.
Tutti
i
pazienti
Trimethoprim/sulphamethoxazolo
hanno
per
eseguito
2
giorni
profilassi
a
settimana
con
e
valaciclovir 1 grammo/die per tutta la durata della terapia e per i 2
mesi successivi; inoltre sorveglianza periodica attraverso la ricerca in
PCR è stata eseguita nei soggetti in trattamento per ciò che riguarda
possibili riattivazioni da virus CMV durante tutta la durata dello
studio.
Sono stati arruolati nello studio 10 pazienti (8 maschi 2
femmine) (Tab. 2) con una mediana di età di 65 anni (range 49-76). Di
essi 6 avevano diagnosi di PTCL nas ad interessamento nodale e 4 di
micosi fungoide. Tutti si trovavano in stadio avanzato di malattia e tra
quelli con PTCL nas 3 avevano più di tre sedi linfonodali coinvolte
con malattia bulky. La mediana dei precedenti trattamenti ricevuti era
di 3 (range 2-4). Al termine del trattamento,la percentuale di risposta
complessiva è stata del 60% con 2 (20%) pazienti che hanno ottenuto
la remissione completa e 4 (40%) una risposta parziale. I pazienti con
micosi fungoide hanno raggiunto al massimo una risposta parziale
(3/4: 75%) ,mentre tra i pazienti con PTCL nas 2 (33%)
hanno
raggiunto la remisione completa (durata 3 e 8 mesi rispettivamente) e
1 (17%) una remissione parziale. La mediana di durata della risposta è
stata di 7 mesi. L’Alemtuzumab è stato ben tollerato con nessun
episodio di tossicità ematologica grado 3-4 WHO e solo un episodio di
riattivazione del virus CMV è stata osservata (il paziente è stato
trattato poi con ganciclovir con risoluzione dell’infezione). I nostri
risultati, in linea con quelli riportati in letteratura, sono però stati
raggiunti con un dosaggio significativamente minore rispetto a quanto
somministrato negli studi precedenti di Enblad e Lundin [23-24]. Ciò
assume quindi un importante significato
soprattutto in termini di
tossicità ematologica (riportate alcune morti correlate al trattamento
da Enblad) e infettiva (10% contro il 42%
di percentuale di
riattivazione del CMV riportato da Enblad) rendendo tali risultati
incoraggianti, anche se preliminari e necessari di ulteriori conferme,
nel riaffermare
il potenziale ruolo di Alemtuzumab nel trattamento
dei PTCL.
La nostra casistica sul trattamento dei PTCL con nuovi farmaci
si è inoltre arricchita grazie ad un altro studio fase II, questa volta
multicentrico, in cui abbiamo arruolato 32 pazienti con diagnosi di
micosi fungoide (26 paz.),PTCL nas ad esclusiva localizazione cutanea
(5 paz.), e Sindrome di Sezàry (1 paz.) secondo i criteri REAL/WHO
[3]; questi pazienti
chemioterapie
tuttavia
precedenti,
al
non erano
massimo
mai
avevano
stati sottoposti a
ricevuto
terapia
radiante o PUVA che rimane la migliore terapia per gli stadi iniziali
della malattia cutanea [30-31]. Tutti i pazienti (Tab. 3), al momento
dell’arruolamento, presentavano malattia in fase avanzata (T3-T4 N0
M0 quelli con micosi fungoide, stadio IV i PTCL nas) [27 e 32], 22
pazienti erano maschi e 10 femmine,la mediana di età era 58 anni
(range 25-77), 4 di essi avevano ricevuto precedente trattamento
radiante locale, 10 terapia con PUVA e 8 avevano ricevuto entrambi i
trattamenti. Infine 10 pazienti non avevano ricevuto alcun trattamento.
Il PS era 0-1 e vi era una normale funzionalità renale, epatica e
cardiaca in tutti i soggetti; negativa inoltre era la ricerca di precedenti
contatti con HCV,HIV,HBV. In questo gruppo di pazienti abbiamo
testato l’efficacia come terapia di prima linea di un derivato
pirimidinico
con struttura simile alla Citarabina e denominato
Gemcitabina, il quale agisce con un meccanismo in cui di fatto alla
fine viene danneggiata la sintesi del DNA nelle cellule impedendo
l’elongazione della catena e inducendo l’apoptosi cellulare. La
Gemcitabina ha dimostrato la sua efficacia e sicurezza nell’utilizzo,
già in varie serie precedenti in pazienti pretrattati con linfoma di
Hodgkin [33-34], in pazienti pretrattati ricaduti/resistenti con linfoma
non Hodgkin aggressivo ed indolente e in pazienti pretrattati
ricaduti/refrattari con PTCL [35-36]. L’obiettivo di tale studio era
quello di determinare il ruolo della Gemcitabina come terapia di prima
linea in pazienti con diagnosi di PTCL cutaneo mai trattati prima o
con solo terapia radiante o PUVA eseguite in precedenza. La
Gemcitabina è stata somministrata in una infusione endovena della
durata di circa 30 minuti al dosaggio di 1200mg/mq/die i giorni
1,8,15,in uno schema della durata di 28 giorni ogni ciclo per un totale
di 6 cicli. La risposta e la eventuale tossicità correlata alla terapia
sono state valutate secondo i criteri internazionali con controlli
periodici clinici e laboratoristici durante la terapia e al termine di essa
[28]. La percentuale di risposta complessiva è stata del 75% (24/32
paz.) con un 22% (7/32) di risposte complete e 53% (17/32)di risposte
parziali. I pazienti affetti da micosi fungoide hanno avuto un 23%
(6/26)di risposte complete e un 50% (13/26) di risposte parziali mentre
i pazienti con PTCL nas hanno avuto un 20% (1/5) di risposte
complete e un 80% (4/5)di risposte parziali. L’unico paziente con
Sindrome di Sezary non ha avuto risposta alla terapia. Dei 7 pazienti
in remisione completa 3 mantengono ancora la risposta dopo una
mediana di follow up di oltre 10 mesi dal termine. Il trattamento è
stato ben tollerato da tutti i pazienti e per ciò che riguarda la tossicità
si è avuta in 12 pazienti (37%)un’anemia grado 1-2 e
in un solo
paziente (3%) un’anemia grado 3. Una trombocitopenia e neutropenia
grado 3-4 si è presentata infine in 4 pazienti (12%) e in 5 pazienti
(16%)
rispettivamente.
Per
ciò
che
riguarda
la
tossicità
non
ematologica , nel 37% di pazienti si è osservata una tossicità epatica
fino al grado 3 mentre solo un 3% di pazienti ha avuto una tossicità
epatica grado 4. In tutti i casi le tossicità osservate sono state
reversibili. Non si è avuta alopecia post terapia ne alterazioni alla
funzionalità renale o cardiaca sono state segnalate. Confrontando i
nostri dati e i precedenti studi della letteratura (Kurzrock et al. [37],
Sallah et al.[39], Zinzani et al. [35-36] sul trattamento di pazienti con
linfoma T resistente refrattario con altri agenti in monochemioterapia
(Fludarabina , Pentostatina), la Gemcitabina appare essere il farmaco
con i dati più interessanti fornendo una percentuale di risposta
globale molto elevata, con un profilo di tossicità assolutamente
modesto. Questo ci ha spinto a testare questo nuovo trattamento in
prima linea nei pazienti con linfoma T cutaneo ottenendo appunto una
risposta complessiva
del 75% con una percentuale di risposta
completa e parziale rispettivamente del 22% e 53% ed un follow up
mediano che ormai raggiunge i 12 mesi. Tali risultati suggeriscono
quindi che la Gemcitabina può essere considerato un farmaco efficace,
maneggevole ed adatto al trattamento di un difficile gruppo di pazienti
come quelli con PTCL e sono già in corso molti studi di associazione
con altri farmaci come l’oxaliplatino [39] o il cisplatino[40-41] nel
trattamento di pazienti resistenti ricaduti con vari tipi di linfoma non
Hodgkin.
Un ulteriore studio, che è già stato oggetto di recente
publicazione , è un protocollo monocentrico dell’istituto fase II che
voleva indagare il ruolo del Bortezomib (PS-341) associato al
desametasone in un gruppo di pazienti ricaduti refrattari con PTCL
cutaneo (micosi fungoide e PTCL nas) già sottoposti ad almeno 3 linee
di precedenti chemioterapie. Il razionale dello studio è dato dalle
precedenti segnalazioni della letteratura che hanno dimostrato come
Bortezomib sia attivo in differenti tipi di linfomi non Hodgkin e nel
Mieloma
multiplo
relativamente
[42-46]
con
accettabile.
Al
un
profilo
momento
di
tossicità
abbiamo
clinico
arruolato
4
pazienti ,tutti maschi,con età media di 63 anni (range 46-70) ,PS 0-1
con funzionalità epatica renale e cardiaca nella norma,diagnosi di
micosi
fungoide
(3/4
:
75%)
o
PTCL
nas
(1/4
:25%)
con
interessamento unicamente cutaneo secondo i criteri REAL/WHO [3] e
con una media di 3,2 precedenti chemioterapie già eseguite in
precedenza (range 3-4). Bortezomib è stato somministrato secondo lo
schema classico al dosaggio iniziale di 1.3mg/mq e.v.in bolo nei
giorni 1,4,8,11 in cicli di 21 giorni per un totale di sei cicli.
Contemporaneamente a Bortezomib ai pazienti è stato somministrato
desametasone al dosaggio di 20 mg lo stesso giorno ed il giorno
successivo
e
a
tutti
è
Trimethoprim/sulfamethossazolo
stata
per
fatta
una
due
giorni
profilassi
consecutivi
con
a
settimana. Allo stato attuale i pazienti sono ancora in trattamento ma
si può già valutare una percentuale di risposta complessiva pari al
100% con 1 paziente (25%) in remissione completa clinica. Riguardo
alla tossicità prodotta dal farmaco,si è manifestata soprattutto una
tossicità ematologica, consistente in una trombocitopenia grado 3-4
che si è verificata in un75%(3/4)dei casi, ed in una tossicità
gastrointestinale consistente in una diarrea frequente ed invalidante
incorsa nel 25%(1/4)dei casi. Tutte le tossicità suddette non si sono
più verificate riducendo il dosaggio del farmaco ad 1 mg/mq/die
rimanendo invece intatto lo schema di somministrazione. Non si è
verificata alopecia durante la terapia e non vi sono stati episodi
infettivi.
Tali
dati,
sebbene
preliminari
sono
comunque
molto
incoraggianti nel senso che il gruppo di pazienti trattati non aveva
risposto o era ricaduto a breve ad almeno 3 linee di terapia precedente
tra cui anche la Gemcitabina. Sono necessari tuttavia ulteriori pazienti
in studi prospettici, magari multicentrici, per poter affermare con
certezza la veridicità dei nostri risultati.
Analizzando infine i dati relativi alla casistica dell’istituto dal
1982 al 2008, 34 pazienti sono stati sottoposti ad HDT/ASCT dopo
chemioterapia di induzione secondo schemi CHOP o CHOP like.
L’età mediana dei pazienti alla diagnosi era 40 anni( range 14 -60
anni) e il 76% presentava un IPI≥a 3. La mediana di trattamenti
eseguiti prima del trapianto autologo era 3 (range 1-11). L’età
mediana al trapianto era 42 anni( range 15-61). I regimi di
condizionamento
polichemioterapia
usati
erano
secondo
nel
schema
38%
BAVC
rappresentati
dal
62%
da
da
polichemioterapia secondo schema BEAM. Lo status pre trapianto era
costituito da un 47% di pazienti in PD, da un 41% di pazienti in CR e
da un 12% di pazienti in PR. L’ORR è stata dell’82% con un 70% di
CR. Allo status attuale il 47% sono vivi e in RC ad un follow up
mediano di 6 anni
I pazienti erano 64% di PTCL nas con un 6 % di Angioimmunoblastici
ed il 30% di ALCL( non nota ALK positività).
Tale casistica rispecchia sostanzialmente i dati della letteratura in
quanto estraendo dai dati i pazienti ALCL, i pazienti con le altre
istologie vivi ed in RC sono il 35%.
Riguardo alla nostra casistica su pazienti sottoposti a trapianto
allogenico su un totale di 7 pazienti di un’età mediana di 38 anni
range (22-53), il 72% era in PD e in 28% in RP. La mediana di linee
terapeutiche precedenti al trapianto era 4. Il 70% dei pazienti aveva
già eseguito trapianto autologo e tutti i pazienti hanno eseguito un
condizionamento mieloablativo. La TRM è stata del 28,5%. L’ORR è
stata dell’ 86% con un 58% di RC. Allo status attuale il 43% dei
pazienti sono vivi ed in RC con un follow up mediano di 6 anni.
Conclusioni:
Sicuramente
i
Linfomi
di
derivazione
T-linfocitaria
rappresentano il punto debole dell’ematologia clinica con la possibilità
attuale di guarigione di non oltre il 20% di questi pazienti. Questi dati
sconfortanti sottolineano un concetto importante: fino ad ora abbiamo
utilizzato per il trattamento dei linfomi T gli stessi farmaci e le
medesime polichemioterapie che normalmente siamo soliti utilizzare
nei linfomi di derivazione B-linfocitaria. Questo è il reale problema:
stiamo
usando
la
stessa
terapia
per
due
patologie
che
sono
completamente diverse. Sulla base di queste considerazioni diventa
abbastanza chiara la spinta attuale: la necessità di studiare e valutare
l’efficacia di nuovi farmaci con particolare e specifica attività nei
linfomi di derivazione T-linfocitaria. Sono molti attualmente i farmaci
in
sperimentazione
e
nell’ambito
del
nostro
Istituto
abbiamo
sviluppato e portato avanti la sperimentazione clinica di alcuni di essi
che hanno mostrato una interessante, anche se preliminare, efficacia in
questo particolare gruppo di pazienti. Il futuro è sicuramente correlato
alla necessità di identificare nuove molecole che in combinazione o in
maniera sequenziale possano migliorare le risposte ai trattamenti già
presenti. Sicuramente le procedure di trapianto autologo ed allogenico
presentano
delle
potenzialità
che
ancora
vanno
ottimizzate,
eventualmente migliorando la percentuale dei pazienti che riescono ad
arrivare alla procedura trapiantologica in CR, e riducendo la tossicità
delle terapie di induzione in maniera tale da permettere un miglior
performance status al trapianto. Un altro approccio potrebbe essere
quello di una eventuale terapia di mantenimento da eseguire nel post
trapianto in quanto, se è vero che il trapianto sembra allungare la DFS,
tuttavia la ricaduta tende ad essere frequente e devastante nonostante
tutto. Al momento attuale i farmaci che sembrano essere più attivi
sono la Gemcitabina, il Pralatrexate, il Bortezomib e il gruppo di
molecole legate dal meccanismo di azione di inibizione dell’istone
deacetilasi (SAHA, Depsipeptide, MS 275). Anche tutto il settore
degli anticorpi monoclonali presenta tuttavia
alcune promettenti
molecole rappresentate dall’Alemtuzumab, l’anti-CD 30 e l’anti
CTL-4; attualmente inoltre è in corso nel nostro istituto una ulteriore
terapia sperimentale con Lenalidomide in pazienti con PTCL in
ricaduta o refrattari e che stà mostrando delle sorprendenti percentuali
di risposta. In conclusione Il futuro dei pazienti con PTCL è ancora
molto incerto e tuttavia
la strada verso la guarigione si sta
percorrendo a grande velocità, soprattutto grazie alle nuove molecole,
le
quali
associate
probabilmente
alle
chemioterapie
classiche
permetteranno alla fine di giungere alla conclusione di una vicenda
che rimane tutt’oggi ancora una delle sfide più grandi e appassionanti
per gli scienziati ed i clinici.
BIBLIOGRAFIA
1. Harris NL et al. Blood 1994 ;84 : 1361-92.
2. Jaffe ES et al. Lyon, IARC Press, International
Agency for
Research on Cancer, 2001.
3. Harris NL et al., A revised European-American classification of
Lymphoid
neoplasms:
a
proposal
from
the
international
Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361-92.
4. Jaffe et al. Tumors of haematopoietic and lymphoid tissue.
IRAC Press; Lyon.2001
5. Jaffe ES et al. The pathologic spectrum of adult T-cell
leukemia/lymphoma in the United States. Am J Surg Pathol
1984; 8: 263-75.
6. Benharroch D et al. ALK-positive lymphoma: a single disease
with a broad spectrum of morphology. Blood 1998; 91: 2076-84.
7. Pileri SA et al. Anaplastic large cell lymphoma (CD30+/Ki-1+):
results of a prospective clinico-pathological study of 69 cases.
Br J Haematol 1994; 86: 513-23.
8. Pileri SA et al. Anaplasrtic large cell lymphoma: a concept
reviewed. Adv Clin Pathol 1998; 2: 285-96.
9. Stein H et al. CD30+ anaplastic large cell lymphoma: a review
of its histopathologic, genetic and clinical features. Blood 2000;
96: 3681-95.
10. Ralfkiaer E et al. Peripheral T-cell l ymphoma, unspecified. In:
WHO classification of Tumors, Pathology and genetics of
Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press:
Lyon 2001; 227-9.
11. Martinez-Delgado B et al. Expression profiling of T-cell
lymphomas
differentiates
peripheral
and
Lymphoblastic
lymphomas and defines survival related genes. Clin Cancer Res
2004; 10: 4971-82.
12. Arrowsmith ER et al. Peripheral T-cell Lymphomas:clinical
features and prognostic factors of 92 cases defined
by the
Revised European-American Lymphoma Classification. Leuk
Lymphoma 2003; 44: 241-9.
13. Ascani
S
et
al
Peripheral
T-cell
Pathological study of 168 cases
Lymphomas.
Clinico-
diagnosed according to the
REAL Classification. Ann Oncol 1997;8: 583-92.
14. Gallamini A et al Peripheral T-cell Lymphoma unspecified
(PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective
multicentric clinical study. Blood 2004; 103: 2474-9.
15. Rodriguez J et al High-dose chemotherapy and autologous stem
cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: the GELTAMO experience. Ann Oncol 2003; 14: 1768-75.
16. Rudiger T et al Peripheral T-cell Lymphoma (excluding
Anaplastic
large-cell
Lymphoma):
results
from
the
Non-
Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 2002;
13:140-9.
17. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma.
The international Non-Hodgkin’s Lymphoma prognostic factors
project. N Engl J Med. 1993; 329: 987-994.
18. Melnik A et al Evaluation of the Revised European-American
Lymphoma classification confirms the clinical relevance of
immunophenotype in 560 cases of aggressive non-Hodgkin’s
Lymphoma. Blood. 1997; 89: 4514-4520.
19. Gisselbrecht
C
et
al
Prognostic
significance
of
T-cell
phenotype in aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Groupes
d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood 1998 ;92 :
76-82.
20. Armitage JO et al Clinical significance of immunophenotype in
diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol.
1998 ; 7 : 1783-90.
21. Coiffier B et al Peripheral T-cell Lymphomas have a worse
prognosis than B-cell lymphomas: a prospective study of 361
immunophenotyped patients treated with the LNH-84 regimen.
The GELA Ann Oncol. 1990; 1:45-50.
22. Grogan TM et al Peripheral T-cell Lymphoma : aggressive
disease with heterogeneous immunotypes. Am J Clin Pathol.
1995; 83: 279-288.
23. Lundin J et al Phase 2 study of Alemtuzumab (anti-CD52
monoclonal
antibody)
in patients
with
advanced
Mycosis
Fungoides/Sezàry Syndrome. Blood 2003; 101: 4267-72.
24. Enblad G et al A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52
monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or
chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood
2004; 103: 2920-4.
25. Mourad N, Mounier N, Briere J, et al. Clinical, biologic, and pathologic
features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated
within the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) trials.
Blood. 2008;111:4463-4470.
26. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma
unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective
multicentric clinical study. Blood. 2004;103:2474-2479.
27. International union against Cancer (UICC). TNM classification
of malignant tumors. NY,Springer-Verlag,1987.
28. Cheson BD et al Report of an international workshop to
standardize response criteria for non-Hodgkin’s Lymphomas. J
Clin Oncol 1999;17: 1244-53.
29. Grever MR et al An investigation of 2’-deoxycoformycin in the
treatment of cutaneous T-cell Lymphomas. Blood 1983; 61:
279-282.
30. Apisarnthanarax
N
et
al
Treatment
of
cutaneous
T-cell
Lymphoma:current status and future directions Am J Clin
Dermatol. 2002;3: 193-215.
31. Knobler E et al Current management strategies for cutaneous Tcell Lymphoma Clin Dermatol 2004 ;22: 197-208
32. Carbone PP et al Report of the commitee on Hodgkin’s Disease
staging classification. Cancer Res. 1971;31:1860-1.
33. Santoro A et al Gemcitabine in the treatment of refractory
Hodgkin’s Disease:results of a multicenter phase II study J Clin
Oncol 2000;18: 2615-2619
34. Zinzani PL et al Value of Gemcitabine treatment in heavily
pretreated
Hodgkin’s
disease
patients.
Haematologica
2000;85:926-29.
35. Zinzani PL et al Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous
T-cell Lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol
2000;18: 2603-6.
36. Zinzani PL et al Therapy with Gemcitabine in pretreated
peripheral T-cell Lymphoma patients Ann Oncol 1998;9:1351-3
37. Kurzrock R et al Pentostatine therapy of T-cell Lymphomas
with cutaneous manifestations J Clin Oncol 1999;17: 3117-21.
38. Ho AD et al Pentostatine in T-cell malignancies a phase II trial
of the EORTC. Leukemia Cooperative Group Ann Oncol
1999;10: 1493-98.
39. Emmanouilides C et al Pilot study of fixed infusion rate
Gemcitabine with Cisplatin and Dexamethasone in patients with
relapsed or refractory Lymphoma Clin Lymphoma 2004;5: 45-49
40. Chau I et al Gemcitabine, Cisplatin and Methylprednisolone
chemotherapy (GEM-P) is an effective regimen in patients with
poor prognostic primary progressive or multiply relapsed
Hodgkin’s and non Hodgkin’s Lymphoma Br J Haematol
2003;120: 970-7
41. Aviles A et al Gemcitabine and Cisplatin in Refractory
malignant limphoma Oncology 2004;66:197-200.
42. Orlowski RZ et al Phase I trial of the Proteasome Inhibitor
PS-341 in patients with refractory haematologic malignancies J
Clin Oncol 2002;20: 4420-27
43. O’Connor OA et al Phase II clinical experience with the novel
proteasome inhibitor Bortezomib in patients with indolent nonHodgkin’s Lymphoma and mantle cell lymphoma J Clin Oncol
2005; 23: 676-84
44. Richardson PG et al A phase II study of Bortezomib in relapsed
refractory myeloma N Engl J Med 2003;348:2609-17
45. Goy A et al Report of a phase II study of Proteasome inhibitor
Bortezomib (Velcade) in patients with Relapsed or refractory
indolent or aggrassive lymphoma Blood 2003; 102
46. Went P, Agostinelli C, Gallamini A, et al. Marker expression in peripheral
T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic prognostic score. J Clin
Oncol. 2006;24:2472-2479.
47. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of
patients with T-cell non Hodgkin lymphoma: the M. D. Anderson Cancer
Center experience. Cancer. 2005;103:2091-2098.
48. Arkenau HT, Chong G, Cunningham D, et al. Gemcitabine, cisplatin and
methylprednisolone for the treatment of patients with peripheral T-cell
lymphoma: the Royal Marsden Hospital experience. Haematologica.
2007;92:271-272.
49. Gallamini A, Zaja F, Patti C, et al. Alemtuzumab (Campath- 1H) and
CHOP chemotherapy as first-line treatment of peripheral T-cell
lymphoma: results of a GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei
Linfomi) prospective multicenter trial. Blood. 2007;110:2316-2323
50. Piccaluga PP, Agostinelli C, Righi S, Zinzani PL, Pileri SA. Expression of
CD52 in peripheral T-cell lymphoma. Haematologica. 2007;92:566-567.
51. Rodig SJ, Abramson JS, Pinkus GS, et al. Heterogeneous CD52
expression among hematologic neoplasms: implications for the use of
alemtuzumab (CAMPATH-1H). Clin Cancer Res. 2006;12:7174
52. Foss FM, Sjak-Shie N, Goy A, Advani R, Jacobsen E, Acosta M. Phase II
study of denileukin diftitox (Ontak®) with CHOP chemotherapy in
patients with newly-diagnosed aggressive T-cell lymphomas, the
CONCEPT Trial: interim analysis [abstract]. Blood. 2006;108. Abstract
#2461.
53. Aguiar Bujanda D. Complete response of relapsed angioimmunoblastic Tcell lymphoma following therapy withbevacizumab. Ann Oncol.
2008;19:396-397.
54. O’Connor OA, Hamlin PA, Portlock C, et al. Pralatrexate, a novel class of
antifol with high affinity for the reduced folate carrier-type 1, produces
marked complete and durable remissions in a diversity of chemotherapy
refractory cases of T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2007;139:425-428.
55. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. High dose chemotherapy
and autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T-cell
lymphoma not achieving complete response after induction chemotherapy.
The GELTAMO experience. Haematologica. 2003;88:1372-1377.
56. Rodriguez J, Conde E, Gutierrez A, et al. The results of consolidation with
autologous stem-cell transplantation in patients with peripheral T-cell
lymphoma (PTCL) in first complete remission: the Spanish Lymphoma
and
Autologous
Transplantation
Group
experience.
Ann
Oncol.
2007;18:652-657.
57. Feyler S, Prince HM, Pearce R, et al. The role of high-dose therapy and
stem cell rescue in the management of T-cell malignant lymphomas: a
BSBMT and ABMTRR study. Bone Marrow Transplant. 2007;40:443-450
58. Jantunen E, Wiklund T, Juvonen E, et al. Autologous stem cell
transplantation in adult patients with peripheral T-cell lymphoma: a
nation-wide survey. Bone Marrow Transplant. 2004;33:405-410.
59. d’Amore F, Relander T, Lauritzsen G, et al. Dose-dense induction
followed by autologous stem cell transplant (ASCT) as 1st line treatment
in peripheral T-cell lymphomas (PTCL). A phase II study of the Nordic
Lymphoma Group (NLG) [abstract]. Blood. 2006;108. Abstract #401.
60. Corradini P, Tarella C, Zallio F, et al. Long-term follow-up of patients
with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose
chemotherapy followed
by autologous stem cell transplantation.
Leukemia. 2006;20:1533-1538.
61. Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma effect in
relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas after reducedintensity
conditioning
followed
by
allogeneic
hematopoietic cells. J Clin Oncol. 2004;22:2172-2176.
transplantation
of
62. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al. Graft-versuslymphoma effect for
aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Societe Francaise de
Greffe
de
Moelle
2008;26:2264-2271.
et
de
Therapie
Cellulaire.
J
Clin
Oncol.
Table 1. WHO 2008 classification of mature T/NK-cell neoplasms.
Leukemic or disseminated
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell large granular lymphocytic leukemia
Chronic lymphoproliferative disorders of NK cells
Aggressive NK-cell leukemia
Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV1-positive)
Systemic Epstein-Barr virus (EBV)–positive T-cell lymphoproliferative
disorders of childhood
Extranodal
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Extranodal—cutaneous
Mycosis fungoides
Sézary syndrome
Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders
Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
Lymphomatoid papulosis
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Primary cutaneous
T-cell lymphoma
Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma
Primary cutaneous small/medium CD4+ T-cell lymphoma
Nodal
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive
Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified
Tabella 2. CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ALL’ARRUOLAMENTO
NUMERO TOTALE
PAZIENTI
ETA’ MEDIANA
(range)
10
65 (49-76)
SESSO (M/F)
ISTOLOGIA:
8/2
-MF
4
-PTCLU
6
STADIO:
-MF
2 T3,N0,M0;
2 T4,N0,M0
-PTCL
4 III; 2 IV
Tabella 3. CARATTERISTICHE DEL GRUPPO STUDIATO
M:F ratio
22:10
ETA’
-Mediana
-Range
58
25-77
ISTOLOGIA
-Micosi Fungoide
-PTCLU
-SS
26 (81%)
5 (16%)
1 (3%)
PRECEDENTI TERAPIE (n= 22 pazienti)
-Radioterapia
-PUVA
-PUVA + Radioterapia locale
4
10
8
CLASSIFICAZIONE TNM/STADIO ANN ARBOR
-Micosi Fungoide (T3 oT4,N0,M0)
-PTCLU (stadio IV,cute)
26
5
Was this manual useful for you? yes no
Thank you for your participation!

* Your assessment is very important for improving the work of artificial intelligence, which forms the content of this project

Download PDF

advertisement